JPH0215549B2 - - Google Patents
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- JPH0215549B2 JPH0215549B2 JP54081546A JP8154679A JPH0215549B2 JP H0215549 B2 JPH0215549 B2 JP H0215549B2 JP 54081546 A JP54081546 A JP 54081546A JP 8154679 A JP8154679 A JP 8154679A JP H0215549 B2 JPH0215549 B2 JP H0215549B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
本発明は、一般式
で表わされるＮ−（２−チエニル）−２−オキソー
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−
カルボキサミド及びその塩基との塩、並びに該化
合物及びその塩基との塩の製造方法に関する。 前記一般式（）の化合物は互変異性体の形、
すなわち２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン化合
物としても存在することができる。 本明細書中において「低級」という語は炭素原
子１から７個まで、好ましくは１から４個までの
有機基及び化合物を意味する。 一般式（）で表てされる化合物及びその塩基
との塩は、とくに薬学的に使用できる塩、例えば
金属塩またはアンモニウム塩である。ここで金属
塩は特に周期律表の第ａ族、ｂ族、ａ族及
びｂ族の金属から誘導された金属塩、例えばア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩、亜鉛塩または銅塩である。アンモニ
ウム塩は特に二級または三級有機アミン、例えば
モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロ
リジン、ジメチル−またはジエチルアミンまたは
トリエチルアミンとの塩、そしてさらにアンモニ
アとの塩である。一般式（）で表わされる化合
物との塩の形成は、明らかに２−ジヒドロベンゾ
「ｂ」チオフエンの互変異性形のものから行われ
る。 本発明の一般式（）で表わされる化合物は価
値のある薬理的特質を示す。その作用には末梢神
経鎮静作用があり、これはKrupp等、Schweiz.
med.Wech.，105，646頁（1975）に記載の方法
と同様にしてフエニル−ｐ−ベンゾキノン
Writhing試験におけるマウスにおいて、また酢
酸Writhing試験におけるラツトにおいて約１〜
約10mg／Kg経口投与の投与量範囲で確認される。
この一般式（）の化合物は更に消炎作用を示
し、これは例えばMenasse及びKrupp.Toxicol.
Appl.Pharmacol.29，389頁（1974）に記載の方
法と同様にして、カオリン水腫試験におけるラツ
トにおいて約10〜約100mg／Kg径口投与の投与量
範囲で確認することができる。更にこの一般式
（）の化合物は尿酸尿症活性を示し、これは例
えばSwingle等、Arch.int.Pharmacodyn.，189，
129頁（1971）に記載の方法と同様にして、フエ
ノールロート排泄試験において約30〜約100mg／
Kg経口投与の投与量範囲で実証することができ
る。従つてこの一般式（）の化合物は、例えば
種々の原因による痛み状態を治療するための末梢
神経鎮静剤として、または例えば関節炎性炎症を
処置するためまたは外傷性炎症及び腫脹状態をお
さえるための消炎剤として、及び例えば痛風を治
療するための尿酸尿症薬として使用することがで
きる。 この新規な一般式（）の化合物は同様に抗血
栓作用を示し、これはSilver等、Science，183，
1085頁（1974）に記載の方法と同様にして実験的
肺塞栓病の家ウサギにおいて約0.1〜約３mg／Kg
経口投与の投与量範囲で確認することができる。
この一般式（）の化合物は試験管中で0.1〜
1μg／mlの投与量範囲でプロスタグランジン合成
系を極めて著しく抑制する（試験法：White及び
Glassman.Prostaglandins123頁、（1974）参照）。
従つてこの化合物は血栓解消剤としても使用する
ことができる。 特開昭52−125158号公報には、その主クレーム
にはこの一般式（）の新規な化合物及びその塩
基との薬学的に使用できる塩が単に一般式に包含
されているにすぎず、出願時公知の構造的に最も
近い化合物としてＮ−（２−チアゾリル）−２−オ
キソー２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン
−３−カルボキサミドが知られており、これに対
して本発明による一般式（）の新規化合物は、
フエニル−ｐ−ベンゾキノン−Writhing試験に
おけるマウスにおいて、驚くべきかつ有利なこと
に125倍の強さの末梢神経鎮静作用を示す（試験
例参照）。 本発明の化合物及びその塩基との塩はそれ自体
公知の方法により製造することができる。 例えば、一般式 で表わされる化合物に式 の基を導入することによつて得られる。 一般式（）で表わされる２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン原料は互変異
性体の形、すなわち２−ヒドロキシベンゾ［ｂ］
チオフエン化合物としても存在することができ
る。 式（ａ）の基の導入は直接かまたは段階的に
行うことができる。すなわち前記化合物（）を
一般式 （この式において、Roはエーテル化またはエ
ステル化されたヒドロキシル基または場合により
置換されたアミノ基であり、R0 2は水素であり、
またR0及びR0 2が一緒になつて一つの結合を表わ
してもよい） で表わされる化合物と直接反応させることができ
る。 エーテル化されたヒドロキシル基R0は場合に
より置換された炭化水素基、例えば、低級アルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、またはハロ
ゲン低級アルキル基例えば２，２，２−トリフル
オルエチル基、または主として場合により置換さ
れた、すなわち低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子及び（または）ニトロ基が置換
しているフエニル基によつてエーテル化されたヒ
ドロキシル基であることが好まししく、そして例
えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基及びエト
キシ基、ハロゲン低級アルコキシ基例えば２，
２，２−トリクロルエトキシ基、またはフエニル
オキシ基であり、エステル化されたヒドロキシル
基は強い鉱酸によつてエステル化されていること
が好ましく、主としてハロゲン原子、特に塩素原
子である。置換されたアミノ基R0は１個または
好ましくは２個の場合により置換された炭化水素
基、例えば低級アルキル基及び（または）場合に
より例えば前記のように置換されたフエニル基を
置換基として含有し、そして例えば低級アルキル
アミノ基例えばメチルアミノ基またはエチルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基例えばジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基、フエニルアミノ
基または好ましくはジフエニルアミノ基を表わ
し、ここでフエニル基は場合により例えば低級ア
ルキル基例えばメチル基、低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基、ハロゲン原子例えばフツ素原子、
塩素原子または臭素原子及び（または）ニトロ基
によつて置換されていてもよい。しかしながらジ
置換されたアミノ基R0は式
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−
カルボキサミド及びその塩基との塩、並びに該化
合物及びその塩基との塩の製造方法に関する。 前記一般式（）の化合物は互変異性体の形、
すなわち２−ヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン化合
物としても存在することができる。 本明細書中において「低級」という語は炭素原
子１から７個まで、好ましくは１から４個までの
有機基及び化合物を意味する。 一般式（）で表てされる化合物及びその塩基
との塩は、とくに薬学的に使用できる塩、例えば
金属塩またはアンモニウム塩である。ここで金属
塩は特に周期律表の第ａ族、ｂ族、ａ族及
びｂ族の金属から誘導された金属塩、例えばア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩、亜鉛塩または銅塩である。アンモニ
ウム塩は特に二級または三級有機アミン、例えば
モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロ
リジン、ジメチル−またはジエチルアミンまたは
トリエチルアミンとの塩、そしてさらにアンモニ
アとの塩である。一般式（）で表わされる化合
物との塩の形成は、明らかに２−ジヒドロベンゾ
「ｂ」チオフエンの互変異性形のものから行われ
る。 本発明の一般式（）で表わされる化合物は価
値のある薬理的特質を示す。その作用には末梢神
経鎮静作用があり、これはKrupp等、Schweiz.
med.Wech.，105，646頁（1975）に記載の方法
と同様にしてフエニル−ｐ−ベンゾキノン
Writhing試験におけるマウスにおいて、また酢
酸Writhing試験におけるラツトにおいて約１〜
約10mg／Kg経口投与の投与量範囲で確認される。
この一般式（）の化合物は更に消炎作用を示
し、これは例えばMenasse及びKrupp.Toxicol.
Appl.Pharmacol.29，389頁（1974）に記載の方
法と同様にして、カオリン水腫試験におけるラツ
トにおいて約10〜約100mg／Kg径口投与の投与量
範囲で確認することができる。更にこの一般式
（）の化合物は尿酸尿症活性を示し、これは例
えばSwingle等、Arch.int.Pharmacodyn.，189，
129頁（1971）に記載の方法と同様にして、フエ
ノールロート排泄試験において約30〜約100mg／
Kg経口投与の投与量範囲で実証することができ
る。従つてこの一般式（）の化合物は、例えば
種々の原因による痛み状態を治療するための末梢
神経鎮静剤として、または例えば関節炎性炎症を
処置するためまたは外傷性炎症及び腫脹状態をお
さえるための消炎剤として、及び例えば痛風を治
療するための尿酸尿症薬として使用することがで
きる。 この新規な一般式（）の化合物は同様に抗血
栓作用を示し、これはSilver等、Science，183，
1085頁（1974）に記載の方法と同様にして実験的
肺塞栓病の家ウサギにおいて約0.1〜約３mg／Kg
経口投与の投与量範囲で確認することができる。
この一般式（）の化合物は試験管中で0.1〜
1μg／mlの投与量範囲でプロスタグランジン合成
系を極めて著しく抑制する（試験法：White及び
Glassman.Prostaglandins123頁、（1974）参照）。
従つてこの化合物は血栓解消剤としても使用する
ことができる。 特開昭52−125158号公報には、その主クレーム
にはこの一般式（）の新規な化合物及びその塩
基との薬学的に使用できる塩が単に一般式に包含
されているにすぎず、出願時公知の構造的に最も
近い化合物としてＮ−（２−チアゾリル）−２−オ
キソー２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン
−３−カルボキサミドが知られており、これに対
して本発明による一般式（）の新規化合物は、
フエニル−ｐ−ベンゾキノン−Writhing試験に
おけるマウスにおいて、驚くべきかつ有利なこと
に125倍の強さの末梢神経鎮静作用を示す（試験
例参照）。 本発明の化合物及びその塩基との塩はそれ自体
公知の方法により製造することができる。 例えば、一般式 で表わされる化合物に式 の基を導入することによつて得られる。 一般式（）で表わされる２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン原料は互変異
性体の形、すなわち２−ヒドロキシベンゾ［ｂ］
チオフエン化合物としても存在することができ
る。 式（ａ）の基の導入は直接かまたは段階的に
行うことができる。すなわち前記化合物（）を
一般式 （この式において、Roはエーテル化またはエ
ステル化されたヒドロキシル基または場合により
置換されたアミノ基であり、R0 2は水素であり、
またR0及びR0 2が一緒になつて一つの結合を表わ
してもよい） で表わされる化合物と直接反応させることができ
る。 エーテル化されたヒドロキシル基R0は場合に
より置換された炭化水素基、例えば、低級アルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、またはハロ
ゲン低級アルキル基例えば２，２，２−トリフル
オルエチル基、または主として場合により置換さ
れた、すなわち低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子及び（または）ニトロ基が置換
しているフエニル基によつてエーテル化されたヒ
ドロキシル基であることが好まししく、そして例
えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基及びエト
キシ基、ハロゲン低級アルコキシ基例えば２，
２，２−トリクロルエトキシ基、またはフエニル
オキシ基であり、エステル化されたヒドロキシル
基は強い鉱酸によつてエステル化されていること
が好ましく、主としてハロゲン原子、特に塩素原
子である。置換されたアミノ基R0は１個または
好ましくは２個の場合により置換された炭化水素
基、例えば低級アルキル基及び（または）場合に
より例えば前記のように置換されたフエニル基を
置換基として含有し、そして例えば低級アルキル
アミノ基例えばメチルアミノ基またはエチルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基例えばジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基、フエニルアミノ
基または好ましくはジフエニルアミノ基を表わ
し、ここでフエニル基は場合により例えば低級ア
ルキル基例えばメチル基、低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基、ハロゲン原子例えばフツ素原子、
塩素原子または臭素原子及び（または）ニトロ基
によつて置換されていてもよい。しかしながらジ
置換されたアミノ基R0は式
【式】の
基を表わすこともできる。
前記反応は常法により塩基性薬剤、例えば相当
する無機薬剤または有機薬剤の存在下で行われ
る。無機塩基としては塩形成剤、特にアルカリ金
属塩形成剤、例えばアルカリ金属ハイドライドま
たは−アミド、及びアルカリ金属有機化合物、例
えば相当する低級アルカノレート、相当する低級
アルキル−またはフエニル化合物、例えばナトリ
ウムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウ
ム第三ブチレート、ｎ−ブチルリチウムまたはフ
エニルリチウムが挙げられる。適当な有機塩基は
主としてアミン例えば三級アミン、好ましくはト
リ低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、
複素環式三級塩基、特にピリジン型のもの、例え
ばピリジン、または四級塩基例えばテトラ低級ア
ルキルアンモニウムハイドロオキサイドまたはト
リ低級アルキルフエニル低級アルキルアンモニウ
ムハイドロオキサイドでである。塩基の存在下に
おいて、一般式（）で表わされる原料は一般式
（）で表わされる原料と反応させるためにアニ
オンの形、すなわち塩の形で存在する。化合物
（）は相当するカルバミン酸エステル、カルバ
ミン酸ハライド、尿素及びイソシアネートであ
る。 反応は溶剤または希釈剤の存在下または不存在
下で、そして必要ならば冷却または加熱下で、例
えば約−10℃〜約＋120℃の温度範囲内で、密閉
容器中及び（または）不活性ガス例えば窒素雰囲
気中で行われる。 一般式（）で表わされる原料への式（ａ）
の基の段階的導入は、一般式（）で表わされる
化合物を一般式 Rb 0−CO−Ra 0 （） （ここでRa 0及びRb 0は互いに独立してエーテル
化またはエステル化されたヒドロキシル基であ
る）で表わされる化合物と反応させ、中間生成物
として得られる一般式 で表わされる化合物を２−アミノチオフエンで処
理することによつて行うことができる。 エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ
ル基Ra 0及びRb 0は例えば前記の基R0について述べ
た意味を持ち、例えば低級アルコキシ基例えばメ
トキシ基またはエトキシ基、場合により置換され
たフエニルオキシ基またはハロゲン原子例えば塩
素原子である。一般式（）で表わされる適当な
化合物は例えばジ低級アルキルカーボネート例え
ばジエチル−またはジフエニルカーボネート、ホ
スゲンまたはハロゲンぎ酸低級アルキルエステル
例えばクロルぎ酸イソブチルエステルである。一
般式（ａ）で表わされる原料と一般式（）で
表わされる化合物との反応は、通常は塩基、例え
ば前記のようなアルカリ金属ハライドまたはトリ
低級アルキルアミンの存在下で行われる。通常一
般式（ａ）の中間生成物は単離しないで直ちに
２−アミノチオフエンと反応させる。 前記の工程は溶剤または希釈剤の存在下または
不存在下で、必要ならば冷却下または加熱下で、
例えば約−10℃〜約＋120℃の温度範囲内で、密
閉容器中及び（または）不活性ガス例えば窒素雰
囲気中で行われる。 原料は公知であるかまたは自体公知の方法によ
つて作ることができる。 一般式（）で表わされる原料は、例えばシク
ロヘキサノンから誘導されたエナミンをシアン酢
酸エステルと反応させ、得られた２−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフエン
−３−カルボン酸エステルをアミノ基でアシル化
し、この反応生成物をいおうで脱水素化し、得ら
れた２−アシルアミノベンゾチオフエン−３−カ
ルボン酸エステルをかせいソーダで処理するか、
またはベンゾチオフエンをブチルリチウムで２−
リチウム化合物に変え、ついで過酸化水素で酸化
することによつて得ることができる。一般式
（）で表わされる化合物を製造するのに更に適
している方法、ベンゾチオフエン−２−カルボン
酸エステルをヒドラジンで酸ヒドラジンに変え、
これを硝酸と反応させてアジドにし、これをイソ
シアネートに転換させ、このイソシアネートをア
ルコールによりウレタンに変え、これをカルバミ
ン酸に加水分解し、これを脱カルボキシル化し、
得られた２−イミノベンゾチオフエンを加水分解
することからなる。 R0 2が水素である一般式（）で表わされる化
合物は、例えば一般式Rb 0−CO−Ra 0（）で表わ
される化合物と２−アミノチオフエンを反応させ
ることによつて製造することができる。 同様に一般式（）の新規化合物は、一般式 （この式において、R0はエーテル化またはエ
ステル化されたヒドロキシル基であるかまたは場
合により置換されたアミノ基である） で表わされる化合物またはその塩を閉環させるこ
とにより得ることができる。 一般式（）で表わされる原料の塩は例えばア
ルカリ金属塩である。 基R0は例えば前記の意味を持つことができ、
例えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基または
エトキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基例えば
２，２，２−トリフルオルエトキシ基、場合によ
り置換されたフエニルオキシ基、またはハロゲン
原子例えば塩素原子、また低級アルキルアミノ基
例えばメチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
例えばジメチルアミノ基またはジエチルアミノ
基、フエニルアミノ基またはジフエニルアミノ
基、または式
する無機薬剤または有機薬剤の存在下で行われ
る。無機塩基としては塩形成剤、特にアルカリ金
属塩形成剤、例えばアルカリ金属ハイドライドま
たは−アミド、及びアルカリ金属有機化合物、例
えば相当する低級アルカノレート、相当する低級
アルキル−またはフエニル化合物、例えばナトリ
ウムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウ
ム第三ブチレート、ｎ−ブチルリチウムまたはフ
エニルリチウムが挙げられる。適当な有機塩基は
主としてアミン例えば三級アミン、好ましくはト
リ低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、
複素環式三級塩基、特にピリジン型のもの、例え
ばピリジン、または四級塩基例えばテトラ低級ア
ルキルアンモニウムハイドロオキサイドまたはト
リ低級アルキルフエニル低級アルキルアンモニウ
ムハイドロオキサイドでである。塩基の存在下に
おいて、一般式（）で表わされる原料は一般式
（）で表わされる原料と反応させるためにアニ
オンの形、すなわち塩の形で存在する。化合物
（）は相当するカルバミン酸エステル、カルバ
ミン酸ハライド、尿素及びイソシアネートであ
る。 反応は溶剤または希釈剤の存在下または不存在
下で、そして必要ならば冷却または加熱下で、例
えば約−10℃〜約＋120℃の温度範囲内で、密閉
容器中及び（または）不活性ガス例えば窒素雰囲
気中で行われる。 一般式（）で表わされる原料への式（ａ）
の基の段階的導入は、一般式（）で表わされる
化合物を一般式 Rb 0−CO−Ra 0 （） （ここでRa 0及びRb 0は互いに独立してエーテル
化またはエステル化されたヒドロキシル基であ
る）で表わされる化合物と反応させ、中間生成物
として得られる一般式 で表わされる化合物を２−アミノチオフエンで処
理することによつて行うことができる。 エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ
ル基Ra 0及びRb 0は例えば前記の基R0について述べ
た意味を持ち、例えば低級アルコキシ基例えばメ
トキシ基またはエトキシ基、場合により置換され
たフエニルオキシ基またはハロゲン原子例えば塩
素原子である。一般式（）で表わされる適当な
化合物は例えばジ低級アルキルカーボネート例え
ばジエチル−またはジフエニルカーボネート、ホ
スゲンまたはハロゲンぎ酸低級アルキルエステル
例えばクロルぎ酸イソブチルエステルである。一
般式（ａ）で表わされる原料と一般式（）で
表わされる化合物との反応は、通常は塩基、例え
ば前記のようなアルカリ金属ハライドまたはトリ
低級アルキルアミンの存在下で行われる。通常一
般式（ａ）の中間生成物は単離しないで直ちに
２−アミノチオフエンと反応させる。 前記の工程は溶剤または希釈剤の存在下または
不存在下で、必要ならば冷却下または加熱下で、
例えば約−10℃〜約＋120℃の温度範囲内で、密
閉容器中及び（または）不活性ガス例えば窒素雰
囲気中で行われる。 原料は公知であるかまたは自体公知の方法によ
つて作ることができる。 一般式（）で表わされる原料は、例えばシク
ロヘキサノンから誘導されたエナミンをシアン酢
酸エステルと反応させ、得られた２−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフエン
−３−カルボン酸エステルをアミノ基でアシル化
し、この反応生成物をいおうで脱水素化し、得ら
れた２−アシルアミノベンゾチオフエン−３−カ
ルボン酸エステルをかせいソーダで処理するか、
またはベンゾチオフエンをブチルリチウムで２−
リチウム化合物に変え、ついで過酸化水素で酸化
することによつて得ることができる。一般式
（）で表わされる化合物を製造するのに更に適
している方法、ベンゾチオフエン−２−カルボン
酸エステルをヒドラジンで酸ヒドラジンに変え、
これを硝酸と反応させてアジドにし、これをイソ
シアネートに転換させ、このイソシアネートをア
ルコールによりウレタンに変え、これをカルバミ
ン酸に加水分解し、これを脱カルボキシル化し、
得られた２−イミノベンゾチオフエンを加水分解
することからなる。 R0 2が水素である一般式（）で表わされる化
合物は、例えば一般式Rb 0−CO−Ra 0（）で表わ
される化合物と２−アミノチオフエンを反応させ
ることによつて製造することができる。 同様に一般式（）の新規化合物は、一般式 （この式において、R0はエーテル化またはエ
ステル化されたヒドロキシル基であるかまたは場
合により置換されたアミノ基である） で表わされる化合物またはその塩を閉環させるこ
とにより得ることができる。 一般式（）で表わされる原料の塩は例えばア
ルカリ金属塩である。 基R0は例えば前記の意味を持つことができ、
例えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基または
エトキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基例えば
２，２，２−トリフルオルエトキシ基、場合によ
り置換されたフエニルオキシ基、またはハロゲン
原子例えば塩素原子、また低級アルキルアミノ基
例えばメチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
例えばジメチルアミノ基またはジエチルアミノ
基、フエニルアミノ基またはジフエニルアミノ
基、または式
【式】の基である。
前記閉環反応はそれ自体公知の方法により、必
要ならば通常の塩基性縮合剤、例えば塩形成剤例
えばアルカリ金属塩形成剤、または特にアルカリ
金属低級アルカノレート、例えばナトリウムメチ
レート、カリウムメチレートまたはカリウム第三
ブチレートの縮合剤の存在下で行うことができ
る。この際に溶剤または希釈剤の存在下または不
存在下で、必要ならば冷却下または加熱下、例え
ば約０℃〜約150℃の温度範囲内で、密閉容器中
及び（または）不活性ガス例えば窒素雰囲気中で
操作する。 一般式（）で表わされる原料はそれ自体公知
の方法により、例えば一般式 （ここでRxは式
要ならば通常の塩基性縮合剤、例えば塩形成剤例
えばアルカリ金属塩形成剤、または特にアルカリ
金属低級アルカノレート、例えばナトリウムメチ
レート、カリウムメチレートまたはカリウム第三
ブチレートの縮合剤の存在下で行うことができ
る。この際に溶剤または希釈剤の存在下または不
存在下で、必要ならば冷却下または加熱下、例え
ば約０℃〜約150℃の温度範囲内で、密閉容器中
及び（または）不活性ガス例えば窒素雰囲気中で
操作する。 一般式（）で表わされる原料はそれ自体公知
の方法により、例えば一般式 （ここでRxは式
【式】の基または式−
CO−R0の基であり、Ryは水素原子または好まし
くはメルカプト−保護基例えば水添分解により脱
離することのできるα−フエニル低級アルキル基
例えばベンジル基である）で表わされる化合物
を、炭酸の適当な誘導体と、相当する尿素または
更に相当するイソシアネートのように通常は塩基
性薬剤例えばアルカリ金属ハライド、−アミドま
たは−低級アルカノレートまたは有機塩基例えば
トリエチルアミノの存在下で反応させることによ
つて、一般式（）で表わされる化合物のベンジ
ル性メチレン基に式
くはメルカプト−保護基例えば水添分解により脱
離することのできるα−フエニル低級アルキル基
例えばベンジル基である）で表わされる化合物
を、炭酸の適当な誘導体と、相当する尿素または
更に相当するイソシアネートのように通常は塩基
性薬剤例えばアルカリ金属ハライド、−アミドま
たは−低級アルカノレートまたは有機塩基例えば
トリエチルアミノの存在下で反応させることによ
つて、一般式（）で表わされる化合物のベンジ
ル性メチレン基に式
【式】の基
を導入することによつて製造することができる。
次にメルカプト−保護基を常法により例えば触媒
により活性化された水素で処理することによつて
脱離させ、そしてメルカブト基を遊離させる。 一般式（）の新規化合物はまた、一般式 （この式において、Rzは場合により置換され
ている加水分解によりオキソ基に変換しうるイミ
ノ基である） で表わされる化合物のRzをオキソ基に加水分解
することによつて同様に得ることができる。 置換されたイミノ基Rzの置換基は例えば場合
により置換された炭化水素基、例えば低級アルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、またはフエ
ニル基、または炭酸または炭酸の半エステルから
誘導されたアシル基、例えば低級アルカノイル基
例えばアセチル基、ベンゾイル基、または低級ア
ルコキシカルボニル基例えばメトキシ−またはエ
トキシカルボニル基である。 一般式（）で表わされる原料（これは相当す
る２−［Ｈ−Rz］−ベンゾ［ｂ］チオフエン化合
物の互変異性形の形でも存在できる；ここで基−
Rz−Ｈは場合によりモノ置換されたアミノ基で
ある）は加水分解により、好ましくは塩基性また
は酸性薬剤、例えば無機塩基例えばアルカリ金属
水酸化物、または鉱酸例えば塩酸または硫酸の存
在下で水で処理することにより、一般式（）で
表わされる所望の化合物に変えることができる。 この反応は溶剤または希釈剤の存在下または不
存在下で、必要ならば冷却下または加熱下で、例
えば約−10℃〜約＋120℃の温度範囲内で、密閉
容器中で及び（または）不活性ガス例えば窒素雰
囲気中で行われる。 一般式（）で表わされる原料はそれ自体公知
の方法により例えば、一般式 （この式において、Rzは好ましくは置換され
ていないイミノ基であり、従つて基−Rz−Ｈは
主として第一アミノ基である） で表わされる化合物ホスゲンまたはクロルぎ酸低
級アルキルエステルと反応させ、こうして得られ
る一般式 で表わされる化合物を、場合により例えばアルカ
リ金属化合物形成剤の存在下で低級アルキルハラ
イド処理することによつて水素含有イミノ基Rz
に置換基を導入した後、２−アミノチオフエンで
処理し、そして所望により、一般式（）で表わ
される原料（ここでRzは置換されていないイミ
ノ基である）またはその互変異性体（ここで−
Rz−Ｈは置換されていないアミノ基である）中
のイミノ基またはアミノ基を、例えば低級アルキ
ル化またはアシル化し、後者の場合には例えばカ
ルボン酸の適当な対称型、混合または分子内無水
物で処理することによつて置換することにより製
造することができる。 本発明はまた製造工程の任意の段階で中間体と
して得られる化合物から出発して残りの工程を行
う方法、または反応条件下で原料を作るかまたは
その誘導体、場合により塩の形で使用する方法も
含有する。 本発明方法は特に価値のある一般式（）の化
合物またはその塩基との塩を与えるような原料を
使用する。 以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明するが、これらの実施例は何ら本発明を限定す
るものではない。 例 １ 50％ナトリウムハイドライド鉱油懸濁物2.4ｇ
のヘキサメチルりん酸トリアミド100ml中の懸濁
物に、２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ
［ｂ］チオフエン7.5ｇのヘキサメチルりん酸トリ
アミド50ml中の溶液を冷却しながら滴加し、温度
は15℃以下に保つ。室温で30分間かきまぜた後、
ヘキサメチルりん酸トリアミド50mlに溶解したＮ
−（２−チエニル）−カルバミン酸フエニルエステ
ル52ｇを外部冷却しながら滴加する。室温で16時
間かきまぜ、この反応混合物を2N塩酸200mlと氷
水1000mlの混合物に注ぐ。油状物が分離し、これ
は約２時間後に結晶する。溶剤を含有しているこ
の結晶性生成物を2Nかせいソーダに溶解し、こ
の溶液を酢酸エステルで４回洗浄する。有機相を
水で洗浄し、水性相を合併し、PH値１に酸性化
し、粗製生成物を吸引ろ化し、テトラヒドロフラ
ン／エーテルから再結晶する。融点142〜144℃
（分解する）のＮ−（２−チエニル）−２−オキソ
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３
−カルボキサミドが得られる。 例 ２ Ｎ−（２−チエニル）−２−アセトアミドベンゾ
［ｂ］チオフエン−３−カルボキサミド0.8ｇをエ
タノール５ml、水2.5mlおよび濃塩酸2.5ml中に懸
濁させ、７時間半還流加熱する。室温で一晩放置
し、減圧下でメタノールを除く。蒸発残さを水に
溶解し、吸引ろ過し、水で洗浄する。希かせいソ
ーダ液に溶解し、不溶解部分をろ過し、水性相を
酸性にし、沈澱する融点142〜144℃（分解する）
のＮ−（２−チエニル）−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボキサ
ミドをろ過する。 原料は次のようにして作ることができる；スル
ホン化ビーカー中でマグネシウム片３ｇと共に無
水テトラヒドロフラン30mlを入れ、エチルマグネ
シウムブロマイドを作るために臭化エチル13.5ｇ
を添加する。マグネシウムが溶解した後、無水テ
トラヒドロフラン60ml中に溶解した２−アミノチ
オフエン6.1ｇを滴加し、室温で１時間かきまぜ、
次に還流するまで15分間加熱する。次に無水テト
ラヒドロフラン100ml中に溶解した２−アセトア
ミドベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボン酸エ
ステル８ｇを室温で滴加する。次に還流するまで
15分間加熱し、室温で15分間かきまぜ、反応溶液
を真空中で蒸発し、蒸発残さに希塩酸を添加し、
クロロホルムで２回抽出する。クロロホルム抽出
物を合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発乾固する。粗製のＮ−（２−チエニル）−２
−アセトアミドベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カ
ルボキサミドが得られ、これは更に精製しないで
使用することができる。 例 ３ ｏ−メルカプトフエニルマロン酸−Ｎ−（２−
チエニル）−アミド11.4ｇをジメチルホルムアミ
ド50ml及び濃塩酸１mlの中で100℃に２時間加熱
する。冷却し、水100mlを添加し、吸引ろ過し、
ジエチルエーテル100mlに溶解する。先ず1Nかせ
いソーダでそして次に水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフイー処理
し、エーテルから結晶させることにより有機相か
ら融点142〜144℃（分解する）のＮ−（２−チエ
ニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］チオフエン−３−カルボキサミドが得られ
る。 原料は例えば次のようにして作ることができ
る：ｏ−メルカプトフエニル酢酸9.4ｇの1Nかせ
いソーダ56ml中の溶液に空気流をかきまぜながら
激しく８時間導入する。この反応混合物を回転式
蒸発器により蒸発乾固する。残さにトルエン50ml
を２回添加し、各回毎に蒸発乾固する。続いて残
さを高度の空気中で50℃で90分間乾燥しジメチル
ホルムアミド180ml中に懸濁させ、かきまぜなが
らジメチルサルフエート７ｇを３分間内で添加す
る。この反応混合物をかきまぜながら110℃に１
時間加熱し、次に冷却し、氷上に注ぐ。生成した
懸濁物を酢酸エチルで抽出し、有機を合併し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。
残さ（18ｇ）をジメチルホルムアミド200mlに溶
解し、50％ナトリウムハイドライド4.8ｇのジメ
チルホルムアミド200ml中の懸濁物を滴加する。
少し加熱しながら水素の発生が終了するまでかき
まぜる。次に２−チエニルイソシアネート15ｇの
ジメチルホルムアミド100ml中の溶液を０℃で
徐々に滴加する。この溶液を室温で更に24時間か
きまぜ、次に氷及び希塩酸を添加する。このとき
に分離する生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。ｏ，
o′−ビス−［α−メトキシカルボニル−Ｎ−（２−
チエニル）−カルバミルメチル］−ジフエニルジサ
ルフアイドが得られ、このものは精製しないで使
用することができる。 粗製ｏ，o′−ビス−［α−メトキシカルボニル
−Ｎ−（２−チエニル）−カルバミルメチル］−ジ
フエニルジサルフアイド20.0ｇをエタノール300
ml中に懸濁させ、ナトリウム水素化ほう素物７ｇ
をかきまぜながら少し添加する。この混合物を室
温で４時間かきまぜ、蒸発し、水を添加し、コン
ゴ紙で酸性反応を示すまで塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。蒸発により粗製のｏ−メルカ
プトフエニルマロン酸−Ｎ−（２−チエニル）−ア
ミドが得られ、このものは更に精製することなく
環化することができる。 試験例 本発明により得られる化合物 Ｎ−（２−チエニル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カル
ボキサミド（化合物）（実施例１参照） と特開昭52−125158号公報の実施例３の５番目に
記載された化合物 Ｎ−（２−チアゾリル）−２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カ
ルボキサミド（化合物） との薬学的な比較試験を行つた。 末梢神経鎮静作用についての試験モデルとして
フエニル−ｐ−ベンゾキノン−Writhing試験を
採用した。 試験方法 試験は、L.C.Hendershot及びJ.Forsaithによ
る、J.Pharmacol.exp.Therap.125，237頁
（1959）に記載されている方法と同様に、しかし
次の修正を加えて行つた：夜間、試料を与えてい
ない、白マウス（MAG〓、18−25ｇ、各４匹の
２グループ）に対し、調製したばかりの、トラガ
カウント0.4％に懸濁した0.03％のフエニル−ｐ
−ベンゾキノン懸濁液0.25mlを、化合物（）ま
たは（）の経口投与の55分後に腹腔内注射で投
与した。対照動物には作用物質の代わりに賦形剤
トラガカント0.4％懸濁液のみ与えた。腹腔内へ
の刺激性注射の５分後に10分間に亙り末梢神経鎮
静反応を痛みによる伸張運動の数値で測定した。
伸張運動の50％減を対照グループと比較して観察
することにより、各試験化合物の効果（ED50−
値）を各投与量の測定に基づいて調べた。 試験結果 Ｎ−（２−チエニル）−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボキ
サミド（）：ED50（mg／Kg）：0.8 Ｎ−（２−チアゾリル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボ
キサミド（）：ED50（mg／Kg）：100 結 論 これらの比較試験によれば、伸張運動の50％減
を与える有効投与量は引例の特開昭52−125158号
公報に記載の化合物は本発明により得られる化
合物より125倍大き値であつた。したがつてこ
の点から考えて、化合物は比較物質よりその
末梢神経鎮静作用が125倍活性であると結論でき
る。
次にメルカプト−保護基を常法により例えば触媒
により活性化された水素で処理することによつて
脱離させ、そしてメルカブト基を遊離させる。 一般式（）の新規化合物はまた、一般式 （この式において、Rzは場合により置換され
ている加水分解によりオキソ基に変換しうるイミ
ノ基である） で表わされる化合物のRzをオキソ基に加水分解
することによつて同様に得ることができる。 置換されたイミノ基Rzの置換基は例えば場合
により置換された炭化水素基、例えば低級アルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、またはフエ
ニル基、または炭酸または炭酸の半エステルから
誘導されたアシル基、例えば低級アルカノイル基
例えばアセチル基、ベンゾイル基、または低級ア
ルコキシカルボニル基例えばメトキシ−またはエ
トキシカルボニル基である。 一般式（）で表わされる原料（これは相当す
る２−［Ｈ−Rz］−ベンゾ［ｂ］チオフエン化合
物の互変異性形の形でも存在できる；ここで基−
Rz−Ｈは場合によりモノ置換されたアミノ基で
ある）は加水分解により、好ましくは塩基性また
は酸性薬剤、例えば無機塩基例えばアルカリ金属
水酸化物、または鉱酸例えば塩酸または硫酸の存
在下で水で処理することにより、一般式（）で
表わされる所望の化合物に変えることができる。 この反応は溶剤または希釈剤の存在下または不
存在下で、必要ならば冷却下または加熱下で、例
えば約−10℃〜約＋120℃の温度範囲内で、密閉
容器中で及び（または）不活性ガス例えば窒素雰
囲気中で行われる。 一般式（）で表わされる原料はそれ自体公知
の方法により例えば、一般式 （この式において、Rzは好ましくは置換され
ていないイミノ基であり、従つて基−Rz−Ｈは
主として第一アミノ基である） で表わされる化合物ホスゲンまたはクロルぎ酸低
級アルキルエステルと反応させ、こうして得られ
る一般式 で表わされる化合物を、場合により例えばアルカ
リ金属化合物形成剤の存在下で低級アルキルハラ
イド処理することによつて水素含有イミノ基Rz
に置換基を導入した後、２−アミノチオフエンで
処理し、そして所望により、一般式（）で表わ
される原料（ここでRzは置換されていないイミ
ノ基である）またはその互変異性体（ここで−
Rz−Ｈは置換されていないアミノ基である）中
のイミノ基またはアミノ基を、例えば低級アルキ
ル化またはアシル化し、後者の場合には例えばカ
ルボン酸の適当な対称型、混合または分子内無水
物で処理することによつて置換することにより製
造することができる。 本発明はまた製造工程の任意の段階で中間体と
して得られる化合物から出発して残りの工程を行
う方法、または反応条件下で原料を作るかまたは
その誘導体、場合により塩の形で使用する方法も
含有する。 本発明方法は特に価値のある一般式（）の化
合物またはその塩基との塩を与えるような原料を
使用する。 以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明するが、これらの実施例は何ら本発明を限定す
るものではない。 例 １ 50％ナトリウムハイドライド鉱油懸濁物2.4ｇ
のヘキサメチルりん酸トリアミド100ml中の懸濁
物に、２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾ
［ｂ］チオフエン7.5ｇのヘキサメチルりん酸トリ
アミド50ml中の溶液を冷却しながら滴加し、温度
は15℃以下に保つ。室温で30分間かきまぜた後、
ヘキサメチルりん酸トリアミド50mlに溶解したＮ
−（２−チエニル）−カルバミン酸フエニルエステ
ル52ｇを外部冷却しながら滴加する。室温で16時
間かきまぜ、この反応混合物を2N塩酸200mlと氷
水1000mlの混合物に注ぐ。油状物が分離し、これ
は約２時間後に結晶する。溶剤を含有しているこ
の結晶性生成物を2Nかせいソーダに溶解し、こ
の溶液を酢酸エステルで４回洗浄する。有機相を
水で洗浄し、水性相を合併し、PH値１に酸性化
し、粗製生成物を吸引ろ化し、テトラヒドロフラ
ン／エーテルから再結晶する。融点142〜144℃
（分解する）のＮ−（２−チエニル）−２−オキソ
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３
−カルボキサミドが得られる。 例 ２ Ｎ−（２−チエニル）−２−アセトアミドベンゾ
［ｂ］チオフエン−３−カルボキサミド0.8ｇをエ
タノール５ml、水2.5mlおよび濃塩酸2.5ml中に懸
濁させ、７時間半還流加熱する。室温で一晩放置
し、減圧下でメタノールを除く。蒸発残さを水に
溶解し、吸引ろ過し、水で洗浄する。希かせいソ
ーダ液に溶解し、不溶解部分をろ過し、水性相を
酸性にし、沈澱する融点142〜144℃（分解する）
のＮ−（２−チエニル）−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボキサ
ミドをろ過する。 原料は次のようにして作ることができる；スル
ホン化ビーカー中でマグネシウム片３ｇと共に無
水テトラヒドロフラン30mlを入れ、エチルマグネ
シウムブロマイドを作るために臭化エチル13.5ｇ
を添加する。マグネシウムが溶解した後、無水テ
トラヒドロフラン60ml中に溶解した２−アミノチ
オフエン6.1ｇを滴加し、室温で１時間かきまぜ、
次に還流するまで15分間加熱する。次に無水テト
ラヒドロフラン100ml中に溶解した２−アセトア
ミドベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボン酸エ
ステル８ｇを室温で滴加する。次に還流するまで
15分間加熱し、室温で15分間かきまぜ、反応溶液
を真空中で蒸発し、蒸発残さに希塩酸を添加し、
クロロホルムで２回抽出する。クロロホルム抽出
物を合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発乾固する。粗製のＮ−（２−チエニル）−２
−アセトアミドベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カ
ルボキサミドが得られ、これは更に精製しないで
使用することができる。 例 ３ ｏ−メルカプトフエニルマロン酸−Ｎ−（２−
チエニル）−アミド11.4ｇをジメチルホルムアミ
ド50ml及び濃塩酸１mlの中で100℃に２時間加熱
する。冷却し、水100mlを添加し、吸引ろ過し、
ジエチルエーテル100mlに溶解する。先ず1Nかせ
いソーダでそして次に水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発し、クロマトグラフイー処理
し、エーテルから結晶させることにより有機相か
ら融点142〜144℃（分解する）のＮ−（２−チエ
ニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］チオフエン−３−カルボキサミドが得られ
る。 原料は例えば次のようにして作ることができ
る：ｏ−メルカプトフエニル酢酸9.4ｇの1Nかせ
いソーダ56ml中の溶液に空気流をかきまぜながら
激しく８時間導入する。この反応混合物を回転式
蒸発器により蒸発乾固する。残さにトルエン50ml
を２回添加し、各回毎に蒸発乾固する。続いて残
さを高度の空気中で50℃で90分間乾燥しジメチル
ホルムアミド180ml中に懸濁させ、かきまぜなが
らジメチルサルフエート７ｇを３分間内で添加す
る。この反応混合物をかきまぜながら110℃に１
時間加熱し、次に冷却し、氷上に注ぐ。生成した
懸濁物を酢酸エチルで抽出し、有機を合併し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。
残さ（18ｇ）をジメチルホルムアミド200mlに溶
解し、50％ナトリウムハイドライド4.8ｇのジメ
チルホルムアミド200ml中の懸濁物を滴加する。
少し加熱しながら水素の発生が終了するまでかき
まぜる。次に２−チエニルイソシアネート15ｇの
ジメチルホルムアミド100ml中の溶液を０℃で
徐々に滴加する。この溶液を室温で更に24時間か
きまぜ、次に氷及び希塩酸を添加する。このとき
に分離する生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。ｏ，
o′−ビス−［α−メトキシカルボニル−Ｎ−（２−
チエニル）−カルバミルメチル］−ジフエニルジサ
ルフアイドが得られ、このものは精製しないで使
用することができる。 粗製ｏ，o′−ビス−［α−メトキシカルボニル
−Ｎ−（２−チエニル）−カルバミルメチル］−ジ
フエニルジサルフアイド20.0ｇをエタノール300
ml中に懸濁させ、ナトリウム水素化ほう素物７ｇ
をかきまぜながら少し添加する。この混合物を室
温で４時間かきまぜ、蒸発し、水を添加し、コン
ゴ紙で酸性反応を示すまで塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。蒸発により粗製のｏ−メルカ
プトフエニルマロン酸−Ｎ−（２−チエニル）−ア
ミドが得られ、このものは更に精製することなく
環化することができる。 試験例 本発明により得られる化合物 Ｎ−（２−チエニル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カル
ボキサミド（化合物）（実施例１参照） と特開昭52−125158号公報の実施例３の５番目に
記載された化合物 Ｎ−（２−チアゾリル）−２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カ
ルボキサミド（化合物） との薬学的な比較試験を行つた。 末梢神経鎮静作用についての試験モデルとして
フエニル−ｐ−ベンゾキノン−Writhing試験を
採用した。 試験方法 試験は、L.C.Hendershot及びJ.Forsaithによ
る、J.Pharmacol.exp.Therap.125，237頁
（1959）に記載されている方法と同様に、しかし
次の修正を加えて行つた：夜間、試料を与えてい
ない、白マウス（MAG〓、18−25ｇ、各４匹の
２グループ）に対し、調製したばかりの、トラガ
カウント0.4％に懸濁した0.03％のフエニル−ｐ
−ベンゾキノン懸濁液0.25mlを、化合物（）ま
たは（）の経口投与の55分後に腹腔内注射で投
与した。対照動物には作用物質の代わりに賦形剤
トラガカント0.4％懸濁液のみ与えた。腹腔内へ
の刺激性注射の５分後に10分間に亙り末梢神経鎮
静反応を痛みによる伸張運動の数値で測定した。
伸張運動の50％減を対照グループと比較して観察
することにより、各試験化合物の効果（ED50−
値）を各投与量の測定に基づいて調べた。 試験結果 Ｎ−（２−チエニル）−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボキ
サミド（）：ED50（mg／Kg）：0.8 Ｎ−（２−チアゾリル）−２−オキソ−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−カルボ
キサミド（）：ED50（mg／Kg）：100 結 論 これらの比較試験によれば、伸張運動の50％減
を与える有効投与量は引例の特開昭52−125158号
公報に記載の化合物は本発明により得られる化
合物より125倍大き値であつた。したがつてこ
の点から考えて、化合物は比較物質よりその
末梢神経鎮静作用が125倍活性であると結論でき
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるＮ−（２−チエニル）−２−オキソー
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−
カルボキサミド（互変異性体２−ヒドロキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエンの形としても存在すること
ができる）及びその塩基との塩。 ２ 一般式 で表わされる化合物（互変異性体２−ヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエンの形としても存在すること
ができる）またはその塩に、それ自体公知の方法
により、一般式 で表わされる基を導入し、ついで所望により、得
られた一般式（）の遊離化合物を塩に変える
か、または得られた塩を一般式（）の遊離化合
物または他の塩に変えることを特徴とする一般式 で表わされるＮ−（２−チエニル）−２−オキソー
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−
カルボキサミド及びその塩基との塩の製造方法。 ３ 一般式 （この式において、Rzは場合により置換され
ている、加水分解によりオキソ基に変換しうるイ
ミノ基である） で表わされる化合物のRzを、それ自体公知の方
法によりオキソ基に加水分解し、ついで所望によ
り得られた一般式（）の遊離化合物を塩に変え
るか、または得られた塩を一般式（）の遊離化
合物または他の塩に変えることを特徴とする一般
式 で表わされるＮ−（２−チエニル）−２−オキソー
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−
カルボキサミドまたはその塩基との塩の製造方
法。 ４ 一般式 （この式において、Roはエーテル化またはエ
ステル化されたヒドロキシル基または場合により
置換されたアミノ基である） で表わされる化合物またはその塩をそれ自体公知
の方法により閉環させ、ついで所望により得られ
た一般式（）の遊離化合物を塩に変えるか、ま
たは得られた塩を一般式（）の遊離化合物また
は他の塩に変えることを特徴とする一般式 で表わされるＮ−（２−チエニル）−２−オキソー
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフエン−３−
カルボキサミドまたはその塩基との塩の製造方
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH710378A CH634840A5 (de) | 1978-06-29 | 1978-06-29 | 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS559075A JPS559075A (en) | 1980-01-22 |
| JPH0215549B2 true JPH0215549B2 (ja) | 1990-04-12 |
Family
ID=4320005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8154679A Granted JPS559075A (en) | 1978-06-29 | 1979-06-29 | Novel oxothia compound*its manufacture*drug composition containing it and use as medical material |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS559075A (ja) |
| AR (1) | AR231540A1 (ja) |
| AT (3) | AT373597B (ja) |
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-
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