JPH02149584A - 気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類 - Google Patents
気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類Info
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- JPH02149584A JPH02149584A JP1027333A JP2733389A JPH02149584A JP H02149584 A JPH02149584 A JP H02149584A JP 1027333 A JP1027333 A JP 1027333A JP 2733389 A JP2733389 A JP 2733389A JP H02149584 A JPH02149584 A JP H02149584A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は気管支拡張剤活性を示す新規複素環式化合物に
関する。そのような化合物の薬理学的使用法、そのよう
な化合物を含む製薬配合物及びそのような化合物を調製
するための合成中間体についても記載する。
関する。そのような化合物の薬理学的使用法、そのよう
な化合物を含む製薬配合物及びそのような化合物を調製
するための合成中間体についても記載する。
本出願は、１９８８年２月５日に出願した未決の米国特
許筒１５２，４４３号の部分継続特許である。
許筒１５２，４４３号の部分継続特許である。
気管支拡張剤活性を示す種・々の芳香族複素環式化合物
が知られている。ヒトの治療に最も幅広く使用される化
合物の−は、以下に示す構造を有するテオフィリンであ
る。
が知られている。ヒトの治療に最も幅広く使用される化
合物の−は、以下に示す構造を有するテオフィリンであ
る。
■
ＣＨ。
一層安全で効能のある気管支拡張剤を得る多くの試みが
なされているが、まだテオフィリンに取って代わるもの
はない。
なされているが、まだテオフィリンに取って代わるもの
はない。
ピリミド（５，４−ｂ）オキサジン類はサシノブ（Ｓａ
ｚｏｎｏｖ） らによりＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒ
ｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏｅｄｉｎｅｎｉ
ｉ第１９７３巻第１７１頁、同第１９７２巻第１２８５
頁、及び同第１９７６巻第６８１真に報告されている公
知の化合物である。
ｚｏｎｏｖ） らによりＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒ
ｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏｅｄｉｎｅｎｉ
ｉ第１９７３巻第１７１頁、同第１９７２巻第１２８５
頁、及び同第１９７６巻第６８１真に報告されている公
知の化合物である。
気管支拡張剤として記載されているこれらの化合物は以
下の構造を有する。
下の構造を有する。
５ｏｅｄｉｎｅｎｉｊ第１９８５巻第９７４頁に報告さ
れている公知の化合物である。対応する４−クロロ、４
−ヒドロキシ、４−ジアルキルアミノ、４−モルホリノ
及び４−ピペリジノ誘導体も報告されている。それらは
以下の構造を有する。
れている公知の化合物である。対応する４−クロロ、４
−ヒドロキシ、４−ジアルキルアミノ、４−モルホリノ
及び４−ピペリジノ誘導体も報告されている。それらは
以下の構造を有する。
但し、式中のＲはアミノ、アセトアミド、水素又はメチ
ルであり；Ｒ′は水素、メチル、ヒドラジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、メトキシ、メチルチオ、メルカプト、
クロロ又はヒドロキシであり；かつＲ＃は水素、メチル
、エチル、プロピル、又はジメチルである。
ルであり；Ｒ′は水素、メチル、ヒドラジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、メトキシ、メチルチオ、メルカプト、
クロロ又はヒドロキシであり；かつＲ＃は水素、メチル
、エチル、プロピル、又はジメチルである。
ピリミド（４，５−ｂ）（１，４）オキサジン類はメリ
クーオーガンズハンヤン（Ｍｅｌｉｋ −Ｏｇａｎｄｚ
−ｈａｎｙａｎ） らによりにｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔ
ｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ但し、式中Ｒはメ
チル又は水素であり、Ｒ′はクロロ、ヒドロキシ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ。
クーオーガンズハンヤン（Ｍｅｌｉｋ −Ｏｇａｎｄｚ
−ｈａｎｙａｎ） らによりにｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔ
ｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ但し、式中Ｒはメ
チル又は水素であり、Ｒ′はクロロ、ヒドロキシ、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ。
Ｎ−ジエチルアミノ、モルホリノ又はピペリジノである
。報告されている化合物はいずれも気管支拡張剤とは記
載されていない。
。報告されている化合物はいずれも気管支拡張剤とは記
載されていない。
ある種のピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン類
は、イー・エフ・シュレーダー（Ｅ、 Ｆ。
は、イー・エフ・シュレーダー（Ｅ、 Ｆ。
５ｃｈｏｅｄｅｒ）及びアール・エム・ドドソン（Ｒ，
Ｍ。
Ｍ。
Ｄｏｄｓｏｎ）によりＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、第８４巻第１９０４乃至１９１３頁（１９６２
年）及びアール・エフ・ヘンリ（Ｒ，Ｎ、 Ｈｅｎｒｉ
） 、アール・エイ・ラザルス（Ｒ，Ａ、 Ｌａｚａｒ
ｕｓ）及びニス・ジエイ・ベンコビク（Ｓ、 Ｊ、 Ｂ
ｅｎｋｏｖｉｃ）によりＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、第８４巻第１９０４乃至１９１３頁（１９６２
年）及びアール・エフ・ヘンリ（Ｒ，Ｎ、 Ｈｅｎｒｉ
） 、アール・エイ・ラザルス（Ｒ，Ａ、 Ｌａｚａｒ
ｕｓ）及びニス・ジエイ・ベンコビク（Ｓ、 Ｊ、 Ｂ
ｅｎｋｏｖｉｃ）によりＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ。
第２６巻第５５９乃至５６３頁（１９８３年）に報告さ
れており公知である。報告されている化合物はいずれも
気管支拡張剤とは記載されていない。
れており公知である。報告されている化合物はいずれも
気管支拡張剤とは記載されていない。
米国特許第４，４７７．４５０号及び第４，５７２，９
１０号にはそれぞれトリアゾロ（４，３−Ｃ）ピリミジ
ン類及びトリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミジン類が開示
されており、それらはピペラジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ又はチオモルホリノのような複素環式アミノ部分を
ピリミジン環の５位及び／又は７位に含む。これらの化
合物は気管支拡張剤である。
１０号にはそれぞれトリアゾロ（４，３−Ｃ）ピリミジ
ン類及びトリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミジン類が開示
されており、それらはピペラジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ又はチオモルホリノのような複素環式アミノ部分を
ピリミジン環の５位及び／又は７位に含む。これらの化
合物は気管支拡張剤である。
トリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド（４，５゜ｂ）（１
，４）オキサジン類、トリアゾロ〔１゜５−Ｃ〕ピリミ
ド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン類及びトリアゾ
ロ（１，５−Ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チ
アジン類はまだ報告されていない。
，４）オキサジン類、トリアゾロ〔１゜５−Ｃ〕ピリミ
ド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン類及びトリアゾ
ロ（１，５−Ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チ
アジン類はまだ報告されていない。
本発明は、気管支拡張剤である置換１．２．４−トリア
ゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド（１，４３アジン頻に関す
る。本発明はまた、本発明の１゜２．４−）リアゾロ（
１，５−ｃ）ピリミド〔１゜４〕アジンを用いてヒトの
気管支を拡張する方法、及び有効量の本発明の１．２．
４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（１，４）アジ
ン及び製薬学的に許容しうるキャリヤーを含む製薬配合
物に関する。本発明はまた、本発明の製薬配合物を調製
するのに有用な合成中間体にも関する。
ゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド（１，４３アジン頻に関す
る。本発明はまた、本発明の１゜２．４−）リアゾロ（
１，５−ｃ）ピリミド〔１゜４〕アジンを用いてヒトの
気管支を拡張する方法、及び有効量の本発明の１．２．
４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（１，４）アジ
ン及び製薬学的に許容しうるキャリヤーを含む製薬配合
物に関する。本発明はまた、本発明の製薬配合物を調製
するのに有用な合成中間体にも関する。
特に、本発明は以下の構造式１：
（但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり；Ｂ
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲ，−であり；Ｑは
Ｎ−Ｒ，又はＯであるが、Ｑが○の場合はＡがメチレン
でＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ−Ｒ，。
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲ，−であり；Ｑは
Ｎ−Ｒ，又はＯであるが、Ｑが○の場合はＡがメチレン
でＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ−Ｒ，。
、０、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であるが、ＹがＮ−Ｒ，、の
場合はＱがＯであり、ＱがＮ−Ｒ，の場合はＹがＮ−Ｒ
，、ではなく、Ｂもカルボニルではなく、Ｑが０の場合
はＹがＮ−ＲＩＯであり；Ｒ２は水素又は低級アルキル
であり：Ｒ３は低級アルキルであり；Ｒ１は水素、低級
アルキル、ベンジル又はアセチルであるが、Ｒ７が水素
又はアセチルでＹがＳ、、ＳＯ又はＳＯ２の場合はＡが
メチレンであり；Ｒ７は低級アルキルであり；かつＲＩ
Ｏは低級アルキル又はベンジルである。）を有する化合
物及びＡがメチレンでありＢがメチレン又は−ＣＨＲ９
−である化合物の製薬学的に許容しうる酸添加塩に関す
る。構造式Ｉの化合物を３つのサブセントに分け、Ｙが
ＯでＱがＮ−Ｒ１である構造式■の化合物、ＹがＮ −
Ｒ＋。でＱが０である構造式■の化合物、及びｆはＳで
示されるが酸化されてＳＯ又はＳＯｔになりうる構造式
ＸＩＸ及び構造式ＸＸＶＩの化合物について以下に記載
する。
場合はＱがＯであり、ＱがＮ−Ｒ，の場合はＹがＮ−Ｒ
，、ではなく、Ｂもカルボニルではなく、Ｑが０の場合
はＹがＮ−ＲＩＯであり；Ｒ２は水素又は低級アルキル
であり：Ｒ３は低級アルキルであり；Ｒ１は水素、低級
アルキル、ベンジル又はアセチルであるが、Ｒ７が水素
又はアセチルでＹがＳ、、ＳＯ又はＳＯ２の場合はＡが
メチレンであり；Ｒ７は低級アルキルであり；かつＲＩ
Ｏは低級アルキル又はベンジルである。）を有する化合
物及びＡがメチレンでありＢがメチレン又は−ＣＨＲ９
−である化合物の製薬学的に許容しうる酸添加塩に関す
る。構造式Ｉの化合物を３つのサブセントに分け、Ｙが
ＯでＱがＮ−Ｒ１である構造式■の化合物、ＹがＮ −
Ｒ＋。でＱが０である構造式■の化合物、及びｆはＳで
示されるが酸化されてＳＯ又はＳＯｔになりうる構造式
ＸＩＸ及び構造式ＸＸＶＩの化合物について以下に記載
する。
本発明はまた以下の構造式■：
（但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり；Ｂ
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲｑ−であり；Ｑは
Ｎ−Ｒ，又はＯであるが、ＱがＯの場合にはＡがメ°チ
レンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ
Ｒｈｏ、０、Ｓ、、ＳＯ又はＳＯ。
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲｑ−であり；Ｑは
Ｎ−Ｒ，又はＯであるが、ＱがＯの場合にはＡがメ°チ
レンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ
Ｒｈｏ、０、Ｓ、、ＳＯ又はＳＯ。
であるが、ＹがＮ −Ｒ、。の場合はＱがＯであり、Ｑ
がＮ−Ｒ，の場合はＹがＮ−Ｒ，０ではなく、Ｂもカル
ボニルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−Ｒｏ。であり
；Ｒ７は低級アルキルであり；Ｒ１は水素、低級アルキ
ル又はベンジルであるが、Ｒ７が水素でＹが、Ｓ９、Ｓ
Ｏ又はＳ０２の場合はＡがメチレンであり、Ｒ７は低級
アルキルであり；かつＲ１０は低級アルキル又はベンジ
ルである。）を有する新規化合物を提供する。構造式■
の化合物は構造式Ｉの化合物の調製に有用な中間体であ
る。
がＮ−Ｒ，の場合はＹがＮ−Ｒ，０ではなく、Ｂもカル
ボニルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−Ｒｏ。であり
；Ｒ７は低級アルキルであり；Ｒ１は水素、低級アルキ
ル又はベンジルであるが、Ｒ７が水素でＹが、Ｓ９、Ｓ
Ｏ又はＳ０２の場合はＡがメチレンであり、Ｒ７は低級
アルキルであり；かつＲ１０は低級アルキル又はベンジ
ルである。）を有する新規化合物を提供する。構造式■
の化合物は構造式Ｉの化合物の調製に有用な中間体であ
る。
本発明は更に以五の構造式■：
Ｒ。
（但し、式中Ａはメチレン又はカルボニルであり−Ｂは
メチレン、カルボニル又は−ＣＩｌＲ？−であり；Ｑは
Ｎ−Ｒｔ又は０であるが、ＱがＯの場合にはＡがメチレ
ンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ Ｒ
ｔ。、０、Ｓ、ＳＯ又はＳ Ｏｔであるが、ＹがＮ −
Ｒｌｏの場合はＱが０であり、ＱがＮ−Ｒｔの場合はＹ
がＮ−Ｒ，。ではなく、Ｂもカルボニルではなく、Ｑが
Ｏの場合はＹがＮ−Ｒ，。
メチレン、カルボニル又は−ＣＩｌＲ？−であり；Ｑは
Ｎ−Ｒｔ又は０であるが、ＱがＯの場合にはＡがメチレ
ンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ Ｒ
ｔ。、０、Ｓ、ＳＯ又はＳ Ｏｔであるが、ＹがＮ −
Ｒｌｏの場合はＱが０であり、ＱがＮ−Ｒｔの場合はＹ
がＮ−Ｒ，。ではなく、Ｂもカルボニルではなく、Ｑが
Ｏの場合はＹがＮ−Ｒ，。
でありｉＲｚは水素又は低級アルキルであり；Ｒ３は低
級アルキルであり、Ｒｔは水素、低級アルキル、ベンジ
ル又はアセチルであるが、Ｒ１が水素又はアセチルでＹ
がＳいＳＯ又はＳＯ２の場合はＡがメチレンでありｉＲ
９は低級アルキルであり；かつＲ１゜は低級アルキル又
はベンジルである。）を有する化合物も提供する。構造
式■の化合物もまた構造式Ｉの化合物の調製に有用な中
間体である。
級アルキルであり、Ｒｔは水素、低級アルキル、ベンジ
ル又はアセチルであるが、Ｒ１が水素又はアセチルでＹ
がＳいＳＯ又はＳＯ２の場合はＡがメチレンでありｉＲ
９は低級アルキルであり；かつＲ１゜は低級アルキル又
はベンジルである。）を有する化合物も提供する。構造
式■の化合物もまた構造式Ｉの化合物の調製に有用な中
間体である。
本明細書において使用されている“低級アルキル′とい
う用語は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐
状のアルキル基を示す。好ましい低級アルキル基はメチ
ル及びエチルである。
う用語は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐
状のアルキル基を示す。好ましい低級アルキル基はメチ
ル及びエチルである。
目下好ましい本発明の化合物を以下に記載する。
これらの化合物は、分難したテンジクネズミの気管組織
のヒスタミンによる収縮に対する保護において一般的に
高い効能を示すので好ましい。この分析については以下
に更に詳細に記載する。
のヒスタミンによる収縮に対する保護において一般的に
高い効能を示すので好ましい。この分析については以下
に更に詳細に記載する。
５μｇ７ｍｌ以下の濃度において前述の分析において活
性を示す好ましい化合物の特定例には以下のものがある
。
性を示す好ましい化合物の特定例には以下のものがある
。
８．９−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル−７Ｈ−１
，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−８オン、 ８．９−ジヒドロ−２，５，７−）リエチルー１゜２．
４−）・リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ
）（１，４）オキサジン−８−オン永和物、 ２．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７−メチル−１
，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）チアジン−８オン、 ７−（ｎ−ブチル）−２，５−ジエチル−８，９−ジヒ
ドロ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド
（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オン、 ７−ベンジル−８，９−ジヒドロ−２，５，９−トリエ
チル−１，２，４−）リアゾロ〔１，５−ｃ）ピリミド
（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−５−エチル−２−メチル−７Ｈ−１
，２，４−１−リアゾロ （１，５−ｃ）ピリミド（５
，４−ｂ）（１，４）チアジン、７−ベンジル−８，９
−ジヒドロ−５−エチル−２−メチル−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，
４）チアジン、 ５．７−ジニチルー ８．９−ジヒドロ−２−メチル−
１，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，
４−ｂ） （１，４，）チアジン、７−ベンジル−２
，５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−１，２，４−１−
リアゾロ （１，５−ｃ）ピリミド［５，４−ｂ）（１
，４）チアジン、８．９−ジヒドロ−２−エチル−５−
メチル−７Ｈ−１，２，４−１−リアゾロ （１，５−
ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン、２
．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７８−１２，４−
１−リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（
１，４）オキサジン−８−オン、 ２．９−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−５−メチ
ル−１，２−４−トリアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−５，９−ジメチル−２−エチル−７
Ｈ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−２，５，９−１−ジメチル−７８−
１，２，４−）リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−２，５，９−）リエチルー７Ｈ−１
，２，４−）リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ５．９−ジエチル−８，９−ジヒドロ−２−メチル−７
Ｈ−１，２，４−１リアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ２．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−９−メチル−７
Ｈ−１，２，４−１リアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ７−（ｎ−ブチル）−８，９−ジヒドロ−５−エチル−
２−メチル−１，２，４−トリアゾロ−（１，５−ｃ）
ピリミド（５，４−ｂ） ［１゜４〕チアジン−８−
オン、 ２．７−ジエチル−８，９−ジヒドロー５−メチル−１
，２，４−）リアゾＣ１（１，５−ｃ）ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）チアジン、２．５−ジエチル−８，
９−ジヒドロ−７Ｈ−１゜２．４−トリアゾロ（１，５
−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン、 ２．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７−メチル−１
，２，４−）リアゾロ（１，５−ｃ） ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）チアジン、２．５−ジエチル−８，
９−ジヒドロ−１０−メチル−１，２，４−）リアゾロ
（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキ
サジン、及び ８．９−ジヒドロ−２，５，１０−トリエチル−１゜２
．４−）リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔５゜４−ｂ
）（１，４）オキサジン。
，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−８オン、 ８．９−ジヒドロ−２，５，７−）リエチルー１゜２．
４−）・リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ
）（１，４）オキサジン−８−オン永和物、 ２．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７−メチル−１
，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）チアジン−８オン、 ７−（ｎ−ブチル）−２，５−ジエチル−８，９−ジヒ
ドロ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド
（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オン、 ７−ベンジル−８，９−ジヒドロ−２，５，９−トリエ
チル−１，２，４−）リアゾロ〔１，５−ｃ）ピリミド
（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−５−エチル−２−メチル−７Ｈ−１
，２，４−１−リアゾロ （１，５−ｃ）ピリミド（５
，４−ｂ）（１，４）チアジン、７−ベンジル−８，９
−ジヒドロ−５−エチル−２−メチル−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，
４）チアジン、 ５．７−ジニチルー ８．９−ジヒドロ−２−メチル−
１，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，
４−ｂ） （１，４，）チアジン、７−ベンジル−２
，５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−１，２，４−１−
リアゾロ （１，５−ｃ）ピリミド［５，４−ｂ）（１
，４）チアジン、８．９−ジヒドロ−２−エチル−５−
メチル−７Ｈ−１，２，４−１−リアゾロ （１，５−
ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン、２
．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７８−１２，４−
１−リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（
１，４）オキサジン−８−オン、 ２．９−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−５−メチ
ル−１，２−４−トリアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−５，９−ジメチル−２−エチル−７
Ｈ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−２，５，９−１−ジメチル−７８−
１，２，４−）リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ８．９−ジヒドロ−２，５，９−）リエチルー７Ｈ−１
，２，４−）リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ５．９−ジエチル−８，９−ジヒドロ−２−メチル−７
Ｈ−１，２，４−１リアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ２．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−９−メチル−７
Ｈ−１，２，４−１リアゾロ（１，５−Ｃ〕ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン、 ７−（ｎ−ブチル）−８，９−ジヒドロ−５−エチル−
２−メチル−１，２，４−トリアゾロ−（１，５−ｃ）
ピリミド（５，４−ｂ） ［１゜４〕チアジン−８−
オン、 ２．７−ジエチル−８，９−ジヒドロー５−メチル−１
，２，４−）リアゾＣ１（１，５−ｃ）ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）チアジン、２．５−ジエチル−８，
９−ジヒドロ−７Ｈ−１゜２．４−トリアゾロ（１，５
−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン、 ２．５−ジエチル−８，９−ジヒドロ−７−メチル−１
，２，４−）リアゾロ（１，５−ｃ） ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）チアジン、２．５−ジエチル−８，
９−ジヒドロ−１０−メチル−１，２，４−）リアゾロ
（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキ
サジン、及び ８．９−ジヒドロ−２，５，１０−トリエチル−１゜２
．４−）リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔５゜４−ｂ
）（１，４）オキサジン。
特に好ましい構造式■の化合物は前述の最後から１４種
の化合物である。
の化合物である。
構造式１の化合物は気管支拡張剤である。構造式Ｉの化
合物の気管支拡張剤活性は分離した気管組織の及ぼす効
果の測定により示してもよい。この方法は公知であり、
インビトロ試験法としてずっと前から確立されている。
合物の気管支拡張剤活性は分離した気管組織の及ぼす効
果の測定により示してもよい。この方法は公知であり、
インビトロ試験法としてずっと前から確立されている。
気管支拡張剤活性は以下の手順により決定される。すな
わち、メスのテンジクネズミを犠牲にし、各々の気管を
除去してらせんストリップに切断した。このストリップ
を約１５ｍ１の一定温度（３７℃）筋肉浴（ｍｕｓｃｌ
ｅ ｂａｔｈ）中に固定した。浴の媒体はタレブズーヘ
ンセレイト溶液であった。気管ストリップの移動を電気
的記録計と連結している等尺性トランスデユーサ−によ
り測定した。
わち、メスのテンジクネズミを犠牲にし、各々の気管を
除去してらせんストリップに切断した。このストリップ
を約１５ｍ１の一定温度（３７℃）筋肉浴（ｍｕｓｃｌ
ｅ ｂａｔｈ）中に固定した。浴の媒体はタレブズーヘ
ンセレイト溶液であった。気管ストリップの移動を電気
的記録計と連結している等尺性トランスデユーサ−によ
り測定した。
浴に９５％の二酸化炭素と５％の酸素の混合物を吹き込
んだ。適量のヒスタミン、ロイコトリエンＣ４、アセチ
ルコリン又は塩化バリウムの添加によりストリップに収
縮を誘導させた。医薬物質により誘導した収縮を７５％
以上緩和するのに必要な所与の構造式■の化合物の量（
単位μｇ／ｍＡ）を有効濃度とした。比較のために示す
と、公知の標準気管支拡張剤であるアミノフィリン（テ
オフィリンのエチレンジアミン塩）は７５％以上緩和す
るのに、ヒスタミンに対して５０μｇ／ｍ（！、アセチ
ルコリンに対して１００μｇ／ｍｌ及び塩化バリウムに
対して１０）！ｇ／ｍｌの濃度であった。
んだ。適量のヒスタミン、ロイコトリエンＣ４、アセチ
ルコリン又は塩化バリウムの添加によりストリップに収
縮を誘導させた。医薬物質により誘導した収縮を７５％
以上緩和するのに必要な所与の構造式■の化合物の量（
単位μｇ／ｍＡ）を有効濃度とした。比較のために示す
と、公知の標準気管支拡張剤であるアミノフィリン（テ
オフィリンのエチレンジアミン塩）は７５％以上緩和す
るのに、ヒスタミンに対して５０μｇ／ｍ（！、アセチ
ルコリンに対して１００μｇ／ｍｌ及び塩化バリウムに
対して１０）！ｇ／ｍｌの濃度であった。
好ましい化合物として前述したものの多くを含む、前述
のインビトロ試験において最も活性であった構造式Ｉの
化合物について、いわゆるコンツエット・ロスラー（Ｋ
ｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）インビボ試験法を用い
気管支拡張剤活性についてテンジクネズミの生体内で試
験を実施した。以下に示す手順に従って活性を決定した
。オスのハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）種テンジクネズ
ミ（３５０〜５００ ｇ）の抗原投与に及ぼす試験医薬
物質の効果を評価するのにコンツェット・ロスラー技術
〔エイチ・コンツェフト （Ｈ，Ｋｏｎｚｅｔｔ） 及
びアール・ロスラー（Ｒ，Ｒｏｓｓｌｅｒ）、 Ｎａｕ
ｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｉｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ、 Ｐｈ
ａｒｍａｋｏｌ 、第１９５巻第７１乃至７４頁（１９
４０年）〕を用いた。感作した（１４〜２１日前腹腔内
に５０ｍｇ／ｋｇのオバルブミン投与）又はそのままの
動物をベンドパルビタール（腹腔内に７０ｍｇ／ｋｇ）
で麻酔し、スクシニルコリン（腹腔内に２ｍｇ／ｋｇ）
で自然呼吸を排除した。
のインビトロ試験において最も活性であった構造式Ｉの
化合物について、いわゆるコンツエット・ロスラー（Ｋ
ｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）インビボ試験法を用い
気管支拡張剤活性についてテンジクネズミの生体内で試
験を実施した。以下に示す手順に従って活性を決定した
。オスのハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）種テンジクネズ
ミ（３５０〜５００ ｇ）の抗原投与に及ぼす試験医薬
物質の効果を評価するのにコンツェット・ロスラー技術
〔エイチ・コンツェフト （Ｈ，Ｋｏｎｚｅｔｔ） 及
びアール・ロスラー（Ｒ，Ｒｏｓｓｌｅｒ）、 Ｎａｕ
ｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｉｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ、 Ｐｈ
ａｒｍａｋｏｌ 、第１９５巻第７１乃至７４頁（１９
４０年）〕を用いた。感作した（１４〜２１日前腹腔内
に５０ｍｇ／ｋｇのオバルブミン投与）又はそのままの
動物をベンドパルビタール（腹腔内に７０ｍｇ／ｋｇ）
で麻酔し、スクシニルコリン（腹腔内に２ｍｇ／ｋｇ）
で自然呼吸を排除した。
気管にカニユーレを挿入し小型通風筒を用い加圧下で呼
吸を保持した（５ｍｊ！／呼吸、８７分、１０ｃｍ水）
。気管支収縮筋の応答は、差圧トランスデユーサ−と連
続しているニューモタコグラフ（ｐｎｅｕｍｏ−ｔａｃ
ｈｏｇｒａρｈ）により測定された空気の肺への充満の
生理学的記録計上での軌跡の可動域の増大として表わさ
れた。感作した動物は試験医薬物質の腹腔内又は経口投
与後オバルブミン（静脈内に１００μｇ／ｋｇ＞で免疫
した。活性な化合物とは、２５ｍｇ／ｋｇ以下、好まし
くは１０ｍｇ／ｋｇ以下の腹腔内又は経口ＩＣ，。を示
すものである。最も好ましい化合物は１０ｍｇ／ｋｇに
おいて活性である。
吸を保持した（５ｍｊ！／呼吸、８７分、１０ｃｍ水）
。気管支収縮筋の応答は、差圧トランスデユーサ−と連
続しているニューモタコグラフ（ｐｎｅｕｍｏ−ｔａｃ
ｈｏｇｒａρｈ）により測定された空気の肺への充満の
生理学的記録計上での軌跡の可動域の増大として表わさ
れた。感作した動物は試験医薬物質の腹腔内又は経口投
与後オバルブミン（静脈内に１００μｇ／ｋｇ＞で免疫
した。活性な化合物とは、２５ｍｇ／ｋｇ以下、好まし
くは１０ｍｇ／ｋｇ以下の腹腔内又は経口ＩＣ，。を示
すものである。最も好ましい化合物は１０ｍｇ／ｋｇに
おいて活性である。
構造式■の化合物は気管支を拡張するためにヒトに投薬
しうる。化合物は経口的、非経口的又は吸入により投薬
しうる。好ましくは錠剤又はカプセルで経口的に投薬さ
れる。ヒトの通常の有効服用量は体重１ｋｇ当り０．１
乃至５０ｍｇであろう。
しうる。化合物は経口的、非経口的又は吸入により投薬
しうる。好ましくは錠剤又はカプセルで経口的に投薬さ
れる。ヒトの通常の有効服用量は体重１ｋｇ当り０．１
乃至５０ｍｇであろう。
ＡがメチレンでありＢがメチレン又は−ＣＨＲ，−であ
る構造式Ｉの化合物の塩は一般に等モル量の比較的強い
酸、好ましくは塩酸、硫酸又は燐酸のような無機酸と極
性溶媒中で反応させることにより調製される。塩が不溶
である溶媒の添加により塩の単離は容易となる。そのよ
うな溶媒の例にはジエチルエーテルがある。
る構造式Ｉの化合物の塩は一般に等モル量の比較的強い
酸、好ましくは塩酸、硫酸又は燐酸のような無機酸と極
性溶媒中で反応させることにより調製される。塩が不溶
である溶媒の添加により塩の単離は容易となる。そのよ
うな溶媒の例にはジエチルエーテルがある。
遊離塩基又は製薬学的に許容しうる酸添加塩のいずれか
の構造式■の化合物は、従来の製薬学的希釈剤及びキャ
リヤーと併用すると錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、及
び生薬等のような投薬形態を形成しうる。
の構造式■の化合物は、従来の製薬学的希釈剤及びキャ
リヤーと併用すると錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、及
び生薬等のような投薬形態を形成しうる。
使用する製薬学的キャリヤーは、たとえば固体又は液体
のいずれかである。固体キャリヤーの例にはラクトース
、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステア
リン酸等が含まれる。液体キャリヤーにはシロップ、ビ
ーナツツ油、オリーブ油、及び水等が含まれる。同様に
、キャリヤー又は希釈剤はグリセリルモノステアレート
又はグリセリルジステアレートのような当業者に公知の
遅延剤を含みうる。それらは単独でも用いられるし、た
とえばワックスと組合せても用いられる。
のいずれかである。固体キャリヤーの例にはラクトース
、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステア
リン酸等が含まれる。液体キャリヤーにはシロップ、ビ
ーナツツ油、オリーブ油、及び水等が含まれる。同様に
、キャリヤー又は希釈剤はグリセリルモノステアレート
又はグリセリルジステアレートのような当業者に公知の
遅延剤を含みうる。それらは単独でも用いられるし、た
とえばワックスと組合せても用いられる。
ＹがＮ−Ｒ，。又はＯの場合、構造式■の化合物のサブ
セットである構造式■の化合物は、以下の反応スキーム
Ｉに従って調製されうる。
セットである構造式■の化合物は、以下の反応スキーム
Ｉに従って調製されうる。
但し、式中の種々の置換基は、Ｒ７が水素、アルキル又
はベンジルであること以外前述の構造式■に関連して定
義したとおりである。
はベンジルであること以外前述の構造式■に関連して定
義したとおりである。
工程（１）においては、以下の反応スキームＨに記載さ
れているようにして調製されうる構造式■の４−ヒドラ
ジノピリミド（５，４−ｂ）ｌ：ｌ、４）オキサジン、
又は−（４，５−ｂ）（１，４）オキサジン又は−オキ
サジノンを構造式ＲｚＣ（ＯＡＩｋ）：＋のオルトエス
テルと反応させて構造式■の新規化合物を提供する。構
造式Ｒ２Ｃ（ＯＡｌｋ） ３のオルトエステルは公知で
あり、容易に入手しうる。適するオルトエステルの例に
はトリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホル
メート、トリエチルオルドア・セテート、及びトリエチ
ルオルトプロピオネート等が含まれる。オルトエステル
は液体であるから、構造式■の化合物と過剰のオルトエ
ステルを混合し、反応が完了するまで混合物を還流させ
ながら加熱するのに都合がよい。
れているようにして調製されうる構造式■の４−ヒドラ
ジノピリミド（５，４−ｂ）ｌ：ｌ、４）オキサジン、
又は−（４，５−ｂ）（１，４）オキサジン又は−オキ
サジノンを構造式ＲｚＣ（ＯＡＩｋ）：＋のオルトエス
テルと反応させて構造式■の新規化合物を提供する。構
造式Ｒ２Ｃ（ＯＡｌｋ） ３のオルトエステルは公知で
あり、容易に入手しうる。適するオルトエステルの例に
はトリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホル
メート、トリエチルオルドア・セテート、及びトリエチ
ルオルトプロピオネート等が含まれる。オルトエステル
は液体であるから、構造式■の化合物と過剰のオルトエ
ステルを混合し、反応が完了するまで混合物を還流させ
ながら加熱するのに都合がよい。
工程（２）においては、混合物■の化合物を適する試薬
と共に加熱して、構造式■の化合物のサブセットである
構造式■の生成物を提供する。この反応は好ましくは低
級アルカノールのような反応条件に不活性な溶媒中反応
混合物を還流温度に加熱することにより実施する。一般
に、工程（２）の反応に有効な好ましい試薬は触媒量の
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシドである。工程（２）の反応
に有効な蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような水性低級
アルカン酸を使用することも可能である。構造式■の化
合物のサブセットである構造式■の生成物は、濾過、抽
出又はクロマトグラフィーのような従来の方法で単離さ
れる。
と共に加熱して、構造式■の化合物のサブセットである
構造式■の生成物を提供する。この反応は好ましくは低
級アルカノールのような反応条件に不活性な溶媒中反応
混合物を還流温度に加熱することにより実施する。一般
に、工程（２）の反応に有効な好ましい試薬は触媒量の
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシドである。工程（２）の反応
に有効な蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような水性低級
アルカン酸を使用することも可能である。構造式■の化
合物のサブセットである構造式■の生成物は、濾過、抽
出又はクロマトグラフィーのような従来の方法で単離さ
れる。
Ｒ，が水素である構造式■又は■の化合物はいずれも従
来の方法により容易にアセチル化しうる。
来の方法により容易にアセチル化しうる。
前述の反応スキームＩにみられる構造式■の化合物は、
以下に示す反応スキームＨに従って調製しうる。但し、
式中の種々の置換基ま、Ｒ６が水素、アルキル又はベン
ジルであること以外Ｙが０又はＮ−Ｒ，、である場合の
前述の構造式ｉに関連して定義したとおりである。この
スキームにおいては、Ｑ＋及びＱ２はそれぞれＮ−）（
及び０又は０及びＮ−Ｈである。構造式■又は■の化合
物の構造においては、Ａ又はＢのいずれかがカルボニル
でありうるが同時にカルボニルであることはなく、■及
びＸの構造においてはＡ及びＢがメチレン又は−ＣＨＲ
，−のいずれがである。
以下に示す反応スキームＨに従って調製しうる。但し、
式中の種々の置換基ま、Ｒ６が水素、アルキル又はベン
ジルであること以外Ｙが０又はＮ−Ｒ，、である場合の
前述の構造式ｉに関連して定義したとおりである。この
スキームにおいては、Ｑ＋及びＱ２はそれぞれＮ−）（
及び０又は０及びＮ−Ｈである。構造式■又は■の化合
物の構造においては、Ａ又はＢのいずれかがカルボニル
でありうるが同時にカルボニルであることはなく、■及
びＸの構造においてはＡ及びＢがメチレン又は−ＣＨＲ
，−のいずれがである。
ＱｌがＮＨであり、Ｑ２がＯであり、Ａがカルボニルで
ありかつＢがメチレン又は−ＣＨＲｑ−である構造式■
の化合物は公知であり、サシノブらによりＫｈｉｍｉｙ
ａ Ｇｅｔｅｒｏｓｔｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏ
ｅｄｉｎｅｎｉｉ第１９７３巻第１．７１頁；同第１９
７２巻第１２８５頁、及び同第１９７６巻第６８１真に
記載されている一般的な手順で合成しうる。これらの出
版物に記載されている手順の変形は従来どおりであり、
出発物質のアミジン又は添加する２−へロアルカンエス
テル又は酸のいずれかを主として変えることを含む。
ありかつＢがメチレン又は−ＣＨＲｑ−である構造式■
の化合物は公知であり、サシノブらによりＫｈｉｍｉｙ
ａ Ｇｅｔｅｒｏｓｔｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏ
ｅｄｉｎｅｎｉｉ第１９７３巻第１．７１頁；同第１９
７２巻第１２８５頁、及び同第１９７６巻第６８１真に
記載されている一般的な手順で合成しうる。これらの出
版物に記載されている手順の変形は従来どおりであり、
出発物質のアミジン又は添加する２−へロアルカンエス
テル又は酸のいずれかを主として変えることを含む。
Ｑ、が０であり、Ｑ２がＮＨであり、Ａがメチレンであ
り、かつＢがカルボニルである構造式■の化合物も公知
であり、本明細書においても参考にしているメリク・オ
ーガンズハンヤンらによりＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒ
ｏｓｔｉｋｉｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏｅｄｉｎｅｎ
ｉｉ第１９８５巻第９７４頁に記載されている一般的な
手順で合成しうる。この出版物に記載されている手順の
変形は従来どおりであり、主として出発物質のアミジン
を変えることを含む。
り、かつＢがカルボニルである構造式■の化合物も公知
であり、本明細書においても参考にしているメリク・オ
ーガンズハンヤンらによりＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒ
ｏｓｔｉｋｉｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏｅｄｉｎｅｎ
ｉｉ第１９８５巻第９７４頁に記載されている一般的な
手順で合成しうる。この出版物に記載されている手順の
変形は従来どおりであり、主として出発物質のアミジン
を変えることを含む。
反応スキーム■の工程（３）においては、構造式■の化
合物をアルキルヨーダイト又はアルキルブロマイドのよ
うなアルキルハライド又はベンジルハライドと反応させ
て構造式■の化合物を提供する。
合物をアルキルヨーダイト又はアルキルブロマイドのよ
うなアルキルハライド又はベンジルハライドと反応させ
て構造式■の化合物を提供する。
反応はナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシドの存在下低級アルカノール溶媒中又は水素化ナ
トリウムの存在下Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実
施される。反応混合物は一般にアルカノール溶媒中では
還流温度又はその付近、１’、ｉ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中では２ｏ乃至５０℃に加熱される。
コキシドの存在下低級アルカノール溶媒中又は水素化ナ
トリウムの存在下Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実
施される。反応混合物は一般にアルカノール溶媒中では
還流温度又はその付近、１’、ｉ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中では２ｏ乃至５０℃に加熱される。
Ｑ、がｐでＱ２がＮ−Ｈである場合、反応は好ましくは
アルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いるよ
り、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウ
ムを用いる。
アルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いるよ
り、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウ
ムを用いる。
工程（４）は、任意にｎ−ブチルアルコールのような低
級アルカノール溶媒中で構造式■の化合物ととドラジン
永和物を反応させて構造式■の新規中間体を提供するこ
とを含む。
級アルカノール溶媒中で構造式■の化合物ととドラジン
永和物を反応させて構造式■の新規中間体を提供するこ
とを含む。
八がメチレンであり、Ｂがメチレン又は−ＣＩＩＲＱ−
である構造式■の化合物は工程（５）及び（６）を連続
して実施することにより製造されうる。工程（５）にお
いては、構造式■のアミド化合物をボラン試薬との反応
により還元して構造式Ｘのアミンとする。
である構造式■の化合物は工程（５）及び（６）を連続
して実施することにより製造されうる。工程（５）にお
いては、構造式■のアミド化合物をボラン試薬との反応
により還元して構造式Ｘのアミンとする。
一般に、構造式■の化合物１モル当り４モルのボランを
用いる。反応は混合物の還流温度までの温度に加熱する
ことにより成就される。反応はテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中で実施され、たとえばボランのメチル
スルフィド錯体のようなボラン試薬をテトラヒドロフラ
ン中で使用しうる。
用いる。反応は混合物の還流温度までの温度に加熱する
ことにより成就される。反応はテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中で実施され、たとえばボランのメチル
スルフィド錯体のようなボラン試薬をテトラヒドロフラ
ン中で使用しうる。
工程（６）においては、構造式Ｘのアミンを工程（４）
と同様にしてヒドラジン水和物と反応させて構造式■の
化合物を提供する。
と同様にしてヒドラジン水和物と反応させて構造式■の
化合物を提供する。
構造式Ｘの化合物はまた、工程（７）及び（８）を連続
して実施しても提供されうる。工程（７）においては、
アミド■を工程（５）と同様にしてボラン試薬と反応さ
せて構造式■の化合物を得る。次いで工程（８）におい
て化合物■のアルキル化により構造式Ｘの化合物を提供
する。
して実施しても提供されうる。工程（７）においては、
アミド■を工程（５）と同様にしてボラン試薬と反応さ
せて構造式■の化合物を得る。次いで工程（８）におい
て化合物■のアルキル化により構造式Ｘの化合物を提供
する。
Ｒ７が水素である構造式■の化合物はアルキル化工程（
３）又は（８）を省略し、その代わりに工程（４）の方
法を用いて構造式■の化合物又は構造式■の化合物のい
ずれかをヒドラジン水和物と反応させることにより得ら
れる。
３）又は（８）を省略し、その代わりに工程（４）の方
法を用いて構造式■の化合物又は構造式■の化合物のい
ずれかをヒドラジン水和物と反応させることにより得ら
れる。
ＹがＳであり、Ａがカルボニルであり、がっＢがメチレ
ン又は−ＣＨＲ９−である場合、構造式Ｉの化合物のサ
ブセントである構造式ＸＩＸの化合物は、以下の反応ス
キーム■に従って調製しうる。
ン又は−ＣＨＲ９−である場合、構造式Ｉの化合物のサ
ブセントである構造式ＸＩＸの化合物は、以下の反応ス
キーム■に従って調製しうる。
但し、式中の種々の置換基は、Ｒ７がアルキル又はベン
ジルであること以外前述の構造式Ｉに関連して定義した
とおりである。
ジルであること以外前述の構造式Ｉに関連して定義した
とおりである。
＼０４］
属菌り」モニに几
Ｒ７が低級アルキル又はベンジルである構造式ＸＩの化
合物は公知であり、ゲバルド（Ｇｅｗａｌｄ）によりＪ
、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、第３２巻第２６乃至３０
頁（ｒ ９６６年）に記載されているようにして調製し
うる。構造式Ｘ１ｌＩの化合物はゲバルドの一般的な手
順を用い工程（９）において調製されるが、トリエチル
オルトホルメートより構造式ＲｓＣ（ＯＡＩｋ）ｚのオ
ルトエステルを用いる。
合物は公知であり、ゲバルド（Ｇｅｗａｌｄ）によりＪ
、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、第３２巻第２６乃至３０
頁（ｒ ９６６年）に記載されているようにして調製し
うる。構造式Ｘ１ｌＩの化合物はゲバルドの一般的な手
順を用い工程（９）において調製されるが、トリエチル
オルトホルメートより構造式ＲｓＣ（ＯＡＩｋ）ｚのオ
ルトエステルを用いる。
構造式ＸＩＩＩの化合物を調製するために別のルートも
使用でき、工程（９′）に示される。構造式Ｘｌｌの化
合物を１．５乃至２．０当量のナトリウムメトキシドを
含む還流溶媒（好ましくは低級アルコール）中でアセト
アミド塩酸塩と反応させて構造式Ｘ１ｌｌの化合物を得
ること以外はゲバルトにより記載された合成法を含む。
使用でき、工程（９′）に示される。構造式Ｘｌｌの化
合物を１．５乃至２．０当量のナトリウムメトキシドを
含む還流溶媒（好ましくは低級アルコール）中でアセト
アミド塩酸塩と反応させて構造式Ｘ１ｌｌの化合物を得
ること以外はゲバルトにより記載された合成法を含む。
構造式ＸＩＶの化合物を合成する工程０ωの反応は、５
５−メルカプト−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オンについてのみ記載されているが、ゲバルト
によりＪ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、第３２巻第２６
乃至第３０頁（１９６６年）に記載されている手順に従
って実施しうる。
５−メルカプト−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オンについてのみ記載されているが、ゲバルト
によりＪ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、第３２巻第２６
乃至第３０頁（１９６６年）に記載されている手順に従
って実施しうる。
構造式χνの新規化合物を合成する工程αυは、構造式
）ＮＶの化合物を還流水酸化ナトリウム溶液中で２−ハ
ロアルカン酸と反応させ、次いで得られる単離した中間
体を無水酢酸中で還流することにより構造式ＸＶの化合
物を提供しうる。
）ＮＶの化合物を還流水酸化ナトリウム溶液中で２−ハ
ロアルカン酸と反応させ、次いで得られる単離した中間
体を無水酢酸中で還流することにより構造式ＸＶの化合
物を提供しうる。
工程（２）は構造式ＸＶの化合物とオキシ塩化燐との反
応により構造式ＸＶＩの４−クロロ化合物を提供するこ
とを含む。
応により構造式ＸＶＩの４−クロロ化合物を提供するこ
とを含む。
工程α濁はヒドラジン又はヒドラジン水和物と構造式Ｘ
ＶＩの化合物との反応により、構造式ＸνＩＩの新規化
合物を提供することを含む。
ＶＩの化合物との反応により、構造式ＸνＩＩの新規化
合物を提供することを含む。
工程α旬は構造式ＸＶＩＩのヒドラジノ化合物と構造式
ＪＣ（ＯＡｌｋ）ｓのオルトエステルとの反応により、
構造式ＸＶＩＩＩの新規化合物を提供することを含む。
ＪＣ（ＯＡｌｋ）ｓのオルトエステルとの反応により、
構造式ＸＶＩＩＩの新規化合物を提供することを含む。
構造式ＲｚＣ（ＯＡｌｋ） ３のオルトエステルは公知
であり、容易に入手できる化合物であるが、公知の方法
で調製しうる。適するオルトエステルの特定例には、ト
リメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメー
ト、トリメチルオルトアセテート、及びトリメチルオル
トプロピオネート等が含まれる。オルトエステルは液体
であるから、過剰のオルトエステルと構造式ＸＶＩＩの
化合物とを混合して所望の構造式ＸＶＩＩＩの化合物が
得られるまで還流するのに便利である。
であり、容易に入手できる化合物であるが、公知の方法
で調製しうる。適するオルトエステルの特定例には、ト
リメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメー
ト、トリメチルオルトアセテート、及びトリメチルオル
トプロピオネート等が含まれる。オルトエステルは液体
であるから、過剰のオルトエステルと構造式ＸＶＩＩの
化合物とを混合して所望の構造式ＸＶＩＩＩの化合物が
得られるまで還流するのに便利である。
工程αりにおいては、構造式χＶＩＩＩの化合物を触媒
量のナトリウムメトキシドメタノール溶液中で還流する
ことにより転位反応させて、Ａがカルボニルである構造
式■の化合物のサブセットである構造式ＸＩＸの化合物
を合成する。
量のナトリウムメトキシドメタノール溶液中で還流する
ことにより転位反応させて、Ａがカルボニルである構造
式■の化合物のサブセットである構造式ＸＩＸの化合物
を合成する。
構造式ＸＩＸの化合物は、濾過、抽出又はクロマトグラ
フィーのような従来の方法により容易に単離しうる固体
である。構造の決定は、赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析により確認しうる。
フィーのような従来の方法により容易に単離しうる固体
である。構造の決定は、赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析により確認しうる。
ＹがＳであり、ＡがメチレンでありかつＢがメチレン又
は−ＣＨＲｑ−である場合、構造式Ｉの化合物のサブセ
ットである構造式ＸＸＶＩの化合物は以下の反応スキー
ム■に従って調製しうる。但し、式中種々の置換基は前
述の構造式Ｉに関連して定義したものである。
は−ＣＨＲｑ−である場合、構造式Ｉの化合物のサブセ
ットである構造式ＸＸＶＩの化合物は以下の反応スキー
ム■に従って調製しうる。但し、式中種々の置換基は前
述の構造式Ｉに関連して定義したものである。
反応スキーム■
構造式ＸＸの５．６−シヒドロー３−エトキシ−２−エ
トキシカルボニル−２８−（１，４）チアジンは、英国
特許願第２，１４３．２３４ Ａ号及びロバート・エフ
・ヘンリー■世（Ｒｏｂｅｒｔ Ｎ、 Ｈｅｎｒｉｅ■
）、ロバート・エイ・ラザルス（Ｒｏｂｅｒｔ Ａ。
トキシカルボニル−２８−（１，４）チアジンは、英国
特許願第２，１４３．２３４ Ａ号及びロバート・エフ
・ヘンリー■世（Ｒｏｂｅｒｔ Ｎ、 Ｈｅｎｒｉｅ■
）、ロバート・エイ・ラザルス（Ｒｏｂｅｒｔ Ａ。
Ｌａｚａｒｕｓ ） 及ヒステファン・ジエイ・ベンコ
ピツク（５ｔｅｐｈｅｎ Ｊ、 Ｂｅｎｋｏｖｉｃ ）
によるＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、第２６巻第４号第５
５９乃至５６３頁（１９８３年）記載の手順に従って調
製しろる。構造式ＸＸの化合物は工程（１６）において
、２．０乃至２．５当量のナトリウムメキシドを添加し
た還流アルコール中でアミジン塩と反応させて構造式Ｘ
ＸＩのオキソピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジ
ンを合成する。
ピツク（５ｔｅｐｈｅｎ Ｊ、 Ｂｅｎｋｏｖｉｃ ）
によるＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、第２６巻第４号第５
５９乃至５６３頁（１９８３年）記載の手順に従って調
製しろる。構造式ＸＸの化合物は工程（１６）において
、２．０乃至２．５当量のナトリウムメキシドを添加し
た還流アルコール中でアミジン塩と反応させて構造式Ｘ
ＸＩのオキソピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジ
ンを合成する。
工程（１７）は構造式ＸＸＩの化合物とオキシ塩化燐と
の反応により構造式ＸＸＩＩの４−クロロ化合物を提供
することを含む。
の反応により構造式ＸＸＩＩの４−クロロ化合物を提供
することを含む。
工ｍ（１８）はヒドラジン又はヒドラジン永和物と構造
式ＸＸＩＩの化合物との反応により構造式ＸＸＩＩＩの
新規ヒドラジン化合物を提供することを含む。
式ＸＸＩＩの化合物との反応により構造式ＸＸＩＩＩの
新規ヒドラジン化合物を提供することを含む。
工程（１９）は、構造式ＸＸＩＩＩのヒドラジノ化合物
と構造式ＲｚＣ（ＯＡｌｋ） ｓのオルトエステルとの
反応により構造式ｘｘｒｖの新規化合物を提供すること
を含む。構造式Ｒ、Ｃ（ＯＡ ｌｋ） ｚのオルトエス
テルは公知であり、容易に入手しうる化合物であるか又
は公知の方法により調製しうる。適するオルトエステル
の特定例には、トリメチルオルトホルメート、トリエチ
ルオルトホルメート、トリエチルオルトアセテート、及
びトリエチルオルトプロピオネート等が含まれる。オル
トエステルは液体であるから、過剰のオルトエステルと
構造式ＸＸＩＩＩの化合物を混合して、所望の構造式Ｘ
ＸＩＶの化合物が得られるまで還流するのに便利である
。
と構造式ＲｚＣ（ＯＡｌｋ） ｓのオルトエステルとの
反応により構造式ｘｘｒｖの新規化合物を提供すること
を含む。構造式Ｒ、Ｃ（ＯＡ ｌｋ） ｚのオルトエス
テルは公知であり、容易に入手しうる化合物であるか又
は公知の方法により調製しうる。適するオルトエステル
の特定例には、トリメチルオルトホルメート、トリエチ
ルオルトホルメート、トリエチルオルトアセテート、及
びトリエチルオルトプロピオネート等が含まれる。オル
トエステルは液体であるから、過剰のオルトエステルと
構造式ＸＸＩＩＩの化合物を混合して、所望の構造式Ｘ
ＸＩＶの化合物が得られるまで還流するのに便利である
。
工程（２０）においては、構造式ＸＸＩＶの化合物を触
媒量のナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で還流
することにより転位反応させて構造式ＸＸＶの化合物を
形成する。
媒量のナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で還流
することにより転位反応させて構造式ＸＸＶの化合物を
形成する。
工程（２１）は、構造式ＸＸＶの８．９−ジヒドロ−１
，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ） ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）チアジンをアルキル、アシル又はベ
ンジルハライドと更に反応させて構造式Ｉの化合物のサ
ブセットである構造式ＸＸＶ Ｉの化合物を形成するこ
とを含む。本明細書に記載されている特定例においては
構造式ＸＸＶの化合物を用いてアルキル化を実施したが
、構造式ＸＸＩＩ又は構造式ＸＸＩＶのいずれかの化合
物を用いてアルキル化することもできる。
，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ） ピリミド（５，
４−ｂ）（１，４）チアジンをアルキル、アシル又はベ
ンジルハライドと更に反応させて構造式Ｉの化合物のサ
ブセットである構造式ＸＸＶ Ｉの化合物を形成するこ
とを含む。本明細書に記載されている特定例においては
構造式ＸＸＶの化合物を用いてアルキル化を実施したが
、構造式ＸＸＩＩ又は構造式ＸＸＩＶのいずれかの化合
物を用いてアルキル化することもできる。
構造式ＸＸＩＩ、構造式ＸＸＩＶ 、構造式ＸＸＶ又は
構造式ＸＸＶＩの化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
、又はメタクロロ過安息香酸のような過酸との反応によ
りそれぞれのスルホキシドに酸化されうる。同様にして
、スルホキシドに酸化されうる前述の化合物はいずれも
メタクロロ過安息香酸のような過酸の作用によりスルホ
ンに酸化することもできる。いずれのスルホキシドも更
に酸化して対応するスルホンを形成しうる。
構造式ＸＸＶＩの化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
、又はメタクロロ過安息香酸のような過酸との反応によ
りそれぞれのスルホキシドに酸化されうる。同様にして
、スルホキシドに酸化されうる前述の化合物はいずれも
メタクロロ過安息香酸のような過酸の作用によりスルホ
ンに酸化することもできる。いずれのスルホキシドも更
に酸化して対応するスルホンを形成しうる。
構造式■の化合物のサブセットである構造式ＸχＶｌの
化合物は全て濾過、抽出又はクロマトグラフィーのよう
な従来の方法により容易に単離しうる固体である。構造
の決定は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認
しうる。
化合物は全て濾過、抽出又はクロマトグラフィーのよう
な従来の方法により容易に単離しうる固体である。構造
の決定は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認
しうる。
本発明に使用する方法を説明するために以下の例を提供
する。それらは本発明を限定するつもりではない。
する。それらは本発明を限定するつもりではない。
実１」１−上
工払田−８，９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー３−エ
チル−１，２，４−１リアゾ ロ（４，３−ｃ）ピリミド［５，４− ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン の調製 ４．０ ｇ （０，０１９モル）の６．７−シヒドロー
２．８−ジメチル−４−ヒドラジノピリミド〔５゜４−
ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンと２５ｍ１のトリ
エチルプロピオネートをまず１１０℃に約１６時間加熱
し、次いで１３０℃に更に２５．５時間加熱した。混合
物の上に窒素ガス流を通過させることによりそれを気化
させ、工程（２）の反応のために１．０ｇの固体残渣を
単離した。残渣の残りをジクロロメタンに溶解させ、シ
リカフランシュクロマトグラフィーカラムに通して、酢
酸エチル及びアセトンで連続して溶離させた。−成分の
みを示す最後のフラクションは融点が２００℃である８
、９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー３−エチル−１，
２，４−１−リアゾロ（４，３−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オンであることが決
定された。分析：ＣＩＩＨＩ３ＮＳＯ□の計算値：％Ｃ
１５３，４；％Ｈ１５，３；％Ｎ、２Ｂ、３：実測値：
％Ｃ１５３，４、％Ｈ，５，３；％Ｎ、 ２８．４゜ 次１劃ＪΣ影１ 実施例１の工程（１）の方法を用い、Ｙが０であり、Ｑ
がＮ−Ｒ，でありかつＢがメチレン又はＣＨＲ９−であ
る構造式■の示された中間体を示されたトリアルキルオ
ルトエステルと反応させると、構造式■の新規中間体が
得られた（第１Ａ表）。
チル−１，２，４−１リアゾ ロ（４，３−ｃ）ピリミド［５，４− ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン の調製 ４．０ ｇ （０，０１９モル）の６．７−シヒドロー
２．８−ジメチル−４−ヒドラジノピリミド〔５゜４−
ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンと２５ｍ１のトリ
エチルプロピオネートをまず１１０℃に約１６時間加熱
し、次いで１３０℃に更に２５．５時間加熱した。混合
物の上に窒素ガス流を通過させることによりそれを気化
させ、工程（２）の反応のために１．０ｇの固体残渣を
単離した。残渣の残りをジクロロメタンに溶解させ、シ
リカフランシュクロマトグラフィーカラムに通して、酢
酸エチル及びアセトンで連続して溶離させた。−成分の
みを示す最後のフラクションは融点が２００℃である８
、９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー３−エチル−１，
２，４−１−リアゾロ（４，３−ｃ）ピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−８−オンであることが決
定された。分析：ＣＩＩＨＩ３ＮＳＯ□の計算値：％Ｃ
１５３，４；％Ｈ１５，３；％Ｎ、２Ｂ、３：実測値：
％Ｃ１５３，４、％Ｈ，５，３；％Ｎ、 ２８．４゜ 次１劃ＪΣ影１ 実施例１の工程（１）の方法を用い、Ｙが０であり、Ｑ
がＮ−Ｒ，でありかつＢがメチレン又はＣＨＲ９−であ
る構造式■の示された中間体を示されたトリアルキルオ
ルトエステルと反応させると、構造式■の新規中間体が
得られた（第１Ａ表）。
方 １ ２３〜４０
実施例１の工程（１）の方法を用い、ＹがＮＲＩＯであ
り、Ｑが０であり、かつＡがメチレンである構造式■の
示された中間体を示されたトリアルキルオルトエステル
と反応させると、構造式■の新規中間体が得られた（第
１Ｂ表）。実施例３９は実際には実施しなかった。
り、Ｑが０であり、かつＡがメチレンである構造式■の
示された中間体を示されたトリアルキルオルトエステル
と反応させると、構造式■の新規中間体が得られた（第
１Ｂ表）。実施例３９は実際には実施しなかった。
ｐ ｐ ｐ ｐ コ づ コ づ ｐ
コ去太」Ｌ−１上 工市区辺−８，９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー２−
エチル−１，２，４−）リアゾ ロ（１，５−Ｃ）ピリミド〔５，４ ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン の調製 実施例１の工程（１）で得られた粗８，９−ジヒドロー
５．７−シメチルー３−エチル−１，２゜４−トリアゾ
ロ（４，，３−ｃ〕ピリミド〔５，４−ｂ）（１，４）
オキサジン−８−オンＩｇ（４，０５ミリモル）を２０
ｍＡのメタノールに溶解させた。２５％のナトリウムメ
トキシド溶液２滴を添加し、溶液を還流温度に１時間加
熱した。
コ去太」Ｌ−１上 工市区辺−８，９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー２−
エチル−１，２，４−）リアゾ ロ（１，５−Ｃ）ピリミド〔５，４ ｂ）（１，４）オキサジン−８−オン の調製 実施例１の工程（１）で得られた粗８，９−ジヒドロー
５．７−シメチルー３−エチル−１，２゜４−トリアゾ
ロ（４，，３−ｃ〕ピリミド〔５，４−ｂ）（１，４）
オキサジン−８−オンＩｇ（４，０５ミリモル）を２０
ｍＡのメタノールに溶解させた。２５％のナトリウムメ
トキシド溶液２滴を添加し、溶液を還流温度に１時間加
熱した。
減圧下で溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解
させて、容量比１：１のジクロロメタン及び酢酸エチル
を用いフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶離させ
ると白色固体が得られた。このものはベンゼン−ヘキサ
ン混合物から再結晶させると、融点が１６９〜１７０℃
の８．９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー２−エチル−
１，２゜４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔５，
４−ｂ）（１，４］オキサジン−８−オンが得られた。
させて、容量比１：１のジクロロメタン及び酢酸エチル
を用いフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶離させ
ると白色固体が得られた。このものはベンゼン−ヘキサ
ン混合物から再結晶させると、融点が１６９〜１７０℃
の８．９−ジヒドロ−５，７−ジチメルー２−エチル−
１，２゜４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔５，
４−ｂ）（１，４］オキサジン−８−オンが得られた。
分析’ Ｃ＋＋Ｈ＋３ＮｓＯ□の計算値：％Ｃ１５３，
４；％Ｈ１５，３；％Ｎ、２８．３；測定値：％Ｃ，５
３，４；％Ｈ，５，２；％Ｎ、 ２８．５゜ 施Ｊ〜６２ 実施例４１の工程（２）の方法を用い、ＹがＯであり、
ＱがＮ−Ｒ，でありかつＢがメチレン又は−Ｃ１（Ｒ，
−である構造式Ｖの示された中間体をメタノール性ナト
リウムメトキシドと反応させると、構造式■の示された
生成物が得られた（第１ＩＡ表）。
４；％Ｈ１５，３；％Ｎ、２８．３；測定値：％Ｃ，５
３，４；％Ｈ，５，２；％Ｎ、 ２８．５゜ 施Ｊ〜６２ 実施例４１の工程（２）の方法を用い、ＹがＯであり、
ＱがＮ−Ｒ，でありかつＢがメチレン又は−Ｃ１（Ｒ，
−である構造式Ｖの示された中間体をメタノール性ナト
リウムメトキシドと反応させると、構造式■の示された
生成物が得られた（第１ＩＡ表）。
伊 ６３〜７８
実施例４１の工程（２）の方法を用い、ＹノＲ＋。であ
り、ＱがＯでありかつＡがメチジごある構造式■の示さ
れた中間体をメタノールｆトリウムメトキシドと反応さ
せると、構造式〜示された生成物が得られた（第ｎＢ表
）。
り、ＱがＯでありかつＡがメチジごある構造式■の示さ
れた中間体をメタノールｆトリウムメトキシドと反応さ
せると、構造式〜示された生成物が得られた（第ｎＢ表
）。
犬ｊｌ’１７９
８，９−ジヒドロ−２，５−ジチメル−７−エチル−１
，２，４−４リアゾロ （１，５−ｃ） ピリミド（５
，４−ｂ）Ｃ１，４）オキサジン硫酸二水素塩の調製 実施例４２で得られた８、９−ジヒドロ−２゜５−ジチ
メル−７−エチル−１，２，４−１リアゾロ（１，５−
ｃ）ピリミド（５，４−ｂ） （１゜４〕オキサジン
Ｉｇ（４，３ミリモル）を５ ｍｌのエタノールに溶解
させた。濃硫酸（０，４２ｇ、４．３ミリモル）を添加
し、次いでジエチルエーテルを添加すると白色固体が沈
殿した。このものを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
、次いで乾燥させると、融点が２４５〜２４６℃の８．
９−ジヒドロ−２，５−ジチメル−７−エチル−１，２
゜４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔５，４−ｂ
）（１，４）オキサジン硫酸二水素塩が得ぶれた。分析
： Ｃ＋＋Ｈ＋５ＮｓＯ・Ｈ２ＳＯ，の計算値：％Ｃ
１３９，９、％Ｈ，５，２ｉ％Ｎ、 ２１．１ ；実測
値：％Ｃ１４０，３；％Ｈ１５，４；％Ｎ、 ２０．
７゜ス」ｌ汁−１」− 工程（３）４−クロロ−６，７−シヒドロー２８−ジチ
メルビリミド（５，４−ｂ） （Ｌ ４）オキサジン−７−オンの調製 サシノブらによるＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈＳｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第９巻第
１２８５乃至１２８８頁（１９７２年）記載の方法を用
い、４−クロロ＝６．７−シヒドロー２−チンルー８Ｈ
−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−
オンを調製した。８．０ ｇ （０，０４０２モル）の
４−クロロ−６，７−シヒドロー２−チンルー８Ｈ−ピ
リミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７オン及
び１７．９ｍｌのメチルヨーダイトの混合物に２５０
ｍ ｌのメタノールに２５％のナトリウムメキシドを溶
解させたちの８．７５ｇを添加し、溶液を還流温度に３
時間加熱した。減圧下の蒸発により溶媒を除去し、固体
を濾過により分離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。黄
色い固体は融点１４２〜１４３℃の４−クロロ−６，７
−シヒドロー２，８−ジチメルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジン−７−オンであった。
，２，４−４リアゾロ （１，５−ｃ） ピリミド（５
，４−ｂ）Ｃ１，４）オキサジン硫酸二水素塩の調製 実施例４２で得られた８、９−ジヒドロ−２゜５−ジチ
メル−７−エチル−１，２，４−１リアゾロ（１，５−
ｃ）ピリミド（５，４−ｂ） （１゜４〕オキサジン
Ｉｇ（４，３ミリモル）を５ ｍｌのエタノールに溶解
させた。濃硫酸（０，４２ｇ、４．３ミリモル）を添加
し、次いでジエチルエーテルを添加すると白色固体が沈
殿した。このものを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
、次いで乾燥させると、融点が２４５〜２４６℃の８．
９−ジヒドロ−２，５−ジチメル−７−エチル−１，２
゜４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔５，４−ｂ
）（１，４）オキサジン硫酸二水素塩が得ぶれた。分析
： Ｃ＋＋Ｈ＋５ＮｓＯ・Ｈ２ＳＯ，の計算値：％Ｃ
１３９，９、％Ｈ，５，２ｉ％Ｎ、 ２１．１ ；実測
値：％Ｃ１４０，３；％Ｈ１５，４；％Ｎ、 ２０．
７゜ス」ｌ汁−１」− 工程（３）４−クロロ−６，７−シヒドロー２８−ジチ
メルビリミド（５，４−ｂ） （Ｌ ４）オキサジン−７−オンの調製 サシノブらによるＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈＳｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第９巻第
１２８５乃至１２８８頁（１９７２年）記載の方法を用
い、４−クロロ＝６．７−シヒドロー２−チンルー８Ｈ
−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−
オンを調製した。８．０ ｇ （０，０４０２モル）の
４−クロロ−６，７−シヒドロー２−チンルー８Ｈ−ピ
リミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７オン及
び１７．９ｍｌのメチルヨーダイトの混合物に２５０
ｍ ｌのメタノールに２５％のナトリウムメキシドを溶
解させたちの８．７５ｇを添加し、溶液を還流温度に３
時間加熱した。減圧下の蒸発により溶媒を除去し、固体
を濾過により分離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。黄
色い固体は融点１４２〜１４３℃の４−クロロ−６，７
−シヒドロー２，８−ジチメルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジン−７−オンであった。
ス１側［−針上
５ｇ（０，０２３モル）の４−クロロ−６，７−シヒド
ロー２−エチル−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ）（１，
４）オキサジン−６−オン（メリク・オーガンズハンヤ
ンらによりＫｈｉｍｉｙａＧｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃ
ｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第１９８５巻第
９７４頁に報告された方法を用いて調製した）を１００
ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに攪拌して懸濁さ
せた液体に、０．７５ ｇ （０，０２５モル）の８０
％水素化ナトリウムオイル分散液を添加した。１０分後
に３．５ｇ（０，０２５モル）のメチルヨーダイトを添
加した。２時間後溶液を約４００ｍ１の水で希釈し、２
５０ｍ／のクロロホルムで３回抽出した。抽出物を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色木炭で処
理し、かつ真空中で蒸発させた。得られたオイルにジエ
チルエーテルとヘキサンの混合物を加えて粉砕すると、
薄縁色の固体である４−クロロ−６，７−シヒドロー２
−エチル−５−メチルピリミド〔４５−ｂ）（１，４）
オキサジン−６−オンが得られた。
ロー２−エチル−５Ｈ−ピリミド〔４，５−ｂ）（１，
４）オキサジン−６−オン（メリク・オーガンズハンヤ
ンらによりＫｈｉｍｉｙａＧｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃ
ｈｅｓｋｉｋｈ ５ｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第１９８５巻第
９７４頁に報告された方法を用いて調製した）を１００
ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに攪拌して懸濁さ
せた液体に、０．７５ ｇ （０，０２５モル）の８０
％水素化ナトリウムオイル分散液を添加した。１０分後
に３．５ｇ（０，０２５モル）のメチルヨーダイトを添
加した。２時間後溶液を約４００ｍ１の水で希釈し、２
５０ｍ／のクロロホルムで３回抽出した。抽出物を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色木炭で処
理し、かつ真空中で蒸発させた。得られたオイルにジエ
チルエーテルとヘキサンの混合物を加えて粉砕すると、
薄縁色の固体である４−クロロ−６，７−シヒドロー２
−エチル−５−メチルピリミド〔４５−ｂ）（１，４）
オキサジン−６−オンが得られた。
方 ８２〜８４
実施例８１に記載された方法を用い、ＱがＯであり、Ａ
がメチレンでありかつＢがカルボニルである構造式■の
以下の化合物を調製した。
がメチレンでありかつＢがカルボニルである構造式■の
以下の化合物を調製した。
８２ ＣＨ３ＣＨｚＣＨ：＋８３
ＣＨ２Ｃｌ２ ＣＨＩＣＬ８４
ＣＨ３ＣＬ 実施例８０の手順を用い、４−クロロ−６，７−シヒド
ロー２−エチル−８Ｈ−ピリミド（５゜４−ｂ）（１，
４）オキサジン−７−オンをアルキル化すると、４−ク
ロロ−６，７−シヒドロー２−エチル−８−メチルピリ
ミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンが
得られた。
ＣＨ２Ｃｌ２ ＣＨＩＣＬ８４
ＣＨ３ＣＬ 実施例８０の手順を用い、４−クロロ−６，７−シヒド
ロー２−エチル−８Ｈ−ピリミド（５゜４−ｂ）（１，
４）オキサジン−７−オンをアルキル化すると、４−ク
ロロ−６，７−シヒドロー２−エチル−８−メチルピリ
ミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンが
得られた。
大施貫 ８６
メチルコーダイドの代わりに１−ブロモエタンを用いる
こと以外実施例８０の手順を用い、４−クロロ−６，７
−シヒドロー２−エチル−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ
）（１，４）オキサジン−７−オンをアルキル化すると
、４−クロロ−２゜８−ジエチル−６，７−シヒドロピ
リミド〔５゜４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン
が得られた。
こと以外実施例８０の手順を用い、４−クロロ−６，７
−シヒドロー２−エチル−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ
）（１，４）オキサジン−７−オンをアルキル化すると
、４−クロロ−２゜８−ジエチル−６，７−シヒドロピ
リミド〔５゜４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン
が得られた。
ス１側Ｂ工
工程圏庄 ６．７−シヒドロー２，８−ジチメルー４−
ヒドラジノピリミド〔５，４ ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン の８周製 実施例８０で得られた４−クロロ−６，７−シヒドロー
２，８−ジチメルビリミド（５，４−ｂ）（１，４）オ
キサジン−７−オン５．７８ｇ（０，０２７１モル）を
１００＋ｗｆのｎ−ブチルアルコールに溶かした溶液に
、１．７４ ｇ （０，０５４３モル）のヒドラジン水
和物を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱した。冷
却すると固体が沈殿し、濾過により分離し、水で洗浄し
て乾燥させた。
ヒドラジノピリミド〔５，４ ｂ）（１，４）オキサジン−７−オン の８周製 実施例８０で得られた４−クロロ−６，７−シヒドロー
２，８−ジチメルビリミド（５，４−ｂ）（１，４）オ
キサジン−７−オン５．７８ｇ（０，０２７１モル）を
１００＋ｗｆのｎ−ブチルアルコールに溶かした溶液に
、１．７４ ｇ （０，０５４３モル）のヒドラジン水
和物を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱した。冷
却すると固体が沈殿し、濾過により分離し、水で洗浄し
て乾燥させた。
薄黄色の生成物の構造は、赤外スペクトル分析によれば
６．７−シヒドロー２．８−ジチメルー４−ヒドラジノ
ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オ
ンであった。
６．７−シヒドロー２．８−ジチメルー４−ヒドラジノ
ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オ
ンであった。
８８〜８９
実施例８７の手順を用い、実施例８５及び実施例８６の
中間体をそれぞれヒドラジン水和物と反応させると、そ
れぞれ新規化合物である６、７−シヒドロー２−エチル
−４−ヒドラジノ−８−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジン−７−オン及び２，８−ジエチル
−６，７−シヒドロー４−ヒドラジノピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンが得られた。
中間体をそれぞれヒドラジン水和物と反応させると、そ
れぞれ新規化合物である６、７−シヒドロー２−エチル
−４−ヒドラジノ−８−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジン−７−オン及び２，８−ジエチル
−６，７−シヒドロー４−ヒドラジノピリミド（５，４
−ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンが得られた。
９０〜９８
サシノブらによりＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈＳｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第９巻第
１２８５乃至１２８８頁（Ｉ９７２年）に報告されてい
る方法を用いて４−クロロピリミド（５，４−ｂ）（１
，４）オキサジン−７−オン類を調製した。これらを、
実施例８７の手順に従ってそれぞれヒドラジン水和物と
反応させると、構造式■の新規化合物が得られた（第１
ＩｒＡ表）。
ｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈＳｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第９巻第
１２８５乃至１２８８頁（Ｉ９７２年）に報告されてい
る方法を用いて４−クロロピリミド（５，４−ｂ）（１
，４）オキサジン−７−オン類を調製した。これらを、
実施例８７の手順に従ってそれぞれヒドラジン水和物と
反応させると、構造式■の新規化合物が得られた（第１
ＩｒＡ表）。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨｔＣＨ。
ＣＨ２ＣＨ３
Ｃ１ｂＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ３
ＣＨ２Ｃ１１゜
ＣＨｔＣＨ。
部」しく表
構造式■の化合物
Ｒ？
ＣＨ３
ＣＨ，ＣＨ３
ＣＨ。
■
ＣＨ２
ＣＨ。
ＣＨ。
１ｌｚ
Ｃ１１□
ＣＨＣＩ（ｌＩＣＨ３
ＣＨＣＩ（３
Ｃ）ＩＣＩｈＣＨ３
ＣＨＣＨ＊
９９〜１０１
実施例８７の工程（４）の方法を用い、第ｍＢ表に示す
ようなＱがＯであり、ＹがＮ−Ｒ，。でありかつＡがメ
チレンである構造式■の新規化合物を調製した。
ようなＱがＯであり、ＹがＮ−Ｒ，。でありかつＡがメ
チレンである構造式■の新規化合物を調製した。
隼ｌ旦人
構造式■の化合物
実施撚 主皿体卯大施勇 Ｒ５Ｒ。
９９ ８４ Ｃ）＋３ ＣＨ
：１１００ ８３ ＣＨｚＣＨｓ
ＣＨ２Ｃ１１０１８１ＣＨｔＣＨ３ＣＨ３ スｍ艶Ｉ 工星旦と ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−８エチル−
２−メチルピリミド〔５，４ −ｂ）（１，４）オキサジンの調製 ２．０ｇ（８，８１ミリモル）の４−クロロ−６゜７−
シヒドロー８−エチル−２−メチルピリミド（５，４−
ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンを２５ｍｊ！のテ
トラヒドロフランに溶かした溶液を３．５ｍＪの冷たい
（０℃）ボラン−メチルスルフィド錯体のテトラヒドロ
フラン溶液に滴下した。
：１１００ ８３ ＣＨｚＣＨｓ
ＣＨ２Ｃ１１０１８１ＣＨｔＣＨ３ＣＨ３ スｍ艶Ｉ 工星旦と ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−８エチル−
２−メチルピリミド〔５，４ −ｂ）（１，４）オキサジンの調製 ２．０ｇ（８，８１ミリモル）の４−クロロ−６゜７−
シヒドロー８−エチル−２−メチルピリミド（５，４−
ｂ）（１，４）オキサジン−７−オンを２５ｍｊ！のテ
トラヒドロフランに溶かした溶液を３．５ｍＪの冷たい
（０℃）ボラン−メチルスルフィド錯体のテトラヒドロ
フラン溶液に滴下した。
添加の完了後、混合物を還流温度に３時間加熱した。こ
の混合物を１時間１１５℃に加熱した後冷却して水酸化
アンモニウムで中和した。混合物をクロロホルムで抽出
し、次いで有機層を乾燥させて蒸発させると、油状の残
渣が得られ、冷却すると結晶化した。核磁気共鳴スペク
トル分析によれば、生成物は４−クロロ−６，７−シヒ
ドロー８−エチル−２−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジンであった。
の混合物を１時間１１５℃に加熱した後冷却して水酸化
アンモニウムで中和した。混合物をクロロホルムで抽出
し、次いで有機層を乾燥させて蒸発させると、油状の残
渣が得られ、冷却すると結晶化した。核磁気共鳴スペク
トル分析によれば、生成物は４−クロロ−６，７−シヒ
ドロー８−エチル−２−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジンであった。
１０３〜１０４
実施例１０２の方法を用い、４−クロロ−６゜７−シヒ
ドロー２，８−ジメチルピリミド〔５゜４−ｂ）（１，
４）オキサジン−７−オン及び４−クロロ−６，７−シ
ヒドロー２−メチル−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（
１，４）オキサジン−７−オンを還元すると、それぞれ
白色固体である４−り四ロー６．７−シヒドロー２．８
−ジメチルピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジ
ン及び４−クロロ−６，７−シヒドロー２−メチル−８
Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジンが得
られた。
ドロー２，８−ジメチルピリミド〔５゜４−ｂ）（１，
４）オキサジン−７−オン及び４−クロロ−６，７−シ
ヒドロー２−メチル−８Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（
１，４）オキサジン−７−オンを還元すると、それぞれ
白色固体である４−り四ロー６．７−シヒドロー２．８
−ジメチルピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジ
ン及び４−クロロ−６，７−シヒドロー２−メチル−８
Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジンが得
られた。
犬１Ｌ［−上０５−
二ｊ巨Ω−６，７−シヒドロー８−エチル−４−ヒドラ
ジノ−２−メチルピリミド〔５゜４−ｂ）（１，４）オ
キサジンの調製 実施例８７の方法を用い、実施例１０２で得られた４−
クロロ−６，７−シヒドロー８−エチル２−メチルピリ
ミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジンをヒドラジン
水和物と反応させると、６．７−シヒドロー８−エチル
−４−ヒドラジノ−２−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジ二／が得られた。
ジノ−２−メチルピリミド〔５゜４−ｂ）（１，４）オ
キサジンの調製 実施例８７の方法を用い、実施例１０２で得られた４−
クロロ−６，７−シヒドロー８−エチル２−メチルピリ
ミド（５，４−ｂ）（１，４）オキサジンをヒドラジン
水和物と反応させると、６．７−シヒドロー８−エチル
−４−ヒドラジノ−２−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）オキサジ二／が得られた。
方 １０６ 〜１ ０ ７実施例１０５
の手順を用い、構造式Ｘの示された中間体をヒドラジン
水和物と反応させると、ＹがＯであり、ＱがＮ−Ｒ６で
あり、かつＡ及びＢがメチレンである構造式■の化合物
が得られた（第■表）。
の手順を用い、構造式Ｘの示された中間体をヒドラジン
水和物と反応させると、ＹがＯであり、ＱがＮ−Ｒ６で
あり、かつＡ及びＢがメチレンである構造式■の化合物
が得られた（第■表）。
第工糞
１０６ １０３ Ｃ１
３Ｃ１ｈ１０７ １０４
ＣＨ，）ｌス１側Ｂ艶ｌ 工払旦Ｌ ５−エチル−３−メチル−６Ｈ−トリアゾロ
（４，５−ｄ）ピリミジン−７ −オン−２−チオンの調製 ゲバルドによりＪ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｗ、第３２
巻第２６乃至３０頁（１９６６年）に報告された一般的
な手順を用い、４−アミノ−３−メチルチアゾリン−２
−チオン−５−カルボックスアミドを調製し、２７．３
ｇ（０，１４モル）のこのものを約１４４ｍＪの無水酢
酸と約１４４ｎｊ！のトリエチルオルトプロピオネート
の混合物に懸濁させた。
３Ｃ１ｈ１０７ １０４
ＣＨ，）ｌス１側Ｂ艶ｌ 工払旦Ｌ ５−エチル−３−メチル−６Ｈ−トリアゾロ
（４，５−ｄ）ピリミジン−７ −オン−２−チオンの調製 ゲバルドによりＪ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｗ、第３２
巻第２６乃至３０頁（１９６６年）に報告された一般的
な手順を用い、４−アミノ−３−メチルチアゾリン−２
−チオン−５−カルボックスアミドを調製し、２７．３
ｇ（０，１４モル）のこのものを約１４４ｍＪの無水酢
酸と約１４４ｎｊ！のトリエチルオルトプロピオネート
の混合物に懸濁させた。
得られた混合物を約３０分間還流し、次いで水浴中で冷
却させた。沈殿した固体を濾過により分離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、真空オーブン巾約１００℃で乾燥す
ると、２１．４ｇ（６５％）の５−エチル−３−メチル
−６Ｈ−チアゾロ〔４゜５−ｄ〕ピリミジン−７−オン
−２−チオンが得られた。赤外スペクトル分析により構
造を確認した。
却させた。沈殿した固体を濾過により分離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、真空オーブン巾約１００℃で乾燥す
ると、２１．４ｇ（６５％）の５−エチル−３−メチル
−６Ｈ−チアゾロ〔４゜５−ｄ〕ピリミジン−７−オン
−２−チオンが得られた。赤外スペクトル分析により構
造を確認した。
１０９ び１１０
実施例１０８の手順を用い、構造式ＸＩの示された中間
体をトリエチルオルトプロピオネートと反応させると、
第Ｖ表に示される対応する構造式ＸＴＩＩの化合物が得
られた。その構造は赤外スペクトル分析により確認され
た。
体をトリエチルオルトプロピオネートと反応させると、
第Ｖ表に示される対応する構造式ＸＴＩＩの化合物が得
られた。その構造は赤外スペクトル分析により確認され
た。
（Ｃ）ｌｘ）ｓｃＨｚ
３０分 ５９χ
ＩＲ，ＮＭＲ
ｎｔｐｈ
３０〜６０
ＩＲ，ＮＭＲ
ス１雌し−ＬＬ上
工腹旦と ３．５−ジメチル−６Ｈ−チアゾロ（４，５
−ｄ）ピリミジン−７−オン ２−チオンの８用型 ゲバルドによりＪ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、第３２
巻第２６乃至３０頁（１９６６年）に報告された手順に
従って調製したエチル４−アミノ−３−メチルチアゾリ
ン−２−チオン−５−カルボキシレート（１，４ｇ、６
．４ミリモル）を約４０＋１１のエタノールに懸濁させ
た。アセトアミジン塩酸塩（０，６ｇ、６．４ミリモル
）及びナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液２
．７７ｇ（１２，８ミリモル）を懸濁液に添加し、得ら
れた混合物を約２０時間還流した。エタノールを真空中
で除去し、残渣を水中に懸濁し、濃塩酸で中和した。得
られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、１ｇの３，５−
ジメチル−６Ｈ−チアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−
７−オン−２−チオンが得られた。構造は核磁気共鳴ス
ペクトル分析により確認された。
−ｄ）ピリミジン−７−オン ２−チオンの８用型 ゲバルドによりＪ、 Ｐｒａｋｔ、 Ｃｈｅｍ、第３２
巻第２６乃至３０頁（１９６６年）に報告された手順に
従って調製したエチル４−アミノ−３−メチルチアゾリ
ン−２−チオン−５−カルボキシレート（１，４ｇ、６
．４ミリモル）を約４０＋１１のエタノールに懸濁させ
た。アセトアミジン塩酸塩（０，６ｇ、６．４ミリモル
）及びナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液２
．７７ｇ（１２，８ミリモル）を懸濁液に添加し、得ら
れた混合物を約２０時間還流した。エタノールを真空中
で除去し、残渣を水中に懸濁し、濃塩酸で中和した。得
られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、１ｇの３，５−
ジメチル−６Ｈ−チアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−
７−オン−２−チオンが得られた。構造は核磁気共鳴ス
ペクトル分析により確認された。
ス１側１−ＬＬ１
工」■遅… ２−エチル−５−メルカプト−６−メチル
アミノ−３Ｈ−ピリミジン−４− オンの８用型 実施例１０８で得られた５−エチル−３−メチル−６Ｈ
−チアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−オン−２−
チオン（９，５ｇ、４１．８ミリモル）を約５００ｍＪ
の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸濁させた。得られた混
合物を２乃至４時間還流した後、約４℃に約２０時間冷
却した。混合物をゆっくり濃塩酸で酸性化した。固体を
濾過により分離し、乾燥すると、６．６ｇ（８５％）の
２−エチル−５−メルカプト−６−メチルアミノ−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンが得られた。赤外及び核磁気共
鳴スペクトル分析により構造を確認した。
アミノ−３Ｈ−ピリミジン−４− オンの８用型 実施例１０８で得られた５−エチル−３−メチル−６Ｈ
−チアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン−７−オン−２−
チオン（９，５ｇ、４１．８ミリモル）を約５００ｍＪ
の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸濁させた。得られた混
合物を２乃至４時間還流した後、約４℃に約２０時間冷
却した。混合物をゆっくり濃塩酸で酸性化した。固体を
濾過により分離し、乾燥すると、６．６ｇ（８５％）の
２−エチル−５−メルカプト−６−メチルアミノ−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンが得られた。赤外及び核磁気共
鳴スペクトル分析により構造を確認した。
１１３ び１１４
実施例１１２の手順を用い、構造式ＸＩＩＩの中間体を
水酸化ナトリウム溶液中で還流し、次いで酸性化すると
第■表に記載されている構造式ＸＩＶの化合物が得られ
た。それらの構造は示されたスペクトル分析により確認
された。
水酸化ナトリウム溶液中で還流し、次いで酸性化すると
第■表に記載されている構造式ＸＩＶの化合物が得られ
た。それらの構造は示されたスペクトル分析により確認
された。
１１３ １０９ （ＣＨり３ＣＨ３９８χ
ＩＲ，ＮＭＲ１１４１１０ＣＨｇＰｈ
９６ １Ｒ，ＮＭＲ犬１劃［ 工払（１１） ６． ７−シヒドロー２−エチル−８
−一チメルー３Ｈ−ピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジン−４，７−ジ オンの１川製 実施例１１２で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−メチルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６，
６ｇ、０．０３６モル）及び３．３７ ｇ（０，０３６
モル）のクロロ酢酸を、４．２７ｇ（０，１０７モル）
の水酸化ナトリウムを含む約１２０ｍ１の水に添加した
。得られた溶液を約４時間還流した後、冷却し、濃塩酸
で約ｐＨ２に酸性化した。白色固体を濾過により分離し
乾燥させた（７．４ｇ）のち、約１００ｍＡ’の無水酢
酸中で約２時間還流し、冷却した。沈殿物を吸引濾過に
より取り出し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると
、６．２６ｇ（７８％）の６．７−シヒドロー２−エチ
ル−８−メチル−３Ｈ−ピリミド〔５゜４−ｂ）（１，
４）チアジン−４，７−ジオンが得られた。構造は赤外
スペクトル分析により確認された。
ＩＲ，ＮＭＲ１１４１１０ＣＨｇＰｈ
９６ １Ｒ，ＮＭＲ犬１劃［ 工払（１１） ６． ７−シヒドロー２−エチル−８
−一チメルー３Ｈ−ピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジン−４，７−ジ オンの１川製 実施例１１２で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−メチルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６，
６ｇ、０．０３６モル）及び３．３７ ｇ（０，０３６
モル）のクロロ酢酸を、４．２７ｇ（０，１０７モル）
の水酸化ナトリウムを含む約１２０ｍ１の水に添加した
。得られた溶液を約４時間還流した後、冷却し、濃塩酸
で約ｐＨ２に酸性化した。白色固体を濾過により分離し
乾燥させた（７．４ｇ）のち、約１００ｍＡ’の無水酢
酸中で約２時間還流し、冷却した。沈殿物を吸引濾過に
より取り出し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると
、６．２６ｇ（７８％）の６．７−シヒドロー２−エチ
ル−８−メチル−３Ｈ−ピリミド〔５゜４−ｂ）（１，
４）チアジン−４，７−ジオンが得られた。構造は赤外
スペクトル分析により確認された。
１１６ び１１７
実施例１１５の方法を用い、構造式ＸＩＶの中間体を第
■表に記載されている構造式ＸＶの化合物に変換した。
■表に記載されている構造式ＸＶの化合物に変換した。
それらの構造は示されたスペクトル分析により確認され
た。
た。
第−］Ｌ−表
１１６ １１３ （ＣＨ２） ３ＣＨ３３
６χ ＩＲ，８ＭＲ１１７１１４ＣＨｚＰｈ
４１ １Ｒ，ＮＭＲ実１劃［−ＬＬ主 実施例１１４で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−ベンジルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１
０，０ｇ、 ０．０３８モル）を、４，６ｇ（０，１１
５モル）の水酸化ナトリウムを含む約１０Ｏｎ＋１の水
に懸濁させ、懸濁液を約１０分間攪拌した。２−ブロモ
酪酸（６，３９ｇ、 ０．０３８モル）を添加し、得ら
れた混合物を約２時間還流した後、冷却し、濃塩酸で約
ｐＨ５に酸性化した。
６χ ＩＲ，８ＭＲ１１７１１４ＣＨｚＰｈ
４１ １Ｒ，ＮＭＲ実１劃［−ＬＬ主 実施例１１４で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−ベンジルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１
０，０ｇ、 ０．０３８モル）を、４，６ｇ（０，１１
５モル）の水酸化ナトリウムを含む約１０Ｏｎ＋１の水
に懸濁させ、懸濁液を約１０分間攪拌した。２−ブロモ
酪酸（６，３９ｇ、 ０．０３８モル）を添加し、得ら
れた混合物を約２時間還流した後、冷却し、濃塩酸で約
ｐＨ５に酸性化した。
沈殿物を濾過により分離して乾燥すると８．８ｇ得られ
、このものを約１００ｍｊｌ！の無水酢酸に懸濁し、約
１時間懸濁した後冷却した。冷却時に固体が沈殿しなか
ったので、溶液上に窒素流を吹き込み無水酢酸を蒸発さ
せた。次いで残渣をメチレンクロライドに溶解させ、溶
離剤として容量比が１：１０の酢酸エチルとメチレンク
ロライドの混合物を用いフラ・ノシュクロマトグラフイ
ーで精製した。蒸発させると３．０ｇ（２４％）の黄色
い固体である２、６−ジニチルー６．７−シヒドロー８
−ベンジル−３Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１゜４〕
チアジン−４，７−ジオンが得られた。赤外スペクトル
分析により構造を確認した。
、このものを約１００ｍｊｌ！の無水酢酸に懸濁し、約
１時間懸濁した後冷却した。冷却時に固体が沈殿しなか
ったので、溶液上に窒素流を吹き込み無水酢酸を蒸発さ
せた。次いで残渣をメチレンクロライドに溶解させ、溶
離剤として容量比が１：１０の酢酸エチルとメチレンク
ロライドの混合物を用いフラ・ノシュクロマトグラフイ
ーで精製した。蒸発させると３．０ｇ（２４％）の黄色
い固体である２、６−ジニチルー６．７−シヒドロー８
−ベンジル−３Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ）（１゜４〕
チアジン−４，７−ジオンが得られた。赤外スペクトル
分析により構造を確認した。
実ぷり［−１ユ」−
工程（１２） ４−クロロ−６，７−シヒドロー２−
エチル−８−メチル−ピリミド〔５゜ ４−ｂ） （１，４）チアジン−７−オンの調製 実施例１１５の６，７−シヒドロー２−エチル−８−メ
チル−３Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ３（１，４）チアジ
ン−４，７−ジオン（２，７ｇ。
エチル−８−メチル−ピリミド〔５゜ ４−ｂ） （１，４）チアジン−７−オンの調製 実施例１１５の６，７−シヒドロー２−エチル−８−メ
チル−３Ｈ−ピリミド（５，４−ｂ３（１，４）チアジ
ン−４，７−ジオン（２，７ｇ。
１２、０４ミリモル）を約１５０ｒ６６のオキシ塩化燐
に懸濁させ、約２０時間還流した。溶液を真空中で濃縮
し、過剰のオキシ塩化燐を氷水の注意深い添加により分
解した。水溶液に濃厚な水酸化アンモニウムを注意深く
添加することにより中和し、更に重炭酸ナトリウムを添
加した。水溶液をクロロホルムで数回抽出し、抽出物を
一緒にして水、次いでブラインで十分洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させ
ると２．４ｇ（８３％）のオフホワイトの固体が得られ
た。構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確
認した。
に懸濁させ、約２０時間還流した。溶液を真空中で濃縮
し、過剰のオキシ塩化燐を氷水の注意深い添加により分
解した。水溶液に濃厚な水酸化アンモニウムを注意深く
添加することにより中和し、更に重炭酸ナトリウムを添
加した。水溶液をクロロホルムで数回抽出し、抽出物を
一緒にして水、次いでブラインで十分洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させ
ると２．４ｇ（８３％）のオフホワイトの固体が得られ
た。構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確
認した。
−１２０〜１２２
実施例１１９の方法を用い、構造式ＸＶの中間体を塩素
化すると、第１表に記載されている構造式ＸＶＩの化合
物が得られた。これらの化合物はオイルとして単離され
、メチレンクロライド溶離剤を用いたフラッシュクロマ
トグラフィーで更に精製することを必要とした。化合物
の構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
化すると、第１表に記載されている構造式ＸＶＩの化合
物が得られた。これらの化合物はオイルとして単離され
、メチレンクロライド溶離剤を用いたフラッシュクロマ
トグラフィーで更に精製することを必要とした。化合物
の構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
ス１」し−１２３
工租■赴 ６．７−シヒドロー２−エチル−４ヒドラジ
ノ−８−メチル−ピリミド （５，４−ｂ）（１，４）チアジン＝ ７−オンの調製 実施例１１９で得られた４−クロロ−６，７−シヒドロ
ー２−エチル−８−メチルピリミド〔５゜４−ｂ）（１
，４）チアジン−７−オン（２，４ｇ、９．９３ミリモ
ル）を約１００ｍ１のｎ−ブタノールに懸濁させた。ヒ
ドラジン−水和物（０，９９ｇ、１９．９ミリモル）を
添加し、得られた混合物を約２０時間還流した。反応混
合物を冷却し、沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し
乾燥させると、１．９３ｇ（８１％）の６．７−シヒド
ロー２−エチル−４−ヒドラジノ−８−メチルピリミド
〔５゜４−ｂ）（１，４）チアジン−７−オンが得られ
た。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造を確
認した。
ノ−８−メチル−ピリミド （５，４−ｂ）（１，４）チアジン＝ ７−オンの調製 実施例１１９で得られた４−クロロ−６，７−シヒドロ
ー２−エチル−８−メチルピリミド〔５゜４−ｂ）（１
，４）チアジン−７−オン（２，４ｇ、９．９３ミリモ
ル）を約１００ｍ１のｎ−ブタノールに懸濁させた。ヒ
ドラジン−水和物（０，９９ｇ、１９．９ミリモル）を
添加し、得られた混合物を約２０時間還流した。反応混
合物を冷却し、沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し
乾燥させると、１．９３ｇ（８１％）の６．７−シヒド
ロー２−エチル−４−ヒドラジノ−８−メチルピリミド
〔５゜４−ｂ）（１，４）チアジン−７−オンが得られ
た。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造を確
認した。
１２４〜１２５
実施例１２３０手順を用い、構造式ＸＶＩの中間体をヒ
ドラジン−水和物と反応させると、第１Ｘ表に記載され
た構造式ＸＶＩＴのそれぞれの中間体が得られた。実施
例１２５においては、反応混合物を約２０時間ではなく
、約３時間還流した。構造は示されたスペクトル分析に
より確認された。
ドラジン−水和物と反応させると、第１Ｘ表に記載され
た構造式ＸＶＩＴのそれぞれの中間体が得られた。実施
例１２５においては、反応混合物を約２０時間ではなく
、約３時間還流した。構造は示されたスペクトル分析に
より確認された。
ス １２６
二程旦ｕ ８，９−ジヒドロ−３，７−ジチメル５−エ
チル−１，２，４−１−リアゾ ロ（４，３−ｃ）ピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジン−８−オンの 調製 約２０１１１１のトリエチルオルトアセテートを１．１
ｇ（４，６ミリモル）の６．７−シヒドロー２−エチル
−４−ヒドラジノ−８−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）チアジン−７−オン（実施例１２３で得られ
た）に添加し、混合物を約１１５℃に約２０時間加熱し
た。反応混合物を水浴中で冷却した。沈殿物を濾過によ
り分離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させると、
０．６５ｇ （５４％）の８．９−ジヒドロ−３，７−
シメチルー５−エチル−１，２，４−）リアゾロ〔４゜
３−Ｃ〕ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−
８−オンが得られた。核磁気共鳴スペクトル分析により
構造を確認した。
チル−１，２，４−１−リアゾ ロ（４，３−ｃ）ピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジン−８−オンの 調製 約２０１１１１のトリエチルオルトアセテートを１．１
ｇ（４，６ミリモル）の６．７−シヒドロー２−エチル
−４−ヒドラジノ−８−メチルピリミド（５，４−ｂ）
（１，４）チアジン−７−オン（実施例１２３で得られ
た）に添加し、混合物を約１１５℃に約２０時間加熱し
た。反応混合物を水浴中で冷却した。沈殿物を濾過によ
り分離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させると、
０．６５ｇ （５４％）の８．９−ジヒドロ−３，７−
シメチルー５−エチル−１，２，４−）リアゾロ〔４゜
３−Ｃ〕ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−
８−オンが得られた。核磁気共鳴スペクトル分析により
構造を確認した。
１ １２７〜１３０
実施例１２６の手順を用い、構造式ＸνＩＩの中間体を
示されたオルトエステルと反応させると、第Ｘ表に記載
された構造式ＸＶＩＩＩの中間体が得られた。実施例１
２８．１２９及び１３０の固体残渣にヘキサンを混合し
て粉砕し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄
して乾燥させた。化合物の構造は、核磁気共鳴スペクト
ル分析により確認した。
示されたオルトエステルと反応させると、第Ｘ表に記載
された構造式ＸＶＩＩＩの中間体が得られた。実施例１
２８．１２９及び１３０の固体残渣にヘキサンを混合し
て粉砕し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄
して乾燥させた。化合物の構造は、核磁気共鳴スペクト
ル分析により確認した。
：８１
ヨ
犬３１１３上
工程旦針 ８，９−ジヒドロ−２，７−ジチメルー５−
エチル−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ｃ）ピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジン−８−オンの ８周製 ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液を３〜５
滴添加したメタノール約２０ｍｊ！を、０．６５ｇ（２
，５ミリモル）の８．９−ジヒドロ−３，７−ジチメル
ー５−エチル−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ｃ）
ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オン
（実施例１２６で得られた）に添加した。反応混合物を
約２０時間還流し、冷却した。沈殿物を濾過により分離
し、水で洗浄して乾燥させると、融点が１８７〜１８８
℃である８、９−ジヒドロ−２，７−ジチメルー５−エ
チル−１，２，４−トリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド
（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オンが０．４
８ｇ（７４％）得られた。分析二Ｃ０Ｈｌ３ＮＳＯＳの
計算値：％Ｃ１５０，２；％Ｈ１５，０；％Ｎ、 ２
６．６ 、測定値二％Ｃ，５０，１ｉ％Ｈ１４，９：
％Ｎ、２６．７゜構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析により確認された。
エチル−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ｃ）ピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジン−８−オンの ８周製 ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液を３〜５
滴添加したメタノール約２０ｍｊ！を、０．６５ｇ（２
，５ミリモル）の８．９−ジヒドロ−３，７−ジチメル
ー５−エチル−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ｃ）
ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オン
（実施例１２６で得られた）に添加した。反応混合物を
約２０時間還流し、冷却した。沈殿物を濾過により分離
し、水で洗浄して乾燥させると、融点が１８７〜１８８
℃である８、９−ジヒドロ−２，７−ジチメルー５−エ
チル−１，２，４−トリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド
（５，４−ｂ）（１，４）チアジン−８−オンが０．４
８ｇ（７４％）得られた。分析二Ｃ０Ｈｌ３ＮＳＯＳの
計算値：％Ｃ１５０，２；％Ｈ１５，０；％Ｎ、 ２
６．６ 、測定値二％Ｃ，５０，１ｉ％Ｈ１４，９：
％Ｎ、２６．７゜構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析により確認された。
１１３２〜１３５
実施例１３１の手順を用い、構造式ＸＶＩＩＩの中間体
の転位反応を行ない、第ＸＩ表に記載されている構造式
■の化合物のサブセントである構造式ＸＩＸの化合物を
得た。実施例１３３及び実施例１３４においては、反応
溶液を真空中で濃縮し、得られた固体を容量比ｌ：９の
酢酸エチル及びメチレンクロライドで溶離してフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。実施例１３５に
おいては、約２時間の還流後反応溶液を真空中で濃縮し
、メチレンクロライドで溶離してフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。化合物の構造は赤外及び核磁
気共鳴スペクトル分析により確認された。
の転位反応を行ない、第ＸＩ表に記載されている構造式
■の化合物のサブセントである構造式ＸＩＸの化合物を
得た。実施例１３３及び実施例１３４においては、反応
溶液を真空中で濃縮し、得られた固体を容量比ｌ：９の
酢酸エチル及びメチレンクロライドで溶離してフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。実施例１３５に
おいては、約２時間の還流後反応溶液を真空中で濃縮し
、メチレンクロライドで溶離してフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。化合物の構造は赤外及び核磁
気共鳴スペクトル分析により確認された。
実１」（−り灸ｌ
工程（１６） ６． ７−シヒドロー２−メチル−４
（３Ｈ）−オキソピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジンの８周製 英国特許願第２．１４３，２３４ Ａ号及びロバート・
エフ・ヘンリー■世らによりＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｒｍ
、第２６巻第５５９乃至第５６３号（１９８３年）に記
載されている手順に従って、５，６−シヒドロー３−エ
トキシ−２−エトキシカルボニル−２Ｈ−（１，４）チ
アジンを調製した。アセトアミジン塩酸塩（４，４ｇ、
４６．８ミリモル）を、ナトリウムメトキシドの２５％
メタノール溶液２０．７ ｇ（９５，８ミリモル）を添
加した約８０ｍｊ！のメタノールに懸濁させ、９．４ｇ
（４３，２ミリモル）の５．６−シヒドロー３−エトキ
シ−２−エトキシカルボニル−２Ｈ−［１，４）チアジ
ンを添加した。得られた混合物を約２９時間還流し、冷
却して真空中で濃縮すると褐色の固体残渣が得られた。
（３Ｈ）−オキソピリミド（５，４− ｂ）（１，４）チアジンの８周製 英国特許願第２．１４３，２３４ Ａ号及びロバート・
エフ・ヘンリー■世らによりＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｒｍ
、第２６巻第５５９乃至第５６３号（１９８３年）に記
載されている手順に従って、５，６−シヒドロー３−エ
トキシ−２−エトキシカルボニル−２Ｈ−（１，４）チ
アジンを調製した。アセトアミジン塩酸塩（４，４ｇ、
４６．８ミリモル）を、ナトリウムメトキシドの２５％
メタノール溶液２０．７ ｇ（９５，８ミリモル）を添
加した約８０ｍｊ！のメタノールに懸濁させ、９．４ｇ
（４３，２ミリモル）の５．６−シヒドロー３−エトキ
シ−２−エトキシカルボニル−２Ｈ−［１，４）チアジ
ンを添加した。得られた混合物を約２９時間還流し、冷
却して真空中で濃縮すると褐色の固体残渣が得られた。
約４０ｍ１の水を残渣に添加した。懸濁液を水浴中で冷
却し、約５ ｍｆの濃塩酸で注意深く酸性化した（ｐＨ
５〜６）。沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄して真
空オーブン巾約８０℃で約２０時間乾燥すると、６．７
ｇ（８５％）の淡い褐色の固体である６、７−シヒドロ
ー２−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミド（５，４−
ｂ）（１，４）チアジンが得られた。構造は核磁気共鳴
スペクトル分析によりｌＩＩ！認された。
却し、約５ ｍｆの濃塩酸で注意深く酸性化した（ｐＨ
５〜６）。沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄して真
空オーブン巾約８０℃で約２０時間乾燥すると、６．７
ｇ（８５％）の淡い褐色の固体である６、７−シヒドロ
ー２−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミド（５，４−
ｂ）（１，４）チアジンが得られた。構造は核磁気共鳴
スペクトル分析によりｌＩＩ！認された。
実施貫−土ユエ
アセトアミジン塩酸塩の代わりにプロピオンアミジンア
セテートを用いること以外実施例１３６の手順に従って
、６．７−シヒドロー２−エチル−４（３Ｈ）−オキソ
ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンを８６％の
収率で単離した。
セテートを用いること以外実施例１３６の手順に従って
、６．７−シヒドロー２−エチル−４（３Ｈ）−オキソ
ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンを８６％の
収率で単離した。
構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
１３８〜１３９
工■■亙 実施例１１９、工程（１２）の手順を用い、
構造式ＸＸＩの中間体を塩素化して第ＸＩＩ表に記載さ
れている構造式ＸＸＩＩの化合物を得た。
構造式ＸＸＩの中間体を塩素化して第ＸＩＩ表に記載さ
れている構造式ＸＸＩＩの化合物を得た。
実施例１３８においては、少量の粒状物質を除去するた
めに、濾過した後水溶液を中和することが必要であった
。生成物を純粋な固体として単離した。化合物の構造は
示されたスペクトル分析により確認された。
めに、濾過した後水溶液を中和することが必要であった
。生成物を純粋な固体として単離した。化合物の構造は
示されたスペクトル分析により確認された。
１３８ １３６ ＣＨ３８Ｃ）１！ ７２
ＩＲ，ＮＭＲ１３９１３７Ｃ４１ｚＣＨｓ Ｈ
Ｃ８！ ９２ ８ＭＲ１４０〜１４１ 工旦旦肛 ヒドラジン水和物のｎ−ブタノール溶液の
代わりにヒドラジン水和物をそのまま用いる（約３ｍｌ
／ｇ）以外実施例１２３の工程（１３）の手順に従って
、実施例１３８及び１３９の中間体を反応させて第ＸＩ
ＩＴ表に記載されている構造式χχＩＩＩの中間体を得
た。構造は示されたスペクトル分析により確認された。
ＩＲ，ＮＭＲ１３９１３７Ｃ４１ｚＣＨｓ Ｈ
Ｃ８！ ９２ ８ＭＲ１４０〜１４１ 工旦旦肛 ヒドラジン水和物のｎ−ブタノール溶液の
代わりにヒドラジン水和物をそのまま用いる（約３ｍｌ
／ｇ）以外実施例１２３の工程（１３）の手順に従って
、実施例１３８及び１３９の中間体を反応させて第ＸＩ
ＩＴ表に記載されている構造式χχＩＩＩの中間体を得
た。構造は示されたスペクトル分析により確認された。
第−μ上し友
１４０ １３８ Ｃ１１３ＨＣ）Ｉｔ ８
７ １Ｒ，ＮＭＲ１４１１３９ＣＩＩｚＣＨｉ Ｈ
ＣＨｚ ９８ ＮＭＲｌ １４２〜１４４ 匡」しけ黒−実施例１２６の工程（１４）の手順を用い
、構造式ＸＸＩＩＩの中間体を示されたオルトエステル
と反応させて第ＸＩＶ表に示されている構造式χＸＩＶ
の化合物を得た。実施例１４２においては、反応混合物
を約２０時間ではなく約３日間還流した。化合物の構造
は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
７ １Ｒ，ＮＭＲ１４１１３９ＣＩＩｚＣＨｉ Ｈ
ＣＨｚ ９８ ＮＭＲｌ １４２〜１４４ 匡」しけ黒−実施例１２６の工程（１４）の手順を用い
、構造式ＸＸＩＩＩの中間体を示されたオルトエステル
と反応させて第ＸＩＶ表に示されている構造式χＸＩＶ
の化合物を得た。実施例１４２においては、反応混合物
を約２０時間ではなく約３日間還流した。化合物の構造
は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
７ｉ １１４５〜１４７
工程（２０）実施例１３１の工程（１５）の手順に従い
、構造式ＸＸＩＶの中間体を転位反応させて第ＸＶ表に
記載されている構造式ＸＸνの化合物を得た。化合物の
各々について、反応混合物をそれぞれ約５〜６時間、約
４時間及び約２０時間還流した後真空中で濃縮した。残
渣を水中（出発物質１ｇ当り約１０ｍ１）で懸濁させ、
６０ＩＩ＋１のクロロホルムで５回抽出した。−緒にし
た抽出物を約５０１１１１の水、次いで約７５１１１１
のプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮すると固体が得られた。このもの
にヘキサンを混合して粉砕し、濾過及び乾燥させると固
体が得られ、このものをベンゼン及びヘキサンの混合溶
媒から再結晶した。構造式Ｉの化合物のサブセットであ
る構造式ＸＸＶの化合物の構造は赤外及び核磁気共鳴ス
ペクトル分析により確認された。
、構造式ＸＸＩＶの中間体を転位反応させて第ＸＶ表に
記載されている構造式ＸＸνの化合物を得た。化合物の
各々について、反応混合物をそれぞれ約５〜６時間、約
４時間及び約２０時間還流した後真空中で濃縮した。残
渣を水中（出発物質１ｇ当り約１０ｍ１）で懸濁させ、
６０ＩＩ＋１のクロロホルムで５回抽出した。−緒にし
た抽出物を約５０１１１１の水、次いで約７５１１１１
のプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮すると固体が得られた。このもの
にヘキサンを混合して粉砕し、濾過及び乾燥させると固
体が得られ、このものをベンゼン及びヘキサンの混合溶
媒から再結晶した。構造式Ｉの化合物のサブセットであ
る構造式ＸＸＶの化合物の構造は赤外及び核磁気共鳴ス
ペクトル分析により確認された。
実ｊＩＬ−１１」−
２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４トリアヅ
ロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チ
アジンの調製 約２５ｍｆｆのエチルアルコールと約５ ｎＡ’の水と
の混合物に０．５ｇ（２ミリモル）の２，５−ジエチル
−１，２，４〜トリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド（５
，４−ｂ）ＣＩ、４）チアジンを溶解させることにより
実施例１４７の化合物のスルホキシドを調製した。この
溶液に１．０ｇ（４，７ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムを添加し、得られた溶液を約２０℃で約２時間
攪拌した。この時、酢酸エチルで溶離して薄層クロマト
グラフィーにより分析すると、出発物質は存在しないこ
とが示された。次いで反応溶液を約１５０ｍ１の水で希
釈し、約７５ｍ１のクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、融点が２１７〜
２１９℃の固体が約８７％の収率で得られた。粗固体を
酢酸エチルから再結晶すると、融点が２１７〜２１９℃
の２゜５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリ
アゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ：１（１，
４）チアジンが０．２５ ｇ得られた。分析：ＣｘＨＩ
ｓＮｓＳＯの計算値：％Ｃ，４９，８；％Ｈ，５，７；
％Ｎ、２６．４ ｉ実測値：％Ｃ１４９，８；％Ｈ１５
，８；％Ｎ、２６．９゜構造は赤外及び核磁気共鳴スペ
クトル分析により確認された。
ロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チ
アジンの調製 約２５ｍｆｆのエチルアルコールと約５ ｎＡ’の水と
の混合物に０．５ｇ（２ミリモル）の２，５−ジエチル
−１，２，４〜トリアゾロ（１，５−Ｃ）ピリミド（５
，４−ｂ）ＣＩ、４）チアジンを溶解させることにより
実施例１４７の化合物のスルホキシドを調製した。この
溶液に１．０ｇ（４，７ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムを添加し、得られた溶液を約２０℃で約２時間
攪拌した。この時、酢酸エチルで溶離して薄層クロマト
グラフィーにより分析すると、出発物質は存在しないこ
とが示された。次いで反応溶液を約１５０ｍ１の水で希
釈し、約７５ｍ１のクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、融点が２１７〜
２１９℃の固体が約８７％の収率で得られた。粗固体を
酢酸エチルから再結晶すると、融点が２１７〜２１９℃
の２゜５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリ
アゾロ（１，５−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ：１（１，
４）チアジンが０．２５ ｇ得られた。分析：ＣｘＨＩ
ｓＮｓＳＯの計算値：％Ｃ，４９，８；％Ｈ，５，７；
％Ｎ、２６．４ ｉ実測値：％Ｃ１４９，８；％Ｈ１５
，８；％Ｎ、２６．９゜構造は赤外及び核磁気共鳴スペ
クトル分析により確認された。
大権付−上土工
工程豆圧 ８，９−ジヒドロ−５，７−ジチメル２−エ
チルー１．２．４−トリアゾ ロ（１，５−Ｃ）ピリミド〔５，４ ｂ）（１，４）チアジンの調製 実施例１４５の８，９−ジヒドロ−２−エチル５−メチ
ル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ）ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）チアジン（１，０ｇ、４．３ミ
リモル）を約２５ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解させ、混合物を、窒素雰囲気下約２０℃にお
いて水素化ナトリウムの６０％才イル分散液０．２ｇ（
５，０ミリモル）を添加しながら攪拌した。黄色い固体
が形成され、気体の発生が観察された。添加が完了した
後、混合物を約２０分間攪拌すると、固体は溶解してい
た。次いで窒素雰囲気下約２０℃において継続して攪拌
しながら、メチルヨーダイト（１，２ｇ、８．５ミリモ
ル）を添加した。添加が完了した時、溶液を約２０℃に
おいて約５時間攪拌した。
チルー１．２．４−トリアゾ ロ（１，５−Ｃ）ピリミド〔５，４ ｂ）（１，４）チアジンの調製 実施例１４５の８，９−ジヒドロ−２−エチル５−メチ
ル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ｃ）ピリミド（
５，４−ｂ）（１，４）チアジン（１，０ｇ、４．３ミ
リモル）を約２５ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解させ、混合物を、窒素雰囲気下約２０℃にお
いて水素化ナトリウムの６０％才イル分散液０．２ｇ（
５，０ミリモル）を添加しながら攪拌した。黄色い固体
が形成され、気体の発生が観察された。添加が完了した
後、混合物を約２０分間攪拌すると、固体は溶解してい
た。次いで窒素雰囲気下約２０℃において継続して攪拌
しながら、メチルヨーダイト（１，２ｇ、８．５ミリモ
ル）を添加した。添加が完了した時、溶液を約２０℃に
おいて約５時間攪拌した。
次いで反応溶液を約４０ｍ１の水中に注ぎ、４０ｍ１の
クロロホルムで５回抽出した。−緒にした抽出物を２０
０ｍ１の水で６回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過して真空中で濃縮すると淡褐色のオイルが得ら
れた。オイルを、容量比１：４の酢酸エチル及びメチレ
ンクロライドで溶離してフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、０．８ｇ（７６％）の淡黄色固体が
得られた。このものをシクロヘキサンから再結晶すると
、融点が１０３〜１０４℃である８、９−ジヒドロ−５
，７−ジチメルー２−エチル−１，２゜４−トリアゾロ
（１，５−ｅ〕ピリミド〔５，４〜ｂ）（１，４）チア
ジンが０．６８得られた。分析： Ｃｚｔｌ＋５ＮｓＳ
の計算値：％Ｃ，５３，０；％■（，６，１；％Ｎ、２
８．１；実測値：％Ｃ１５２，６；％Ｈ１６，０；％Ｎ
、２８，４゜構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析
により確認された。
クロロホルムで５回抽出した。−緒にした抽出物を２０
０ｍ１の水で６回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過して真空中で濃縮すると淡褐色のオイルが得ら
れた。オイルを、容量比１：４の酢酸エチル及びメチレ
ンクロライドで溶離してフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、０．８ｇ（７６％）の淡黄色固体が
得られた。このものをシクロヘキサンから再結晶すると
、融点が１０３〜１０４℃である８、９−ジヒドロ−５
，７−ジチメルー２−エチル−１，２゜４−トリアゾロ
（１，５−ｅ〕ピリミド〔５，４〜ｂ）（１，４）チア
ジンが０．６８得られた。分析： Ｃｚｔｌ＋５ＮｓＳ
の計算値：％Ｃ，５３，０；％■（，６，１；％Ｎ、２
８．１；実測値：％Ｃ１５２，６；％Ｈ１６，０；％Ｎ
、２８，４゜構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析
により確認された。
９秒１１５０〜１５６
実施例１４９の手順に従って、構造式ＸＸＶの示された
化合物をアルキルハライドと反応させて、第ＸＶＩ表に
記載されている構造式■の化合物のサブセットである構
造式ＸＸＶＩの化合物を合成した。
化合物をアルキルハライドと反応させて、第ＸＶＩ表に
記載されている構造式■の化合物のサブセットである構
造式ＸＸＶＩの化合物を合成した。
実施例１５０においては、アルキルハライドの添加後、
反応混合物を約２０℃において約５時間攪拌する代わり
に約２時間還流した。その他の全ての実施例においては
、約２０℃において約２０分間攪拌が完了するまで攪拌
した。構造式ＸＸＶ Ｉの化合物の構造は赤外及び核磁
気共鳴スペクトル分析により確認された。
反応混合物を約２０℃において約５時間攪拌する代わり
に約２時間還流した。その他の全ての実施例においては
、約２０℃において約２０分間攪拌が完了するまで攪拌
した。構造式ＸＸＶ Ｉの化合物の構造は赤外及び核磁
気共鳴スペクトル分析により確認された。
ス ８ 濾
大丑ｍ工
５．７−ジエチル−１０，１０−ジオキソ−２−メチル
−１，２，４−１−リアゾロ［１，５−ｃ）ピリミド［
５，４−ｂ）（１，４）チアジンの調製 ２、、Ｏｇ （７，６ミリモル）の５，７−ジエチル−
２−メチル−１，２，４−トリアゾロ（１，５−〇〕ピ
リミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンを約３６ｍ１
のクロロホルム中に溶解させ、得られた溶液を水浴中で
約０℃に冷却することにより、実施例１５３の化合物の
スルホンを調製した。この溶液に、４．０ｇ（１８，５
ミリモル）のｍ−クロロ安息香酸（純度８０〜８５％）
を約３５ｔａｌ！のクロロホルム中に懸濁させた液体を
少量添加した。
−１，２，４−１−リアゾロ［１，５−ｃ）ピリミド［
５，４−ｂ）（１，４）チアジンの調製 ２、、Ｏｇ （７，６ミリモル）の５，７−ジエチル−
２−メチル−１，２，４−トリアゾロ（１，５−〇〕ピ
リミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンを約３６ｍ１
のクロロホルム中に溶解させ、得られた溶液を水浴中で
約０℃に冷却することにより、実施例１５３の化合物の
スルホンを調製した。この溶液に、４．０ｇ（１８，５
ミリモル）のｍ−クロロ安息香酸（純度８０〜８５％）
を約３５ｔａｌ！のクロロホルム中に懸濁させた液体を
少量添加した。
添加の完了時に、溶液を約０℃で約２時間攪拌し、その
時酢酸エチルを溶離剤として薄層クロマトグラフィー分
析したところ、出発物質は存在しないことが示された。
時酢酸エチルを溶離剤として薄層クロマトグラフィー分
析したところ、出発物質は存在しないことが示された。
反応溶液を約１１のクロロホルムで希釈し、５％の水酸
化ナトリウム溶液（約５００ｔｅｌ！で３回）及び水（
約５００ｍ１！で３回）で引き続き洗浄した。クロロホ
ルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮すると２．４８ ｇの淡いピンク色の固体が
得られた。
化ナトリウム溶液（約５００ｔｅｌ！で３回）及び水（
約５００ｍ１！で３回）で引き続き洗浄した。クロロホ
ルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮すると２．４８ ｇの淡いピンク色の固体が
得られた。
粗面体を、酢酸エチルを溶離剤としてフランシュクロマ
トグラフィーにより精製した。純粋な化合物を含むフラ
クションを一緒にして、真空中で濃縮した。得られた固
体にヘキサンを混ぜて粉砕し、濾過して乾燥すると、融
点が２１８〜２２１℃の白色結晶固体として０．５ｇの
５，７−ジニチルー１０．１０−ジオキソ−２−メチル
−１，２，４−１−リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔
５，４ｂ）（１，４）チアジンが得られた。分析：ＣＩ
ｚＨ１？Ｎ５ＳＯｚの計算値二％Ｃ，４Ｂ、８；％Ｈ，
５，８；％Ｎ、 ２３．７ ：実測値：％Ｃ，４８，８
，％Ｈ，５，８゜％Ｎ、２３．８゜構造は赤外スペクト
ル分析により確認された。
トグラフィーにより精製した。純粋な化合物を含むフラ
クションを一緒にして、真空中で濃縮した。得られた固
体にヘキサンを混ぜて粉砕し、濾過して乾燥すると、融
点が２１８〜２２１℃の白色結晶固体として０．５ｇの
５，７−ジニチルー１０．１０−ジオキソ−２−メチル
−１，２，４−１−リアゾロ（１，５−ｃ）ピリミド〔
５，４ｂ）（１，４）チアジンが得られた。分析：ＣＩ
ｚＨ１？Ｎ５ＳＯｚの計算値二％Ｃ，４Ｂ、８；％Ｈ，
５，８；％Ｎ、 ２３．７ ：実測値：％Ｃ，４８，８
，％Ｈ，５，８゜％Ｎ、２３．８゜構造は赤外スペクト
ル分析により確認された。
ス遣孕−」■
８．９−ジヒドロ−２，５，７−ドリエチルー１゜２．
４−）リアゾロ（１，５−１）ピリミド〔５゜４−ｂ）
（１，４）チアジン硫酸二水素塩の調製実施例１５４の
化合物の硫酸二水素塩を以下のようにして調製した。０
．５ｇ（１，８ミリモル）の８．９−ジヒドロ−２，５
，７−）リエチルー１゜２．４−１−リアゾロ（１，５
−Ｃ）ピリミド〔５゜４−ｂ）（１，４）チアジンを約
５ ｍｊ２のエチルアルコールに溶解させた。この溶液
に、０．１８ｇ（１，８ミリモル）の濃硫酸を滴下し、
得られた溶液をジエチルエーテルで希釈すると、わずか
にくもった溶液が得られた。固体を吸引濾過により分離
し、真空オーブン中で（加熱することなく）乾燥させる
と、融点が２２６〜２２９℃の８，９−ジヒドロ−２，
５，７−ドリエチルー１．２．４トリアゾロ（１，５−
ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン硫酸二
水素塩が０．６ｇ（８９％）得られた。分析： Ｃ＋
＋Ｈ＋ＪｓＳ−）ＩＺＳＯ４：％Ｃ，４１，６；％Ｈ，
５，６；％Ｎ、１８．７；実測値：％Ｃ，４］、８；％
Ｈ，５，７；％Ｎ、１８．４゜犬１１−よｊエ マーアセチル−８，９−ジヒドロ−２−エチル−５−チ
メルー１．２．４−１−リアゾロ （１，５−Ｃ〕ピリ
ミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンの８用型 ０．９ｇ（３，６２ミリモル）の８，９−ジヒドロ２−
エチル−５−チンルー１．２．４−トリアゾロ（１，５
−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ） （１゜４〕チアジン
（実施例１４５で得られた）を約５０ｍ１！のクロロホ
ルムに溶解させた溶液に０．４ｇ（４，０５ミリモル）
のトリエチルアミンを添加し、次いで０．５８ｇ（７，
４ミリモル）の塩化アセチルを添加した。反応混合物を
窒素雰囲気下で約２時間還流し、その時酢酸エチルを溶
離剤として薄層クロマトグラフィーにより分析すると、
反応は完了していることが示された。冷却して約１００
１１１１のクロロホルムで希釈した後、反応溶液を５０
ｍｊ！の水で２回、４０ｔａｌの５％塩酸溶液で２回、
５０ｍ１の重炭酸ナトリウム水溶液で２回、５０１１１
の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過して真空中で濃縮すると黄色い固体が得られた。固体
を、酢酸エチルを溶離剤と、してフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製すると、０．５ｇ（２３％）の生成物が
得られた。このものはベンゼン及びヘキサンの混合溶媒
から再結晶すると、融点が１６４〜１６５℃の白色固体
である７−アセチル−８，９−ジヒドロ−２−エチル５
−チメルー１．２．４−）リアゾロ〔１，５Ｃ〕ピリミ
ド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンが０．３２ ｇ得
られた。分析： Ｃ＋ｚＨ＋５ＮｓＳＯの計算値：％
Ｃ，５２，０；％Ｈ，５，５，％Ｎ、２５．３；実測値
：％Ｃ，５２，１；％Ｈ１５，５；％Ｎ、２５．４゜構
造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認され
た。
４−）リアゾロ（１，５−１）ピリミド〔５゜４−ｂ）
（１，４）チアジン硫酸二水素塩の調製実施例１５４の
化合物の硫酸二水素塩を以下のようにして調製した。０
．５ｇ（１，８ミリモル）の８．９−ジヒドロ−２，５
，７−）リエチルー１゜２．４−１−リアゾロ（１，５
−Ｃ）ピリミド〔５゜４−ｂ）（１，４）チアジンを約
５ ｍｊ２のエチルアルコールに溶解させた。この溶液
に、０．１８ｇ（１，８ミリモル）の濃硫酸を滴下し、
得られた溶液をジエチルエーテルで希釈すると、わずか
にくもった溶液が得られた。固体を吸引濾過により分離
し、真空オーブン中で（加熱することなく）乾燥させる
と、融点が２２６〜２２９℃の８，９−ジヒドロ−２，
５，７−ドリエチルー１．２．４トリアゾロ（１，５−
ｃ）ピリミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジン硫酸二
水素塩が０．６ｇ（８９％）得られた。分析： Ｃ＋
＋Ｈ＋ＪｓＳ−）ＩＺＳＯ４：％Ｃ，４１，６；％Ｈ，
５，６；％Ｎ、１８．７；実測値：％Ｃ，４］、８；％
Ｈ，５，７；％Ｎ、１８．４゜犬１１−よｊエ マーアセチル−８，９−ジヒドロ−２−エチル−５−チ
メルー１．２．４−１−リアゾロ （１，５−Ｃ〕ピリ
ミド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンの８用型 ０．９ｇ（３，６２ミリモル）の８，９−ジヒドロ２−
エチル−５−チンルー１．２．４−トリアゾロ（１，５
−ｃ）ピリミド（５，４−ｂ） （１゜４〕チアジン
（実施例１４５で得られた）を約５０ｍ１！のクロロホ
ルムに溶解させた溶液に０．４ｇ（４，０５ミリモル）
のトリエチルアミンを添加し、次いで０．５８ｇ（７，
４ミリモル）の塩化アセチルを添加した。反応混合物を
窒素雰囲気下で約２時間還流し、その時酢酸エチルを溶
離剤として薄層クロマトグラフィーにより分析すると、
反応は完了していることが示された。冷却して約１００
１１１１のクロロホルムで希釈した後、反応溶液を５０
ｍｊ！の水で２回、４０ｔａｌの５％塩酸溶液で２回、
５０ｍ１の重炭酸ナトリウム水溶液で２回、５０１１１
の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過して真空中で濃縮すると黄色い固体が得られた。固体
を、酢酸エチルを溶離剤と、してフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製すると、０．５ｇ（２３％）の生成物が
得られた。このものはベンゼン及びヘキサンの混合溶媒
から再結晶すると、融点が１６４〜１６５℃の白色固体
である７−アセチル−８，９−ジヒドロ−２−エチル５
−チメルー１．２．４−）リアゾロ〔１，５Ｃ〕ピリミ
ド（５，４−ｂ）（１，４）チアジンが０．３２ ｇ得
られた。分析： Ｃ＋ｚＨ＋５ＮｓＳＯの計算値：％
Ｃ，５２，０；％Ｈ，５，５，％Ｎ、２５．３；実測値
：％Ｃ，５２，１；％Ｈ１５，５；％Ｎ、２５．４゜構
造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認され
た。
Ｕ び１６１
実施例１５９の手順を用い、構造式ＸＸｖの示された化
合物を塩化アセチルと反応させて、第ＸＶＩＩ表に記載
されている構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式
ＸＸＶＩの化合物を得た。実施例１６０においては、約
２時間の還流後、反応混合物を約２０℃において約２時
間還流が完了するまで攪拌した。
合物を塩化アセチルと反応させて、第ＸＶＩＩ表に記載
されている構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式
ＸＸＶＩの化合物を得た。実施例１６０においては、約
２時間の還流後、反応混合物を約２０℃において約２時
間還流が完了するまで攪拌した。
例 １６２〜１６３
実施例１０２の方法を用い、示された中間体を還元して
、以下の表に示されるような構造式Ｘの中間体を得た。
、以下の表に示されるような構造式Ｘの中間体を得た。
実施例８１ Ｃ１（２Ｃ）１３ ＣＩ＋３実
施例８４ ＣＨ３ＣＨｓ −１６４〜１６１ 溶媒を使用しないこと以外実施例８７の方法を用い、示
された中間体を反応させて、以下の表に示されるような
構造式■の中間体を得た。
施例８４ ＣＨ３ＣＨｓ −１６４〜１６１ 溶媒を使用しないこと以外実施例８７の方法を用い、示
された中間体を反応させて、以下の表に示されるような
構造式■の中間体を得た。
茅−ｌハ二表
１６４ 実施例１６３ ＣＨ３Ｃ１＋３１６
５ 実施例１６２ Ｃｌ４ｚＣＩＩ３Ｃｔ（
＋１６６ 実施例１７４ ＣＨｚＣＨｚ
ＣＨ３ＣＮ ３１６７ 実施例１７３ Ｃ
Ｈ３ＣＨｇＰｈ１６８ 実施例１７２ ＣＨ
３ＣＨｔＣＨ＊Ｂ Ｊ １６９〜１７０ 工゛ メリク・オーガンズハンヤンらによるＫｈｉｍ
ｉｙａ ＧｅＬｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ
５ｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第１９８５巻第９７４頁記載の方
法を用い、４−クロロ−６，７−シヒドロー２−メチル
−５Ｈ−ピリミド（４，５−ｂ）［１，４）オキサジン
−６オン及び４−クロロ−６，７−シヒドロー２−エチ
ル−５Ｈ−ピリミド（４，５−ｂ）（１，４）オキサジ
ン−６−オンを調製した。それらは実施例１０２の方法
を用い別々にボラン−メチルスルフィド錯体と反応させ
ると、以下の表に示されるようなＱ、が０であり、Ｑ２
がＮＨでありがっＢがメチレンである構造式■の中間体
が得られた。
５ 実施例１６２ Ｃｌ４ｚＣＩＩ３Ｃｔ（
＋１６６ 実施例１７４ ＣＨｚＣＨｚ
ＣＨ３ＣＮ ３１６７ 実施例１７３ Ｃ
Ｈ３ＣＨｇＰｈ１６８ 実施例１７２ ＣＨ
３ＣＨｔＣＨ＊Ｂ Ｊ １６９〜１７０ 工゛ メリク・オーガンズハンヤンらによるＫｈｉｍ
ｉｙａ ＧｅＬｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ
５ｏｅｄｉｎｅｎｉｉ第１９８５巻第９７４頁記載の方
法を用い、４−クロロ−６，７−シヒドロー２−メチル
−５Ｈ−ピリミド（４，５−ｂ）［１，４）オキサジン
−６オン及び４−クロロ−６，７−シヒドロー２−エチ
ル−５Ｈ−ピリミド（４，５−ｂ）（１，４）オキサジ
ン−６−オンを調製した。それらは実施例１０２の方法
を用い別々にボラン−メチルスルフィド錯体と反応させ
ると、以下の表に示されるようなＱ、が０であり、Ｑ２
がＮＨでありがっＢがメチレンである構造式■の中間体
が得られた。
メー■−表
１６９ ＣＬ
１７０ ＧＨｚＣＨｆｆｌ １７１
〜１７４ 工程（８） 実施例８１の方法を用い、示された中間
体を反応させると、以下の表に示されるような構造式Ｘ
の中間体が得られた。
〜１７４ 工程（８） 実施例８１の方法を用い、示された中間
体を反応させると、以下の表に示されるような構造式Ｘ
の中間体が得られた。
実施例
実施例
実施例
実施例
Ｃ）１゜
ＣＨ。
ＣＩ＋。
ＨｚＧＨｚ
Ｃ）Ｉｆｆ
ＣＨ，ＣＨ３
ＨｚＰｈ
Ｈ２ＣＨ３
Claims (5)
- （１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり；Ｂ
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲ＿９−であり；Ｑ
はＮ−Ｒ＿７又はＯであるが、ＱがＯの場合にはＡがメ
チレンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ−
Ｒ＿１＿０、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２であるが、Ｙが
Ｎ−Ｒ＿１＿０の場合はＱがＯであり、ＱがＮ−Ｒ＿７
の場合はＹがＮ−Ｒ＿１＿０ではなく、Ｂもカルボニル
ではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−Ｒ＿１＿０であり；
Ｒ＿２は水素又は低級アルキルであり；Ｒ＿５は低級ア
ルキルであり；Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ベンジル
又はアセチルであるが、Ｒ＿７が水素又はアセチルでＹ
がＳ、ＳＯ又はＳＯ＿２の場合はＡがメチレンであり；
Ｒ＿９は低級アルキルであり；かつＲ＿１＿０は低級ア
ルキル又はベンジルである。） を有する化合物又はＡがメチレンであり、Ｂがメチレン
又は−ＣＨＲ＿９−である前記化合物の製薬学的に許容
しうる酸添加塩。 - （２）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり；Ｂ
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲ＿９−であり；Ｑ
はＮ−Ｒ＿７又はＯであるが、ＱがＯの場合はＡがメチ
レンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ−Ｒ
＿１＿０、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２であるが、Ｙが＜
Ｎ−Ｒ＿１＿０の場合はＱがＯであり、ＱがＮ−Ｒ＿７
の場合はＹがＮ−Ｒ＿１＿０ではなく、Ｂもカルボニル
ではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−Ｒ＿１＿０であり；
Ｒ＿２は水素又は低級アルキルであり；Ｒ＿５は低級ア
ルキルであり；Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ベンジル
又はアセチルであるが、Ｒ＿７が水素又はアセチルでＹ
がＳ、ＳＯ又はＳＯ＿２の場合はＡがメチレンであり；
Ｒ＿９は低級アルキルであり；かつＲ＿１＿０は低級ア
ルキル又はベンジルである。） を有する化合物。 - （３）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり；Ｂ
はメチレン、カルボニル又は−ＣＨＲ＿９−であり；Ｑ
はＮ−Ｒ＿７又はＯであるが、ＱがＯの場合にはＡがメ
チレンでＢがメチレン又はカルボニルであり；ＹはＮ−
Ｒ＿１＿０、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２であるが、Ｙが
Ｎ−Ｒ＿１＿０の場合はＱがＯであり、ＱがＮ−Ｒ＿７
の場合はＹがＮ−Ｒ＿１＿０ではなく、Ｂもカルボニル
ではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−Ｒ＿１＿０であり；
Ｒ＿５は低級アルキルであり；Ｒ＿７は水素、低級アル
キル又はベンジルであるが、Ｒ＿７が水素でＹがＳ、Ｓ
Ｏ又はＳＯ＿２の場合はＡがメチレンであり；Ｒ＿９は
低級アルキルであり；かつＲ＿１＿０は低級アルキル又
はベンジルである。）を有する化合物。 - （４）請求項（１）記載の化合物及び製薬学的に許容し
うるキャリヤーを含み、前記化合物が気管支を拡張する
のに十分な量存在する気管支拡張剤製薬配合物。 - （５）請求項（１）記載の気管支拡張剤化合物をヒトに
投薬することを含むヒトの気管支を拡張する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15244388A | 1988-02-05 | 1988-02-05 | |
| US152443 | 1993-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02149584A true JPH02149584A (ja) | 1990-06-08 |
| JP2694990B2 JP2694990B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=22542946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1027333A Expired - Lifetime JP2694990B2 (ja) | 1988-02-05 | 1989-02-06 | 気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0327284B1 (ja) |
| JP (1) | JP2694990B2 (ja) |
| KR (1) | KR890013026A (ja) |
| AT (1) | ATE110079T1 (ja) |
| AU (1) | AU596764B2 (ja) |
| CA (1) | CA1331178C (ja) |
| DE (1) | DE68917491T2 (ja) |
| DK (1) | DK47489A (ja) |
| IE (1) | IE64917B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ227720A (ja) |
| ZA (1) | ZA89639B (ja) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50116498A (ja) * | 1974-02-27 | 1975-09-11 | ||
| US4572910A (en) * | 1983-03-03 | 1986-02-25 | Riker Laboratories, Inc. | Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings |
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