JPH021410A - α―インターフェロン及びムラミルペプチドを含んで成る医薬組み合わせ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、幾つかのタイプのα−インターフェロンから
選；尺されたインターフェロン及びムラミルペプチドを
含んで成る組み合わせ製剤（組成物）、特にある種のタ
イプのウィルスによりゼ起される疾患又は！！！！瘍を
有するヒト又は動物の治療方法において使用するための
前記組み合わせ、並びにヒトを含む温血動物を治療する
ための対応する方法に関する。

本発明は特に、成分Ａとしての、ヒトインターフェロン
−α−り遺伝子断片及びヒトインターフェロン−α−Ｂ
遺伝子断片に由来する構造を有するハイブリドα−イン
ターフェロン、並びに成分Ｂとしてのムラミルペプチド
又は少なくとも１個の塩形成基を有するムラミルペプチ
ドの医薬として許容される塩を、医薬として許容される
キャリヤーと共に含んで成る組み合わせ製剤に関する。

〔具体的な説明〕

成分Ａとして使用される、ヒトインターフェロン−α−
Ｄ遺伝子断片及びヒトインターフェロン−α−Ｂ遺伝子
断片に由来するα−インターフェロンは、組（桑えヒト
α−インターフェロンＢ／Ｄハイブリド、特にヨーロッ
パ特許出＠Ｎｏ、　２０５．４０４に記載されているハ
イブリドα−インターフェロン、例えばｒ　Ｂ　＋　Ｂ
　ｚ　Ｂ　２　Ｄ　ａ　Ｊ　　、　　’　Ｂ　＋　Ｂ　
ｚ　Ｄ　ｓ　Ｂ　ａ　Ｊ　。

’ＢｘＤｔＢｘＤａ」、ｒＢ＋ＤｚＤ＋Ｂ４」又は’　
Ｂ　ＩＤ　！　Ｄ　３　Ｄ　４　Ｊと称するインターフ
ェロン、あるいは特に’　Ｂ　＋　Ｄ　ｚ　Ｂ　３　Ｂ
　ａ　Ｊと称するインターフエロンである。

前記α−インターフェロンはまた、米国特許Ｎα４．４
１４，１５０の第３図に関連して第二面に開示されてい
るｒＢＤＪと称する白血球インターフェロンハイブリド
である。この米国特許は前記ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、
　２０５，４０４＞こ言及されておりそしてそこで検討
されている。該インターフェロンバイブ’Ｊ　ドｒＢＤ
Ｊ　はバイブ’Ｊ　）’　ｒＢ＋ＢｚＤｓＤ４」とほと
んど同しである。

成分Ａとして使用されるハイブリドα−インターフェロ
ンは好ましくは約１６６個のアミノ酸を有し、そしてヒ
トリンパ芽球性（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ）又は
白血球インターフェロン−α−Ｂ及び−α−Ｄの好まし
くは４開の断片から成る。断片Ｂ１はインターフェロン
−α−Ｂのアミノ酸１−６０から成り、断片Ｂ２はイン
ターフェロン−α−Ｂのアミノ酸６１−９２から成り、
そして断片Ｂ、及びＢ４はそれぞれインターフェロン−
α−Ｂのアミノ酸９３−１５０及び１５１−１６６から
成る。同様に、断片Ｄ　Ｉ　＋Ｄｚ１Ｄ−及びＤ４はそ
れぞれインターフェロン−α−Ｄのアミノ酸１−６０．
６１−９２　、９３−１５０及び１５１４６６から成る
。断片Ｂ、から始まるハイブリドインターフェロンが好
ましい、従って、成分Ａは特に合計１６６個のアミノ酸
を有するハイブリドα−インターフェロンであり、そし
てアミノ酸の同−性及び数に関してヒトリンパ芽球性又
は白血球インターフェロン−α−Ｂ又は−α−Ｄのアミ
ノ酸配列に対応する４個のサブ配列、すなわちインター
フェロン−α−Ｂのアミノ酸１−６０、インターフェロ
ン−α−Ｂ又は−α−Ｄのアミノ酸配列６１−９２、イ
ンターフェロン−α−Ｂ又は−α−Ｄのアミノ酸９３−
１５０、及びインターフェロン−α−Ｂ又は−α−りの
アミノ酸１５１−１６６から構成され、各ハイブリドは
インターフェロン−α−Ｂ及びインターフェロン−α−
りの前記サブ配列の少なくとも１個を有する。

ハイブリドα−インターフェロンポリペプチドｒＢＩ８
２ＢＩＤ４Ｊは次の式で示される；ムラミルペプチドは
、例えば、英国特許Ｎ。

１，５７０，６２５及びＮα１，５７１．１３３並びに
仏画特許出願公開Ｎｏ、　２．３４３．４８２に記載さ
れているようなムラミルジペプチド又はムラミルトリペ
プチド、あるいは好ましくは、例えばヨーロッパ特許Ｎ
ｏ、２５，４９５及びＮｏ、　１０２．３１９に記載さ
れているような、ホスファチジル成分により置！？、さ
れたムラミルペプチドである。好ましいムラミルジペプ
チドは、Ｎ−アセチル−ムラミル−し−７ラニルーＤ−
イソグルタミン、Ｎ−アセチル−ムラミル−し−スレオ
ニル−Ｄ−イソグルタミン及びＮ−アセチル−デメチル
ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンである。

好ましいホスファチジル−ムラミルペプチド；よ、次の
式： で表わされるＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−
ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホス
ホリルオキシ）−エチルアミド（ＭＴＰ−ＰＨと略す）
である。ムラミドペプチド中の塩形成基は特に酸性基、
例えばカルボキシル基もしくはリン酸基、又は塩基性基
、例えばアミノ基である。酸性基を有するムラミルペプ
チドの医薬として許容される塩は例えばアルカリ金属塩
、例えばカリウム塩もしくは好ましくはナトリウム塩、
又はアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、あるい
はアンモニア又は適当なｆｉチアミン例えばトリエチル
アミン、との塩である。塩基性基を存するムラミルペプ
チドの塩は、適当な無機本発明の製剤は、活性成分Ａ及
びＢを同時に且つ同じ経路で投与することを必要とする
態様でそれらを含有することができ、あるいは異る時点
でのそして／又は異る経路での投与を可能にするように
活性成分を別々に含んで成る（複数部分のキット）こと
ができる。

本発明に従えば、驚くべきことに、成分Ａ及びＢは一一
方の成分が他方の活性を増強する（相乗効果）態様で一
緒になって作用する。

本発明の間み合せ製剤は、う１え：だ、Ｂ１６−ＢＬ＆
−黒色腫モデル及びルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌において
実験的に証明することができるごと（、特に肺の幾つか
のＭＩｍの症例において、温血動物における転移の形成
を減少又は抑制するために使用することができ、リボゾ
ーム中で投与するのが特に好ましい。

前記組み合わせ製剤はまた、ヒトを含む温血動物におい
てウィルスにより、特に後で詳細に記載するウィルス〔
命名については、Ｊ、Ｌ、Ｍｅｌｎｉｃｋ、Ｐｒｏｇ。

ｗｅｄ、Ｖｉｒｏｌ、２６．２１４−２３２（１９８０
）及びＪ２．２０Ｂ−２２１（１９８２）を参照のこと
〕、すなわちピコルナビリデ−（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒ
ｉｄａｅ）、ミキソウィルス（ｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）類
、及び特にヘルペスビリデ−（Ｈｅｒｐｅｓｖｔｒｔｄ
ａｅ）により惹起される疾患の予防及び特に治療のため
にも使用することができる。ミキソウィルスは、好まし
くはインフルエンザウィルスＡ型及びＢｇ、並びにパラ
インフルエンザウィルスである。ヘルペスビリデ−は好
ましくはアルファーヘルペスビリネー（Ａｌｐｈａｈｅ
ｒｐｅｓｖｉｒｉｎａｅ）、特に単純ウィルス、例えば
ヒト単純ヘルペスウィルス・タイプ１及び？、しかしさ
らにベーターヘルペスビリネー（Ｂｅｔａｈｅｒｐｅｓ
ｖｉｒｉｎａｅ）　、例えば特にヒトサイトメガロウィ
ルス類である。

ムラミルペプチドと組み合わせて温血動物に投与される
べき前記α−インターフェロンのいずれかの日用量は約
１０’〜約１０７ユニツト／ｋｇ体重、特に約１０’〜
約１０６ユニツト／ｋｇ、例えば５×１０″ユニット／
ｋｇ、又は約１０ｇ／ｋｇである。

インターフェロンの世は重量によってのみではな（、そ
れらの生物学的活性、例えば抗ウィルス活性により表わ
すことができ、そして「ユニット」で表わされる。抗ウ
ィルス力価（ｔｉｔｅｒ）は、ウシ０１０ＢＫ）及びヒ
ト（ＷＩＳＨ）細胞（Ａ、Ｍｅｉｓｔｅｒ等、Ｊ。

ｇｅｎＪｉｒｏｌ、６７（１９８６）　、　１６３３−
１６４３、特に１６４３頁〕に対するチャレンジウィル
スとして水泡性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）を用いるＳ、
Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ等（Ｊ、Ｖｉｒｏｌ。

３７、７５５（１９８１）　）の方法による細胞変性効
果の低下として決定される。

前記インターフェロンのいずれかと組み合わせて温血動
物に投与されるべき前記ムラミルペプチドの１種弗ノ投
与量は約０．００５ｍｇ　／　ｋｇ　〜約５ｍｇ／ｋｇ
、特に約０２Ｏ１ｍｇ　／　ｋｇ　〜約１ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．１　ｍｇ　／　ｋｇである。

この投与量は体重に従って直線的には増加しない、すな
わち、約７０ｋｇの体重の温血動物、例えばヒトに対す
る投与量は約０．２　ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは１
〜１０■の前記ムラミルペプチド及び前記インターフェ
ロンである。

相乗効果が起こる前記ムラミルペプチドと前記インター
フェロンとのｔｆｆｌ比は好ましくは約０．４／１〜約
４００／　１、特に約１７１〜約１００／　１、例えば
１０／１〜４０／ｌである。

成分Ａとしてのハイブリドα−・ｆンターフェロンボリ
ペプチドＢ１Ｄ、Ｂ、Ｂ４と成分ＢとしてのＮ−アセチ
ル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミドの医薬として許容される塩とのＢ対Ａの重量比１
／１〜１００／１での組み合わせの抗ウィルス有効量又
はマクロファージ活性化量を含んで成る、温血動物にお
けるウィルスにより惹起される感染の治療のため又はマ
クロファージの活性化のための組み合わせ調製物が好ま
しい。

本発明はまた、ウィルスにより惹起される疾患又は腫瘍
を有するヒトを含む温血動物の治療方法に関し、この方
法は、成分Ａとしてのヒトインクーフェロンーα−Ｄ遺
伝子断片及びヒトインターフェロン−α−Ｂ遺伝子断片
に由来する構造を有するハイブリドα−インターフェロ
ンと成分ＢとしてのムラミルペプチドとのＢ対Ａの重量
比０．４／１〜４００／　ｌでの組み合わせの抗ウィル
ス有効量又は転移の形成を防止する量を前記動物に投与
することを含んで成る。

活性成分は異る経路でそして異る時に投与することがで
き、又は好ましくは同一の投与経路で且つ同時に投与す
ることができる。投与経路は特に治療されるべき疾患に
依存し、そして特に非経腸投与、例えば静脈内投与であ
り、あるいは局所投与、例えば膣投与、直腸投与又は鼻
内投与である。

必要により、活性成分の投与は疾患の改善が見られるま
で反復することができる。しかしながら、しばしば、１
回の投与は不適当である。

特定の投与方法及び投与量は、患者、疾患及び疾患の状
態の具体的事項を考慮して医師により選択されるであろ
う。

成分Ａとしてのハイブリドα−インターフェロンポリペ
プチドＢｔＤｚＢｓＢａと成分ＢとしてのＮ−アセチル
−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ
−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルア
ミドの医薬として許容される塩とのＢ対Ａの重量比１／
１〜１００／１での組み合わせのマクロファージ活性化
量又は抗ウィルス有効量を温血動物に投与することを含
んで成る、温血動物におけるマクロファージの活性化又
はヘルペスビリデ−により惹起されるＱＱの治療の方法
が好ましい。

本発明の製剤中に存在する医薬として許容されるキャリ
ヤー材料はりボゾーム、又はより常用されている無機も
しくは有機固体もしくは液体の医薬として許容されるキ
ャリヤーである。

幾つかの場合、例えば肺への活性成分の輸送が望ましい
場合には、ムラミルペプチド成分もしくはインターフェ
ロン又はこの両者をリポゾームに封入する（ｅｎｃａｐ
ｓｕｌａｔｅ）のが好ましい。

リポゾームは多くの刊行物中の文献に記載されている、
その構造及び利用は多く研究されている。

そのシェル構造に依存して、単層（ｕｎｉｌａｍｅｌｌ
ａｒ）リボゾーム又は小胞（ＵＬＶ）と多層（ｍｕｌｔ
ｉｌａｍｅｌｌａｒ）リボゾーム又は小胞０１ＬＶ）と
に区別される。幾つかの刊行物においては「小胞」は単
層リポゾームにのみ適用される。ＵＬＶは１つの脂質特
にホスホリピド二重膜（ｄｏｕｂｌｅ　１ａｙｅｒ）か
ら成る球状シェルを有し、そしてＭＬＶはたまねぎの層
のように配置された幾つかの二重膜から成る球状セルを
有する０球状シェル１シホスホリピド、例えばホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン又はホ
スファチジン酸及び場合によっては「中性」脂質、例え
ばコレステロールから成ることができる。このシェルは
、水性相及び蘂理学的に活性な化合物を含有する内部容
量を封入する。

親脂性の程度及び他のパラメーター、例えば温度又は濃
度に依存して、封入された化合物は包囲された（ｅｎｃ
ｌｏｓｅｄ）水性相中に及び／又は二重膜中に存在する
。

リボゾームに暴く医薬投与系は、Ｇ、Ｇｒｅｇｏｒｉａ
ｄｉｓ。

Ｌｉｐｏｓｏｍｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＋　　Ｖｏｌ
　ＩＩ　＋　　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆＯｒ
ｕｇｓ＋　　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｔｉｃ
　Ｍａｔｅｒｉａｌ、ＣＲＣＰｒｅｓｓ１９８４により
発行の一般的総説に記載されている。

この系は、生物学的に活性な物質が貧食作用（ｐｈａｇ
ｏｃｙ　ｔｏｓ　ｉｓ）により組織に、特にｔｓ　編−
白皮系（ｒｅｔｉｃｕｌｏ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　
ｓｙｓｔｅｍ）の組織に導入され得るという利点を有す
る０例えば、抗生物質が感染された細胞に貧食作用によ
り導入されて感染微生物の改良された除去又は破壊を生
じさせる輸送機構が知られている。エンドサイト−シス
（ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）もまた、炎症の中心の防御
における有用な機構である。リボゾームに封入された抗
−リウマチ性医薬は「健康な」組織に比べて感染された
組織に好んで導入される。さらに、抗癌剤さらに、肺の
毛管中での濾過及びこれに続（遊走単球による輸送によ
って、生物学的に活性な物質、例えば免疫調節性を有す
る化合物は肺胞マクロファージ中に濃縮され得る。これ
は、転移癌腫瘍に対する改良された作用、及び毒性の同
時的減少をもたらす。

本発明の目的のためには、ホスファチジルコリンとホス
ファチジルセリンとから成るリボゾームが好適に使用さ
れ、特に、合成（１−バルミトイル−２−オレオイル−
３−ｓｎ−ホスファチジル）−コリンと、合成（１，２
−ジオレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジル）−Ｌ−セ
リンの医薬として許容される塩、例えばナトリウム塩と
の、特に７：３のモル比から成るリボゾームが好適に使
用される。

リボゾームの製造は例えばヨーロッパ特許出願Ｎｏ、１
７８６２４中に記載されている。封入されるべき活性成
分Ａ及びＢが親脂性である場合、ホスホリピドと該活性
成分との均一混合物が水性相中に分散される。封入され
るべき活性成分Ａ及びＢが水溶性である場合、ホスホリ
ピドの均一混合物が該活性成分Ａ又はＢを含有する水性
相中に分散される。

必要であれば、水性分散体は７．０〜７、ＢのｐＨ値に
緩衝化され、そして濃縮される。リボゾームはまた、水
相から分離することもできる。

複数のホスホリピドの均一混合物は、ホスホリピドのフ
ィルム又は凍結乾燥物を形成することにより調製される
。フィルムは、ホスホリピドを有機溶剤中に溶解し、そ
してこのを機溶剤を除去することによりＩｌＨされる。

適当な溶剤は、例えば、ＷｔＡされていないか又は置換
されている、例えばハロゲン化されている脂肪族又は脂
環族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、
塩化メチレンもしくはクロロホルム、アルコール、例え
ばメタノールもしくはエタノール、低級アルカンカルボ
ン酸エステルもしくはアミド、例えば酢酸エチルもしく
はジメチルホルムアミド、又はエーテル、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、
あるいはこれらの溶剤の混合物である。

次に、有機溶剤は、真空、好ましくは高真空を適用する
ことにより、又は不活性ガス、例えば窒素を吹き込むこ
とにより除去される。凍結乾燥物は、米国特許Ｎα４，
３１１，７１２明細書中に記載されている方法に従って
有”ＪｈＳ剤中ホスホリピドの溶液を常法により凍結乾
燥することにより形成される。

適当な溶剤は、浅丁結乾燥工程の温度においてホスホリ
ピドと一緒になって固体状をなし、モしてＯ゛Ｃより高
い融点を有するもの、例えば氷酢酸、ベンゼン又はジオ
キサン、特にｔｅｒｔ−ブタノールである。

均一）混合物はまた、クロロホルムのごとき低沸点を有
する有機溶剤中ホスホリピドの溶液を噴霧乾燥すること
によってもＩＩＩＩ　製することができる。

この方法により粉末が得られる。

均一混合物中のホスファチジルセリン成分とホスファチ
ジルコリン成分との比率はおよそ１０　：　９０〜５０
　：　５０のモル比である。３０　：　７０のモル比が
好ましい。封入された活性物質（ムラミルペプチドとα
−インターフェロンとの組み合わせ）のモル量をホスホ
リピドの合計量で除した比率の適当な値は約０．０００
１〜０．１：１．０、好ましくは０．００５〜０．０１
　：　１．　Ｏである。これは、およそ１００倍モル過
剰のホスホリピドを使用するのが好ましいことを意味す
る。

分数は水相の撹拌（激しい振とう、ポルテックスミキサ
ー、又は高速撹拌）により行ねη、る。小形、大形、単
層及び多層のりボゾームが、外部エネルギーの供給を伴
わないで高速で自然に形成される。永和分１１Ｊ１体の
全１に対しておよそ０．１〜４０重量％、好ましくは２
〜２０重量％の均一混合物を水性相中に分散せしめるこ
とができる。好ましくは、この様な分散体は１μｍｏｌ
ｅ脂質／淑までさらに稀釈される。この濃度のリボゾー
ム分散体は、リピド１μｍｏｌｅ当りおよそ２．５μＦ
の水性相を浦Ｉ足している。

リポゾームの形の本発明の医薬組成物はまた、リポシー
Ｊ、の製造のための当業界において知；ちれている他の
方法により、例えば超音波を用いる音波処理により、注
入（ｉｎ　ｆ　ｕｓ　１ｏｎ）法により、又は逆相蒸発
により行うことができる。

分散段階は６０°Ｃ未満の温度において、好ましくは室
温において行われる。封入される物質の潜在的な熱感受
性の観点から、分散は冷却しながら、そして場合によっ
ては不活性ガス雰囲気下で、例えば窒素又はアルゴン雰
囲気下で行われる。

本発明の医薬組成物の製造のために使用され得るホスホ
リピド（１）及び（ＩＩ）の混合物は、水性相中に分散
した後、約３７°Ｃ未満の相転移温度（：ｔＬ−ゲル形
）を有する。リポゾーム分散体は加熱しないで製造する
ことができる。

得られたりボゾームは、安定剤、例えばマンニット又は
ラクトースの添加の後、数週間又は数ケ月間、水性相中
で安定に貯蔵され得る。

形成されるリポゾームのサイズは特に、活性成分の構造
及び液体成分、成分の混合比、並びに水性分散体中のこ
れらの成分の濃度に依存する。従って、例えば、脂質成
分の濃度を上昇又は低下せしめることにより高濃度の小
形又は大形のリポソームを有する水性相を生成せしめる
ことができる。

大形リボゾームからの小形リボゾームの分離は、常用の
分離法、例えば超遠心における大形リボゾームの沈降、
ゲル濾過、又は直孔フィルター（ｓＬｒａｉｔｈ−ｐｏ
ｒｅｄ　ｆｉｌｔｅｒ）を通しての押出し、により行わ
れる０例えば、５０００〜４０，０ＯＯＸ　ｇの重力場
と同じ内部力を生じさせる回転基での５〜３０分間の遠
心の後大形リボゾームが沈降し、他方、小形リボゾーム
は分散したまま残り、そしてデカントにより分離するこ
とができる。

水性相中の６．０ＸｌＯ−”ｒ＋＞より大きな直径を有
するリポゾーム、例えば大形多層リボゾームは、例えば
セファロース又はセファクリルをキャリヤーとして用い
るゲル濾過により分離することができる。

直孔フィルター、例えば約１．０Ｘ１０−〜１．０×１
０−”ｍのボアー直径を有するヌクレオボア（Ｎｕ（Ｉ
ｅｏ−ｐｏｒｅ）　（ｉ標）又はボーリカーボネートタ
イプのメンフ゛ランフイルターを通して、キ勺０．１〜
１．５バールの圧で、そして約２０ｍ１／時の濾過速度
で押し出すことにより、リポゾームの特に均一なサイズ
分布を得ることができる。

リポゾームの形成及び水性中でのその含量は、それ自体
既知の方法で、種々の物理的分析法により、例えば、電
子顕微鏡での凍結−破壊サンプル及び１切片の顕微鏡研
察により、Ｘ−線回折により、動的光散乱により、分析
超遠心によける濾液の質量測定により、そして特にスペ
クトル測定、例えば詩に１’＜　Ｔｎ気共鳴スペクトル
（’Ｈ，ｌ：Ｉｃ、及び３１Ｐ）により検出することが
できる。

リポゾームの製造のために使用されるホスホリピドは知
られている。これらの幾つかは市販されている（Ａｖａ
ｎＬｉ、　Ｆｌｕｋａ、　５ｅｒｖａ）、　　（１、２
−ジ−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジル）−（Ｌ
）−七リン及び類似の脂質の製造ばＢｒｏｗｎｉｎｇ　
Ｊ、及びＳｅｅｌｉｇ　Ｊ、、　Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　
Ｐｈｙｓ、　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ、　２４＋（１９７９
）　１０３−１１８により記載されている。

ｐｌ＋７．０〜７、Ｂの緩ｆＪｉ液は、好ましくは二水
素すン酸塩／−水素すン酸塩平ＩＴ　（Ｋ）ＩｚＰＯ４
／　ＮａｚｌｌＰＯ４）に基く無菌リン酸援街液である
。これらの緩衝液の調製は、標準的マニュアル、例えば
Ｈａｇｅｒ’５１１ａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒ
ｍａｚｅｕｔｉｓｈｅｎ　Ｐｒａｘｔｓ″＋Ｓｐｒｉｎ
ｔｅｒＶｅｒｌａｇ、　Ｖｏｌ、１．３５７−３５９に
記載されている。

特に、ｐｌ＋７．２の無菌の等張性のカルシウム不合緩
衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）又はバンクの平ｉ）ｊ塩溶液
（Ｍ、Ａ。

Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、　Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ
　Ｍｄ、米国）が使用される。

非経ｌＩ’Ａ投与のため、リポゾームはキャリヤー液と
して機能する無菌水性溶液、例えばｐＨ７，０〜７、Ｂ
、好ましくは７．２〜７．４に援街化されたカルシウム
不含等張塩溶液又はグルコース溶液に分１１χせしめる
。

局所投与のため、ｐｉ（７，０〜７、Ｂ、好ましくは７
．２〜７．４に緩衝化されたりボゾーム含有水性分散体
を通常のキャリヤー、例えば増粘剤、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、及び適当な防腐剤、酸化防止剤又
は香料と混合し、そして皮Ｉｎ又は粘膜に通用するため
のローション又はゲルの形で使用する。

さらに常用の非経腸製剤は特に、種々の方法、例えば静
脈内投与、筋肉内投与、Ｉｌｘ腔内投与、鼻内投与、皮
肉投与、又は皮下投与において有効な注射用液体である
。これらの液体は好ましくは、活性成分を単独で又は医
薬として許容されるキャリヤーとの組み合わせとして含
有する凍結乾燥剤から使用前に鋼製することができる等
張性の水溶液又は懸）・附液である。医薬製剤は無菌化
することができ、そして／又は助剤、例えば防腐剤、安
定剤、湿潤剤及び／又は乳刻、溶解剤、浸透圧禰整塩及
び／又は緩衡剤を含有することができる０本発明の医薬
製剤は所望により他の薬理学的に価値ある物質を含有す
ることができ、そしてそれ自体既知の方法で、例えば常
用の溶解法又は凍結乾燥法により製造され、そして約０
．１％〜２０％、特に約１％〜約１０％の、そして凍結
乾燥物の場合には１００％までの活性成分を含有する。

さらに常用の局所製剤は例えば生薬、軟こう、ペースト
、ゲル、リップスティック、ドロップ、スプレー、泡剤
又はチンキ剤であり、当業者に知られておりそして例え
ばヨーロッパ特許１０３，３１９に記載されている常用
のキャリヤーを含有するものである。

次に、例により本発明をさらに具体的に説明する。温度
は°Ｃで示す。

盟−１ ＣＥＦ　：ニワトリ胚繊維芽細胞 ）ＩＢｓｓ　　：バンクの平衡塩溶液 ＋１ＳＶ−１：単純ヘルペスウィルス・タイプＩＭ　Ｅ
　Ｍ　Ｓイーグルの最少必須培地ＭＴＰ−ＰＥ　：　Ｎ
−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニルーし一アラ ニンー２−（１，２−ジパルミトイル −ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ スホリルオキシ）−エチルアミドのナ トリウム塩 一合成（１，２−ジ−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファ
チジル）−Ｌ−セリン のナトリウム塩 ＰＢＳ　ニリン酸緩衝液 二合成（１−バルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ
−ホスファチジル）− コリン ：　Ｔｌｏｓｅｗｅｌｌ　Ｐａｒｋ　Ｍｅｍｏｒｉａｌ
　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ。

バッファロー、ニューヨーク、米Ｉ１１゜ＰＭＴ ＯＰＣ ｏｐｓ ■上　用上巨１住 体重１５０〜２００　ｇの特に病原体を有しないホワイ
トラット（Ｔｉｆ：ＲＡＩｆ）を使用した。これらの動
物は日常的に、使用に先立って外来物の存在についてス
クリーニングした。

ヱ血且立立 マクロファージ介在細胞毒性（ｍａｃｒｏｐｈａｇ−ｍ
ｅｄｉａｔｅｄ　ｃｙＬｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　）はアメ
リカン・タイプ・カルチュア・コレクション（ＡＴＣＣ
）から得られる同系（ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ）　ＭＡＤＢ
−２００腺癌標的細胞に対して評価した。これらの細胞
は１０％ウシ胎児血清が補充されたＭ　Ｅ　Ｍ中での単
層培養物として維持した。培養物は３７°Ｃにて５％Ｃ
ｏｔ含有湿潤雰囲気中で維持した。培養物はマイコプラ
ズマの存在について日常的に試験した。

ト　　マクロフ　−ジの　　　び 肺胞マクロファージを気管経由洗浄（Ｂｒｏｗｎｂｉｌ
ｌ及びＳｃｈｕｍａｎｎ＋　Ｃａｎｃｅｒ　１ｍｍｕｎ
ｏ１．　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、　２０＋１１−１７．
１９８５）により集めた。洗浄液から回収された細胞を
４００Ｘｇにて１０分間遠心分離し、無血清培地に懸濁
し、そして９６−ウェル・マイクロテスト（＋１ｉｃｒ
ｏｔｅｓｔ）　ＩＩプラスチンク組熾培養皿に５Ｘ１０
’ｍ胞／ウェルの音度でプレートした。

６０分間のインキュベーションの後、細胞を）ＩＢＳＳ
により洗浄して非−付着細胞を除去し、細胞化学的基単
によりマクロファージとして決定した。

マクロ　　−ジのインビトロ ラット肺胞マクロファージの精製された培養物を３７°
Ｃにて１時間、０．２磁の対照培地、組換αＢ１Ｄ、Ｂ
ｊＢ４、ＭＴＰ−ＰＥ、又はαＢ１Ｄ２Ｂ３Ｂ４とＭＴ
Ｐ−ＰＥとの組み合わせ、と共にインキュベートした。

これらの処理された細胞に、５Ｘ１０’のＭＡＤＨ−２
００１１！！瘍細胞を添加し、そして３７゛Ｃにて７２
時間インキュベートした。すなわち、ｓｏ、ｏｏ。

個のマクロファージを５０００個の腫瘍細胞と共にイン
キュベートした。

マ　ロ　　−ジー　　　　　　　　　ンビ　口皿足 マクロファージの細胞毒性を決定するために、残留ＭＡ
ＤＢ−２００腫瘍細胞のクリスタルバイオレット染色を
用いる色度測定を用いた（ＢｒｏＨｎｂｉｌｌ及びＳｃ
ｈｕｍａｎｎ、　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉ＋ｍｓ＋ｕｎｏ
１．　　Ｉｍａ＋ｕｎｏｔｈｅｒ＋　ｌＪｌ＊　　１１
−１７．１９８５）、要約すれば、インキュベートョ７
（７）後、ウェルをｌｌＢｓ５により洗浄し、そして残
留する細胞をホルマリンで固定し、そしてクリスタルバ
イオレットにより染色する。染色後、各ウェルを十分に
洗浄し、細胞をアルコールで脱色し、そして抽出物を色
度計で測定した。肺胞マクロファージの細胞毒性（％）
を次の様にして計算した。

Ｂ、ｔＬＪ。

ハルラン・プリーディング・ラボラドリース（Ｉｌａｒ
ｌａｎ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
）　（イングランド）から３〜４ｉ！ｌｉｌの雌性Ｃ３
）１１０Ｌ＾マウスを得た。出荷に先立ち、マウスはセ
ンダイウィルス及び他の外来物の存在についてスクリー
ニングされた。到着後使用前にすべてのマウスを数日間
保持した。

戒−１ ＲＰ旧１６４０培地（すべての必要な増殖因子を含有す
る組織培養培地）、ＦＩＥＭ、　ｌｌＢｓ５、及び−ウ
シ胎児血清はグランド・アイランド・バイオロジカル（
Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）（
ギブコ、ニューヨーク、ニューヨーク）から得た０組換
αＢ１Ｄ、Ｂ３Ｂ４インターフェロンは０．１ｍｇ＝１
．５　Ｘ　１０’ユニツト／　ｒｒ、Ｑを含有する。リ
ボゾームに封入されたＦ′ＩＴＰ−ＰＥ（？＆結乾操し
たもの）は、モル比７：３のＰＯＰＣｌｏＯＰＳの合成
ホスホリピド２５０ｍｇ中に１　ｍｇを含有する０組換
ラットＴ−インターフェロンは凍結乾燥形で霊長類セン
ターＴＮＯ（、オランダ）から得た。ヒトαＢ１Ｄ、Ｂ
３Ｂ４インターフェロンは多くの異る動物種のインター
フェロン受容体に結合することができ、そして生物反応
を誘導する。すべての試薬は、リムルス・アッセイ　（
Ｌｉｍｕｌｕｓａｍｅｂｏｃｙｔｅ　Ｉｙｓａｔｅ　ａ
ｓｓａｙ）（５度限界０．１２ｓｎｇ／　ｍｌ　）によ
り測定した場合、エンドトキシンを含有しなかった。

イルス　びｍ　・ 単純ヘルペス・タイプ１　（ＨＳＶ−１）ウィルスのＶ
Ｒ３株はベロ細胞中で継代してウィルスのワーキングス
トックを得た。これらの研究において使用されたウィル
スは、ベロ細胞上で測定した場合７．５Ｘ１０’プラー
ク形成ユニツトの力価（Ｌｉｔｅｒ）を有し、そして３
　ａ齢Ｃ３Ｈ１０ＬＡマウスに鼻内投与（０，０５ｄ）
した場合１０００のＬＤ、。を有していた。最初の培地
（１０％ウシ胎児血清を含有する？ｌＥ？ｌ）上層中０
．５％アガロースを用いる２日間プラークアッセイを用
いた。生存細胞をニュートラルレッドで染色し、そして
プラークを計数した。幾つかの場合には、感染したマウ
スからの肺を無菌的に摘出し、血）・αの汚染がない様
に洗浄し、そしてダうンス・ホモジナイザー（Ｄｏｕｎ
ｃｅ　Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）によりホモジネートし
た。１０％のホモジネートをＲＰ旧中に調製し、そして
１１０００Ｘにて１５分間遠心して細胞片を除去した。

これらのサンプルを、前記のプラーク測定を用いて染感
性ウィルスの存在について測定するまで一８０″Ｃにて
貯蔵した。

ヘルペスーニューモニチス（Ｈｅｒ　ｅｓ　　ｎｅｕｍ
ｏｎｉｔｉｓ）モデル ）ＩＳＶ−１ウィルスのＶＲａ株による鼻内感染の生物
病理はＮａｃｈｔｉｇａｌ等（Ａａ＋、Ｊ、　Ｐａｔｈ
ｏｌ、、月五（１９８４））及びＧａｎｇｅｍｉ等（Ｊ
、　Ｉｎｆｅｃｔ１Ｄｉｓ、　、■（１９８７）　、５
１０−５１７）により記載されている。４適齢のマウス
への鼻内接種により、感染の１０〜１２日後に死亡した
。

死亡した動物又は疾患の徐期に殺した動物の顕微鏡試験
により広範な間質性二エーモニチスが示された。肺の傷
害が好中球、単球及びリンパ球を伴う細胞性炎症性滲出
物により特徴付けられた。感染されたマウス中にはニエ
ーモニチスのほかに副腎の壊死が常に観察された。副腎
壊死部位は感染後時間と共に拡大したが炎症反応をほと
んど示さなかった。ヘルペスウィルスに対するポリクロ
ーナル抗体による免疫染色は、肺及び副腎にわたって散
在するウィルス抗原の沈着を示した。鼻内感染経路が使
用された場合、両器官はウィルス複製の主たる部位のよ
うであった。感染の４８時間後、ＨＳＶ−１の肺での力
価（Ｌｉｔｅｒ）は最高１０４プラーり形成単位／ｇ湿
組礒に上昇した。

５８６ｎｇの無菌ｔｅｒｔ−ブタノール、１■のＮ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルクミニル
ーし一アラニンー２−　（１，２−ジパルミトイル−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
チルアミドのナトリウム塩、７５ｍｇの（９５％純度の
）（１，２−ジオレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジル
）−（Ｌ）−七リンーナトリウム（Ｂｒｏｗｎｉｎｇ　
Ｊ、及びＳｅｅｌｉｇ　Ｊ、、　Ｃｈｅｗ。

ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ、　２ｉ（
１９７９）　１０３−１１８により製造したもの〕及び
１７５■の（９５％純度の）（１−バルミトイル−２−
オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジル）コリン（Ａｖ
ａｎｔｉ、　Ｐｏ１ａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ）を丸底フラス
コ中で溶解する。溶液をアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉ
ｓｃ）　（商標）（２，ＯＸｌ０−’ｍ）上で無菌濾過
し、無菌バイアルに導入し、そして−４５°Ｃにて凍結
する。このバイアルを、温度が２５°Ｃに達するまで真
空乾燥し、そしてアルゴン雰囲気下でシ−ルする。

α−インターフェロンをカルシウム及びマグネシウムを
含有しないＰＢＳ中に稀釈し、そして２、５　ｍＱを用
いて、ＸｍｇのＭＴＰ−ＰＥを含有する２５０ｍｇの凍
結乾燥した脂質（ＰＯＰＣｌｏＯＰＳ、−ＥＪＬ／比７
：３）と混合する。この混合物をポルテックスミキサー
中で２分間激しく振とうし、次に３０分間放置した後再
度ポルテックスミキサーにかけそしてさらに２．５　ｍ
ｌのＰＢＳを添加する。この操作の後約２０％のインタ
ーフェロンがリボゾームの結合したことが（１＋ｚｓ標
識化インターフェロンを用いて）見出された。こうして
Ｈｍ　ＷされたりボゾームはＭＴＰ−ＰＥのみを含有す
るりボゾームと同一の物理特性を有し、そしてネズミへ
の静脈内投与の後、同じ体内分布プロフィールを示すよ
うである０両物質をリポゾームに浬大した場合、非封入
形と比べて約２〜３倍多くのＭＴＰ−ＰＥ及びインター
フェロンが肺に達する様である。　ＭＴＰ−ＰＥリボゾ
ームへのα−インターフェロンの会合は、４０°Ｃにて
貯蔵した場合８時間を越えて安定なようである。

五−法 マウスに、０．２蛯の、ＰＢＳ中に）ｕ濁されたブラセ
ボーリボゾーム、ＰＢＳ中遊離インターフェロン、リポ
ゾームに封入されたＭＴＰ−ＰＥ、又はリボゾームに封
入されたＭＴＰ−ＰＥとインターフェロンＢ　１Ｄ　ｚ
　Ｂ　３　Ｂ　４の組み合わせを静脈内導入する。これ
らの動物を、前記薬物による処理の後、０．２％のウシ
血清アルブミンを含有するｌｌ　Ｂ　Ｓ　Ｓに１＝ｌＯ
で稀釈したウィルスストック０．０５ｍ１により鼻内チ
ャレンジする。

感染後４８時間で恣染されたマウスから肺を摘出し、そ
して１０％のホモジネートを調製する。

次に、このホモジネートを、ベロ細胞の単層上でプラー
クアッセイする。表現されるウィルス力価は、６−ウェ
ル（３２ｍｍ）プラスチック組織培養プレートの２個の
ウェル中でのプラークの数に基く。

肺の重量を測定した後に１０％懸濁液としてホモジナイ
ズする。処理群当り３個の肺を分析する。

標準偏差は３個の肺からの二重サンプルのバラツキを示
す。

これらの試験において使用されたα−インターフェロン
の投与量は１ｎの蛋白質と同等である。

すなわち、ｌ’１ＴＰ−ＰＥ　：インターフェロンの重
量比は４０：１である。

Ｂ、ｔｌ 次の表に示すように、リポゾームに封入された？１ＴＰ
−ＰＥ及びα−インターフェロンを投与されたマウスの
肺でのウィルスの複製は、いずれかの薬物が単独で使用
された場合に比べて存意に低かった。

皇ヱ」≦Ｌ１伍 五１ 体重２００〜３００　ｇの雌性アルピノ・モルモットの
ビルブライト（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ）株を用いて陰部庖
疹の動物ウィルスモデルを確立した。

ウィルス　び１１立 ＡＴＣＣから得た単純ヘルペスウィルス２／Ｍｓ型（Ｖ
Ｒ５４０）をヒト胎児肺線維芽細胞（ｌＩＥＬ、ＦＬＯ
Ｗ２００２）の単層中で増殖せしめそして維持する。８
染された細胞を３５°Ｃばて８５〜９０％が破壊される
まで（４８〜７２時間）インキュベートする。

培地及び細胞の凍結及び融解によりウィルスを収得し、
この懸？５液を１０００ｒｐ＋ｉにて１０分間遠心し、
そして０．５　ｄの上清をクリオチューブ（Ｃｒｙｏ−
Ｌｕｂｅｓ　：　ＮＯ！ＪＣ）に移し、そして−１８０
°Ｃにて貯蔵する。

体重２００〜３００ｇのピルブライト株の雌性アルピノ
・モルモットに鉗子により膣口を開いた後、膣内惑染せ
しめる。次に、５　Ｘ　５　Ｘ　４　ｍｍのフィブノン
泡片に、ＨＥＬ中に培養物からの約１０“ＰＦＵのｌｌ
５Ｖ　２＃ｌＳを含有する０、０５ｍ１を含１浸せしめ
る。これらのフィブリン泡片を膣に導入する（１−２）
。

動物を４個のマクロロン（Ｍａｃｒｏｌｏｎ）ケージに
４〜５匹のグループとして保持する。

処−五 感染の３日後〔それまでに動物の約９０％において局所
症候スコアー（下記参照のこと）が３〜６となる］に、
これらの動物を無作為に調製物及び処理対照当り１０〜
１５匹の群に分ける。８染の７２時間後に処＝を開始し
、そして毎日２回５日間にわたり投与する。　０．１．
　ｒｔｄｌを膣内にそして０．１ｒｒ＆を原性に通用す
る。

孟秋■且貢 ３日目以後、局所症状を１週間に３回評価する。

処置の療法効果を評価するために適用される基準は、個
々の動物における感染の明白な兆候の退化の速度及び程
度である０局所症状の程度及び重症席次の配点系に従っ
てスコアーされる。

Ａ、立−血 Ｂ、旦−臘 Ｃ０水胞形成、潰瘍形成（外陰膝部） 潰瘍形成はほとんどの場合、感染後１４日日から観察さ
れた。

速進３２１Ｊ（社）■伍 ａ）３日目に比べて７〜１４日目に日日症状の６６％以
上の退化を示す動物の数。

ｂ）２０〜２１日の間に完全な退化を示す動物の数。

ｃ）３〜２１日の間の退化の進展（平均スコア）。

処置群と未処置群との間の差異はＸ″−検定（相関表）
により検定することができ、有意性レベルはα＝０．０
１である。

このモデルの完全な記載はＬｕｋ５ｓ等による２つの発
表（Ａｒｃｈｉｖ　ｇｅｓ、　Ｖｉｒｕｓｒｏｒｓｃｈ
、４４．１５３−１５５（１９７４）、及びＡｒｃｈ、
　Ｖｉｒｏｌ、旦、　１−１１（１９７５）。

Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　）に見ることができ
る。

立−ユ 次の表に示す数のビルブライト株の雌性のアルピノ・モ
ルモット（体重１５０〜１８０ｇ）に、Ｂ。

Ｌｕｋ５ｓ等、　八ｒｃｈ　　ｙｅｓ　　Ｖｉｒｕｓｆ
ｏｒｓｃｈ　　４４＋　　１５３−１５５（１９７４）
に記載されているように、ＨＥＬ　（ヒト胎児肺）細胞
中で培養された単純ヘルペス・タイプ２ウィルス約１０
’ＰＦυ（プラーク形成単位）を膣内惑染せしめる。

怒染後７２時間目から初めて、動物を１日２回５日間に
わたり、次にいずれか１つ、すなわち（ｉ）１．５ｘｌ
Ｏ’ユニット／ｋｇのαインターフェロンｓ＋ＤｚＢ、
Ｂｎ；　　（ｉ）リボゾームに封入されたＭＴＰ−ＰＨ
１ｍｇ／ｋｇ　；及び（ｉｉｉ　）両者の混合物、を含
有するゲル０．２　ｍｆｌにより膣内処置する。プラセ
ボ処置を受けるモルモットには活性成分を含有しないゲ
ルを与える。このゲルは次の組成を有する。

ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ヘルクレス
、米国’）　　　　　　　　　　２．２５％グリセリン
　　　　　　　　　　　　゛　１０％二回芙留水　　　
　　　　　　　全体が１００％になる遼 未処理動物に生ずる症状はＢ、　Ｌｕｋｉｓ等、Ａｒｃ
ｈＶｉｒｏｌ　４９．１−１１（１９７５）に記載され
ている。

Ｂ、止−里 次の表は、陰部庖庄を有するモルモットの処置のために
αインターフェロンＢ　ＩＤ　ｚ　Ｂ　ｘ　Ｂ　−を単
独で、又は＋ＩＴＰ−ＰＥとの組み合わせにおいて使用
する実験からのデーターを要約する。実験１及び２に示
されるように、αインターフェロンＢ　ＩＤ　ｚ　Ｂ　
＊　Ｂ　４及びＭＴＰ−ＰＥの療法効果（平均傷害スコ
アーとして決定される）は、両者が組み合わされた場合
に増強される。従って、１００：　１のこのＭＴＰ−Ｐ
Ｅ　：インターフェロン比率は例２において使用された
それに匹敵する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、成分Ａとしての、ヒトインターフェロン−α−Ｄ遺
   伝子断片及びヒトインターフェロン−α−Ｂ遺伝子断片
   に由来する構造を有するハイブリドα−インターフェロ
   ン、並びに成分Ｂとしてのムラミルペプチド又は少なく
   とも１個の塩形成基を有するムラミルペプチドの医薬と
   して許容される塩を、医薬として許容されるキャリヤー
   と共に含んで成る組み合せ製剤。 ２、前記成分Ａが合計１６６個のアミノ酸を有するハイ
   ブリドα−インターフェロンでありそしてアミノ酸の同
   一性及び数に関してヒトリンパ芽球又は白色球インター
   フェロン−α−Ｂ又は−α−Ｄに対応する４個のサブ配
   列、すなわち、インターフェロン−α−Ｂのアミノ酸１
   −６０、インターフェロン−α−Ｂ又は−α−Ｄのアミ
   ノ酸６１−９２、インターフェロン−α−Ｂ又は−α−
   Ｄのアミノ酸９３−１５０、及びインターフェロン−α
   −Ｂ又は−α−Ｄのアミノ酸１５１−１６６から構成さ
   れており、そして各ハイブリドはインターフェロン−α
   −Ｂ及びインターフェロン−α−Ｄの前記サブ配列の少
   なくとも１つを有する、請求項１に記載の製剤。 ３、前記成分Ａが、Ｂ＿１Ｂ＿２Ｂ＿３Ｄ＿４、Ｂ＿１
   Ｂ＿２Ｄ＿３Ｂ＿４、Ｂ＿１Ｂ＿２Ｄ＿３Ｄ＿４、Ｂ＿
   １Ｄ＿２Ｂ＿３Ｄ＿４、Ｂ＿１Ｄ＿２Ｄ＿３Ｂ＿４、Ｂ
   ＿１Ｄ＿２Ｄ＿３Ｄ＿４及びＢ＿１Ｄ＿２Ｂ＿３Ｂ＿４
   から選択されるハイブリドα−インターフェロンポリペ
   プチドである、請求項１又は２に記載の製剤。 ４、前記成分Ｂが、Ｎ−アセチル−ムラミルＬ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ
   −スレオニル−Ｄ−イソグルタミン、Ｎ−アセチル−デ
   メチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及
   びＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
   ルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミト
   イル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
   シ）−エチルアミド並びにこれらの医薬として許容され
   る塩から選択されたものである、請求項１〜３のいずれ
   か１項に記載の製剤。 ５、前記成分Ａがハイブリドα−インターフェロンポリ
   ペプチドＢ＿１Ｄ＿２Ｂ＿３Ｂ＿４である、請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の製剤。 ６、前記成分ＢがＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニ
   ル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，
   ２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシ
   ホスホリルオキシ）−エチルアミドの医薬として許容さ
   れる塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製
   剤。 ７、温血動物においてウィルスにより惹起される感染の
   治療のための、抗ウィルス的有効量の成分Ａ及びＢの組
   み合わせを含んで成り、個々の成分Ａ及びＢが他方の抗
   ウィルス活性を増強する量で存在する、請求項１〜６の
   いずれか１項に記載の調製物。 ８、温血動物におけるウィルスにより惹起される感染の
   治療のため又はマクロファージの活性化のための、成分
   Ａとしてのハイブリドα−インターフェロンポリペプチ
   ドＢ＿１Ｄ＿２Ｂ＿３Ｂ＿４と成分ＢとしてのＮ−アセ
   チル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
   −Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ
   −グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
   ルアミドとの組み合わせの抗ウィルス有効量又はマクロ
   ファージ活性化量を含んで成り、そしてＢ対Ａの重量比
   が１／１〜１００／１である、請求項１に記載の製剤。 ９、ヘルペスビリデーにより惹起される感染の治療のた
   めの、請求項７又は８に記載の製剤。 １０、単純ヘルペスウィルス・タイプ１又は２により惹
   起される感染の治療のための、請求項９に記載の調製物
   。 １１、肺の腫瘍の症例における転移の形成の減少のため
   の、転移の形成を減少せしめるために有効な量の成分Ａ
   及びＢの組合わせを含んで成り、そして個々成分Ａ及び
   Ｂが他方の抗ウィルス活性を増強する量において存在す
   る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。 １２、Ｂ対Ａの重量比が０．４／１〜１００／１である
   、請求項１〜７及び１１のいずれか１項に記載の製剤。 １３、Ｂ対Ａの重量比が１／１〜１００／１である、請
   求項１〜７及び１１のいずれか１項に記載の方法。 １４、前記医薬として許容されるキャリヤーが、合成ホ
   スファチジルコリンと合成ホスファチジルセリンの医薬
   として許容される塩とから作られたリポソームを含んで
   成る、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。