ES2264274T5 - Composiciones antimicrobianas que comprenden taurolidina, ácido cítrico y citrato sódico - Google Patents
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Description
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coli y Bacteroides fragilis. Se conoce que la administración intravenosa a ratones de 0,2 ml de una disolución al 20% de taurolidina en polivinilpirrolidona al 5% estéril, puede reducir de forma muy significativa la tasa de mortalidad con la administración intraperitoneal de cepas patogénicas tanto de E. coli como de B. fragilis.
Otras proteínas tóxicas incluyen venenos tales como melitina y toxinas fúngicas tales como amanitina y bungarotoxina, que han demostrado ser detoxificadas sustancialmente por la taurolidina.
Una ventaja particular de la taurolidina es su muy baja toxicidad; se ha demostrado que no es teratogénica en ratones, siendo la DL50 intraperitoneal del orden de 1,5 g/kg. Según se mencionó anteriormente, estos compuestos muestran una actividad de transferencia de metilol que da como resultado la producción de taurina, que se encuentra en el organismo de forma natural y es particularmente inocua. Una ventaja adicional de la taurolidina es su estabilidad en disolución acuosa, permitiendo que la disolución se envase previamente y se almacene durante periodos de tiempo relativamente largos.
Los derivados de taurinamida empleados en la práctica de la presente invención se administrarán como una disolución acuosa mediante inyección en el dispositivo médico protésico. Tales disoluciones pueden contener, además de un derivado de taurinamida dado, sulfato de gentamicina o sulfato de condroitina y también pueden contener de forma habitual un agente solubilizante tal como polivinilpirrolidona (PVP), para ayudar a mantener el derivado de taurinamida en disolución y contribuir a la isotonicidad de la disolución. La concentración de los derivados de taurinamida en tales disoluciones puede oscilar entre 13,3 g/l y el 2% en peso; se prefieren concentraciones en el intervalo de hasta el 1,5% en peso. Podrían ser útiles concentraciones superiores a estas, pero en tales casos la solubilidad se convierte en un problema.
Cuando se incorpora PVP a la disolución, deberá emplearse normalmente a una concentración en el intervalo de desde el 4 hasta el 7% en peso para conseguir unas concentraciones relativamente altas del derivado de taurinamida, taurolidina, que tiene baja solubilidad en agua. El peso molecular de la PVP no debe ser superior a aproximadamente 30.000 y es preferiblemente inferior a 10.000, por ejemplo entre aproximadamente 200 y 3500. Es adecuado especialmente Kollidone®, vendido por BASF. Tal PVP se absorbe bastante rápidamente y se excreta por los riñones.
La cantidad de disolución de derivado de taurinamida inyectada en un dispositivo médico protésico debe ser suficiente para rellenarlo. Tales dispositivos, cuándo son catéteres de hemodiálisis, tienen normalmente volúmenes internos en el intervalo de desde 0,1 ml hasta 10 ml; tales cantidades, por supuesto, variarán con la longitud y el diámetro del tubo del dispositivo, que, entre otros, puede ser una función del tamaño del paciente individual.
La concentración del derivado de taurinamida en tales disoluciones está preferiblemente en el intervalo de desde 13,3 g/l hasta el 5% en peso, dependiendo, en el máximo, de la solubilidad del compuesto. Se prefieren particularmente las disoluciones de hasta el 2,0 % en peso de taurolidina, es decir, hasta 20 gramos por litro.
Un ejemplo que describe la preparación de una disolución madre de taurolidina aparece en varias patentes, por ejemplo la patente de los Estados Unidos número 4.337.251:
Se vierten 15 litros de agua libre de pirógenos doblemente destilada en un recipiente de vidrio de 25 litros provisto con un agitador y un dispositivo de reflujo intensivo y se calienta hasta 50ºC con agitación. Se añade la taurolidina (400 g) seguido por PVP (Kollidone 17; 1000 g). Tras la disolución, se enfría la disolución y el pH se ajusta a 6,0 con algunas gotas de ácido clorhídrico 0,1 M. Se hace pasar la disolución entonces a través de un filtro de adsorción para eliminar los microorganismos y los pirógenos y a través de un filtro esterilizante Millipore antes de llenarse en viales de 100 ml, que finalmente se esterilizan en autoclave.
Si se desea, puede sustituirse parte o toda la PVP por un poliol aceptable por vía parenteral. Este uso para los polioles se ha descrito en la patente de los Estados Unidos número 5.210.083. Aquí, se señala que a mayores concentraciones de taurolidina puede producirse la cristalización que puede dar una disolución inservible.
En el caso de las bacterias y sus endo y exotoxinas, se ha encontrado que después de la transferencia de metilol, según se ha descrito anteriormente, hay una etapa irreversible adicional que incluye la deshidratación. Por lo tanto, en el caso de endotoxinas bacterianas, que son lipopolisacáridos, se ha encontrado que tiene lugar una reacción de reticulación irreversible que evita que las exotoxinas ejerzan su efecto letal. De forma similar, en el caso de las exotoxinas bacterianas que son proteínas o polipéptidos y no contienen material de lipopolisacárido del tipo encontrado en las endotoxinas, se ha visto que la reacción de detoxificación es irreversible. Sin embargo, en la patente de los Estados Unidos número 5.210.083 se describe que la transferencia de grupos metilol por el mecanismo expuesto anteriormente es reversible en el caso de muchos compuestos de hidroxilo o amino, por lo que puede establecerse un equilibrio que no interfiere de forma significativa con la disponibilidad de la taurolidina. Por lo tanto, pueden usarse también los polioles, tales como azúcares y alcoholes de azúcares, para mantener concentraciones relativamente altas de taurolidina y/o taurultam en disolución acuosa sin afectar de forma significativa a su actividad antibacteriana y antitoxina. Los polioles preferidos incluyen hidratos de carbono, por ejemplo hexosas, tales como glucosa, fructosa, y mezclas de las mismas; pentosas, tales como, xilosa;
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Otros agentes quelantes conocidos que pueden usarse en lugar de, o además del EDTA o del ácido cítrico / citrato son el ácido etilenglicol-bis-{-aminoetil éter}-N,N,N’,N’-tetraacético (EGTA) y el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y las sales de los mismos.
Los anticoagulantes anteriores pueden usarse solos en el estado de ácidos libres, pero más frecuentemente se emplearán con algunos o todos de sus grupos ácido carboxílico neutralizados con una base apropiada o combinados con una sal similar. De forma general, será deseable emplear un catión que forme una sal que sea soluble en disolución acuosa, tal como iones de metales alcalinos, por ejemplo sodio, potasio, o litio. Puede emplearse también el citrato de zinc. Se prefieren normalmente las sales sódicas o potásicas, especialmente la sal sódica y lo más preferido es la sal disódica del EDTA y el citrato sódico.
El ácido y/o la sal se usarán en una concentración eficaz para producir el efecto de anticoagulación deseado y, al mismo tiempo, producir o ayudar a producir un pH apropiado para el uso biológico. La composición combinada de antimicrobiano y anticoagulante de la presente invención tiene un pH en el intervalo de 4,75 a 5,25. La composición estará normalmente a un pH fisiológico. Puede ajustarse el pH mediante un ácido o una base adicional, tales como un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico, o preferiblemente uno que no produzca acidosis, tal como, por ejemplo ácido acético, málico o láctico. Pueden usarse también otros métodos para ajustar el pH, familiares para aquellos expertos en la técnica. El citrato trisódico y el ácido cítrico se emplean en la práctica de la presente invención, en los que el citrato trisódico se usará en una concentración de 6,7 gramos por litro. El ácido cítrico se añadirá entonces en una cantidad suficiente para llevar el pH al nivel deseado.
Aunque el procedimiento de la presente invención se refiere principalmente a la introducción de composiciones antimicrobianas / anticoagulantes en catéteres que ya están en su sitio, aquellos expertos en la técnica entenderán que la puesta en contacto de una superficie artificial fuera del cuerpo, con estas composiciones puede evitar la deposición de coágulos sanguíneos en tal superficie después de su implantación y ayudar en la eliminación de lugares para el crecimiento bacteriano. Por lo tanto, pueden tratarse previamente las superficies de los dispositivos médicos tales como catéteres de hemodiálisis, con las composiciones empleadas en la práctica de la presente invención para evitar el bloqueo debido a coágulos de sangre que presentan un sitio favorable para el crecimiento bacteriano y por lo tanto evitar que continúe la infección. Los aparatos pueden tratarse con una composición inicialmente, y después, tras la inserción, repetirse el lavado periódico según se ha referido anteriormente.
Aunque el procedimiento de la presente invención se refiere principal y preferiblemente a mantener la permeabilidad y la asepsia de catéteres de hemodiálisis implantados, pueden obtenerse también efectos beneficiosos aplicando el procedimiento a otros dispositivos similares, tales como catéteres venosos centrales, catéteres intervenosos periféricos, catéteres arteriales, catéteres de Swan-Ganz, catéteres umbilicales, catéteres de silicona no tunelados percutáneos, catéteres venosos centrales tunelados con bastilla así como puertos venosos centrales subcutáneos.
Adicionalmente se ilustran varias características y aspectos de la presente invención en los ejemplos que siguen.
EJEMPLO 1
Se introdujo una disolución al 0,5% de taurolidina en una disolución de lactato de Ringer (Thomae, Biberach, Alemania) en cada una de cuatro botellas de polietileno que tienen un volumen de 30 ml. Los volúmenes de relleno eran de 5, 10 y 15 ml. Una botella se rellenó con 5 ml de la disolución de taurolidina y 2 ml de una disolución de ACD-A (Fresenius, Bad Homburg, Alemania). La disolución de ACD-A se usa para la conservación de la sangre completa y contiene por litro: 22,0 gramos de citrato sódico dihidratado, 7,3 gramos de ácido cítrico y 34,5 gramos de glucosa monohidratada.
Se extrajo la sangre en el matadero de una cerda hembra, directamente desde la herida de sacrificio en los recipientes que se enrasaron hasta el nivel de 30 ml. Los envases se taparon y se movieron con cuidado para mezclar la sangre con la disolución. Los recipientes se inspeccionaron tras 30 minutos. Se coaguló la sangre en los recipientes que contenían sólo taurolidina, pero la sangre del recipiente que contenía la mezcla de taurolidina y ACD-A no se coaguló. Por lo tanto, se concluye que el uso de los anticoagulantes citrato sódico y ácido cítrico en combinación con la taurolidina proporciona unas propiedades de anticoagulación potenciadas sustancialmente en sangre completa.
EJEMPLO 2
En este ejemplo se usa un sistema de puerto de titanio implantable de forma subcutánea descrito en la solicitud de patente de los Estados Unidos número 08/485.498. Está conectado con dos catéteres silásticos 12 French introducidos con las puntas en la aurícula derecha. Las válvulas del puerto se abren por dos agujas especiales que permiten un flujo de sangre de aproximadamente 300 ml/min.
Se implantaron los puertos por un nefrólogo con experiencia, tras su consentimiento informado, en 10 pacientes mujeres y 6 hombres, cuya edad media estaba entre 68 + 9 años. Nueve de los dieciséis pacientes eran diabéticos. Los criterios de inclusión de los pacientes para el estudio eran el agotamiento de los vasos, que da como resultado
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