JPH02152924A - 注射剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、二酸化炭素を含有し、血管拡張作用を有する
注射剤組成物に関する。

〔従来の技術およびその課題〕

酸素や栄養素の交換機能障害がもたらす非器質的障害の
病態生理を考える場合、局所での血液、リンパ液、組織
液からなる微小循環系の安定化の担う役割には極めて重
要なものがある。また、ドラッグデリバリ−システムの
観点からも、微小循環系の担う役割には極めて大きいも
のがある。すなわち、血液を介しての局所薬剤濃度の維
持には、血行路の確保が重要な要素となってくる。

これらの問題を解決するため、近年、交感神経遮断薬、
プロスタグランジン製剤類、カルシウム拮抗剤などの血
管拡張剤が新たに開発されているが、主作用の効力増強
に伴って、副作用等の問題がクローズアップされてきて
おり、安全でしかも効力の高い末梢＠瓜拡張剤の開発が
望まれていた。

また、アンギオテンシンＨなどの昇圧剤と制癌剤を併用
し、癌組織中の薬剤濃度を高く維持する方法、すなわち
癌昇圧療法が報告されている。しかじながろ、この方法
は高血圧患者への適用が不可能な場合もあり、また、癌
組織での薬剤貯留量も、治療効果を高めるには不充分で
あった。

一方、種々の臓器癌に対し、制癌剤を臓器動脈注射する
ことにより、局所に高濃度薬剤を投与する方法が試みら
れて来ているが、癌組織における微小＠環系の構築は、
正常組織に比べ極めて異常であるため、動脈注射された
薬剤が充分組織分布されないまま排泄されているのが現
状であった。

このため、標的臓器に対して利用率の高い製剤の開発が
望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、二酸化炭素を含有した注射剤は、種々の生体臓器の
動脈に注射すると、細動脈の著しい拡張に伴う血行促進
効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、二酸化炭素を含有することを特徴
とする注射剤組成物を提供するものである。

本発明で用いる注射用溶剤としては、例えば蒸留水、生
理食塩水等の水性溶剤；ゴマ油、綿実油、ダイズ油等の
油性溶剤を挙げることができる。

これら注射用溶剤に、通常の方法により二酸化炭素を溶
解させ、本発明の注射剤組成物を得ることができる。二
酸化炭素の溶解方法としては、例えば以下の方法が挙げ
られる。

■　耐圧性注射用アンプルに生理食塩水を入れ、次いで
二酸化炭素を５〜１０気圧で充填し密封する。用時開封
し注射液とする。開封時に若干の二酸化炭素の気泡が発
生するが、この方法によって二酸化炭素飽和生理食塩水
を調製することができる。

■　エアゾール缶などの耐圧容器に生理食塩水を入れ、
二酸化炭素を５〜１０気圧で充填し密封する。用時必要
量を噴出させ発生する二酸化炭素の気泡を除いて二酸化
炭素飽和生理食塩水を調製する。

上記の如くして得られた、二酸化炭素含有注射剤組成物
は、必要に応じ、生理食塩水で簡単に希釈して用いるこ
ともできる。このことは、油性溶剤を用いた場合も同様
である。

本発明の注射剤組成物は、二酸化炭素濃度が常温、常圧
下で１０〜５０００　ｐｐｍとなるように溶解させれば
良いが、１０〜１０００　ｐｐｍであることが好ましい
。この範囲内においては、気泡の発生も少なく、二酸化
炭素の濃度に依存して、血管拡張作用を得ることができ
る。また、ゴマ油等の油性溶剤を用いた場合、二酸化炭
素を水性溶剤以上に溶解することができ、本発明の効果
を充分得ることができる。

本発明の注射剤組成物は、二酸化炭素以外の生理活性物
質、例えば制癌剤、栄養剤、代謝改善剤、抗炎症剤、抗
生物質等を予め注射溶剤に溶解し、これに二酸化炭素を
溶解させ注射剤とすることもできる。

〔作用及び効果〕

本発明の注射剤組成物は、生理食塩水に二酸化炭素を７
５０　ｐｐｌＴｌ溶解させた場合、家兎における静脈注
射でのＬＤｓ＋値が２０ｄ／ｋｇ以上であり、通常の点
滴用リンゲル液などと同様、生体に対して全く無害なも
のである。従って、本発明の注射剤組成物は、血管内に
も安全に注射することができ、また、血管拡張作用に及
ぼす二酸化炭素の効果は非常に低濃度から認められ、１
０〜１０００ｐｐｒｎまで用量依存的に効果が得られる
。

さらに、二酸化炭素に加え、種々の生理活性物質を注射
剤組成物に含有させることにより、標的臓器でのバイオ
アベイラビリティを飛躍的に向上させることが可能とな
った。

〔実　施　例〕

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ２０ｍ１の耐圧性アンプルに生理食塩水を１０Ｍ１入れ
、次いで二酸化炭素を１０気圧で充填し密封する。用時
開封し注射液とする。開封時に若干の二酸化炭素の気泡
が発生するが、この方法によって二酸化炭素飽和生理食
塩水（７５０ｐｐｍ）を得た。

実施例２ ２０−の耐圧性アンプルに生理食塩水を１０ｉ入れ、５
−フルオロウラシル２０ｍｇを加え、次いで二酸化炭素
を１０気圧で充填し密封する。用時開封し注射液とする
。開封時に若干の二酸化炭素の気泡が発生するが、この
方法によって制癌剤含有二酸化炭素飽和生理食塩水（７
５０ｐｐｍ）を得た。

実験例１ （ウサギ下肢還流圧試験） ウレタン麻酔下、雄性日本白色系家兎を背位固定し、左
下肢大腿動脈を露出させ、ポリエチレンチューフヲカニ
ュレーションし、ペリスタポンプにて、ヘパリン処置し
た新鮮上を送液した。下肢大腿静脈は、開放した条件下
で、ペリスタポンプの送液圧を家兎の全身血圧（約１３
０　ｎ＋＋ｎｔ１ｇ）に等しくなる様に調節し、送液速
度を保ちながら薬液を注入した時の還流圧の変化を連続
記録した。

薬液注入は、還流圧への変化が少ない様に慎重に行ない
、注入量は、１ｒｎ１．とじた。また、試験に用いた薬
液は、実施例１で調製した二酸化炭素飽和生理食塩水を
、生理食塩水で希釈し、二酸化炭素１度１０．３０．１
００．３００．７５０　ｐｐｍに調製して用いた。結果
を第１表に示す。

第　　１ 表 第１表から明らかなように、本発明の二酸化炭素含有注
射剤組成物は、二酸化炭素濃度に依存した血管拡張作用
を示し、末梢循環抵抗を少なくした。

実験例２ （ウサギ耳介皮膚血流試験） ウサギ耳介透明窓を用いた生体顕微鏡的皮膚微小循環観
察法（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　
ｏｆＰｕｂｌｉｃ　１（ｅａｌｔｈ　１２．　３４．　
　（１９６３）　）により、各種濃度の二酸化炭素飽和
生理食塩水の末梢血管拡張作用を調べた。

実験方法：浅野らの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｔ
ｈｎｏｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ、　２０．　１０７
．　　（１９８７）　）に従って実験モデルの作製及び
評価を行った。すなわち、耳介にアクリル製チャンバー
を取りつけた体重約３ｋｇの日本白色系雄性家兎を１群
６羽用い、耳介中心動脈より、薬液０．２　ｍ　ｊ！を
注入し、投与前後のチャンバー内の細動脈血管径の変化
を測定比較し被験薬液の血管拡張作用とした。試験に用
いた薬液は、実施例１で調製した二酸化炭素飽和生理食
塩水を、生理食塩水で希釈し、二酸化炭素濃度１００．
３００．７５０　ｐｐｍにＩＨＩして用いた。

試験開始前の細動脈の血管径を予め測定し薬液注入後１
分、３分後に同部位の血管径の測定を行ない、６羽の増
加率の平均から、末梢血管拡張作用を比較した。結果を
第２表に示す。

以下余白 第　　２　　表 第２表から明らかなように、本発明の二酸化炭素含有注
射剤組成物は、二酸化炭素濃度に依存した血管拡張作用
を示した。これに対し、二酸化炭素を含有しない生理食
塩水は、全く血管拡張作用を示さなかった。

実験例３ （臓器薬物分布量試験） 体重約１５０ｇのウィスター系雄性ラットを、１群５匹
用い、ウレタンにて麻酔後、開腹し、左腎動脈に実施例
２で調製した５−フルオロウラシル含有二酸化炭素飽和
生理食塩水０．５　ｍ　ｌを注入した。１分後に腎摘出
を行い、腎組織中の５−フルオロウラシル含有量を測定
した。比較例として、５−フルオロウラシル含有生理食
塩水を用い、同様の操作により、腎組織中の薬物含有量
を測定した。

第３表から明らかなように、本発明の制癌剤及び二酸化
炭素を含有した注射剤組成物は、二酸化炭素を含有しな
い比較例にくらべ、極めて顕著に薬物を臓器中に貯留す
ることができ、バイオアベイラビリティを高めるもので
ある。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、二酸化炭素を含有することを特徴とする注射剤組成
   物。 ２、二酸化炭素が水性溶剤又は油性溶剤に溶解している
   ものである請求項第１項記載の注射剤組成物。 ３、二酸化炭素濃度が、常温、常圧下で１０〜５０００
   ｐｐｍである請求項第２項記載の注射剤組成物。 ４、二酸化炭素及び二酸化炭素以外の生理活性物質を含
   有することを特徴とする注射剤組成物。