JPH02149563A - ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法Info
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- JPH02149563A JPH02149563A JP63301075A JP30107588A JPH02149563A JP H02149563 A JPH02149563 A JP H02149563A JP 63301075 A JP63301075 A JP 63301075A JP 30107588 A JP30107588 A JP 30107588A JP H02149563 A JPH02149563 A JP H02149563A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は血管拡張、血圧低下作用などを有し冠状動脈拡
張剤および降圧剤としてきわめてすぐれた効果を有する
２、６−シメチルー４−フェニル１．４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステルの３位のエステ
ル部分にエチレン基を介してエステル結合によってＯ−
、Ｓ＝またはＮ−複素芳香族環基が結合された構造の１
．４−ジヒドロピリジン誘導体化合物を合成するための
中間体化合物であるジヒドロピリジン環の３位に２−ハ
ロエチルエステル基を含有する１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の製法の改良に関する。
張剤および降圧剤としてきわめてすぐれた効果を有する
２、６−シメチルー４−フェニル１．４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステルの３位のエステ
ル部分にエチレン基を介してエステル結合によってＯ−
、Ｓ＝またはＮ−複素芳香族環基が結合された構造の１
．４−ジヒドロピリジン誘導体化合物を合成するための
中間体化合物であるジヒドロピリジン環の３位に２−ハ
ロエチルエステル基を含有する１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の製法の改良に関する。
２．６−シメチルー４−フェニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルが２−ベンジリ
デンアセト酢酸エチルを３−アミノクロトン酸エチルま
たはアセト酢酸エチルおよびアンモニアと反応させた場
合に得られることは既知で、Ｒｅｒ、 ＤａｕＬｅｃｈ
ＣｈｅＩｌ、 Ｃｅｓ、 ３１．７４３（Ｉ９７ｉ）
に報告されている。またドイツ特許公開明細書箱２．１
１７，５１７号および２，１１７．５７３号に同様な化
合物が冠状動脈拡張剤および降圧剤として使用しうろこ
とが明らかにされており、就中、ここに開示された２、
６−シメチルー４− （２−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルが
ニフェジピンの名称で広く用いられている。このニフェ
ジピンの商業的成功以来、同様の化学構造を有する化合
物の多くのものが開発されており、米国特許第３，５７
４，８４３ 、同４，２６４．６１１ 。
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルが２−ベンジリ
デンアセト酢酸エチルを３−アミノクロトン酸エチルま
たはアセト酢酸エチルおよびアンモニアと反応させた場
合に得られることは既知で、Ｒｅｒ、 ＤａｕＬｅｃｈ
ＣｈｅＩｌ、 Ｃｅｓ、 ３１．７４３（Ｉ９７ｉ）
に報告されている。またドイツ特許公開明細書箱２．１
１７，５１７号および２，１１７．５７３号に同様な化
合物が冠状動脈拡張剤および降圧剤として使用しうろこ
とが明らかにされており、就中、ここに開示された２、
６−シメチルー４− （２−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルが
ニフェジピンの名称で広く用いられている。このニフェ
ジピンの商業的成功以来、同様の化学構造を有する化合
物の多くのものが開発されており、米国特許第３，５７
４，８４３ 、同４，２６４．６１１ 。
同３，７９９，９３４ 、同４，２３９，８９３ 、同
４，３１７．７６８ 、同４．０４４，１４１ 、同４
．２５８，０４２ 、ヨーロッパ特許出願００１２１８
０ 、およびフランス特許第２．１８２，９８３号に多
数の化合物が記載されている。
４，３１７．７６８ 、同４．０４４，１４１ 、同４
．２５８，０４２ 、ヨーロッパ特許出願００１２１８
０ 、およびフランス特許第２．１８２，９８３号に多
数の化合物が記載されている。
更に本発明者らは２．６−シメチルー４−フェニル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テルの３位のエステル部分にエチレン基を介してエステ
ル結合によって複素環基が結合された構造の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体化合物とその製造方法の開発を行
ない特開昭８０−２３３３４９号公報、同８０−２３３
３５０号公報、特開昭８２−１７４０７０号公報および
特開昭８２−２９２７８１号公報において同化合物とそ
の製造方法とを開示した。その合成過程における中間体
であるジヒドロピリジン環の３位に、２−ハロエトキシ
カルボニル基を自白゛する１、４−ジヒドロピリジン誘
導体は、通常芳香族アルデヒド、アセト酢酸２−ハロエ
チルおよび３−アミノクロトン酸エステルを、アルコー
ル溶媒中、同時に反応させるか、〔例えば特願昭８０−
２３３３４９号、同２３３３５０号、特開昭５５−９０
８３号、特開昭６２１７４０７０号参照〕または、段階
的に最初に、芳香族アルデヒドとアセト酢酸２−ハロエ
チルを反応せしめて、得られた２−アセチルケイ皮酸２
−ハロエチルエステルを次いで３−アミノクロトン酸エ
ステルと反応させる〔例えば特開昭６０−５４３１８号
、特開昭８０−１９９８７４号参照〕ことにより合成さ
れる。
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テルの３位のエステル部分にエチレン基を介してエステ
ル結合によって複素環基が結合された構造の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体化合物とその製造方法の開発を行
ない特開昭８０−２３３３４９号公報、同８０−２３３
３５０号公報、特開昭８２−１７４０７０号公報および
特開昭８２−２９２７８１号公報において同化合物とそ
の製造方法とを開示した。その合成過程における中間体
であるジヒドロピリジン環の３位に、２−ハロエトキシ
カルボニル基を自白゛する１、４−ジヒドロピリジン誘
導体は、通常芳香族アルデヒド、アセト酢酸２−ハロエ
チルおよび３−アミノクロトン酸エステルを、アルコー
ル溶媒中、同時に反応させるか、〔例えば特願昭８０−
２３３３４９号、同２３３３５０号、特開昭５５−９０
８３号、特開昭６２１７４０７０号参照〕または、段階
的に最初に、芳香族アルデヒドとアセト酢酸２−ハロエ
チルを反応せしめて、得られた２−アセチルケイ皮酸２
−ハロエチルエステルを次いで３−アミノクロトン酸エ
ステルと反応させる〔例えば特開昭６０−５４３１８号
、特開昭８０−１９９８７４号参照〕ことにより合成さ
れる。
しかし、芳香族アルデヒドアセト酢酸２−ハロエチルお
よび３−アミノクロトン酸エステルの王物質を一工程で
反応させる方法は副生成物が多く実用的でない。また、
後者の段階的に反応を行なう方法も、反応中に生じる水
分子が２−へロエチル基を２−ヒドロキシエチル基へと
加水分解し、目的のジヒドロピリジン環の３位に２−ハ
ロエトキシカルボニル基を有する化合物の収率を低下さ
せる欠点を有する。
よび３−アミノクロトン酸エステルの王物質を一工程で
反応させる方法は副生成物が多く実用的でない。また、
後者の段階的に反応を行なう方法も、反応中に生じる水
分子が２−へロエチル基を２−ヒドロキシエチル基へと
加水分解し、目的のジヒドロピリジン環の３位に２−ハ
ロエトキシカルボニル基を有する化合物の収率を低下さ
せる欠点を有する。
従ってより高収率でこれらの中間体化合物を製造する方
法の開発が求められていた。
法の開発が求められていた。
本発明者らは上記した後者の段階的に反応を行なう方法
の欠点を克服すべく研究を重ねた結果２−アセチルケイ
皮酸２−／Ｘロエチルと３−アミノクロトン酸エステル
との反応を脱水剤の存（に下に行なう場合には、目的の
２−）１０エトキシカルボニル基をａＨする１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体が高収率で得られることを見出し
て本発明を完成した。
の欠点を克服すべく研究を重ねた結果２−アセチルケイ
皮酸２−／Ｘロエチルと３−アミノクロトン酸エステル
との反応を脱水剤の存（に下に行なう場合には、目的の
２−）１０エトキシカルボニル基をａＨする１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体が高収率で得られることを見出し
て本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｔ）
四基を表わすが、同時に水素ではないものとし、Ｘはハ
ロゲンを表わし、そしてＲ３は低級アルキル基または低
級アルコキシアルキルを表わす）で示される１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を製造するにあたり、 一般式（ｎ） ＨＯ （式中、ＲＩおよびＲ２は上述の意味を釘する）で示さ
れる芳香族アルデヒドと、−数式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ
１およびＲ２は同一または異なり、水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチルまたはニドＣＨ−Ｃ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｃ
）Ｊ２ＣＨ２Ｘ（ｍ） （式中、Ｘは上述の意味を有する） で示されるアセト酢酸２−ハロエチルを反応させて、−
数式 ％式％） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上述の意味を有する） で示される２−アセチルケイ皮酸２−ハロエチルを生成
させ、次いで、−数式 （式中、Ｒ３は上述の意味をＨする） で示される３−アミノクロトン酸エステルと反応媒体中
で脱水剤の存在下に縮合させることを特徴とする、上記
−数式（Ｉ）で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導
体の製造方法にかかるものである。
ロゲンを表わし、そしてＲ３は低級アルキル基または低
級アルコキシアルキルを表わす）で示される１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を製造するにあたり、 一般式（ｎ） ＨＯ （式中、ＲＩおよびＲ２は上述の意味を釘する）で示さ
れる芳香族アルデヒドと、−数式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ
１およびＲ２は同一または異なり、水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチルまたはニドＣＨ−Ｃ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｃ
）Ｊ２ＣＨ２Ｘ（ｍ） （式中、Ｘは上述の意味を有する） で示されるアセト酢酸２−ハロエチルを反応させて、−
数式 ％式％） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上述の意味を有する） で示される２−アセチルケイ皮酸２−ハロエチルを生成
させ、次いで、−数式 （式中、Ｒ３は上述の意味をＨする） で示される３−アミノクロトン酸エステルと反応媒体中
で脱水剤の存在下に縮合させることを特徴とする、上記
−数式（Ｉ）で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導
体の製造方法にかかるものである。
本発明の方法は一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との反応によって得られる一般式（ＩＶ）
の化合物に一般式（Ｖ）で示される化合物を縮合する場
合に一般的に適用可能であって、数式（ＩＩ）で示され
る化合物の具体例としては、３−ニトロベンズアルデヒ
ド ２−二トロベンズアルデヒド ２．３−ジクロロベンズアルデヒド ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４−ニトロベ
ンズアルデヒド ３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４−トリフル
オロメチルベンズアルデヒドなどを挙げることができる
。
Ｉ）の化合物との反応によって得られる一般式（ＩＶ）
の化合物に一般式（Ｖ）で示される化合物を縮合する場
合に一般的に適用可能であって、数式（ＩＩ）で示され
る化合物の具体例としては、３−ニトロベンズアルデヒ
ド ２−二トロベンズアルデヒド ２．３−ジクロロベンズアルデヒド ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４−ニトロベ
ンズアルデヒド ３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４−トリフル
オロメチルベンズアルデヒドなどを挙げることができる
。
式（ｍ）で示される化合物の具体例としては、アセト酢
酸２−クロロエチル アセト酢酸２−ブロモエチル アセト酢酸２−ヨードエチル アセト酢酸２−フルオロエチル などを挙げることができる。
酸２−クロロエチル アセト酢酸２−ブロモエチル アセト酢酸２−ヨードエチル アセト酢酸２−フルオロエチル などを挙げることができる。
また式（Ｖ）で示される化合物の具体例とじては
３−アミノクロトン酸メチル
３−アミノクロトン酸エチル
３−アミノクロトン酸イソプロピル
３−アミノクロトン酸ｎ−プロピル
３−アミノクロトン酸イソブチル
３−アミノクロトン酸ｎ−ブチル
３−アミ、ノクロトン酸５ｅｅ−ブチル３−アミノクロ
トン酸ｔａｒｔ−ブチル３−アミノクロトン酸２−メト
キンエチルなどが挙げられる。
トン酸ｔａｒｔ−ブチル３−アミノクロトン酸２−メト
キンエチルなどが挙げられる。
本発明の方法では、−数式（ＩＩ）の化合物と一般式（
ＩＩＩ）の化合物とは１゜０対０．１−１０のモル比、
殊に好ましくは１．０＆−Ｊ Ｏ，８〜１．２のモル比
で使用され、また−数式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ
）の化合物とは１．０対０．１〜ｌＯのモル比、殊に好
ましくは１．０対０．８〜１．２のモル比で使用される
。
ＩＩＩ）の化合物とは１゜０対０．１−１０のモル比、
殊に好ましくは１．０＆−Ｊ Ｏ，８〜１．２のモル比
で使用され、また−数式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ
）の化合物とは１．０対０．１〜ｌＯのモル比、殊に好
ましくは１．０対０．８〜１．２のモル比で使用される
。
−数式（ロ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物の反
応は、通常無溶媒でか、または芳香族炭化水素溶媒、例
えばベンゼン、トルエン、キシレンなど、脂肪族炭化水
素系溶媒、例えばヘキサン、シクロヘキサン、リグロイ
ンなど５．エーテル系溶媒、例えばイソプロピルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチルセロソルブなど、ハロゲン化炭化水素溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリクレン、アル
コール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールなどの反応媒体中で、塩化水素、硫酸
、酢酸などの酸触媒またはジイソプロピルアミン、ピリ
ジン、ピペリジン、トリエチルアミンなどの塩基性触媒
、またはこれら酸触媒の混合物、または塩基性触媒の混
合物の存在下に、０℃〜１５０℃の反応２Ｈ度および１
時間〜３日の反応時間において行なわれる。
応は、通常無溶媒でか、または芳香族炭化水素溶媒、例
えばベンゼン、トルエン、キシレンなど、脂肪族炭化水
素系溶媒、例えばヘキサン、シクロヘキサン、リグロイ
ンなど５．エーテル系溶媒、例えばイソプロピルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチルセロソルブなど、ハロゲン化炭化水素溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリクレン、アル
コール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールなどの反応媒体中で、塩化水素、硫酸
、酢酸などの酸触媒またはジイソプロピルアミン、ピリ
ジン、ピペリジン、トリエチルアミンなどの塩基性触媒
、またはこれら酸触媒の混合物、または塩基性触媒の混
合物の存在下に、０℃〜１５０℃の反応２Ｈ度および１
時間〜３日の反応時間において行なわれる。
一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との縮
合反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ノルマルブチルアルコール、トル
エン、ベンゼン、シクロヘキサンの単独または混合物の
ような反応媒体中でＯ℃〜１５０℃の反応温度および１
時間〜３日の反応時間において行なわれる。
合反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、ノルマルブチルアルコール、トル
エン、ベンゼン、シクロヘキサンの単独または混合物の
ような反応媒体中でＯ℃〜１５０℃の反応温度および１
時間〜３日の反応時間において行なわれる。
この発明の特徴とするところは、−数式（ＴＶ）の化合
物と一般式（Ｖ）の化合物との縮合反応を脱水剤の存在
下に進行させる点に存するが、この際に使用される脱水
剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム
、モレキュラーシーブ４Ａ、モレキュラーシーブ３Ａな
どが挙げられ、殊にモレキュラーシーブ３Ａが好ましい
。
物と一般式（Ｖ）の化合物との縮合反応を脱水剤の存在
下に進行させる点に存するが、この際に使用される脱水
剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム
、モレキュラーシーブ４Ａ、モレキュラーシーブ３Ａな
どが挙げられ、殊にモレキュラーシーブ３Ａが好ましい
。
この脱水剤は一般式（■）の化合物に対して５０〜５０
０ｇ１モルの割合で使用される。
０ｇ１モルの割合で使用される。
−数式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物と
の反応によって得られる一般式（ＩＶ）の化合物はその
ものを単離して次の一般式（Ｖ）の化合物と縮合反応さ
せても良いが、単離することなく一般式（Ｖ）の化合物
との反応に付しても良い。
の反応によって得られる一般式（ＩＶ）の化合物はその
ものを単離して次の一般式（Ｖ）の化合物と縮合反応さ
せても良いが、単離することなく一般式（Ｖ）の化合物
との反応に付しても良い。
−数式（ＩＶ）の化合物を単離する場合は抽出、カラム
クロマトグラフィー、結晶化法などのｌｌｊ離手段が採
用しうる。
クロマトグラフィー、結晶化法などのｌｌｊ離手段が採
用しうる。
一般式（ＩＶ）と−数式（Ｖ）の化合物との綜合反応に
よって得られる一般式（Ｉ）の化合物は抽出、カラムク
ロマトグラフィー、結晶化法などの単離手段によって単
離されうる。
よって得られる一般式（Ｉ）の化合物は抽出、カラムク
ロマトグラフィー、結晶化法などの単離手段によって単
離されうる。
本発明によれば、芳香族アルデヒドとアセト酢酸エステ
ル化合物とを反応させて得られる２−アセチルケイ皮酸
２−ハロエチルと、３−アミノクロトン酸エステルとを
反応せしめる場合に、これを脱水剤の存在下に行なうこ
とにより所望の２ハロエトキシカルボニル基をＨする１
、４−ジヒドロピリジン誘導体を好収率で得ることがで
きた。
ル化合物とを反応させて得られる２−アセチルケイ皮酸
２−ハロエチルと、３−アミノクロトン酸エステルとを
反応せしめる場合に、これを脱水剤の存在下に行なうこ
とにより所望の２ハロエトキシカルボニル基をＨする１
、４−ジヒドロピリジン誘導体を好収率で得ることがで
きた。
次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが
、これらに限定されるものではない。
、これらに限定されるものではない。
（以下余白）
実施例 １
２，６−シメチルー４− （３−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロ
ロエチル メチル ３−オキソ−２−（３−ニトロベンジリデン）ブタン酸
２−クロロエチルｓ、ｏｏｇと３−アミノクロトン酸
メチル３．４０ｆを１００ｍ１のナスフラスコに入れ、
イソプロピルアルコール３０ｍ１に溶解する。モレキュ
ラーシーブ３Ａ Ｉ／１６ ５ｇの入ったソックスレ
ー抽出器と還流冷却器を取付け、３時間加熱還流する。
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロ
ロエチル メチル ３−オキソ−２−（３−ニトロベンジリデン）ブタン酸
２−クロロエチルｓ、ｏｏｇと３−アミノクロトン酸
メチル３．４０ｆを１００ｍ１のナスフラスコに入れ、
イソプロピルアルコール３０ｍ１に溶解する。モレキュ
ラーシーブ３Ａ Ｉ／１６ ５ｇの入ったソックスレ
ー抽出器と還流冷却器を取付け、３時間加熱還流する。
反応終了後２−プロパツールを留去し、クロロホルムに
溶解した後に、希塩酸と水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、酢酸エチル−へキサンより結晶化する。結晶をン濾
過後に減圧乾燥し、 ＩＯ，１６ｇの標記化合物を得る
（収率９６％）。ｍ、ｐ、 １３４〜１３７℃。
溶解した後に、希塩酸と水で洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、酢酸エチル−へキサンより結晶化する。結晶をン濾
過後に減圧乾燥し、 ＩＯ，１６ｇの標記化合物を得る
（収率９６％）。ｍ、ｐ、 １３４〜１３７℃。
比較のために、モレキュラーシーブを使用しないで、上
述の様に反応を行なった結果、その収率は８４％であり
、加水分解物（収率１０％、ｍ、ｐ、 １８０〜１８２
℃）が副生じた。
述の様に反応を行なった結果、その収率は８４％であり
、加水分解物（収率１０％、ｍ、ｐ、 １８０〜１８２
℃）が副生じた。
実施例 ２
２．６−シメチルー４− （２−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロ
ロエチル メチル ３−オキソ−２−（２−ニトロベンジリデン）ブタン酸
２−クロロエチル８．００．と３−アミノクロトン酸
メチル３．４０ｇを実施例１と同様にして、反応を行な
い、標記化合物８．４４ｇ （収率８０９６）を得た。
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロ
ロエチル メチル ３−オキソ−２−（２−ニトロベンジリデン）ブタン酸
２−クロロエチル８．００．と３−アミノクロトン酸
メチル３．４０ｇを実施例１と同様にして、反応を行な
い、標記化合物８．４４ｇ （収率８０９６）を得た。
同、ｐ、 ［７〜１２２℃。
比較のために脱水剤を使用しないで、上述の様に反応を
行なった結果、その収率は５９％であり、加水分解物（
収率１１％、ＩＩｌ、ｐ、１２７〜１２９℃）が副生じ
た。
行なった結果、その収率は５９％であり、加水分解物（
収率１１％、ＩＩｌ、ｐ、１２７〜１２９℃）が副生じ
た。
２．６−シメチルー４− （２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ２−クロロエチル メチル ３−オキソ−２−（２４リフルオロメチルベンジリデン
）ブタン酸 ２−クロロエチル１９．２４ｇと３−アミ
ノクロトン酸メチル？、ＧＯｇをモレキュラーシーブ３
ＡｌＯｇ存在下に実施例１と同様にして反応を行ない、
標記化合物２０．３１１１ｇ （収率８１％）を得た。
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ２−クロロエチル メチル ３−オキソ−２−（２４リフルオロメチルベンジリデン
）ブタン酸 ２−クロロエチル１９．２４ｇと３−アミ
ノクロトン酸メチル？、ＧＯｇをモレキュラーシーブ３
ＡｌＯｇ存在下に実施例１と同様にして反応を行ない、
標記化合物２０．３１１１ｇ （収率８１％）を得た。
＋１１．ｐ、 １３２〜１３４℃比較のために、脱水剤
を使用しないで、上述の様に反応を行なった結果、その
収率は５７％であり、加水分解物（収率ｔｅ％、 ｍ、
ｐ、 １４１〜１４４℃）が副生じた。
を使用しないで、上述の様に反応を行なった結果、その
収率は５７％であり、加水分解物（収率ｔｅ％、 ｍ、
ｐ、 １４１〜１４４℃）が副生じた。
なお、この実施例において使用した３−オキソ−２−（
２−トリフルオロメチルベンジリデン）ブタン酸 ２−
クロロエチルはつぎのようにして製造された。
２−トリフルオロメチルベンジリデン）ブタン酸 ２−
クロロエチルはつぎのようにして製造された。
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２５０ｇとア
セト酢酸 ２−クロロエチル２６０ｇのシクロヘキサン
（Ｉ１）溶液に硫酸４ｍｌを加えて、５時間加熱還流し
、共沸してくる水をウォーターセパレーターで除去する
。反応終了後、宿性により処理を行い３７３ｇの目的化
合物を再だ。
セト酢酸 ２−クロロエチル２６０ｇのシクロヘキサン
（Ｉ１）溶液に硫酸４ｍｌを加えて、５時間加熱還流し
、共沸してくる水をウォーターセパレーターで除去する
。反応終了後、宿性により処理を行い３７３ｇの目的化
合物を再だ。
実施例 ４
た。
２．６−シメチルー４− （２，３−ジクロロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロロエチル メチル ３−オキソ−２−（２，３−ジクロロベンジリデン）ブ
タン酸 ２−クロロエチル８．６４ｇと３・アミノクロ
トン酸メチル３．４０ｇを実施例１と同様にして反応を
行ない、標記化合物８．９１ｇ （収率７９％）を得た
。層、２．１４１−１４５℃ 比較のために脱水剤を使用しないで上述の様に反応を行
なった結果、その収率は６４％であり、加水分解物（収
率１１％、ａ＋、ｐ、１１３〜１１８℃）が副生じ２．
８−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロロエチル メチル ３−オキソ−２−（２４リフルオロメチルベンジリデン
）ブタン酸 ２−クロロエチル１９．２４ｇと３−アミ
ノクロトン酸メチル３．４０．を無水硫酸マグネシウム
７．３ｇ存在下に実施例１と同様にして反応を行ない、
標記化合物Ｊ［ｉ、６２ｇ （収率６Ｇ％）を得た。
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロロエチル メチル ３−オキソ−２−（２，３−ジクロロベンジリデン）ブ
タン酸 ２−クロロエチル８．６４ｇと３・アミノクロ
トン酸メチル３．４０ｇを実施例１と同様にして反応を
行ない、標記化合物８．９１ｇ （収率７９％）を得た
。層、２．１４１−１４５℃ 比較のために脱水剤を使用しないで上述の様に反応を行
なった結果、その収率は６４％であり、加水分解物（収
率１１％、ａ＋、ｐ、１１３〜１１８℃）が副生じ２．
８−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロロエチル メチル ３−オキソ−２−（２４リフルオロメチルベンジリデン
）ブタン酸 ２−クロロエチル１９．２４ｇと３−アミ
ノクロトン酸メチル３．４０．を無水硫酸マグネシウム
７．３ｇ存在下に実施例１と同様にして反応を行ない、
標記化合物Ｊ［ｉ、６２ｇ （収率６Ｇ％）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、水素
、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
すが、同時に水素ではないものとし、Ｘはハロゲンを表
わし、そしてＲ＾３は低級アルキル基または低級アルコ
キシアルキルを表わす）で示される化合物を製造するに
あたり、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上述の意味を有する）で
示される芳香族アルデヒドと、一般式（III）▲数式、
化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは上述の意味を有する） で示されるアセト酢酸２−ハロエチルを反応させて、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは、上述の意味を有す
る） で示される２−アセチルケイ皮酸２−ハロエチルを生成
させ、次いで、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾３は上述の意味を有する） で示される３−アミノクロトン酸エステルと反応媒体中
で脱水剤の存在下に縮合させることを特徴とする、上記
一般式（ I ）で示される２−ハロエトキシカルボニル
基を３位に有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製
造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63301075A JPH02149563A (ja) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE68923159T DE68923159T2 (de) | 1988-11-30 | 1989-11-29 | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Derivaten. |
| EP89122039A EP0371492B1 (en) | 1988-11-30 | 1989-11-29 | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63301075A JPH02149563A (ja) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02149563A true JPH02149563A (ja) | 1990-06-08 |
Family
ID=17892570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63301075A Pending JPH02149563A (ja) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0371492B1 (ja) |
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