JPS62201882A - イソフラボン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規インフラボ
ン誘導体及びその塩に関する。

示される基２式−Ａ−８−Ｒ＠で示される基。

又は式−ＣＯＯＲ’で示される基。

Ａ；低級アルキレン基。

Ｒ３及びＲ４；同−又は異って、水素原子、１乃至２個
の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、シク
ロアルキル基、又は金儲含窒素５員若しくは６員の複素
環基。但し、ＲａとＲ４とは隣接窒素原子と一体となり
、ピロリジン環、ピペリジン環。

又はモルホリン環を形成していてもよい。

Ｒ３；水素原子、又は１乃至２個の水酸基で置換されて
いてもよい低級アルキル基。

Ｒ６；１乃至２個の水酸基、カルボキシ基若しくは低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、又は金儲含窒素５員若しくは６員の複素環基
。

Ｒマ；１乃至２個の水酸基若しくは低級アルコ炭素数が
１個若しくは３乃至６個の低級アルキル基、又は１乃至
２個の水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換された低
級アルキル基。

Ｒｔ；水酸素、低級アルコキシ基、又はアシルオキシ基
。〕 （発明の背景） 本発明者らは、先に天然微生物産生の制癌作用物質を探
索中、シニードモナス　エスピー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａａ　ｓｐ、　）　ＹＯ−０１７０Ｊ株（微工研菌寄第
８１７０号）の生産物中に制癌作用物質の存在を認め、
その物質の構造を解明したところ、ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカンケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ
）、　第３４４７頁（１９５１年）゛に記載されている
ゲニスティン（化学名５，７．４’−トリヒドロキシイ
ンフラ′ボン）であることをつきとめ、その製造法及び
該化合物を有効取分とする制癌剤につき特許１ｆｌ願を
行った（特９昭６０−８８２３５号及び同６０−８９７
７０号）。

ゲニステインは同又厭によシ弱いニストロジエン作用を
有することが報告されているが、制癌作用及び免疫抑制
作用については従来知られていなかった。

本発明者らは、有用な制癌及び免疫抑制作用物質の提供
を目的として、種々のインフラボン骨格を有する化合物
を台底し、スクリーニングした結果、前記一般式（Ｉ）
で示される新規イソ７ラボン誘導体及びその塩が、チロ
シン特異性リン酸化酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　５ｐｅｃ
ｉｆｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓａ）阻害作用を
有し、かつ免疫抑制作用を有し、制癌剤、免疫抑制剤と
して有用であることを知見して本発明を充放した・ （発明の詳細な説明） 本発明は頭記一般式（Ｉ）で示される新規有用なインフ
ラボン誘導体及びその塩を構成とし。

その提供を目的とする。

本明細書において、特に断わらない限り「低級」なる用
語は、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
表わす。従って、「低級アルキル基」は、炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的
な基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、インブチル基、　５ｅｅ−
ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基□、イ
ンペンチル基、ネオペンチル基ｔ　　ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基。

１．２−ジメチルプロピル基、１−エチルグロビル基、
ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、
２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１．１
−ジメチルブチル基、１゜２−ジメチルブチル基、１，
３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１
−エチルブチル基、１，１．２−）リメチルプロビル基
、１，２．２−トリメチルプロピル基、ｌ−エチル−２
−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基等が挙げられる。

また、「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、　　５ｅｅ−ブトキシ基、　　ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基、イソへキシルオキシ基等
の炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が
挙げられる。

トリメチレン基、１−プロピレン基、２−ニア”ｅｌピ
レン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基
、２−メチルトリメチレン基、３−メチルトリメチレン
基、１−エチルエチレン基。

２−エチルエチレン基、ペンタメチレン基、１−メチル
テトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、３−
メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレン基
、ヘキサメチレン基等が挙げられる。

「１個乃至２個の水酸基で置換された低級アルキル基」
は、前記「低級アルキル基」の具体的な基の任意の１乃
至２個の水素原子が水酸基で置換されたモノ又はジヒド
ロキシ低級アルキル基を意味する。従って、′モノヒド
ロキシ低級アルキル基“とじては具体的にはヒドロキシ
メチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−とドロキシエ
チル基、ｌ−ヒドロキシプロピル基。

２−ヒドロキシグロビル基、３−ヒドロキシグロビル基
、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキ
シブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ
ブチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基
ｔ　　１−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペン
チル基、３−ヒドロキシペンチル基。

４−とドロキシペンチル基、５−ヒドロキシペンチル基
、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、６−ヒドロキ
シヘキシル基、５−μドロキシー４−メチルペンチル基
等が挙げられる。また、′・ジヒドロキシ低級アルキル
基“の好ましい具体例としては、１．２−ジヒドロキシ
エチル基、２．３−ジヒドロキシグロビル基、３．４−
ジヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシメチル−３−ヒ
ドロキシプロピル基、２．２−ビス（ヒドロキシメチル
）エチル基、４．５−ジヒドロキシペンチル基、５．６
−シヒドロキシヘキシル基等である。

「１個乃至２個の低級アルコキシ基で置換された低級ア
ルキル基」は、上記モノ又はジヒドロキシ低級アルキル
基と同様、前記「低級アルキル基」の具体的な基の任意
の１乃至２個の水素原子が前記「低級アルコキシ基」の
具体的な基で置換されたモノ又はジ低級アルコキシ低級
アルキル基を意味する。典型例として「低級アルコキシ
基」が“メトキシ基“、「低級アルキル基」が“エチル
基“である場合を挙げて例示すれば、２−メトキシエチ
ル基や　１，２−ジメトキシエチル基である。

「カルボキシ基で置換された低級アルキル基」や「低級
アルコキシカルボニル基」で置換すれた低級アルキル基
」は、同じく前記「低級アルキル基」の具体的な基の任
意の水素原子が「カルボキシ基」あるいは「低級アルコ
キシカルボニル基」でそれぞれ置換されたカルボキシ（
又は低級アルコキシカルボニル）低級アルキル基を意味
する。ここに、「低級アルコキシカルボニル基」として
は、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基、インブトキシカルボニ
ル基。

ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等が挙げられる。従って、カルボキシ（又は低級ア
ルコキシカルボニル）低級アルキル基の典型例は、「低
級アルコキシ基」として“メトキシ基“「低級アルキル
基」とじて〃エチル基“で示せばカルボキシ（又はメト
キシカルボニル）エチル基である。なお、これらの典型
例は、基の構造を典型的に示すためのものであって、具
体的に示した基のみに限定されない。

「シクロアルキル基」としては、好適には炭素数５乃至
６個の環状アルキル基が挙げられ。

具体的にはシクロヘキシル基、シクロペンチル基である
。

「金儲含窒素５員若しくは６員の複素環基」としては、
硫黄原子及び窒素原子をペテロ原子として含む５員乃至
６員の複素環基を意味し。

最低水素化２部分飽和、飽和の全ての複素環基が挙げら
れる。特に好適には、チアゾリル基。

イソチアゾリル基、チアゾリニル基、ｉ−薮倉イソチア
ゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基
、２Ｈ−１，２−チアジニル基。

２Ｈ−１，３−チアジニル基、４Ｈ−１，４−チアジニ
ル基、ジヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジニル基、ジヒド
ロ−２Ｈ−１，３−チアジニル基、ジヒドロ−４Ｈ−１
，４−チアジニル基、パーヒドロ−２Ｈ−１，２−チア
ジニル基、パーヒドロ−２Ｈ−１゜３−チアジニル基、
パーヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル基が挙げられる
。

「アシルオキシ基」としては、「低級アルカノイルオキ
シ基」、「オキザロオキシ基」や「低級アルコ＾レオキ
サリルオキシ基」が好ましく、この「低級アルカノイル
オキシ基」としては、アセチル基、グロピオニル基、ブ
チリル基。

インブチリル基、バレリル基、インバレリル基。

ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。

また、ｒ低ｍアルコ久シオキサリルオキシ基」としては
オキサリルオキシ基（−０−ＣＯＣＯ−）に前記「低級
アルづ＾Ｖ基」が置換した基を意味する。

具体的にはメトキサリルオキシ基、エトキサリルオキシ
基、プロボキサリルオキシ基、インプロポキサリルオキ
シ基、ブトキサリルオキシ基。

ペンチルオキサリルオキシ基、ヘキシルオキサリルオキ
シ基等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物中には光学異性体、互変
異性体などの異性体、が存在する化合物が含まれている
。本発明はこれら全ての異性体の分離されたもの及びこ
れらの混合物をも包含する。

また２本発明化合物中には塩を形成するものが存在する
。本発明は上記一般式（１）の化合物の塩をも包含する
ものであり、そのような塩としては、ナトリウム、カリ
ウムなどの無機塩基との塩、エチルアミン、プロピルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン
、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリンン、ジェタノールア
ミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、リ
ジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニ
ウム塩や、塩酸、硫酸。

リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、
コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール
酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩
が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は２種々の方法によって合成するこ
とができる。代者的な製法を以下に例示する。

第１製法 Ｒ’ （Ｉａ） 第２製法 （Ｉｂ） 第３製法 （Ｉａ） 第４製法 第５製法 （Ｉ＠） ［上記反応式中＋　Ａ、　Ｒ”、Ｒｓ、Ｒ’、Ｒ％Ｒ’
、Ｒ’＆！前記）意味を有し、他の記号は以下の意味を
示す。

ＸＩ；ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基。

Ｍｌ；水素原子又はアルカリ金属原子。

Ｘ２；ハロゲン原子。

Ｘ３；ハロゲン原子、又は式Ｒ’−Ｃｏ＋で示される基
。

Ｒ’；１乃至２個の低級アルコキシ基で置換されていて
もよい低級アルコキシカルボニル基。

低級アルキルチオ低級アルキル基、シクロアルキルチオ
低級アルキル基、又は金儲含窒素５員若しくは６員複素
環チオ低級アルキル基。

Ｒ”；低級アルコキシ基、又はアシルオキシ基。コここ
に、ハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素
原子等がアルカリ金属原子としてはナトリウム原子、カ
リウム原子等が挙げられる。

また、有機スルホン酸残基としては、メタンスルホン酸
残基、エタンスルホン酸残基等のアルカンスルホン酸残
基、トルエンスルホン酸残基（例えばｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ基）、ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族
スルホン酸残基等が用いられる。

第１製法 一般式（Ｉａ）で示される置換又は未置換の７ミノ低級
アルキルイソフラボ／誘導体は、対応するハロゲノ低級
アルキル又はスルホニルオキシ低級アルキルインフラボ
ン誘導体（ＩＦ）と、一般式（ｍ）で示されるアミン類
とを反応させることＫより製造される。

原料化合物としてハロゲン原子で置換された側鎖を有す
る化合物（ＩＩ）を用いる反応は、無溶媒下でも進行す
るが１通常ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロルメタン。

ジクロルエタン、クロロホルム等の反応に関与しない有
機溶媒中に行うのが有利である。化合物＠）は化合物（
Ｉｆ）　Ｋ対して等モル乃至過剰モル用いて実施するの
が好適である。反応に際し、ピリジン、ヒコリン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、　Ｎ　−メチルモルホリン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基や炭酸
カリウム、炭６（ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基を添加するのが２反応を円滑に進行させる上で
有利な場合がある。

反応は通常室温下に実施されるが、加温下、加熱還流下
に反応させることもできる。

また、副反応を抑制するために、化合物ａＩＩ）のアミ
ノ基に保護基を導入して反応せしめ９反応後保護基を脱
離させる方法を採用してもよい。このような保護基とし
ては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタル酸
イミド、トルエンスルホニル基、アセチル基、フェナシ
ルスルホニル基。

トリフルオロメタンスルホニル基、ビスベンゼンスルホ
ニル基等が挙げられる。保護基の脱離は常法の加水分解
によって容易に達成できる。

原料化合物（ＩＩＩ）として、有機スルホン酸残基で置
換された側鎖を有する化合物を使用する反応は化合物（
ｎ）と、化合物（ＩＩ）に対して等モル乃至過剰モルの
化合物（Ｉ［Ｉ）とを反応に不活性な有機溶媒。

例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ぺ／ボン。

トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等の溶媒
中、冷却下乃至室温下に行うのが有利である。

第２製法 一般式（Ｉｂ）で示されるカルボキサミド化合物は。

一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸又はその低級アル
キルエステル若しくはその反応性誘導体に。

一般式（Ｖ）で示されるアミン類又はアンモニアを作用
させることにより製造される。

化合物（ＩＶ）の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き、酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシン
イミドとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭
酸との混合酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸との混合
酸無水物；等が挙げられる。

化合物（ＩＶ）を遊離のカルボン酸で反応させるときは
、ジシクロへキシルカルボジイミドや１．１’　−カル
ボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するの
が有利である。

原料化合物として化合物（ｒＶ）又はその反応性誘導体
を用いる反応は、この原料化合物と化合物（Ｖ）トを等
モルあるいは一方を過剰モルとして用い１反応に不活性
な有機溶媒９例えば、ピリジン。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン
、トルエン、キシレン、メチレンクロリド。

ジクロルエタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中に行なわれる
。

反応性誘導体の種類によりては反応に際し、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることも
できる。

反応温度は２反応性誘導体の種類によって異なり、特に
限定されない。

原料化合物としてメチルエステル、エチルエステル等の
エステルを用いる反応では、そのエステルのアンモノリ
シスを適用することにより第一酸アミド、第二酸アミド
の本発明化合物とすることができる。

アンモノリシスでは水及びグリコールの添加により反応
を促進することができる。従って、アンモノリシスでは
液体アンモニアを用いることもできる。

反応は、無溶媒下、あるいはメタノール、エタノール、
ベンゼン、キシレン、クロロホルム、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロ７ランなどの有機溶媒中に行われる
。

反応を促進させるために触媒として塩化アンモニウム、
ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコラード
、ナトリウムアミド、ブチルリチウムなどを添加するこ
ともできる。

この方法では温和な条件下に反応が進行するので、室温
下に実施することができる。

第３製法 本発明化合物中、一般式（Ｉｃ）の置換チオ低級アルキ
ルイソフラボン誘導体は、一般式（Ｖｌ）のハロゲノ低
級アルキルイソフラボン誘導体と、一般式（■）のチオ
ールまたはそのアルカリ金属置換体とを反応させて製造
される。

反応は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＡ）とをほぼ等
モルあるいは一方を過剰モルとして、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、メタノール。

エタノール、プロパツール、アセトン、メチルエチルケ
トン、テトラヒドロフラン、クロロホルム。

ジオキサン等の有機溶媒や水あるいはこれらの混合溶媒
中に行なわれる。

化合物（ＶＩＡ）として、遊離のチオール化合物を用い
るときは１通常塩基の存在下に行われ、そのような塩基
としては炭酸カリウム、トリトンＢ。

水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
などが好適である。

反応温度は特に限定はないが通常室温又は加温下に設定
される。

第４製法 一般式（Ｉｄ）の本発明化合物は、一般式（ＩＶ）のカ
ルボン酸又はその塩、そのエステル若しくはその反応性
誘導体を原料としてこれに一般式（支））の置換又は未
置換のアルカノール又はその反応性誘導体を作用させる
エステル化あるいはエステル交換により製造される。

一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸の適当な反応性誘
導体としては、酸無水物、酸ハロゲン化物などが挙げら
れる。また、アルコール成分の反応性誘導体としてはそ
のハロゲン化物やトルエンスルホン酸やメタンスルホン
酸等のスルホネート化合物が通常用いられる。

エステル化反応において、アルコール成分として上記一
般式（ＶＩＩ［）の置換又は未置換のアルカノールを用
いるときは、一般式（ＩＶ）で示される遊離のカルボン
酸と、当モル乃至過剰モルの化合物（％’ｌｌ［）とを
、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒
中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の酸触媒の存在下に反応
させるか、あるいは化合物（ＩＶ）の反応性誘導体であ
る酸ハロゲン化物、酸無水物と当モル乃至過剰モルの置
換アルカノールとを、エーテル、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、アセトニトリル等の有機溶媒中、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジン、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在
下に反応させるのが有利である。

また、アルコール成分として化合物（■）の反応性誘導
体である置換又は未置換低級アルキルハライド又はスル
ホネートを用いるときは、一般式ａｖ）で示される遊離
のカルボン酸と等モル乃至過剰モルの該ハライド又はス
ルホネートとをメタノール、エタノール、アセトン、ジ
メチルホルムアミド、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンｓの有ｉｉ
媒中、室温乃至加温下、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン等の塩基の存在下に反応させるが。

あるいは化合物（ＩＶ）のカルボン酸のナトリウム。

カリウム等の塩と、当モル乃至過剰モルの置換又は未置
換の低級アルキルハライド又はスルホネートとを、同様
の有機溶媒中、同様の温度条件下に反応させるのが好適
である。

一方、エステル交換反応は、カルボン酸成分としてメチ
ルエステル、エチルエステル等のエステルを使用し、こ
のエステルに対して過剰量の置換又は未置換アルカノー
ル（Ｖｌｌ）を、酸又は塩基の存在下で９通常加温下に
、あるいはべ／ゼン等の溶媒を用いて加熱還流して作用
させることに・より行われる。

用いられる酸としては塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはＰ
−）ルエンスルホン酸等が挙げられる。

塩基としてはアルカリ金属アルコラードなどが用いられ
る。

第５製法 本発明のインフラボン誘導体は、環化反応によって製造
可能である。環化反応には種々の方法が考えられるが、
２位の置換基をも一挙に導入する上で２．４．６−ト’
Ｊヒドロキシ−α−フェニルアセトフェノン誘導体α）
とアシルハライド類（Ｘ）とを反応させて本発明化合物
（Ｉｓ）とする方法が有利である。

この反応は、化合物ＧＸ）と、化合物（ＩＸ）に対し等
モル乃至過剰モルのアシルハライド（Ｘ）を用いて。

ピリジン中、水冷下乃至室温下に実施するか、あるいは
化合物ＧＸ）と酸無水物（Ｘ）とを作用させて実施する
のが好適である。

なおＲ２が水酸基であるときは、Ｒ２′としてＲ’ＣＯ
Ｏで示されるアシルオキシ基となった化合物が生成する
。

本発明化合物の塩は通常用いられる造塩反応に付すこと
によって製造しうる。

このようにして得られた本発明化合物は、濃縮。

留去、結晶化、各種クロマトグラフィー、再結晶など通
常の化学操作を適用して単離精製される。

（発明の効果） 本発明化合物及びその塩灯、チロシン特異性リン酸化ひ
素活性阻害作用を有し、および膿碍細胞の増殖阻止作用
を有するので浸れた制癌剤として有用である。しかも本
発明化合物は従来の制癌剤に見られたような重篤な副作
用がなく低毒性である。

また、本発明化合物は免疫抑制作用を有しているので、
免疫抑制剤として有用である。

以下、化合物（ＩＪの制癌作用及び免疫抑制作用につい
て説明する。

（１）制癌作用 ■　チロシン特異的リン酸化酵素活性の阻止作用本発明
化合物のチロシン特異的リン酸化酵素活性阻止作用を、
ラウス肉腫ウィルス由来（ａｒｃ遺伝子　ｐｐ６０Ｉ！
ｉｒｃ　）チロシン特異的リン酸化酵素について測定し
た。

測定方法 ラウス肉腫ウィルス由来（ｓｒｃ遺伝子ｐｐ　６０ａｒ
ｅ）チロシン特異的リン酸化酵素活性の測定法（エム、
ニス・コレクト、アール、エル・エリクンン：プロシー
ディング・オプ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オプ・
サイエンシズ・オプ・ザ・ニーニスニー７５　巻２０２
１〜２０２４頁　１９７８年参照） ラウス肉層ウィルス（Ｒ３Ｖ）でトランスフオームした
３Ｙ１細胞（ラット胎児腎由来線維芽細胞）を培養し、
洗浄後それにＲＩＰＡバッファー［０，５％ＮＰ４０．
０．１％ソデイウムデオキシコレート（ｓｏｄｉｕｍ　
ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ　）　、　５０　ｍＭトリス
−塩酸（Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ　）　ｐＨ７，２，１ｍＭフ
ェニルメチルスルホニルフルオライド （ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ　５ｕｌｆｏｎｙｌ　ｆｌ
ｕｏｒｉｄｅ　）　（ＰＭＳＦ　）ｔ　ｏ、ｘｓＭ　Ｎ
ａＣ１］を加え、０°Ｇ３０分間放置することにより可
溶化する。これを１０万×ｇ　２０分間遠心することに
より得た上清に、　Ｒ８Ｖを接種して担癌としたウサギ
より得た抗血清を加え０℃で３０分〜１時間インキュベ
ートし、ｐｐ６０３″と抗体を反応させる。免疫複合物
をプロティンＡ−セファローズ４Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎＡ
−８ｅｐｈａｒｏｓｅ−４Ｂ）　（７７ｋマシ７社製）
と混合することにより集めてからＲＩＰＡバッファーで
洗う。得られたｐｐ６０″ｒｃ−抗体−プロティンＡ−
セファローズ４Ｂ複合体ヲ、　２０ｍＭ　Ｐｉｐｅｓ　
−ＮａＯＨｐＨ７，２、５ｍＭＭｇｃ１２　、１ｍＭＤ
ＴＴ、１０μＭ　［ｒ　−”Ｐ　］　ＡＴＰ　（２ｍＣ
１／ｍｍｏｌ　）中で３０℃５分間反応してプロティン
キナーゼ反応を行った後ＳＤＳを含む反応停止液を加え
。

３分間煮沸し反応を止める。反応液を８％５ＤＳ−ポリ
アクリルアミドゲルで電気泳動し、オートラジオグラフ
　ののち、切り出したｐｐ６０ｓｒｃの放射能を液体シ
ンチレーションカウンターにより計測し、リン酸化反応
を定量し、　工Ｃ５ｏを求めた。

■　腸瘍ａ胞増殖阻止作用 本発明化合物の腫瘍細胞増殖阻止作用をラウス肉種ウィ
ルスによるラット形質転換細胞（Ｒ８ｖ−３Ｙ］細ね）
に対する増殖阻止試験により調べた。

試験方法 Ｒ８ｖ−３Ｙ１　ａ胞ｔｌ　Ｏ％牛脂児血清（ギブ：ｓ
　（Ｇｉｂｃｏ）社製）及び客種濃度の本発明化合物を
含むダルはツコー（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のＭｉＭ（日本
水量■製）培地中で培養した。化合物の濃度は無添加、
１μ９／ｍＬ　　３．ａ９／ｍＬ　　１０μ９／ｍｊ１
．３０μ９／ｍｆｉおよび１００μｇ／ｍｌ　　の６通
シとした。Ｌ２．３および４日後にトリパンブルーを用
いて】ディツシュ中の生細胞数を計測し、工Ｃ３ｏｔ−
求めた。

結果を第１表に示す。

第１表 （２）　免疫抑制作用 測定方法 ５週令のａａＹ雄マウマウス腔内に４×１０　個の羊赤
血球（日本生物材料センター＠製）ｆ！：注射して該マ
ウスを免疫し、その免疫の前後２日間に亘シ、１日１回
計４回被検化合物（１１００，５％メチルセルロース（
信越化学＠製）懸濁ｇｔａ与した。

免疫５日後にマウスを殺して膵臓をとｐ出し、膵臓中の
抗体型生細胞数ｔ−険出した。検出は、カニンガム（Ｃ
ｕｎｎｉｎｇｈａｍ）の方法〔カニンガム　ニー・ジエ
ー、ネーチャー２０７巻、　　１１０６頁、１９６５年
、　　（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ　Ａ、ａＴ　、、　Ｎａ
ｔｕｒｅ＋　２０７　＋１１０６、（１９６５））に従
って、被検膵臓細胞をイーグルＭＥＭ培地（田水製薬■
製）で希釈した細胞浮遊液に羊赤血球とモルモット補体
を加えて混合し、これをカニンガム　チャンバーに入れ
て両端をパラフィンで封じたのち、３７℃のインキ二ベ
ーター内に９０分間靜１し、チャンバー内にみられる溶
血理数（イ）抗体霊生細胞数）を数えることにより行う
。

対照として、被検化合物非投与マウスについて同様に溶
血理数（ロ）ｔ−数えた。（イ）と（ｅＩ）から、下記
の弐により抗体産生抑制率を求めた。

第２表：化合物（Ｉ）の抑制率 本発明１ヒ合物は癌遺云子由来のチロシン特異性リン酸
化酵素の活性抑制作用および腫瘍細胞増殖阻止作用を有
し、更にすぐれた免疫抑制作用を有する。

従って、本発明化合物は、ヒトおよび動匂の癌の治療、
癌の転移に伴う反意の治療および再発の予防のための制
癌側として有用であり、更にヒトの免疫疾患、たとえば
浸し関節リウマチ、全身性ニリセマトーデス、慢性活動
性肝炎、骨粗髭症等の自己免疫疾患の治療および再発予
防のための薬剤として有用である。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の臨床投与量は活性成分
として１通常成人１日当り、２００〜１ρＯＯ■であり
、これを１〜４回に分けて投与する。投与量は患者の状
態や年令等２個々の場合に応じて適宜調節される。

本発明化合物は単独で治療に供されるほか、他の化学療
法剤あるいは免疫療法剤と併用される。

併用される化学療法剤としては、サイクロホスファミド
、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン
、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、マイ
トマイシンＣ，プレオマイシン、アクラシノマイシン、
ネオカルチノスタチン。

シトシンアラビノシド、シスプラチン、アクチノマイシ
ンＤ、ニトロソウレア系薬剤等が挙げられる。また、免
疫療法剤としては、たとえば、クレスチン、ＢＣＧ、ピ
シバニール、レンチナン、インターフェロン、インター
ロイキン等が挙げられる。

これらの薬剤と併用する場合の投与量は本発明化合物ｌ
に対し、併用薬剤０．００１〜ｌＯ程度が適当である。

本発明化合物及びその塩を活性成分の一つとして含有す
る薬剤の投与は、経口剤（錠剤、カプセル剤、液剤）あ
るいは非経口剤（直腸投与製剤。

注射剤、ペレット）の製剤形態で行なわれる。これ等の
製剤は、任意慣用の製剤用担体あるいは賦形剤を通常の
方法によって配合された組成物として調製される。この
際使用される担体あるいは賦形剤は、一般的に用いられ
るもので良く、たとえば１錠剤の場合、水、ブドウ糖、
乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、でん粉
ヘースト。

マグネシウムトリシリケート、タルク、トウモロコシで
ん粉、ゲラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素
等が利用できる。また液剤は、水性または油性の懸濁液
、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これ
らは通常の方法で調製される。直腸投与のためには、坐
剤用組成物として提供され、基剤としては１通常用いら
れるもの。

たとえばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂
、ウイテプゾル０（ダイナミツトノーベル社）等を使用
できる。

以下にカプセル剤の調製例の１例を示す。

カプセル剤の調製例 実施例１の化合物　　　　　　　　　　　２００■乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０５７’
＋５’結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　５０
■ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１５
ｍ９デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　５■５
００７７１ｇ 上記の組取に従い生薬、乳糖、結晶セルロースを混合し
、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合整
粒し、乾燥後、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し、１号ゼラチンカプセルに充填してカプセ
ル剤を製する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

なお２本発明原料化合物中、一般式（ＩＩ）で示される
化合物は新規物質であり、その製造法を参考例に示す。

なお、参考例、実施例中の反応式で用いたＡｅはアセチ
ル基、　　ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミド、ａｑは
水、　　Ｅｔはエチル基、ＤＭＦはジメチルホルムアミ
ドをそれぞれ意味する。

参考例　１゜ ５．７−ジアセドキシー４′−メトキシ−２−メチルイ
ソフラボン２ｇ、過酸化ベンゾイル０．１ｇ、　Ｎ−ブ
ロムコハク酸イミド１．４ｇを四塩化炭素１２０　ｍｌ
に溶解し、　２０時間加熱還流する。反応液を減圧留去
して得られる固体残留物に水を加えＰ取し、メタノール
で再結晶して５，７−ジアセドキシー４′−メトキシ−
２−ブロモメチルインフラボア２．７ｇを得た。

融点　１８１〜１８３Ｃ 元素分析値（Ｃ２ｒＨ＋７０ｔＢｒとして）Ｃ（＠Ｈ（
慢　　　Ｂｒ（へ） 計算値　　５４．６８　　３．７１　　１７．３２実測
値　　５４．５２　　３．６８　　１７．１５核磁気共
鳴スペクトル＜　ＣＤＣｌ３　）δ２．３２　（６Ｈ，
ｓ　） ３．８０　（３Ｈ，ｓ　） ４．１６　（’２Ｈ，ｓ　） 参考例　２゜ ４’、５．７−　トリアセトキシ−２−メチルインフラ
ボン５ｇ　、　ｊｆＡ　Ｈ化ベンゾイル０．３ｇ、　　
Ｎ−ブロムコノ・り酸イミド３．９を四塩化炭素３００
　ｍｌに溶解し１２時間加熱還流する。反応液を留去し
て得られる固体残留物に水を加えて攪拌後、Ｐ取する。

得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム）Ｋて精製し、更にメタノール、クロロホ
ルムの混合溶媒で再°結晶して、　４’、５．７−　）
　ＩＪアセトキシ−２−ブロモメチルイソフラボン４３
ｇを得た。

融点　２１４〜２１６Ｃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ１７０６Ｂｒとして）Ｃ（＠Ｈ（
＠Ｂｒｆ幅 計算値　　５４．０１　　３．５０　　１６．３３実測
値　　５４．２０　　３．２８　　１６．１５核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ２．３４（３Ｈ，ｓ）
、　　　４．１８（２Ｈ，ｓ）２．３６（３Ｈ，ｓ）、
　　　６．８５（１８，ｄ）２．３８　（３Ｈ，８）、
　　　７．３０　（ＩＨ，ｄ　）参考例　３゜ ４’、５．７−　）リアモトキシ−２−ブロモメチルイ
ンフラボン１ｇを含む４８％臭化水素酸７　ｍｌ混合液
を１０００に１時間加温する。攪拌下冷却し析出する固
体をＰ取し、水で洗浄後、乾燥して４′、５，７−ドリ
ヒドロキシー２−ブロモメチルイソフラボン０．７ｇヲ
得ル。

融点　２１３〜２１５　ｒ 元素分析値（Ｃ＋ａ　Ｈ２ＢＯ３Ｂｒとして）Ｃ（＠Ｈ
（慢　　Ｂｒ（＠ 計算値　　５２．９２　　３．０５　　２２．００実測
値　　５２．７５　　２．９２　　２１．８２核磁気共
鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ４．３４（２Ｈ，
ｓ）、　６．３８（ＩＨ，ｄ）、　７．１３（２Ｈ，ｄ
）６．２０（ＩＦ（、ｄ）、　６．８３（２ｆ（、ｄ）
１実施例　１゜ ２．４．６−　トリヒドロキシ−α−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルアセトフェノン４．７ｇを含む乾燥ピリジン４７
　ｍｌに水冷下二チ〉オギザリルクロリド１０ｍ１をか
きまぜながら１反応液が５Ｃ以下を保つ速度で滴下し、
更に４Ｃで１２時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を希塩酸水、水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて精製して得られる固体をエタノールで再結晶
しエチル４１−エトキヂリルオキシー５．７−シヒドロ
キシー２−イソフラボンカルボキシレート３．８ｇを得
る。

融点　１９３〜１９４Ｃ 元素分析値（Ｃｚ２Ｈ＋ａＯｔｏとして）Ｃ（＠Ｈ（＠ 計算値　　５９．７３　　４．１０ 実測値　　５９．６２　　４．２１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ０．９２
（３Ｈ，ｔ）、　　６．２８（１）１．　ｄ）。

１．１４（３Ｈ，ｔ）、　　６．４５（ＩＨ，ｄ）。

４．１０　（２Ｈ，ｑ　）＋　　７．３２　（４Ｈ，ｓ
　）。

４．３６　（２Ｈ，ｑ　）ｔ 実施例　２゜ ５，７−ジアセドキシー４′−メトキシ−２−ブロモメ
チルインフラボン５００ｒｎｇをクロロホルム５　ｍｌ
に溶かし、かきまぜながら５０％ジメチルアミン水溶液
２４０　ｆｆ１ｇを室温下加える。１時間後析出してい
る固体をＰ別し、Ｐ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）Ｋて精製
し、得た液体に塩化水素エタノール溶液を加える。溶媒
を減圧留去して得られた固体をエタノールで再結晶して
　２−（ジメチルアミンメチル）−５，７−シヒドロキ
シー４′−メトキシインフラボン塩酸塩１５０　ｆｆ１
ｇを得た。

融点　２６２〜２６６Ｃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，Ｎｏ、　ＣＩ・０．４　Ｈ２Ｏ
として）Ｃ（チｌ　　　Ｈ（＠Ｎ（％１ 計算値　　５９．２７　　５．４５　　３．６４実測値
　　５９，２７　　５．２６　　３．７４核磁気共鳴ス
ペクトル＜　ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ２−７２（６Ｈ９ｓ
）＝　６−２６（ＩＨ９ｄ）ｔ　　１１．２（ＩＨ９ｓ
）３．８０（３Ｈ９ｓ）ｔ　６−６１（ＩＨ＋　ｄ）、
１２．６（ＩＨ９，ｓ）４．２６（２Ｈ，ｓ）、　　７
．０１（２Ｈ，ｄ）。

７．２５（２Ｈ，ｄ）。

実施例　３〜４ 実施例２と同様にして以下の化合物を得た。

実施例　５゜ ４’、５．７−　）リヒドロキシー２−ブロモメチルイ
ンフラボン１６０　”ＩｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２　ｍｌに溶解し、ピペリジン１００１１１ｇを加
え、室温で３時間かきまぜる。溶媒を減圧留去後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝　９６　：　４　）にて精製して得られた固体を
エタノールで再結晶して４’、５．７−ドリヒドロキシ
ー２−ピペリジノメチルインフラボン１５０１１１ｇを
得た。

融点　２６５〜２６７Ｃ 元素分析値（Ｃ２，Ｈ，、Ｎｏ、として）Ｃ（彌　　　
Ｈ（彌　　Ｎ（＠ 計算値　　６８．６５　　５．７６　　３．８１実測値
　　６８．７３　　５．５８　　３．７３核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ１．３６（６ｆ（、ｍ
）、　　　６．３６（ＩＨ，ｄ）２．２８（４ｊ（、ｍ
）、　　　６．７７（２Ｈ，ｄ　）３．３２（２Ｈ，ｓ
）、　　　７．０５（２Ｈ，ｄ）６．１８　（ＩＨ９ｄ
　）、１２．８８　（ＩＨ−ｓ　）実施例　６゜ ２−アミノチアゾリンと実施例５と同様な処理をして以
下の化合物を得た。

実施例７ エチル　４′、５．７−ドリヒドロキシー２−インフラ
ボンカルボキシレート１２０１Ｔ１ｇを２８％アンモニ
ア水２ＩＩＩｔに加え、３時間室温でかきまぜる。反応
液を減圧留去し、固体残留物をメタノールから再結晶し
て　４’、　５．７−　）ジヒドロキシ−２−イソフラ
ボンカルボキサミドロ５ｒｎｇを得た。

融点　３００℃以上 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎへとして）Ｃ（％）　　　
Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　　６１．３５　　３．５４　　４．４７実測値
　　６１．２４　　３．５０　　４．５８核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ６．２５　（１鴇ｄ）、
　６．４５（ＩＨ，ｄ）、　６．７７（２Ｈ，ｄ）。

７．１３（２Ｈ，ｄ　）、　９．５２（ＩＨ，＠）ｔ　
１１．０（ＬＨ，ｓ　）ｔ１２．７（ＩＨ，ｓ） 実施例８ エチル　４’、５．７−）ジヒドロキシ−２−インフラ
ボンカルボキシレート１００■を３０％メチルアミンメ
タノール溶液５　ｍｌに加え３０分間室温でかきまぜる
。反応液を減圧留去し、固体残留物をメタノールで再結
晶して　４’、　５．７−トリヒドロキシ−Ｎ−メチル
−２−インフラボンカルボキサミドｓｏｍｇを得た。

融点　１９３〜１９５℃ 元素分析値（ＣＩ７ＨＩ３ＮＯＩｌとして）Ｃ（％）Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 計算値　　６２．３９　　４．００　　４．２８実測値
　　６２．２６　　４．１２　　４．３５核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　２．３２（３Ｈ，ｓ）
、　５．９０（ＩＨ，ｄ）、　６．０４（ＩＨ，ｄ）。

６．７３（２Ｈ，ｄ）、７．０５（２鴇ｄ）実施例９ エチル　４’、　ｓ、　７−ドリヒドロキシカルボキシ
レー）　１１００ｆｆ１をメタノール２　ｍｌに溶解し
エタノールアミン１００■を加え、室温で１２時間かき
まぜる。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−９
５：５）にて精製し得られた固体をメタノールとエチル
エーテルの混合溶媒で再結晶して、４′、５．７−トリ
ヒドロキシーＮ−（２−ヒドロキシエチル）＝２−イソ
フラボンカルボキサミド４０ｍｇを得た。

融点　２５９〜２６２°Ｃ 元素分析値（Ｃｌ８Ｈ１！ＩＮＯ？として）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　　６０．５１　　４．２３　　３．９２実測値
　　６０．３５　　４．１８　　３．９９核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ２．８〜３．８（４鴇ｍ
）、６．２４（ＩＨ，ｄ）、６．７５（２Ｈ１ｄ）。

７．７２（ＬＨ，ｍ）、　４．６８（ＩＨ，ｍ）、　６
．４４（ＩＨ，ｄ）。

７．１３（２Ｈ，ｄ）、　１２．７（ＩＨ，ｓ）実施例
１０ ４：、５．７−ト＋）ヒドロキシ−２−ブロモメチルイ
ンフラボン４０ｍｇをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
１ｍｌ、に溶かし、１５％メチルメルカプタンナトリウ
ム塩水溶液９０ｍｇを加え、室温下１０時間かきまぜる
。

反応溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）にて精製し。

得られる固体をエタノールで再結晶して　４’；５，７
−ドリヒドロキシー２−（メチルチオメチル）インフラ
ポア３４ｍｔを得た。

融点　２０５〜２０７℃ 元素分析値（ＣＩ？ＨＩ４０ＳＳとして）Ｃ（％）　　
　Ｈ（％）　　Ｓ（％） 計算値　　６１．８１　　４．２７　　９．７１実測値
　−６１，９５４，３９９，６３核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ２．０４（３Ｈ，ｓ　）ｔ　６．
２０（ＬＨ，ｄ　）ｔ　６．８１　（２Ｈ，ｄ）。

１２．８３　（１）（、Ｓ）ｔ　３−５２　（２Ｈ１ａ
　）−６，３４（ＬＨ，ｄ　）。

７．０５（２鴇ｄ） 実施例１１ ＜’、　ｓ、　７−ドリヒドロキシー２−ブロモメチル
インフラボア５０■、無水炭酸カリウム２１ｆｆ１ｇを
含む、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｔの溶液Ｉ／
Ｃ２−メルカプトチアゾリン３５１１１ｇを加え室温で
１０時間かきまぜる。

反応溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）にて精製し４’、　５．７−ト
リヒドロキシ−２−［（２−チアゾリン−２−イルチオ
）メチルコインフラボン３２ｍｇを得た。

（無晶粉末） 元素分析値（ｃｌｏＨ１５Ｎｏ５ｓ２として）Ｃ（％）
Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）計算値　　５６．８
４　３．７７　３．４９　１５．９７実測値　　５６゜
５８　３．６１　３．２５　１５．７２核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＭＳＯｄ６）δ３．４４　（２Ｈ，ｔ　）、
４．０６　（２Ｈ，ｔ　）、　４．２６　（２Ｈ，ｓ　
）ｔ６゜２０（ＬＨ，ｄ）、　６．３２（ＬＨ，ｄ）、
　６．７９（２Ｈ，ｄ）。

７．０７（２鴇ｄ）、１ｏ、ｃ＋（１鴇ｓ）、　１２．
７（ＩＨ，ｓ）実施例１２〜１３ 実施例８と同様にして以下の化合物を得た。

実施例　１４゜ ４’、　５　、７−ドリヒドロキシー２−ブロモメチル
インフラボンｔＱｏｍｇ、無水炭酸カリウムｓｏｑを含
むＮ、Ｎ−ジンチルホルムアミド２　ｍｌにβ−メルカ
プトプロピオン酸６０ｒｒＩｇを加え室温で１２時間か
きまぜる。反応溶媒を減圧留去し、残留物に水を加えて
溶かす。かきまぜなから１規定塩酸で酸性にすると固体
が析出する。固体を戸数し、水洗後エタノールで再結晶
して３−　［（４’、５．７−ドリヒドロキシー２−イ
ンフラボニル）メチルコチオコ　プロピオン酸９０ｍｇ
を得た。

融点　２０６〜２０８６Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ｏ　Ｈ＋ａ　Ｏ７Ｓとして）Ｃ（％）
　　　Ｈ（％）　　　ｓ（％）計算値　５８．７６　４
．１５　８．２６実測値　５８．８８　４．２９　８．
３２核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：２．
３６（２Ｈ，ｔ）　　　６．２０（ＬＨ，ｄ）２．７２
（２Ｈ，ｔ）　　　６．３６（ＬＨ，ｄ）３．６０（２
Ｈ，ｓ）　　　６．８１（２Ｈ，ｄ）７．１０　（２Ｈ
，ｄ　） 実施例　１５゜ エチル　４’、　５　、７−ドリヒドロキシー２−イン
フラボンカルボキシレート１００ｍｇを塩酸ガス飽和メ
タノール１０ｍ１に加え、かきまぜながら５時間７０℃
に加温する。反応溶媒を減圧留去し得られる固体残留物
をメタノールで再結晶してメチル４’、　５　、７−ト
リヒドロキシ−２−インフラボンカルボキシレート５５
１１１ｇを得た。

融点　２５８〜２６０’Ｃ 元素分析値（Ｃ＋ｔＨ＋ｔＯｙとして）Ｃ（％）　　　
Ｈ（％） 計算値　６２．２０　３．６８ 実測値　６２．３１　３．５９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、＋ＤＭＳＯ−ｄ６　
）Ｊ：３．７０（３Ｈ，ｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ）、
１０．３３（ＬＨ，ｓ）。

６．３２（ＬＨ，ｄ）、７．０９（２Ｈ，ｄ）、１２．
４８（ＬＨ，ｓ）。

６．４２（ＩＨ，ｄ）、９．０４（ＬＨ，ｓ）実施例　
１６゜ エチル４’、５．７−ドリヒドロキシー２−インフラボ
ンカルボキシレートｌ１００ｒｎを塩酸ガス飽和イング
ロパノール１０ｍ１に加え、かきまぜながら１０時間１
００℃に加温する。反応溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、得られた固体をクロロホルムとメタノールの
混合溶媒で再結晶してイソプロピル４’、５．７−ドリ
ヒドロキシー２−イソ７ラボン力ルボキシレート６０ｒ
ｎｇヲ得た。

融点　２２６〜２２８°Ｃ 元素分析値（Ｃｌ９ＨＩ６０？とじて）Ｃ（％＞　　　
ＩＩＣ％） 計算値　６４．０４　４．５３ 実測値　６４．２１　４．４６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．０
Ｏ（６Ｈ，ｄ）、６．２６（ＩＨ，ｄ）、６．７０（２
Ｈ，ｄ）４．９０（ＩＨ，ｍ）、６．４２（ＩＨ，ｄ）
、７．０７（２Ｈ，ｄ）実施例　１７゜ 塩酸ガス飽和メトキシエタノールを用いて実施例１１と
同様な処理をして以下の化合物を得た。

特許出願人　山之内製薬株式会社 小河原　　宏 憚臥弁理士藤野清也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ＾１：式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、式−ＣＯＮＨＲ＾５で示される基、式−Ａ−Ｓ−
   Ｒ＾６で示される基、又は式−ＣＯＯＲ＾７で示される
   基。 Ａ；低級アルキレン基。 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って、水素原子、１乃至
   ２個の水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基、シクロアルキル基、又 は含硫含窒素５員若しくは６員の複素環 基。但し、Ｒ＾３とＲ＾４とは隣接窒素原子と一体とな
   り、ピロリジン環、ピペリジン環、 又はモルホリン環を形成していてもよい。 Ｒ＾５；水素原子、又は１乃至２個の水酸基で置換され
   ていてもよい低級アルキル基。 Ｒ＾６；１乃至２個の水酸基、カルボキシ基若しくは低
   級アルコキシカルボニル基で置換 されていてもよい低級アルキル基、又は 含硫含窒素５員若しくは６員の複素環基。 Ｒ＾７；１乃至２個の水酸基若しくは低級アルコキシ基
   で置換されていてもよい低級アル キル基。但し、Ｒ＾２が水酸基または低級アルコキシ基
   であるときは炭素数が１個若しくは３乃至６個の低級 アルキル基、又は１乃至２個の水酸基若 しくは低級アルコキシ基で置換された低 級アルキル基。 Ｒ＾２：水酸基、低級アルコキシ基、又はアシルオキシ
   基。〕 で示されるイソフラボン誘導体又はその塩。