JPH021427A - 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症のような虚血性心臓
血管病の第一の危険因子の一つとして知られている。胆
汁酸封鎖剤はこの症状の治療に使用され、それらは適度
に有効と見られるが、それらは大量すなわち一度に数グ
ラムを消費しなければならず、それらは非常に味がよい
とは言えない。

現在市販されているＭＥＶＡＣＯＲＣ）（ロバスタチン
）はヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ）還元酵素を阻害することによりコレステロール生
合成を制限することにより機能する極めて活性の強い抗
高コレステロール血症剤の群の１つである。天然の発酵
生産物であるメバスタチンとロバスタチンの他に多数の
それらの半合成及び全合成アナログが存在する。

天然に存在する化合物及びそれらの半合成アナログは次
の一最構造式 （式中、Ｒ１は水素、Ｃ４〜、アルキル基、又はフェニ
ル基、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る
群の一員で置換されたＣ３〜．アルキル基であり、及び
Ｒ“は Ｈｊ Ｒ’はＨＸｌｉＯＨであり、ＭはｃＨＲ’であり、Ｒ５
はＨ又はＯＨであり、及びＲ２は水素又はメチル基であ
り、及びａ、ｂ、ｃ及びｄは任意に二重結合を表し、特
にｂとｄは二重結合を表すかａ、金物、２　、４　　Ｆ
　２　　Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＯ２−が開示されているが、製
造されていない。

１９８７年５月１５日出願し、係属中の米国特許願第０
４８，１３６号はＲ”か ＣＨ。

１］ る、）を持つ。

米田特許第４，４４４゜ ７８４号はＲ”は Ｒ。

（式中、ＲｏはＨ又はＣＨ，であり、数ある基の中でＲ
はフェニル基又はハロフェニル基（ハロはクロロ、フル
オロ、ブロモ又はヨードである。）である、）である上
の式の化合物を開示している。

（式中、ＲはＣＨ２０Ｈ又はＣｏ２Ｈ並びに関連するア
ルコール及びカルボキシ誘導体であり、数ある基の中で
Ｒ１はフェニル基又はＸとＹで置換されたフェニル基（
ＸとＹは請求項１で定義した広範囲の基から選ばれる。

）である、）である上の式の化合物を開示している。

本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は次の一最構造
式（１）及び（ＩＩ） フェニル環はオルソ位が置換されている１つの化（式中
、 ＲはＣＨ３、ＣＨ２０Ｈ−ＣＯ２Ｈ，又はＣＨす、 Ｒ８は２位において０１〜．アルキル基、ハロＣ〜、ア
ルキル基、ハロ、ＣＦ、、Ｃ，〜、アルキルチオ基で−
あり、 Ｒ２は４位又は５位において水素、Ｃ１〜、アルキル基
又は０２〜４アルコキシ基であり、Ｒ５はＣ１〜、アル
キル基、フェニル基、又はＷで置換されたフェニル基で
あり、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜クアルキル基、フェニルＣ９〜アル
キル基、又はフェニル基は、Ｗで置換されているフェニ
ルＣ１〜、アルキル基であり、Ｒ３とＲ６は独立に水素
、Ｃ１〜、アルキル基、フェニル基又は置換されたフェ
ニル基（置換基はＷである。）であり、 ハロとハロゲンはＣ！又はＯｒ又はＦであり、及び Ｗは水素、ＣＩ−３アルキル基、ハロゲン、Ｃ＋〜アル
コキシ基、水酸基又はヒドロキシＣ１〜３アルキル基で
あり、 Ｚは水素、Ｃ１〜、アルキル基、又はフェニル基、ジメ
チルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る群の一員で
置換されているＣ　＋＋−＊アルキル基であり、 ａ、ｂ、ｃはすべて単結合であるか、又はａとＣは二重
結合である。）で表される化合物、又は式（１）の化合
物の薬学的に受容可能な塩である。

別記する場合を除いて、用語「アルキル」と「アルコキ
シ」は用語の直鎖と分岐鎖の種類の両方を含む。

この発明の１つの具体化の例は、ＲはＣＨ。

Ｃ０２Ｈ又はｃＨ２０Ｈであり、式（１）のＺは水素で
ある式（１）と（Ｉ）の化合物である。この具体化の１
つの種類はＲはＣＨ，であり、ａとＣは二重結合である
化合物である。その中の１つの種類はＲ１は０１〜．ア
ルキル基、ハロ、ＣＦ。

又はＣ１〜、アルキルチオ基であり、Ｒ２はＨ又はＣＨ
３である化合物であり、この具体化の例は次の化合物 ＋１１　６　（Ｂ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２−ク
ロロベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））−エチル］−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸、 （２１６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−トリフルオ
ロメチルベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）　。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル−４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ビランー２−オン又はその相当する遊離のヒドロキシ
酸、 ＋３１　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２−メ
チルベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）、−ヘキ
サヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸。

（４１６（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２−メチル
チオベンゾイルオキシ’）　−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）
−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキ
サヒドロナフチル−１（Ｓ）　］−エチル−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸、 （５１６（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２−イソプ
ロピルベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ
）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル］４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ランー２−オン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸、 ＋６１　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，５
−ジメチルベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）　、　６　
（Ｒ＞−ジメチル−］、２．６，７，８，８ａ　（Ｒ）
へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ビランー２−オン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸
である。

この発明の他の具体化はＺはＣ７〜、アルキル基である
式（１）の化合物とＺはＨである式（Ｉ）の化合物の薬
学的に受容可能な塩である。

ポリヒドロナフチル環の６位にメチル基をα配置で含む
式（１）の化合物は、米国特許第４．４４４．７８４号
に記述のようにロバスタチンの８−アシルオキシ基の加
水分解とラクトンの４−ヒドロキシ基の保護を行い、次
いでナフチル環の８−ヒドロキシ基を適当なハロゲン化
アシルでエステル化し、次いで１９８７年４月１８日に
出願し係属中の米田特許願第０３８．５８０号に記述の
臭化リチウム活性化アシル化法により製造する。

又は、アシル化は米国特許第４．４４４．７８４号に記
述のＷｅのアシル化法により実現することもできる。ハ
ロゲン化アシルは入手可能なオルソ置換安、６゜香酸か
ら種型の反応方法により製造することができる。

ＲはＣＨ２０Ｈ又はＣｏ２Ｈ又はＣＨ２０ＣＲ、又はＣ
Ｏ２Ｒ，又はＣＮ　Ｒｓ　Ｒｓである式（１）の化合物
は、１９８７年５月１５日に出願し係属中の米国特許願
第０４８．１３６号に詳細に記述された方法により製造
する。適当なオルソ置換安息香酸から形成したハロゲン
化アシルは先行例０４８．１３６に開示したハロゲン化
アシルの代りに使用する。

ポリヒドロナフチル環の６位にメチル基をβ配置で含む
式（［）の化合物は、１９８７年９月２１日に出願し、
係属中の米田特許願第０９２，３５４号に記述の方法に
より、相当する６−ヒドロキシメチル置換アナログから
製造される。６−ヒドロキシメチル出発物質は上述の方
法により製造される。

好ましい金属塩はナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属の＋Ｈ、カルシウムのようなアルカリ土類金属
の塩、又はマグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅
、ニッケル又はコバルトのような他の金属の塩であり、
それらの内ではアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグ
ネシウムとアルミニウム塩が好ましく、ナトリウム、カ
ルシウム及びアルミニウム塩が最も好ましい。

アミノ酸塩を形成する好ましいアミノ酸はアルギニン、
リジン１、α、β−ジアミノ醋酸又はオルニチンのよう
な塩基性アミノ酸である。

アミン塩を形成する好ましいアミンはｔ−オクチルアミ
ン、ジベンジルアミン、エチレンジアミン、モルホリン
、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む
、アンモニアもアンモニウムＪ＝を形成するために好ま
しい。

エステルは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、インブチル又はペンチルエステルの
ようなアルキルエステルであるが、中ではメチルエステ
ルが好ましい、しかしながら、フェニル−０１〜、アル
キル、ジメチルアミノ−Ｃ２〜、アルキル又はアセチル
アミノ−Ｃ２〜、アルキルのような他のエステルは所望
なら使用することができる。

式（Ｉ）のカルボン酸の金属塩は水性溶媒中で選ばれた
金属の水酸化物、カルボン酸塩又は類似の反応性化合物
を式（Ｉ）のカルボン酸と接触させることにより得るこ
とができる。使用する水性溶媒は好ましくは水であり、
又は水と有機溶媒、好ましくはメタノール又はエタノー
ルのようなアルコール、アセトンのようなケトン、ヘキ
サンのような脂肪族炭化水素又は酢酸エチルのようなエ
ステルとの混合物であることもできる。親水性有機溶媒
と水の混合物を使用するのが好ましい、そのような反応
は通常室温で行うか、所望なら加熱又は冷却しながら行
うこともできる。

式（１）のカルボン酸のアミン塩は水性溶媒中でアミン
を式（１）のカルボン酸と接触させることにより得るこ
とができる。適当な水性溶媒は水及び水とメタノール又
はエタノールのようなアルコール、ジエチルエーテルと
テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリル
のようなニトリル又はアセトンのようなケトンとの混合
物を含み、この反応の溶媒としては水性アセトンを使用
するのが好ましい０反応は好ましくは室温又はそれ以下
の温度、より好ましくは５°〜ｌＯ℃で行う０反応は直
ちに完了する。又は、式（１）のカルボン酸の金属塩（
このものは上述のように得ることができる。）を水性溶
媒に溶解し、その後アミン自身を式（１）のカルボン酸
と反応させる場合と同じ反応条件を用いて所望のアミン
の鉱酸塩（例えば塩酸塩）を添加し、次いで所望の生成
物を塩交換反応で得ることができる。

式（Ｉ［）のカルボン酸のアミノ酸塩はアミノ酸を水溶
液中で式（１）のカルボン酸と接触させることにより得
ることができる。適当な水性溶媒は水及び水とメタノー
ル又はエタノールのようなアルコール、もしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルとの混合物を含む。

式（１）のカルボン酸のエステル、好ましくはアルキル
エステルは式（Ｉ）のカルボン酸を好ましくは酸触媒、
例えば塩酸又は硫酸のような鉱酸、ルイス　（Ｌｅｗｉ
ｓ）　　Ｈ例えば三フッ化ホウ素又は酸性イオン交換樹
脂の存在下で適当なアルコールと接触させることにより
得ることができる。

この反応に使用する溶媒はそれが反応に悪影響を与えな
い限り決定的ではなく、適当な溶媒にはアルコール、ベ
ンゼン、クロロホルム、エーテルなどが含まれる。もし
くは、所望の生成物は式（１）のカルボン酸をアルカン
部分が置換されているか又は置換されていないジアゾア
ルカンと接触させて得ることができる。この反応は通常
酸をジアゾアルカンのエーテル溶液と接触させて行う、
更に別な方法として、このエステルは式（１，）のカル
ボン酸の金属塩を適当な溶媒中でハロゲン化物、好まし
くはハロゲン化アルキルと接触させて得ることができ、
好ましい前記溶媒にはジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシドとアセトンが含まれ
る。最後に、エステルは式（ｆ　）のラクトンを無水ア
ルコ−ル中で適当なアルコキシドと反応させることによ
り得ることもできる。エステルを生成する反応のすべて
は好ましくはほぼ室温で行うが、反応系の性質から必要
な場合、反応を加熱又は冷却しながらしながら行うこと
もできる。

式（１）のカルボン酸のエステルは、式（１）のラクト
ンから、相当する無水アルコールを溶媒として使用し、
ラクトンを適当なアルコキシドと反応させることによっ
ても得ることができる。

式（ト）のカルボン酸のラクトンは式（１、）のカルボ
ン酸を当該技術分野で公知の通常の条件下でラクトン化
させることにより得ることができる。

特許請求をした化合物の個有のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害活性はジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２８巻、３４７〜３
５８ページ（１９８５年）に発表されたインビトロ・プ
ロトコルに従って測定される。　相対的阻害力価評価の
ため、コンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔ、１ｎ）（すなわ
ちメバスタチン）の値を１００とし、試験化合物のｔＣ
Ｓ。値をコンパクチンのそれと公表されたインビトロ・
プロトコルに従って同時に測定することにより比較した
。

下表には特許請求した化合物の幾つかについての相対的
力価が示されており、これは特許請求した化合物の固有
のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性の代表例である。

Ｈ３ Ａｒ 相対力価 この発明の化合物は人間における動脈硬化症、高脂血症
、家族性高コレステロール血症なとの疾病の治療のため
の抗高コレステロール血症剤として有用である。それら
はカプセル、錠剤、注射用製剤などの形で経口的又は非
経口的に投与することができる０通常は経口径路で使用
するのが望ましい、投与量は人間患者の年齢、重篤度、
体重及び他の条件によって変動させることができるが、
成人の毎日の投与量は約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ（好ま
しくは１０〜１００ｍｇ＞の範囲にあり、これを２〜４
回の分割投与で与えることができる。

より高い投与量は必要に応じて用いるのが好ましい。

又、この発明の化合物は胆汁酸と結合して消化管内で再
吸収不能な形態にすることができる薬学的に受容可能な
無毒のカチオン性ポリマーと共同投与することができる
。そのようなポリマーの例にはコレスチラミン、コレス
チボル及びポリ［メチル−（３−トリメチルアミノプロ
ピル）イミノ−トリメチレン・シバライド］が含まれる
。この発明の化合物とこれらのポリマーの相対的量は１
：１００と１　＋１５．０００の間にある。

この発明の範囲には式（１）又は（１）の化合物または
その医薬組成物の無毒で治療的有効量をそのような治療
を必要とする患者に投与することから成る動脈硬化症、
家族性高コレステロール血症又は高脂血症の治療法が含
まれる。

次の実施例は式（１）と（ＩＩ）の化合物の製造とその
医薬組成物への配合を例証するものであり、ここに記し
た特許請求の範囲に述べる発明を制限するようなものと
考えるべきではない。

実施例１ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ＞−（２−クロロベンゾイ
ルオキシ）　−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−
１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ＞　−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−
オンの製造 ｆａｔ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２−
クロロベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）　
−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）へキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４，（Ｒ）　−
ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ２Ｈ−ビラン−２−オン（ｌ
ａン ２−クロロベンゾイル・クロリド（１，１７ｇ、０．０
０６７ｍｏ　Ｉ　）を４−ピロリジノピリジン＜０．０
４ｇ＞を含むピリジン（１ｍｌ）中６（Ｒン−［２−［
８（Ｓ）−ヒドロキシ〜２　（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（１
，０ｇ、０．００７３ｍｏ１）の溶液に添加した。混合
物を窒素ガス下、９０℃で４時間攪拌し、その時点でＴ
ＬＣ（シリカゲル、５０％エーテル／ヘキサン）は反応
が本質的に完了したことを示した。室温に冷却後水（３
ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。

次いで反応混合物をジエチルエーテルに注入し、エーテ
ル相を水（３Ｘ）、希ＨＣＩ　、水、飽和Ｎａ　ＨＣＯ
３水溶液、及び飽和ブラインで洗浄した。

濾過後エーテル溶液を蒸発し乾燥した。生成する黄色油
状物を４５％エーテル／ヘキサンを展開溶媒として使用
するシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上のクロマ
トグラフを行った。生成物を無色粘稠な油状物として単
離した。ＴＬＣ（シリカゲル、４５％エーテル／ヘキサ
ン）はＲｆ＝０゜３３の単一スポットを示した。Ｉ　Ｈ
ＮＭＲスペクトルは予期した構造と一致した。

＋ｂｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２−
クロロベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）
　−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ランー２−オン（１ｂ）の製造 ＴＨＦ中７フ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＩＭ
、１３ｍ１．０．０１３ｍｏ＋＞をＨＯＡｃ　（１ｍｌ
、０．０１８ｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中工
程１　（ａ）からの生成物（１゜０２ｇ、０．００１８
ｍｏｌ）のＴＨＦ（乾燥）溶液に滴下添加した。透明な
溶液を室温で一晩約１７時間攪拌した。ジエチルエーテ
ル（２００ｍりを混合物に添加し、エーテル相を希ＭＣ
Ｉ、Ｈ２Ｏ、プラインで洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ
ａ上で乾燥した。蒸発して固体残留物を得、これをジエ
チルエーテルから結晶化した。エーテルから２回目の再
結晶を行い、ｍ、ｐ、１５９〜１６２℃の純粋な生成物
を得た。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　＞　
）δ　０゜９３　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．
０５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．５５
　（ｍ、３旧、１．８〜２．１　（ｍ、　５旧、２゜２
２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５，３．５Ｈｚ、ＩＨ）。

２．３３〜２．６２　（ｍ、４Ｈ）、２．６９　（ｄｄ
、Ｊ＝１７．５．５Ｈｚ、ＩＨ）、４．３２　（ｍ、Ｌ
Ｈ）、４．６３　（ｍ、ＬＨ）、５．５６　（ｂｓ、Ｌ
Ｈ）、５．６２　（ｍ、ＬＨ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝
９．６Ｈｚ、ＩＨ）、７．２８〜７゜３５　　（ｍ、　
　ＬＨ＞、　　７．　３６〜７．　４８　　（ｍ、　　
２Ｈ）、　　７．　７６　　（ｄｄ、　　Ｊ＝７．　１
Ｈｚ、　　ＬＨ）。

元素分析（Ｃ２＊Ｈｚ１ＣＩ　Ｏｓとして）：計算値（
％）　　Ｃ，６８，０４；Ｈ，６，８１゜実測値（％）
　　Ｃ，６７，９７；Ｈ，７，２３゜実施例２ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−トリフルオロメ
チルベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンの製造ｔａ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）
　−（２−）リフルオロメチルベンゾイルオキシ）−２
（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８゜８ａ　（Ｒ
）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２
ａ）の製造 無水ＬｉＢｒ　（０，５１ｇ、０．００６ｍｏ　＋）を
ピリジン（６ｍ　ｌ　）中２−トリフルオロメチルベン
ゾイル・クロリド（０，６３ｇ−０，００３ｍｏｌ）の
溶液に添加した。室温で２０分間攪拌し次いで８０℃で
約５分間加熱した後、混合物を室温まで冷却した。４−
ピロリジノピリジン（０゜０６ｇ）を添加し次いで６　
（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、
６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ
）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４
（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ〜３
．４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
（０，６２ｇ、０．００１４ｍｏ　Ｉ＞を添加した。

混合物を９０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却後、
反応混合物をジエチルエーテルと水に注入した。エーテ
ル相を８２０　＜　３　Ｘ　）−希ＨＣＩ、Ｈ２Ｏ、飽
和ＮａＨＣＯ，水溶液、及び飽和プラインで洗浄した。

濾過後エーテル溶液を蒸発し乾燥した。黄色油状物を２
０％酢酸エチル／ヘキサンを展開溶媒として使用するシ
リカゲル（２３０〜４００メツシュ）上のクロマトグラ
フを行った。

単離した無色油状物は２０％エーテル／ヘキサンを陸用
するＴ　Ｌ　ＣによりＲｆ＝０．３６の単一スポットを
与えた。’ＨＮＭＲスペクトルは所望の構造と一致した
。

Ｔｏ）　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）　−（２−）
−リフルオロメチルベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８゜８ａ　（Ｒ
）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜５．６−チトラヒドロー２
　Ｈ−ビラン−２オン（２ｂ）の製造 ２（ａ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ保護基を実施例１（ｂ）の方法と同じモル関係を用
いて除去した。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）δ
　０゜９５　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　３旧、　１．０３
　（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３〜１．５４　（ｍ、　２Ｈ
）、１．６〜１．７３　（ｍ、ＬＨ＞、１．８〜２．１
　（ｍ、５Ｈ）、２．２　（ｄｄ、Ｊ＝１５゜３Ｈｚ、
　　ＬＨ）　　、　　２．　３５〜２．　５４　　（ｍ
、　　３Ｈ）２、　６　　（ｄｄ　　、　Ｊ＝１５　　
、３！（ｚ、　　ＩＨ）、　　２゜７　　（ｄｄ、　　
Ｊ＝５．　１８Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　４．　３３（ｍ
、目（）、４．６２　（ｍ、ＬＨ）、５．８１（ｍ、　
　ＩＨ）　　、　　６−　０　　（ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、　　１１（）７．６（ｍ、２旧、７．７（ｍ、目（
）、７゜７６（ｍ、１１−［）。

元素分析（Ｃ２、Ｈ３ｌＦ　３０　ｓ　として）：計算
値（％）　　Ｃ，６４，９６；Ｈ，６，２８゜実測値（
％）　　Ｃ，６４，６Ｌ：Ｈ，６，３２゜実施例３ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルベンゾイ
ルオキシ’）　−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン
〈３ａ）の製造 実施例１の方法とモル量により、但しアシルハロゲン化
物を２−メチルベンゾイル・クロリドに置き換えて標記
化合物を製造した。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　　、　　ＣＤ　ＣＩ　
　ｓ　　）　　δ　　０゜９２　　（ｄ、　　Ｊ＝６Ｈ
ｚ、　　３Ｈ）　　、　　１．　０　　（ｄ、　　Ｊ＝
６Ｈｚ、　３Ｈ）　、　１．１〜１．７　（ｍ、　３旧
。

１、７２〜１．９３　（ｍ、　４Ｈ）、　２．０１　（
ｄｄｄ、　Ｊ＝１５．９．３Ｈｚ、　ＬＨ）、　２．１
０（ｄｄ　　、　Ｊ＝１５．　４Ｈｚ、　　ＩＨ）、　
　２．　３２〜２、　５７　　（ｍ、　　４！（）　　
、　　２．　５９〜２．６８（ｍ。

４Ｈ）　　、　　４．　２５　　（ｍ、　　ＩＨ）　　
、　　４．　５７　　（ｍＩ　　Ｈ）　　、　　５−　
５７　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、　　５．　８２　　（
ｄｄ。

Ｊ＝１５．　５．　６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６−　０
４　　（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）　　、　　７．　２〜７．　２
７　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．　４　　（ｔ、　　
Ｊ＝７．　５Ｈｚ、　　Ｉｔ（）、　　７゜８９　　（
ｄ、　　Ｊ＝７．　５Ｈｚ、　　ＬＨ）。

元素分析（Ｃ２？Ｈ３４０Ｓ　　・０．５Ｈ２０として
）計算値（％）　Ｃ，７２，４６：Ｈ，７，８８゜実測
値（％）　　Ｃ，７２，６４；Ｈ，７，６９゜実施例４ ６　（Ｒ）−［２−［ｓ　（ｓ）　−（２−メチルチオ
ベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）−ジメ
チル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オン（４ａ）の製造実施例２の方法とモル量により、
但しアシルハロゲン化物を２−メチルチオベンゾイル・
クロリドに置き換えて標記化合物をＴＡ造した。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　３　）
δ　０９　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３８）、１．０５　（ｃ
ｌ、ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７〜１，３　（ｍ、Ｌ
　ｔ（）１．３２〜１゜５　（ｍ、ＩＨ）、１．５〜１
．。

６　（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜２．１　（ｍ、５Ｈ）。

２．１２〜２．２３　（ｍ、ＬＨ）、２．３３〜２５９
　（ｍ、６Ｈ）、２．６５　（ｄｄ、Ｊ＝１６゜６Ｈｚ
、ＩＨ）、４．１８　（ｍ、ＩＨ）、４．５６　（ｍ、
ＩＨ）、５．６２　（ｍ、２Ｈ）、５．８２　（ｄｄ、
Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＬＨ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、１）１）、７．２　（ｍ、１ｌ−１）７．３　（ｍ
、ＩＨ）、７．５１　（ｍ、ＩＨ）７、９８　（ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　１旧。

元素分析（ＣｚｔＨ３１Ｆ、Ｏｓ　Ｓとして）置針算値
（％）　　Ｃ，６８，９１；Ｈ，７，２８゜実測値（％
”）　　Ｃ，６９，０５；Ｈ，７，５１゜実施例５ ６　（Ｒ）−［２−［８（ｓ）−（２−イン１０ビルベ
ンゾイルオキシ）−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）　−ジメ
チル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−
オンの製造 実施例２の方法とモル量により、但しアシルハロゲン化
物を２−イソプロピルベンゾイル・クロリドに置き換え
て標記化合物を製造した。

ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　、）
８０゜９３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１　（
ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

３Ｈ）、１．２８　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１゜３
〜１．７　（ｍ、３Ｈ）、１．８〜２．０９　（ｍ。

４Ｈ）、２．２　（ｄｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、ＩＨ）２
．３１〜２．６１　（ｍ、４Ｈ）、２．７８　（ｄｄ、
　　Ｊ＝１７．　５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　３．　８　
　（Ｐａｎｔｅｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１旧、　４．３（
ｍ、　ＩＨ）、４．　６　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　５
．　５７　　（ｍ、　　２Ｈ）５、　８２　　（ｄｄ、
　　Ｊ＝１０．　７Ｈｚ、　　ＩＨ）。

６、　０３　　（ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ・、　　ＩＨ）
、　　７．　２　　（ｍ、　　ＩＨ）　　、　　７．　
４３　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．　６８　　（ｄ、
　　Ｊ　　＝８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

元素分析（ＣｚｓＨ３ｓＯｓ　として）：計算値（％）
　　Ｃ，７４，６５；Ｈ，８，２１゜実測値（％）　　
Ｃ，７４，７０：Ｈ，８，５２゜実施例６ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，５−ジメチルベ
ンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）　−ジメチ
ル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンの製造 （［６（Ｒ）　　［２−（８（Ｓ）−（２，５−ジメチ
ルベンゾイルオキシ）　−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−
ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−
テトラしドロー２Ｈ−ピラン−２−オン 無水ＬｉＢｒ　（０，５１ｇ、０．００６ｍｏ　ｌ）を
ピリジン（６ｍｌ＞中２．５−ジメチルベンシイｌし・
クロリド（０，５８ｇ、０．００３ｍｏ葛）の溶液に添
加した。室温で２０分間攪拌し次いで８０℃で約５分間
加熱後、混合物を室温まで冷却した。４−ピロリジノピ
リジン（０゜０６ｇ）を添加し、次いで６　（Ｒ）−［
２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ
）−ジメチル−１゜２．６，７．８．８ａ　（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（０゜６
２ｇ、Ｏ，ＯＯ１４ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素
ガス下、９０℃で５時間加熱し、室温で一晩攪拌し、水
とジエチルエーテルに注入した。

エーテル相を水（２Ｘ）、希ＭＣＩ、水、飽和Ｎａ　Ｈ
ＣＯ、水溶液、プラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ上で屹燥し
た。Ｆ遇し蒸発して黄色油状物を得、これを１５％酢酸
エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル（２３０〜４０
０メツシユ）上のクロマトグラフを行った。適当な分画
を蒸発して生成物を淡黄色油状物として得た。

（ｂｌ　６　（Ｒ）−［２−［ｓ　（Ｓ）−（２，５−
ジメチルベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン ＴＨＦ中フフ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＩＭ
、６．５ｍｌ、０．００６５ｍｏｌ）を酢酸（０，５ｍ
ｌ、０．００８７ｍｏ　ｌ）を含むＴＨＦ（８ｍｌ）中
６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−＜２．５−ジメチルベ
ンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６　（Ｒ）−ジメチル−
１，２，６，７，８゜８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−ｔ（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ＞−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（０，６３ｇ、０．００
１ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。透明な溶液を窒素ガ
ス下、室温で一晩（２０時間まで）攪拌し、次いで真空
下で濃縮した。残留物をエーテルにとり、エーテル溶液
を希＋４　ＣＩ　、水とプラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏａ上で乾燥しな、濾過し蒸発して淡黄色油状物を得
、これを８％アセトン−ＣＨ２Ｃ１２を使用するシリカ
ゲル（２３０〜４００メツシユ）上のクロマトグラフに
よりＭｇした。生成物を白色ゼラチン状固体として華離
し、ＴＬＣ（１０％アセトン−〇　８２　Ｃ１２）はＲ
ｆ＝０．３１の単一スポットを示した。

元素分析（Ｃ２ｓＨ）ｇｏｓ　として）：計算値（％ン
　Ｃ，７４，３１；Ｈ，８，０２゜実測値（％）　　Ｃ
，７３，９７；Ｈ，７，８７゜ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　
　　）　　δ　　　０．　　９３　　（ｄ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．１１　（ｄ、Ｊ＝７゜５
Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．７　（ｍ、４Ｈ）。

１、　７７〜１．　９４　　（ｍ、　　４）（）　　、
　　２．　０　　（ｄｄｄ、　Ｊ＝１５．０．９．０．
１．２Ｈｚ、　ＬＨ）。

２、　１９　　（ｄｄ、　　Ｊ＝１５．　０．　３．　
６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　２．　３３　　（ｓ、　　３
Ｈ）、　　２．　３３〜２　、５６　　（ｍ、　　４Ｈ
）、　　２．　５４　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．　
６３　　（ｄｄ、　　Ｊ＝１８．　０．　５．　０）（
ｚ、　　１）（）。

４、２４　（ｍ、ＩＨ）　、　４．５７　（ｍ、　ＬＨ
）　。

５、　５７　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　５．　８２　　
（ｄｄ、　　Ｊ＝９．０、　５．　４Ｈｚ、　　ＬＨ）
　　、　　６．　０４　　（ｄ、　　Ｊ＝９゜０Ｈｚ、
　ＬＨ＞、　７．１１　（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ１）（
）、　　７．　１９　　（ｄｄ、　　Ｊ＝７−　５．　
１．　２Ｈｚ、１旧、　７．６６　（ｄ、　Ｊ＝１．２
Ｈｚ、　１旧 実施例７ 化合物■のアンモニウム塩の製造 エタノール溶液中実施例１工程すがらのラクトン（１，
０ｍｍｏｌ）を室温で０．１ＮＮａＯ’Ｈ（１，１ｍｍ
ｏ＋）に撹拌しながら添加する。生成する溶液を冷却し
、ｌＮＨＣｌを滴下添加して酸性にする。生成する混合
物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液をブラインで洗
浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏａ　　）する、Ｍｇ５Ｏ，を
濾過して除き、Ｐ液をアンモニアガスで飽和してアンモ
ニウム塩を得る。

実施例８ 化合物Ｈのアルカリ及びアルカリ土類塩の製造２ｍｌの
エタノール中実施例１工程すからのラクトンの４９ｍｇ
の溶液に１ｍｌの０．ｌＮＮａＯＨ水溶液を添加する。

室温で１時間後、混合物を真空下で乾燥して所望のナト
リウム塩を得る。

同様の方法で、１等量の水酸化カリウムを使用してカリ
ウム塩が製造され、又１等量のＣａ（ＯＨ）　２　を使
用してカルシウム塩が製造される。

実施例９ 化合物Ｉのエチレンジアミン塩の製造 １０ｍ１のメタノール中実施例７からのアンモニウム塩
の０．５０ｇの溶液に０．０６ｍ１のエチレンジアミン
を添加する。メタノールを真空下で除いて所望のエチレ
ンジアミン塩を得る。

実施例１０ 化合物■のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
の製造 ５ｍｌのメタノール中実施例７からのアンモニウム塩の
２０２ｍｇの溶液に、５ｍｌのメタノール中５０ｍｇの
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの溶液３添加
する。溶媒を真空下で除いて所望のトリス〈ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩を得る。

実施例１１ 化合物ＩのＬ−リジン塩の製造 １５ｍ１の８５％エタノール中０．００１ｍ。

ｌのＬ−リジンと０．００１１ｍｏ　ｌの実施例７から
のアンモニウム塩の溶液を真空下で濃縮し乾燥して所望
のし一リジン塩が得られる。

同様にＬ−アルギニン、し−オルニチン、及びα、β−
ジアミノ酪酸塩が製造される。

実施例１２ 化合物夏のテトラメチルアンモニウム塩の製造２ｍｌの
塩化メチレン中６８ｍｇの実施例７からのアンモニウム
塩とメタノール中２４％テトラメチルアンモニウム・ヒ
ドロキシドの０．０８ｍ１との混合物を濃縮し乾燥して
所望のテトラメチルアンモニウム塩を得る。

実施ＰＡ１３ 化合物Ｉのメチルエステルの製造 １００ｍ１の無水メタノール中実施例１工程すからのラ
クトンの４００ｍｇの溶液に、無水メタノール９０．１
Ｍナトリウム・メトキシドの１０ｍ１を添加する。この
溶液を室温で１時間静置し、次いで水で希釈し、酢酸エ
チルで２回抽出する。

有機相を分雛し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）Ｌ、濾過し真空
下で蒸発して所望のメチルエステルを得る。

同様の方法で、等量のプロパツール、ブタノール、イソ
ブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソ
アミルアルコール、　　２−ジメチルアミンエタノール
、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、２−アセ
タミドエタノールなどから誘導されるアルコキシドを使
用し、相当するアルコールを溶媒として使用することに
より、相当するエステｌしが得られる。

実施例１４ 遊離のジヒドロキシ酸の製造 実施例８からの化合物■のナトリウム塩を２ｍｌのエタ
ノール−水（１：１；ｖ：ｖ）に溶解し、１０ｍ１の０
．ＩＮ塩酸を添加し、これからジヒドロキシ酸を酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を水で１回洗浄し、乾燥（
Ｎａ２Ｓ０４）し、３０℃を超えない浴温で真空下で蒸
発する。得られるジヒドロキシ酸誘導体は室温で静置す
ると徐々に相当する親のラクトンに戻る。

実施例１５ この発明の組成物の特別な具体化として、２０ｍｇの実
施例１工程すからのラクトンを十分に微粉砕した乳糖に
配合して全量を５８０〜５９０ｍｇとし、大きさＯの硬
ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ）及び（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 ＲはＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｈ、又は▲数式
   、化学式、表等があります▼又はＣＯ＿２Ｒ＿４又は▲
   数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿５であり、 Ｒ＿１は２位においてＣ＿１＿〜＿３アルキル基、ハロ
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ
   基、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオ
   基であり、 Ｒ＿２は４位又は５位においてＨ、Ｃ＿１＿〜＿３アル
   キル基又はＣ＿２＿〜＿４アルコキシ基であり、Ｒ＿３
   はＣ＿１＿〜＿５アルキル基、フェニル基、又はＷで置
   換されたフェニル基であり、 Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フェニルＣ＿
   １＿〜＿３アルキル基、又はフェニル基はＷで置換され
   ているフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル基であり、Ｒ＿
   ５とＲ＿６は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、
   フェニル基又は置換されたフェニル基（置換基はＷであ
   る。）であり、 ハロとハロゲンはＣｌ又はＢｒ又はＦであ り、及び ａ、ｂ、ｃはすべて単結合であるか、又は ａとｃは二重結合であり、及び ＷはＨ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ハロゲン、Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルコキシ基、水酸基又はヒドロキシＣ＿１＿
   〜＿３アルキル基であり、及び Ｚは水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、又はフェニル基
   、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基から成る群の
   一員で置換されているＣ＿１＿〜＿５アルキル基である
   。）で表される化合物、及びＺは水素である式（II）の
   化合物の薬学的に受容可能な塩。 ２、Ｒはメチル基、又はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｈであ
   る請求項１記載の化合物。 ３、Ｒはメチル基である請求項２記載の化合物。 ４、ａとｃは二重結合である請求項３記載の化合物。 ５、Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿３アルキル基、ハロ、ＣＦ＿
   ３又はＣ＿１＿〜＿３アルキルチオ基である請求項４記
   載の化合物。 ６、Ｒ＿２はＨ又はメチル基である請求項５記載の化合
   物。 ７、（ａ）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−クロロ
   ベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−
   １，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチ
   ル−１＜Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
   ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
   又はその相当する遊離のヒドロキシ酸、（ｂ）６（Ｒ）
   −［２−［８（Ｓ）−（２−トリフルオロメチルベンゾ
   イルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２
   ，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
   （ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
   ５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン又はそ
   の相当する遊離のヒドロキシ酸、 （ｃ）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルベン
   ゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，
   ２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
   １（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
   ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン又は
   その相当する遊離のヒドロキシ酸、（ｄ）６（Ｒ）−［
   ２−［８（Ｓ）−（２−メチルチオベンゾイルオキシ）
   −２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８
   ，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エ
   チル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−８２−オン又はその相当する
   遊離のヒドロキシ酸、 （ｅ）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−９イソプロ
   ピルベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチ
   ル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
   フチル−１（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ
   −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
   オン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸。 （ｆ）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，５−ジメチ
   ルベンゾイルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル
   −１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
   チル−１（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
   ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
   ン又はその相当する遊離のヒドロキシ酸から成る群より
   選ばれる請求項６記載の化合物。 ８、請求項１記載の化合物の無毒治療的有効量と薬学的
   に受容可能な担体とから成る低コレステロール血性、低
   脂血性医薬組成物。 ９、消化管内で胆汁酸と再吸収不能な形態に結合するこ
   とができる薬学的に受容可能な無毒のポリマーと組み合
   わせた請求項１記載の化合物の無毒治療的有効量と薬学
   的に受容可能な担体とから成る低コレステロール血性、
   低脂血性医薬組成物。 １０、請求項１記載の化合物の無毒治療的有効量をその
   ような治療を必要とする患者に投与をすることから成る
   コレステロール生合成を阻