JPH02149589A - 新規なアスパルテートトランスカルバミラーゼ抑制剤類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アスパルテートトランスカルバミラーゼを抑
制する能力があり、従っである種のガンの処置に有用で
あるような、あるホスホネート類のハロゲン化誘導体類
に関する。

［課題を解決する解決する手段］ 更に詳しくは、本発明は構造式 ［式中ＺはＮＨ又ハＣ）Ｉ２、Ｑは０であるが、ｚカＣ
Ｈ２ノ時にはｑは（Ｈ，ＯＨ）テもあり、ｘはＨ３Ｐ又
はＣＩテ、ＹはＦ又はＣ１であり、Ｒ１とＲ２は各々Ｈ
又はＣ１−８低級アルキルであり、かつＲ３とＲ４は各
々■叉はＣ１−６低級アルキルである］をもつホスホネ
ートの新規なハロゲン化誘導体類、又は薬学的に受は入
れられるその塩に間する。

化合物類がエナンチオマー型で存在し、個々のエナンチ
オマー並びにそれらの混合物が本発明の範囲の一部とし
て意図されていることは認められよう。

本発明化合物類は遊離塩基型と酸付加塩型の双方で有用
である。酸付加塩類は使用に都合のよい形であり、実際
上、塩の使用は同等量の遊Ｒ塩基の使用に相当している
。「薬学的に受は入れられる酸付加塩類」という表現は
、式Ｉの塩基化合物の任意の無毒性有機又は無８！酸付
加塩類に当てはめる意図がある。適当な塩類を形成する
無機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並
びにオルト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの
ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有
機酸の例は、モノ・、ジー、及びトリカルボン酸類を包
含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、ゲルター
ル酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
リチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸である。適当な
塩類を形成する他の有機酸類は、メタンスルホン酸と２
−ヒドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類で
ある。モノ−又はジ酸塩を形成でき、このような塩類は
水和型又は実質的に無水型で存在できる。酸塩類は、適
当な酸を含有する水溶液又は水性アルコール？ｉＪ液又
は池の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発さ
せて単離するか、又は遊離塩基を有機溶媒中で反応させ
、その場合に塩を直接析出させるか、又は溶液の濃縮に
よって得るなど、標準手法によってつくられる。

概して、本発明化合物類の酸付加塩類は結晶性材料であ
って、これらは水や種々の親水性有機溶媒中に可溶であ
り、これらは遊離塩基型に比べて、より高い融点と増加
した溶解度を示す。

［課題を解決する方法］ 概して弐■化合物類は、この技術で類似的に知られた方
法及び技術によってつくられる。当然ながら、任意特定
の化合物の調製に用いる特定的な経路は、多くの因子（
例えば、出発材料の人手性とコスト、保護基、及び当業
者に一般的に認められるその他の因子）に依存している
が、概してＺで定義される部分の定義に主に左右される
二つの一般的合成経路が利用できる。

２が窒素の場合、次の反応経路に従って、ホスホノ酢酸
とアスパラギン酸の誘導体類を利用するのが好都合であ
る。

反応経路Ａ 式中Ｒ＋３とＲＴ４はＣ１−６アルキルであり、Ｐｇは
適当な保護基、好ましくはベンジル、メチル、又はエチ
ルであるが、Ｃ１−６低級アルキルも包含する。

酸塩化物（３）と適当に保護されたアスパラギン酸誘導
体類（２）との最初の縮合反応は、約−３０℃ないし３
０℃の温度、好ましくは約０℃でジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）等のような塩基の存在下に、
当量の反応体を一緒に接触させて容易に達成され、反応
は極性非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中
で無水条件下に起こる。もちろん、式３の酸塩化物誘導
体類は、この技術で周知の標準手順により、適当なＯＲ
’３．　ＯＲ’４ホスホノ−Ｘ。

Ｙ−置換酢酸誘導体類から容易につくられる。一般にこ
れらの酸類は、塩基（例えばＤＭＡＰ、　ＮＭＭ、ＴＥ
Ａ等）の存在下、約−１Ｏ℃ないし２０℃、好ましくは
０℃で、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素が好適）下に
、極性非プロトン性溶媒中で、周知の条件に従って無水
条件下に塩化オキサリルと反応せしめられる。

上記の縮合に続いて、Ｒ１３、Ｒ１４保護基（すなわち
Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルとエチル）は、不
活性雰囲気（アルゴン又は窒素）中で約０℃の温度ない
し室温で漸水極性非プロトン性溶媒（好ましくはＣｌ２
Ｃｌ　２）中の臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）と
の反応に続いて、水での加水分解によって除去され、生
ずる生成物は水添分解、好ましくは水中で、炭素上のパ
ラジウムのような触媒の存在下の水素処理によって脱保
護（例えば脱ベンジル化）される。保護基（Ｐｇ″′Ｑ
現わされる基）が低級アルキルの場合は、それらは塩基
性加水分解によって開裂される。

ＺがＣＨ２部分を表わす場合の一般的部類の式■化合物
類の調製は、Ｘ、ｖ−置換メチルホスホネートのジエス
テルのりチオ誘導体と適当なアルデヒドの親核性付加に
よって達成されてアルコールを生じ、これをその対応す
るケトンへ酸化する。この酸化に続いて、ヒドロキシル
保護基を上記のように除去する。この反応順序を次の反
応経路によって示す。

反応経路Ｂ 式中ｐｇ、　ｘ、　Ｙ、　Ｒ’３、及びＲ４は既に述べ
たとおりである。

アルデヒド（６）の親核性付加は、約−５０℃ないし−
１１０℃、好ましくは約−７８℃の低温で、７１１　Ｆ
　／エーテル（３：Ｉ）溶媒混合物中で臭化リチウム１
当量の存在下に、Ｒ″３、Ｒ＋４、ｘ、■−置換リすオ
メタンホスホネート類２当量で行なわれる。

反応は、好ましくは窒素やアルゴンを使用する不活性雰
囲気下、無水条件下に非プロトン性極性溶媒中で行なう
のが好ましい。完了後、反応を一般に塩化アンモニウム
水溶ｉ夜で停止させ、生ずる生成物を標準手順に従って
単離する。こうして得られるアルコール（８）は、例え
ば重クロム酸ピリジニウム、デスーマチン試薬、及び好
ましくはスエルン酸化を使用するなと、この技術で周知
の標準手順を用いて、対応するケトンに酸化される。

スエルン酸化は、非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気
（窒素又はアルゴンが好適）下に、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）を使用する無水条件下に、開ＳＯを活性
化する薬剤、例えば塩化オキサリルや無水トリフルオロ
酢酸の存在下に実施され、続いて塩基、好ましくはＴＥ
Ａを加える。この酸化に続いて、式（９）化合物のヒド
ロキシル保護基は、臭化トリメチルシリル処理と反応経
路Ａで述べた手順による水添分解で除去される。Ｐｇが
Ｃ１−６低級アルキル、好ましくはメチルやエチルの場
合、これらの保護基は塩基性加水分解で除去される。も
ちろんＣ２−６低級アルキル基を残す最終化合物（すな
わちＲ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が１１以外のもの）を所
望する場合には、これらの基を除去する必要はなくなる
。

弐〇の必要なアルデヒド類は、オーガニック・シンセシ
ス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）６４巻、エ
イ・ニス・ケンド編、＋５０−１５６頁に要約された、
アール・イー・クラウス（Ｒ，Ｅ、Ｃ１ａｕｓ）及びニ
ス・エル・シュライバー（Ｓ、Ｌ、５ｃｈｒｅｉｂｅｒ
）から提出された記事中の手順に従って、３−シクロペ
ンテン−１−カルボン酸エステル類（ベンジル、メチル
、又はエチル）を、気体オゾンを使用するオシノリシス
にかけることによって容易につくられる。この手順でオ
シノリシス開裂がアルコールの存在下に行なわれると、
末端にアルデヒドとメトキシヒドロペルオキシド基をも
った化合物ができる。（当然、ベンジルアルコールを使
用する場合は、メトキシヒドロキシペルオキシドの代わ
りにベンジロキシヒドロベルオキシドが形成される。従
って、スエルン酸化の後にその除去を最も容易にするよ
うなアルコールを使用するのが好ましい。）オシノリシ
スに続いて、好ましくは無水酢酸により、塩基（好まし
くはＴＥＡ）の存在下にその場で脱水すると、所望の出
発材料（６）が得られる。

Ｌ−エナンチオマー型の式ｌ化合物類をつくるのが好ま
しく、Ｌ−アスパラギン酸誘導体ｇｉ　＜反応経路Ａに
使用されているもの）を用いて、このような化合物類は
容易につくられる。反応経′＃ｉＢでつくられる化合物
類はラセミ混合物としてつくられ、これらはこの技術で
周知の手順によって容易に分離できる。概して弐〇アル
デヒドを化合物（５）に転化してからよりも、そのエナ
ンチオマー型を分離するほうが好ましい。

実際上、Ｒ＋３とＲ＋４がメチルかエチルの場合のホス
ホノエステル類を利用するのが好ましい。他のアルキル
エステル類を利用する反応体も利用でき、このようなエ
ステル類は中間体（３）と（７）の調製で使用されたも
のと類似の方法によって調製できろ。

以下の実施例は、上記の式■化合物類の調製手順を示し
たものである。

実施例１　２−［（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−
２−ホスホノエチル）アミノコブタンジオイックアシッ
ドの調製 （ブタンジオイックアシッドエコハク酸）段階Ａ　　２
−［（２−ジェトキシホスフィニル−２，２−ジフルオ
ロ−１−オキソ−エチル）アミノコ−ブタンジオイック
アシッドビス（フェ ニルメチル）　　　　　エステル 無水ジクロロメタン５０ｍ１中に溶解されたジエチルホ
スホノジフルオロ酢酸（２０ミリモル、４．６４　ｇ＞
とＮ−メチルモルホリン２．０２　ｇ（２０ミリモル）
のかきまぜた溶液に、塩化オキサリル１．７５　ｍｌ（
２０ミリモル）を０℃でアルゴン下に徐々に添加する。

反応混合物を０℃に冷却し、無水ジクロロメタン　１０
０　ｍｌに溶解されたアスパラギン酸トシレート９．７
　ｇ（２０ミリモル）とＮ−メチルモルホリン４．５　
ｇ（４３ミリモル）を加える。２０℃で１８時間かきま
ぜた後、反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液３０１で加水
分解し、ＩＮ　ＨＣＩ（３ＯＲ１＋）、重炭酸塩（３０
ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗う。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィで精製すると、２−［（２−ジェトキシホ
スフィニル−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−エチル
）アミノコブタンジオイックアシッドビス（フェニルメ
チル）エステル４．８８を生ずる。

段階Ｂ　　２−［（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−
２・ホスホノエチル）アミノコブタンジオイックアシッ
ドビス（フェニルメチル）エステル 無水ジクロロメタン５０１中に溶解された２　−［（２
−ジェトキシホスフィニル−２，２−ジフルオ口−トオ
キソーエチル）アミノコブタンジオイックアシッドビス
（フェニルメチル）エステル（４ｇ、　７．５ミリモル
）のかきまぜた１Ｊｉｌｌに、臭化トリメチルシリル１
０ｍ（７５ミリモル）を０℃でアルゴン下に徐々に添加
する。反応混合物を２０℃で１８時間かきまぜ、乾固ま
で蒸発させる。残留物をアセトニトリル２５１中に溶解
し、水１．５１で加水分解する。反応混合物を乾固まで
蒸発させると、２−［（２，２−ジフルオロ−１−オキ
ソ−２−ホスホノエチル）アミノコブタンジオイックア
シッドビス（フェニルメチル）エステル３．４ｇを生じ
、これをそれ以上Ｍ製せずに次段階に使用する。

段階Ｃ２−［（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２−
ホスホノエチル）アミノコブタンジオイックアシッド ２・［（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２−ホスホ
ノエチル）アミノコブタンジオイックアシッドビス（フ
ェニルメチル）エステル３．４　ｇ（７，２ミリモル）
を水７０ｍ１に溶解し、大気圧の水素下に木炭上に分散
されたパラジウム０３６ｇの存在下にかきまぜる。１８
時間後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（テトラヒドロフ
ラン〉から結晶化すると２−［（２，２−ジフルオロ−
ｌ−オキソ−２−ホスホノエチル）アミノコブタンジオ
イックアシッドが得られる。

実施例２　　（３，３−ジクロロ−２−オキソ−３−ホ
スホノプロピル）ブタンジオイックアシッド の調製 段階Ａ３，４−ブタナールジカルボン酸ビス（フェニル
メチル）エステル ガラス管、塩化カルシウム乾燥管、及びガラス栓を備え
た丸底フラスコに、メチル−３−シクロペンテン−１−
カルボキシレート２０　ｇ（１５８ミリモル）、ジクロ
ロメタン５００　ｍｌ、メタノール１００　ｍｌ及び無
水重炭酸ナトリウム４ｇを仕込む。−７８℃で、青色が
現われるまでオゾンを吹き込む。青色が消えるまで窒素
を通し、混合物を２０℃でかき混ぜる。溶液を濾過し、
ベンゼン１５０　ｌｌｌ１を加える。溶液を蒸発によっ
て約１００１に減量する。ジクロロメタン４５０１で希
釈後、フラスコを０℃に冷却し、トリエチルアミン３２
１と無水酢酸４３１を潤油し、溶液を窒素雰囲気下に３
０分かきまぜる。水浴を除き、かきまぜを４時間続ける
。溶液を０．１Ｎ　ＨＣＩ水溶液、１０χＮａＯＨ水溶
液、及び水容１５０１で洗う。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）Ｌ＋、濾過し蒸発させると粗製材料２５ｇを生ず
る。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
で精製すると、３，４−ブタナールジカルボン酸ビス（
フェニルメチル）エステル１８８を生ずる。

段階Ｂ　　２−（３−ジェトキシホスフィニル−３，３
−ジクロロ−２−ヒドロキシプロピル〉ブタンジオン酸
ジメチルエステル かきまぜ機、添加ろうと、低り°温度計及び窒素人口管
を装備した四つ首フラスコに、エーテル９０１とＴＨＦ
７０　ｍｌ中の燐酸トリクロロメタン２５．６ｇ及び臭
化リチウム５ｇの溶液を入れる。−１００℃でＮ２雰囲
気下に１．５Ｎ　ｎ−ブチルリチウム溶液７２ｍ１を１
０分間に潤油する。添加が終了したら、混合物温度を１
０分で一８５℃まで上昇させる。次にＴＨＦ３０　ｒａ
とエーテル２０１中の３，４−ブタナルジカルボン酸ビ
ス（フェニルメチル）エステル１０　ｇの溶液を反応混
合物に、−９５℃と一１１０℃の間に保持しながら徐々
に加える。混合物を一１００℃で３０分かきまぜ、ｌＮ
Ｈ２ＳＯ４の急速添加によって加水分解し、暖めて酢酸
エチルで抽出する（１００　ｍｌ、３回）、抽出液を０
．ＩＮ　）＋２５０４と塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して蒸発させると残留物を生し、これをシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製すると
、２−（３−ジェトキシホスフィニル−３，３−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシプロピル）ブタンジオイックアシッ
ドジメチルエステルＩＩ　ｇを生ずる。

段階Ｃ２−（３，３−ジクロロ−３−ジェトキシホスフ
ィニル−２−オキソプロピル）ブタンジオン酸ジメチル
エステル 無水ジクロロメタン２０１中の塩化オキサリル（２，１
ｍｌ）のかきまぜた溶液に、−７８℃でアルゴン下にＤ
ＭＳＯ（３，４ａ＋１）を徐々に添加する。反応混合物
を５０℃で１０分間かきまぜ、再び一７８℃に冷却し、
無水ジクロロメタン３０　ｍｌ中の２−（３−ジェトキ
シホスフィニル−３，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプ
ロピル）ブタンジオイックアシッドジメチルエステル８
ｇの溶液を潤油する。−４０℃で１５分及び２０℃で１
時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加する。有機
層を分離し、水相をジクロロメタン８０１で２回抽出し
、有機相を一緒にし、塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ，
）、濾過し、蒸発させると粗製材料８．７ｇを生じ、こ
れをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製
すると、２−（３，３−ジクロロ−３・ジェトキシホス
フィニル−２−オキソプロピル）ブタンジオイックアシ
ッドジメチルエステル６．７ｇを生ずる。

段階Ｄ　　（３，３−ジクロロ−２−オキソ−３−ホス
ホノプロピル）ブタンジオイックアシッド 無水ジクロロメタン７５１中に溶解された２−（３゜３
−ジクロロ−３−ジェトキシホスフィニル−２−オキソ
プロピル）ブタンジオイックアシッドジメチルエステル
６ｇのかきまぜた溶液に、０℃でアルゴン下に臭化トリ
メチルシリル１２ａ＋ｌを徐々に添加する。

反応混合物を２０℃で１８時間かきまぜ、乾固まで蒸発
させる。残留物をアセトニトリル３０ａ＋Ｉに溶解し、
水２１で加水分解する。反応混合物を乾固まで蒸発させ
ると生成物４．４８を生じ、これをＭｅＯＨ（メタノー
ル）３０１と水１０＋ａｌニ溶解し、Ｌｉ０Ｈ（水酸化
リチウム）０．５　ｇで２０℃、１５時間処理する。反
応混合物を乾固まで蒸発させる。残留物を０．５Ｎ　Ｈ
Ｃｌ（５０ｍｌ）に溶解し、数１まで濃縮し、酢酸エチ
ルで５回抽出する。有機層を一緒にし、塩水で洗い、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、濾過して蒸発させると、（３゜
３−ジクロロ−２−オキソ−３−ホスホノプロピル）ブ
タンジオイックアシッド４ｇを生し、これを熱いＴＨＦ
から再結晶化させる。

実施例３　２−（３−ジェトキシホスフィニル−３，３
−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ブタンジオイ
ックアシッドジメチルエステ ルの調製 無水Ｔｌ１Ｆ３００　ｌＷｌ中のジイソプロピルアミン
３３．３ｇ（３３ミリモル）のかきまぜた溶液に、−３
５℃でヘキサン２００１中の１．５Ｎｎ−ブチルリチウ
ム３０ミリモルを加える。反応混合物を０℃で３０分か
きまぜ、−７８℃に冷却し、アルゴン下に一７８℃に冷
却されたＴｌＩＦ５００１中のジエチルフルオロメタン
ホスホネート５２．５ｇのかきまぜた溶液に３０分間に
添加する。

次にＴＨＦ２５０　ｍｌに溶解されたブタナル３，４−
ジカルボン酸ビスメチルエステル３４　ｇを一７８℃で
添加し、反応混合物を徐々に２０℃に暖める。０℃に冷
却した茶色の溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液０．５
リツトルで停止させ、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ］
ＩＣ１と塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、濾過
して蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィで精製すると、２−（３−ジェトキシ
ホスフィニル−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプ
ロピル）ブタンジオイックアシッドジメチルエステル３
８　ｇを生ずる。

実施例４　２−（３−ジェトキシホスフィニル−３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ブタンジオン酸ビス
メチルエステルの調製 無水Ｔ）ＩＦ２００　ｍｌ中のジイソプロピルアミン２
１　ｇのかきまぜた溶液に、−３５℃でヘキサン１３０
１中の１．５Ｎ　ｎ−ブチルリチウム２００ミリモルを
添加する。

反応混合物を０℃で３０分かきまぜる。−７８℃に冷却
されたこの溶液に、無水ＴＨＦ６０　ｍｌ中に溶解され
たジエチルフルオロメタンホスホネート３４　ｇを潤油
する。１５分かきまぜてから、Ｔ）ＩＦ５０　ｍｌ中に
溶解されたブタナル３，４−ジカルボン酸ビスメチルエ
ステル２２ｇを一７８℃で反応混合物に潤油する０反応
混合物を徐々に２０℃まで暖め、塩化アンモニウム飽和
水溶液で停止させ、酢酸エチル（３ｘ２５０　ｍｌ）で
抽出し、０．ＩＮ　ＩＣＩと塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ，）、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィで精製すると、２−（
３−ジェトキシホスフィニル−３−フルオロ−２−ヒド
ロキシプロピル）ブタンジオイックアシッドビスメチル
エステル　２０　ｇを生した。

上の手順に従って、次の化合物類も調製できる。

２−［（２，２−ジクロロ−１−オキソ−２−ホスホノ
エチル）アミノコブタンジオイックアシッド、 ２−（フルオロ−１−オキソ−２−ホスホノエチル）ア
ミノブタンジオイックアシッド、 ２−（クロロ−１−オキソ−２−ホスホノエチル）アミ
ノブタンジオイックアシッド、 （３，３−ジフルオロ−２−オキソ−３−ホスホノプロ
ピル）ブタンジオイックアシッド、 （３−フルオロ−２−オキソ−３−ホスホノプロピル）
ブタンジオイックアシッド、 （３−クロロ−２−オキソ−３−ホスホノプロピル）ブ
タンジオイックアシッド。

効果的な抗新生物剤の合理的設計は、医化学及び生化学
的薬理学の古典的な方法にとって、長いあいだ重要な助
けとなっていた。事実、この方法は５−フルオロウラシ
ル、シクロホスファミド及びマルファランのような臨床
的に活性のある抗新生物剤の発見につながった。このよ
うな成功のあと、これもピリミジンヌクレオチド生合成
経路の初期酵素であるアスパルテートトランスカルバミ
ラーゼの、転移状態抑制剤として役立つ能力に基づいた
抗新生物剤を発見するために、−層の努力がなされた。

これが特に望ましい方法であるのは、この経路を抑制す
る幾つかの薬剤が幾つかのヒト腫瘍型の処置に有用であ
ることがわかったためである。

Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパルテートがアス
パルテートトランスカルバミラーゼの有効な抑制剤であ
ることが研究から示され、結腸直腸ガン、悪性メラノー
マ、卵巣腫瘍、神経繊維肉腫、転移性腺ガン、及び髄膜
腫やグリア芽腫のような脳腫瘍などのガン症状において
、５−フルオロウラシル（５−’Ｆ−ｔＪ）、１−β−
Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ＡＲＡ−Ｃ）、メト
トレキセート（ＭＴＸ）（単独又は５−ＦＵと一緒に）
、アシビシン（単独又は５−ＦＵと一緒に）、及び４’
−（９−アクリジニルアミノ）メタンスルホン）−ｍ−
アニシＦ（ＡＭＳＡ）のような薬剤とのガン連係処置に
有用であることがわかった。

Ｎ−（ホスホノアセチル）し−アスバルテー）　（ＰＡ
ＬＡ）はガン症状の処置での連係療法において、単独投
与量計画では約１００１１ｇ／ｍ２ないし３０００　ｍ
ｇ／ｍ２（例えば体表面平方メートル当たり１００　ｍ
ｇ）、好ましくは１２　ｇ／ｍ２、又は５−ＦＵＳＡＲ
Ａ−Ｃ，ＭＴＸ、アシビシン及びＡＭＳＡの投与量計画
と一緒の複数投与量計画では、５日間に１日当たり０．
５　ｍｇ／＋２（２週間ごとに繰り返す）の投与量で有
効である。例えばＰＡＬＡの上記の投与量水準で、上記
のガン症状の処置に有効な連係療法を達成するには、５
−ＦＵでは週１回２００ないし５００　ｒａｇ／ｍ２の
静脈内投与、ＡＲＡ−Ｃては２００ないし５００ＩＩＩ
ｇ／ｎ１２の静脈内投与、ＡＭＳＡでは月１回９０ない
し＋２０　ｔｓｇ／ｍ２の静脈内投与で達成される。

既知の抗新生物剤（例えば５−ＦＵ、　ＡＲＡ−Ｃ，Ｍ
ＴＸ、アシビシン、及びＡＭＳＡ）との連係療法に使用
する際は、式■化合物類は、５−ＦＩＪ、　ＡＲＡ−Ｃ
，ＭＴＸ、アシビシン及びＡＭＳＡに対する上記の最適
投与量計画で連係療法に使用される時のＰＡＬＡ投与量
の約１１５ないしＩ／Ｉの投与量で投与される。

活性成分の投与量は、使用の特定適量単位、処置期間、
処置を受ける患者の年齢及び性別、処置すべき疾患の性
質と程度によって広範囲に変わる。

投与される活性成分の全量は、一般にｌ　ｍｇ／ｋｇな
いし５０　ｍ３／ｋｇ、及び好ましくは３　ｍｇ／ｋｇ
ないし２５ｓａｇ／ｋｇの範囲にある。単位適量は活性
成分２５−５００＋ｗｇを含有し、１日１回以上摂取で
きる。式１活性化合物は、慣用の適量単位形式を使用し
て薬学担体と一緒に経口、非経口又は局所的に投与でき
る。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、化
合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロセン
ジ、溶融剤、散剤、溶１夜、懸濁液又は乳濁液のような
固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位ａ量形式は、
乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコーンスターチのよ
うな表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤を含有する
通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型のカプセル剤でありうる
。別の態様では、本発明化合物類は、アラビアゴム、コ
ーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、投与後の
錠剤の崩壊と溶解を助けるためのポテトスターチ、アル
ギニン酸、コーンスターチ、及びグアーゴムのような崩
壊剤、錠剤粒剤の流れを改善し、錠剤ダイス及び打抜き
機の表面への錠剤材料の接着を防ぐための潤滑剤、例え
ば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム
、カルシウム又は亜鉛、錠剤の美観を強化し、患者に受
入れやすくするための染料、着色剤及び香料と組合わせ
た乳糖、庶糖、及びコーンスターチのような慣用の錠剤
基剤で錠剤化できる。経口液体適量形式での使用に適し
た助剤は、薬学的に受は入れられる表面活性剤、懸濁剤
、又は乳化剤を加えた、又は加えない水とアルコール類
、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエ
チレンアルコール類のような希釈剤を包含する。

本発明化合物類は、非経口的に、すなわち静脈内又は筋
肉内に、薬学担体を伴った薬理学的に受入れられる希釈
剤中の化合物の注射可能な適量として投与できる。薬学
担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連
の糖溶液のような無菌液体又は液体混合物、エタノール
、イソプロパツール、又はヘキサデシルアルコールのよ
うなアルコール、プロピレングリコールやポリエチレン
グリコールのようなグリコール類、２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセ
ロールケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００
のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は
グリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドでありう
る。これらに石鹸又は洗剤のような薬学的に受は入れら
れる表面活性剤、ペクチン、カーボッ−類、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカ
ルボキシメチルセルロースのような！Ｌ！ｉ濁剤、又は
乳化剤その他の薬学助剤を加えても加えなくともよい。

本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、
動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油
、ごま油、締実油、とうもろこし油、オリーブ油、ペト
ロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸類はオレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。

適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミ
リスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は脂肪酸の
アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールア
ミン塩であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメ
チルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリ
ジニウムハライド類、及びアルキルアミンアセテート類
；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレ
フィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテ
ル、及びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホサ
クシネートＩＪＩ　：非イオン性洗剤、例えば脂肪酸ア
ミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド類及びポリオ
キシエチレンボリブロビレン共重合体類；及び両性洗剤
、例えばアルキル−ベーターアミノプロピオネート類と
２−アルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並
びに混合物類を包含する。本発明の非経口組成物類は、
典型的には溶液中に活性成分約０．５ないし約２５［Ｉ
を含有する。防腐剤と緩衝液も有利に使用できる。注射
部位での刺激を最小限化ないし排除するために、このよ
うな組成物類は約１２ないし約１７の親水親油バランス
（ＨＬＢ）をもった非イオン性表面活性剤を含有できる
。このような処方剤中の表面活性剤の量は約５ないし約
１５重ｔχの範囲にある。表面活性剤は上の）Ｉ　１８
をもつ単一成分か、又は所望の）ＩＬＢをもった二つ以
上の成分の混合・物でありうる。非経口処方剤中に使用
される表面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート、
及びプロピレンオキシドとプロピレングツコールとの縮
合によってつくられる親水性塩基とエチレンオ本ントと
の高分子量アダクトである。

活性成分は、持続放出系によっても投与でき、その場合
式１化合物が処置期間中に担体の拡散、浸透、又は崩壊
によって、制御された一定速度で徐々に放出されると、
不活性又は生物腐食可能な担体が形成される。制御放出
薬剤の放出系は、皮膚、口腔、舌下、又は鼻内膜に適用
されるバッチ又は包帯、目の盲嚢に置かれる眼挿入物、
又は経口投与される時効錠剤やカプセル剤又は胃腸レザ
バーの形でありうる。このような持続放出系による投与
で、身体組織は式１化合物の治療又は予防有効量に長時
間絶えず露出される。持続放出系によって投与される化
合物の単位適量は、担体がホストの体内にとどまる最大
日数を乗した有効−日量に近似している。持続放出用担
体は固体又は多孔性基剤又はレザバーの形にあり、改質
又は未改質セルロース、澱粉、ゼラチン、コラーゲン、
ゴム、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリアクリレート
、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ
ウレタン、ポリスルホン、ポリシロキサン及びポリイミ
ド、並びにこれらの重合体の混合物と共重合体類を含め
た一つ以上の天然又は合成重合体類から形成できる。式
１化合物類を純粋な形で持続放出担体に取り込むか、又
は持続放出担体の形成に使用した重合体を含めて任意適
当な液体又は固体ビヒクルに溶解できる。

化合物の使用に当たって、×とＹが共にフルオロ又はク
ロロである場合の化合物類を使用するのが好ましい。×
とｙの一方が水素の時は、他方がフルオロであるのが好
ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＺはＮＨ又はＣＨ＿２で、ＱはＯであるが、Ｚが
   ＣＨ＿２の時にはＱは（Ｈ、ＯＨ）でもあり、ＸはＨ、
   Ｆ又はＣｌで、ＹはＦ又はＣｌであり、Ｒ＿１とＲ＿２
   は各々Ｈ又はＣ＿１＿−＿６低級アルキルであり、かつ
   Ｒ＿３とＲ＿４は各々Ｈ又はＣ＿１＿−＿６低級アルキ
   ルである］の化合物、又は薬学的に受け入れられるその
   塩。 ２、Ｑが酸素である、特許請求の範囲第１項の化合物類
   。 ３、ＺがＣＨ＿２である、特許請求の範囲第２項の化合
   物類。 ４、ＺがＮＨである、特許請求の範囲第２項の化合物類
   。 ５、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、及びＲ＿４がＨである、
   特許請求の範囲第３項の化合物類。 ６、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、及びＲ＿４がＨである、
   特許請求の範囲第４項の化合物類。 ７、ＸとＹがＦである、特許請求の範囲第５項の化合物
   類。 ８、ＸとＹがＣｌである、特許請求の範囲第５項の化合
   物類。 ９、ＸがＨで、ＹがＦである、特許請求の範囲第５項の
   化合物類。 １０、ＸとＹがＦである、特許請求の範囲第６項の化合
   物類。 １１、ＸとＹがＣｌである、特許請求の範囲第６項の化
   合物類。 １２、ＸがＨで、ＹがＦである、特許請求の範囲第６項
   の化合物類。 １３、５−フルオロウラシル、１−β−Ｄ−アラビノフ
   ラノシルシトシン、メトトレキセート、アシビシン及び
   ４′−（９−アクリジニルアミノ）−メタンスルホン）
   −ｍ−アニシドからなる群から選ばれる化学療法剤での
   処置に服しやすいガンの処置法において、特許請求の範
   囲第１項の化合物との連係療法に該化学療法剤を利用す
   ることからなる改良法。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＰｇはＣ＿１＿−＿６アルキル又はベンジル保護
   基であり、Ｒ′＿３とＲ′＿４はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルであり、ＸはＨ、Ｆ、又はＣｌであり、ＹはＣｌ又は
   Ｆであり、ＺはＮＨ又はＣＨ＿２であり、ＱはＯである
   が、ＺがＣＨ＿２の時はＱは（Ｈ、ＯＨ）でもありうる
   ］の化合物を、（ａ）不活性雰囲気下に約０℃の温度な
   いし室温で、無水極性非プロトン性溶媒中の臭化トリメ
   チルシリルで処理し、続いてＲ′３及びＲ′４保護基を
   除くために水で加水分解し、かつ（ｂ）Ｐｇ基を除くた
   めに水添分解又は塩基性加水分解にかけることを含めて
   なる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚ、Ｑ、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおり］の
   化合物の製法。