JPH0378854B2 - - Google Patents
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- JPH0378854B2 JPH0378854B2 JP60243813A JP24381385A JPH0378854B2 JP H0378854 B2 JPH0378854 B2 JP H0378854B2 JP 60243813 A JP60243813 A JP 60243813A JP 24381385 A JP24381385 A JP 24381385A JP H0378854 B2 JPH0378854 B2 JP H0378854B2
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Description
産業上の利用分野
本発明は抗炎症剤として有用な新規オキシンド
ールカルボキサミド誘導体に関する。 従来の技術 人口の３〜４％の人々がかかる関節リユーマチ
は関接の炎症および痛みを特徴としている。関節
リユーマチの病因は不明であるが、この病気の症
状を緩和するためにステロイド療法と非ステロイ
ド療法と非ステロイド療法の双方が用いられてい
る。本発明化合物は後者の部類の化学療法剤に関
係している。 強力な非ステロイド系抗炎症剤であるピロキシ
カム〔４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド１，１−ジオキシド〕は米国特許
第3591584号において報告された。最近では、単
純な非ステロイドのオキシンドール−３−カルボ
キサミド類に抗炎症作用が見出された。米国特許
第364453号を参照されたい。 発明が解決しようとする問題点 本発明によれば、今や新規のオキシンドールカ
ルボキサミド類が抗炎症剤として有用であるとわ
かつた。 本発明化合物は次式： ［式中、R3はフエニル、フルオルフエニル、タ
ロルフエニル、トリフルオルメチルフエニル、ジ
フルオルフエニル、ピリジル、２−チアゾリル、
５−メチル−２−チアゾリル、５−メチル−２−
イソキサゾリル、２−チアジアゾリルまたは２−
ピリミジルであり；R4は炭素原子数２〜６のア
ルカノイル、炭素原子数４〜６のシクロアルカノ
イル、炭素原子数２〜３のアルコキシカルボニ
ル、２−テノイル、ベンゾイル、フエニルアセチ
ルまたは置換ベンゾイル（該置換基はフルオル、
クロル、メチルまたはシアノである）から選択さ
れるオキシンドールの５，６または５位の置換基
であり；そしてR5は水素または炭素原子数１〜
３のアルキルである〕 で表わされる化合物およびその薬学的に受容でき
る塩である。 これらの化合物のうちで好適なものは、R5が
先に定義した通りのアルキルであり且つR4がベ
ンゾイルである化合物である。R5がエチルであ
り、R4がオキシンドールの５位のベンゾイルで
あり、且つR3が４−フルオルフエニルまたは５
−メチル−２−チアゾリルである化合物は特に好
ましい。また、R5がメチルであり、R4がオキシ
ンドールの５位のベンゾイルであり、且つR3が
４−フルオルフエニルである化合物も特に好適で
ある。 二番目に好適な群の化合物は、R5が水素であ
り且つR4がベンゾイルであるものである。R4が
オキシンドールの５位のベンゾイルであり且つ
R3が２，４−ジフルオルフエニルである化合物
が特に好ましい。 三番目に好適な群の化合物は、R5が先に定義
した通りのアルキルであり且つR4が２−テノイ
ルであるものである。R5がエチルであり、R4が
オキシンドールの５位の２−テノイルであり、且
つR3が４−フルオルフエニルまたは２，４−ジ
フルオルフエニルである化合物が特に好ましい。 四番目に好適な群の化合物は、R5が先に定義
した通りのアルキルであり且つR4がアセチルで
あるものである。R5がエチルであり、R4がオキ
シンドールの５位のアセチルであり、且つR3が
２，４−ジフルオルフエニルである化合物が特に
好ましい。 問題点を解決するための手段 本発明の新規化合物の製造において使用される
方法の１つは、適当なオキシンドール誘導体とイ
ソシアネートとの相互作用から成り、 次の反応式： （式中、R1，R3およびR5は先に定義した通りで
ある。）で表わされる。 本発明の生成物へと導くこの反応は反応不活性
溶媒中で実施される。好適な溶媒はジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのよ
うな極性の中性溶媒である。さらに、この反応は
塩基の存在下に行うのが好ましい。この種の塩基
としてはアルカリ金属およびアルカリ土類金属水
素化物または第三有機アミンが含まれる。好適な
塩基は水素化ナトリウムである。 実際には、適当な溶媒中のオキシンドール誘導
体および塩基にイソシアネートを添加する。イソ
シアネートと塩基は等モル量使用するのが好まし
いが、最もよい結果は各々50％程度過剰を使用す
ることにより達成される。試薬類は冷却（一般に
は−10〜０℃）下に混合し、その後この混合物を
室温まで暖めるのが好適である。反応は室温から
45℃までの温度で進行し、イソシアネートの反応
性に応じて数分ないし一晩で完了する。 反応の完了時点に、この混合物を氷水に加え、
PH２〜５とするのに充分な酸で処理することによ
り生成物を単離する。この生成物は過するか、
あるいは水水不混合性溶媒で抽出することができ
る。 精製はクロマトグラフイーまたは適当な溶媒か
らの再結晶によりなされる。 本発明の新規生成物へと導く第二の反応は、適
当なアミンとオキシンドールエステル４との相互
作用から成り、次の反応式： （式中、R1，R3およびR5は先に定義した通りで
あり、Ｒは炭素数１〜４のアルキルである。）で
表わされる。 本発明生成物へと導くこの反応もこの反応不活
性溶媒中で実施される。好適な溶媒はベンゼン、
トルエンまたはキシレンのような中性の芳香族溶
媒である。 実際には、適当な溶媒中で試薬類を合わせ、溶
媒の還流温度に加熱する。このアミノリシス反応
を行う場合には、少なくとも等モルのエステルと
アミンを使用することが好ましいが、過剰（例え
ば２当量）のアミンを使用するのが特に好適であ
る。この反応において生成されるアルコール副生
物を除去するために、分子ふるいを含むソツクス
レーを反応凝縮器に取り付ける。溶媒の還流温度
を使用すると、反応は一般に45〜60分で完了し
た。 この反応混合物を冷却して生成物を過する
か、あるいは反応混合物を酸性水溶液に添加し、
その後生成物を抽出して溶媒を除去することによ
り生成物を単離する。 精製は再結晶またはクロマトグラフイーにより
行うことができる。 これらの方法に用いるオキシンドール出発試薬
はここで述べる方法により製造される。必要なイ
ソシアネートは市販されているか、または当分野
で知られた標準方法、例えばゾーク（Zook）お
よびワグナー（Wagner）の「合成有機化学
（Synthetic Organic Chemitsry）」、ジヨン・ウ
イリー＆ソンズ社（John Wiley and Sons、
Inc.）ニユーヨーク、1956年、640頁に記載の方
法により製造することができる。 オキシンドールエステル中間体４（ただしR4
は５位または６位のアルカノイルである）を製造
する場合、アルカノイル部分のカルボニル基をケ
タール形成によつて保護して、炭酸ジアルキルと
アルカノイル部分のアルキル基との相互作用を最
小限に抑えることが好ましい。オキシンドールエ
ステルが最適なアミンと反応した後、そのケター
ル基を加水分解することができる。 非ステロイド系抗炎症剤の共通の特性はそれら
が酸性の性質を有するという点にある。本発明の
オキシンドールカルボキサミドの各々はこの性質
を共有し、そして有効なプロトン源である。 本発明化合物の薬学的に受容できる塩もまた治
療用薬剤であり、上記塩の好適なカチオンにはア
ンモニウム、ナトリウムおよびカリウムイオンが
含まれる。ここに記載の化合物の薬学的に受容で
きる塩は慣用方法により製造され、例えば等量の
薬学的に受容できる塩基（すなわち上記カチオン
１種を有する塩基）を含む水溶液にその酸を加
え、次いで得られた混合物を濃縮して目的化合物
を得る。塩基は水酸化物、酸化物または炭酸塩か
ら選ぶことができる。 作 用 先に示したように、本発明のオキシンドールカ
ルボキサミド類およびそれらの薬学的に受容でき
る塩は抗炎症剤として有用である。これらの化合
物は、抗炎症剤での治療が有効な関節リユーマチ
およびこれに関連する疾患の症状である腫れや炎
症を緩和するのに役立つ。それらは、個々の治療
剤としてまたは治療剤混合物として、単独で投与
できるが、一般には所定の投与経路および標準的
製造方法に基ずいて選ばれた製剤上の単体と共に
投与される。例えば、澱粉、乳糖またはある種の
クレーなどの賦形剤を含有する錠剤もしくはカプ
セル剤の形で経口投与することができる。また、
それらは活性成分と乳化剤および／または懸濁化
剤とを組合せた経口懸濁剤またはエリキシル剤の
形で経口投与することができる。さらに、非経口
的に投与することもでき、この用途のためにそれ
らまたは適当な誘導体は無菌の水性液剤の形に調
製される。この種の水性液剤は必要に応じて適宜
緩衝化されるべきであり、等張性とするために塩
類やグルコースなどの他の溶質を含有する。薬学
的に受容できる担体の本化合物に対する重量比は
１：４〜20：１であり得る。 関節リユーマチ患者の炎症や腫れを軽減するの
に要する投与量は、その症状の性質および程度に
より決定されるだろう。一般に、最初は少量を使
用し、そして最適用量が決定されるまで次第にそ
の量を増加する。一般に、比較的少ない量の組成
物を非経口投与する場合に得られるのと同程度の
水準を得るためには、経口投与する場合、比較的
多量の組成物を必要とするであろう。一般には、
体重１Kg当たり活性成分約10〜300mgを単一また
は複数の投与単位で経口投与すると、炎症や腫れ
を効果的に軽減するであろう。非経口投与の場合
は同じ目的を達成するのに活性成分約５〜200mg
を必要とする。 本化合物の抗炎症作用を検出・比較するための
標準方法はカラゲニンによるラツト足浮腫試験で
あり、この試験はC.A.ウインター（Winter）ら
のProc.Soc.Exp.Biol.、第巻、544頁（1962年）
に記載されている。 抗炎症剤として有用であるのに加えて、本発明
化合物は喘息、気管支炎および乾癬の治療に使用
することができ、また鎮痛剤としても有用であ
る。 実施例 以下の実施例は例示目的のためにのみ提供され
る。核磁気共鳴スペクトル（NMR）はジユーテ
ロクロロホルム（CDCl3）、パージユーテロジメ
チルスルホキシド（DMSO−d5）または酸化ジ
ユーテリウム（D2O）の溶液について60MHzで測
定したものであるか、あるいは別に指定される。
ピーク位置はテトラメチルシランまたは２，２−
ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナ
トリウムから低磁場側においてppmで表わされ
る。ピーク形状を示す次の略号が使用される：
ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重
線；ｍ，多重線；ｂ，巾広。 実施例 １ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチル−５
−ベンゾイルオキシンドール−３−カルボキサ
ミド（３，R3＝４−フルオルフエニル、R4＝
５−ベンゾイル，R5＝エチル） ベンゼン50ml中の５−ベンゾイルオキシンドー
ル−３−カルボン酸エチル1.0ｇ（2.96ミリモル）
および４−フルオルフエニル560μ（5.92ミリモ
ル）の混合物を、4A分子ふるいを充填したソツ
クスレーを通して45分間還流下に加熱した。反応
混合物を氷中で冷却し、2N塩酸400mlと塩化メチ
レン200mlの混合物に加えた。有機相を分離し、
マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物1.26ｇ
を得た。これはジイソプロピルエーテル−塩化メ
チレンから再結晶した。収量611ml（収率51.3％）
融点125〜128℃。 元素分析（C24H19O3N2Fとして） 計算値：Ｃ，71.6；Ｈ，4.8；Ｎ，7.0 実測値：Ｃ，71.8；Ｈ，5.0；Ｎ，6.9 実施例 ２ 出発物質として適当なベンゾイルオキシンドー
ル−３−カルボン酸エチルおよびアミンを使用
し、且つ実施例１の方法を使つて次の化合物を製
造した。
ールカルボキサミド誘導体に関する。 従来の技術 人口の３〜４％の人々がかかる関節リユーマチ
は関接の炎症および痛みを特徴としている。関節
リユーマチの病因は不明であるが、この病気の症
状を緩和するためにステロイド療法と非ステロイ
ド療法と非ステロイド療法の双方が用いられてい
る。本発明化合物は後者の部類の化学療法剤に関
係している。 強力な非ステロイド系抗炎症剤であるピロキシ
カム〔４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド１，１−ジオキシド〕は米国特許
第3591584号において報告された。最近では、単
純な非ステロイドのオキシンドール−３−カルボ
キサミド類に抗炎症作用が見出された。米国特許
第364453号を参照されたい。 発明が解決しようとする問題点 本発明によれば、今や新規のオキシンドールカ
ルボキサミド類が抗炎症剤として有用であるとわ
かつた。 本発明化合物は次式： ［式中、R3はフエニル、フルオルフエニル、タ
ロルフエニル、トリフルオルメチルフエニル、ジ
フルオルフエニル、ピリジル、２−チアゾリル、
５−メチル−２−チアゾリル、５−メチル−２−
イソキサゾリル、２−チアジアゾリルまたは２−
ピリミジルであり；R4は炭素原子数２〜６のア
ルカノイル、炭素原子数４〜６のシクロアルカノ
イル、炭素原子数２〜３のアルコキシカルボニ
ル、２−テノイル、ベンゾイル、フエニルアセチ
ルまたは置換ベンゾイル（該置換基はフルオル、
クロル、メチルまたはシアノである）から選択さ
れるオキシンドールの５，６または５位の置換基
であり；そしてR5は水素または炭素原子数１〜
３のアルキルである〕 で表わされる化合物およびその薬学的に受容でき
る塩である。 これらの化合物のうちで好適なものは、R5が
先に定義した通りのアルキルであり且つR4がベ
ンゾイルである化合物である。R5がエチルであ
り、R4がオキシンドールの５位のベンゾイルで
あり、且つR3が４−フルオルフエニルまたは５
−メチル−２−チアゾリルである化合物は特に好
ましい。また、R5がメチルであり、R4がオキシ
ンドールの５位のベンゾイルであり、且つR3が
４−フルオルフエニルである化合物も特に好適で
ある。 二番目に好適な群の化合物は、R5が水素であ
り且つR4がベンゾイルであるものである。R4が
オキシンドールの５位のベンゾイルであり且つ
R3が２，４−ジフルオルフエニルである化合物
が特に好ましい。 三番目に好適な群の化合物は、R5が先に定義
した通りのアルキルであり且つR4が２−テノイ
ルであるものである。R5がエチルであり、R4が
オキシンドールの５位の２−テノイルであり、且
つR3が４−フルオルフエニルまたは２，４−ジ
フルオルフエニルである化合物が特に好ましい。 四番目に好適な群の化合物は、R5が先に定義
した通りのアルキルであり且つR4がアセチルで
あるものである。R5がエチルであり、R4がオキ
シンドールの５位のアセチルであり、且つR3が
２，４−ジフルオルフエニルである化合物が特に
好ましい。 問題点を解決するための手段 本発明の新規化合物の製造において使用される
方法の１つは、適当なオキシンドール誘導体とイ
ソシアネートとの相互作用から成り、 次の反応式： （式中、R1，R3およびR5は先に定義した通りで
ある。）で表わされる。 本発明の生成物へと導くこの反応は反応不活性
溶媒中で実施される。好適な溶媒はジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのよ
うな極性の中性溶媒である。さらに、この反応は
塩基の存在下に行うのが好ましい。この種の塩基
としてはアルカリ金属およびアルカリ土類金属水
素化物または第三有機アミンが含まれる。好適な
塩基は水素化ナトリウムである。 実際には、適当な溶媒中のオキシンドール誘導
体および塩基にイソシアネートを添加する。イソ
シアネートと塩基は等モル量使用するのが好まし
いが、最もよい結果は各々50％程度過剰を使用す
ることにより達成される。試薬類は冷却（一般に
は−10〜０℃）下に混合し、その後この混合物を
室温まで暖めるのが好適である。反応は室温から
45℃までの温度で進行し、イソシアネートの反応
性に応じて数分ないし一晩で完了する。 反応の完了時点に、この混合物を氷水に加え、
PH２〜５とするのに充分な酸で処理することによ
り生成物を単離する。この生成物は過するか、
あるいは水水不混合性溶媒で抽出することができ
る。 精製はクロマトグラフイーまたは適当な溶媒か
らの再結晶によりなされる。 本発明の新規生成物へと導く第二の反応は、適
当なアミンとオキシンドールエステル４との相互
作用から成り、次の反応式： （式中、R1，R3およびR5は先に定義した通りで
あり、Ｒは炭素数１〜４のアルキルである。）で
表わされる。 本発明生成物へと導くこの反応もこの反応不活
性溶媒中で実施される。好適な溶媒はベンゼン、
トルエンまたはキシレンのような中性の芳香族溶
媒である。 実際には、適当な溶媒中で試薬類を合わせ、溶
媒の還流温度に加熱する。このアミノリシス反応
を行う場合には、少なくとも等モルのエステルと
アミンを使用することが好ましいが、過剰（例え
ば２当量）のアミンを使用するのが特に好適であ
る。この反応において生成されるアルコール副生
物を除去するために、分子ふるいを含むソツクス
レーを反応凝縮器に取り付ける。溶媒の還流温度
を使用すると、反応は一般に45〜60分で完了し
た。 この反応混合物を冷却して生成物を過する
か、あるいは反応混合物を酸性水溶液に添加し、
その後生成物を抽出して溶媒を除去することによ
り生成物を単離する。 精製は再結晶またはクロマトグラフイーにより
行うことができる。 これらの方法に用いるオキシンドール出発試薬
はここで述べる方法により製造される。必要なイ
ソシアネートは市販されているか、または当分野
で知られた標準方法、例えばゾーク（Zook）お
よびワグナー（Wagner）の「合成有機化学
（Synthetic Organic Chemitsry）」、ジヨン・ウ
イリー＆ソンズ社（John Wiley and Sons、
Inc.）ニユーヨーク、1956年、640頁に記載の方
法により製造することができる。 オキシンドールエステル中間体４（ただしR4
は５位または６位のアルカノイルである）を製造
する場合、アルカノイル部分のカルボニル基をケ
タール形成によつて保護して、炭酸ジアルキルと
アルカノイル部分のアルキル基との相互作用を最
小限に抑えることが好ましい。オキシンドールエ
ステルが最適なアミンと反応した後、そのケター
ル基を加水分解することができる。 非ステロイド系抗炎症剤の共通の特性はそれら
が酸性の性質を有するという点にある。本発明の
オキシンドールカルボキサミドの各々はこの性質
を共有し、そして有効なプロトン源である。 本発明化合物の薬学的に受容できる塩もまた治
療用薬剤であり、上記塩の好適なカチオンにはア
ンモニウム、ナトリウムおよびカリウムイオンが
含まれる。ここに記載の化合物の薬学的に受容で
きる塩は慣用方法により製造され、例えば等量の
薬学的に受容できる塩基（すなわち上記カチオン
１種を有する塩基）を含む水溶液にその酸を加
え、次いで得られた混合物を濃縮して目的化合物
を得る。塩基は水酸化物、酸化物または炭酸塩か
ら選ぶことができる。 作 用 先に示したように、本発明のオキシンドールカ
ルボキサミド類およびそれらの薬学的に受容でき
る塩は抗炎症剤として有用である。これらの化合
物は、抗炎症剤での治療が有効な関節リユーマチ
およびこれに関連する疾患の症状である腫れや炎
症を緩和するのに役立つ。それらは、個々の治療
剤としてまたは治療剤混合物として、単独で投与
できるが、一般には所定の投与経路および標準的
製造方法に基ずいて選ばれた製剤上の単体と共に
投与される。例えば、澱粉、乳糖またはある種の
クレーなどの賦形剤を含有する錠剤もしくはカプ
セル剤の形で経口投与することができる。また、
それらは活性成分と乳化剤および／または懸濁化
剤とを組合せた経口懸濁剤またはエリキシル剤の
形で経口投与することができる。さらに、非経口
的に投与することもでき、この用途のためにそれ
らまたは適当な誘導体は無菌の水性液剤の形に調
製される。この種の水性液剤は必要に応じて適宜
緩衝化されるべきであり、等張性とするために塩
類やグルコースなどの他の溶質を含有する。薬学
的に受容できる担体の本化合物に対する重量比は
１：４〜20：１であり得る。 関節リユーマチ患者の炎症や腫れを軽減するの
に要する投与量は、その症状の性質および程度に
より決定されるだろう。一般に、最初は少量を使
用し、そして最適用量が決定されるまで次第にそ
の量を増加する。一般に、比較的少ない量の組成
物を非経口投与する場合に得られるのと同程度の
水準を得るためには、経口投与する場合、比較的
多量の組成物を必要とするであろう。一般には、
体重１Kg当たり活性成分約10〜300mgを単一また
は複数の投与単位で経口投与すると、炎症や腫れ
を効果的に軽減するであろう。非経口投与の場合
は同じ目的を達成するのに活性成分約５〜200mg
を必要とする。 本化合物の抗炎症作用を検出・比較するための
標準方法はカラゲニンによるラツト足浮腫試験で
あり、この試験はC.A.ウインター（Winter）ら
のProc.Soc.Exp.Biol.、第巻、544頁（1962年）
に記載されている。 抗炎症剤として有用であるのに加えて、本発明
化合物は喘息、気管支炎および乾癬の治療に使用
することができ、また鎮痛剤としても有用であ
る。 実施例 以下の実施例は例示目的のためにのみ提供され
る。核磁気共鳴スペクトル（NMR）はジユーテ
ロクロロホルム（CDCl3）、パージユーテロジメ
チルスルホキシド（DMSO−d5）または酸化ジ
ユーテリウム（D2O）の溶液について60MHzで測
定したものであるか、あるいは別に指定される。
ピーク位置はテトラメチルシランまたは２，２−
ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナ
トリウムから低磁場側においてppmで表わされ
る。ピーク形状を示す次の略号が使用される：
ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重
線；ｍ，多重線；ｂ，巾広。 実施例 １ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチル−５
−ベンゾイルオキシンドール−３−カルボキサ
ミド（３，R3＝４−フルオルフエニル、R4＝
５−ベンゾイル，R5＝エチル） ベンゼン50ml中の５−ベンゾイルオキシンドー
ル−３−カルボン酸エチル1.0ｇ（2.96ミリモル）
および４−フルオルフエニル560μ（5.92ミリモ
ル）の混合物を、4A分子ふるいを充填したソツ
クスレーを通して45分間還流下に加熱した。反応
混合物を氷中で冷却し、2N塩酸400mlと塩化メチ
レン200mlの混合物に加えた。有機相を分離し、
マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物1.26ｇ
を得た。これはジイソプロピルエーテル−塩化メ
チレンから再結晶した。収量611ml（収率51.3％）
融点125〜128℃。 元素分析（C24H19O3N2Fとして） 計算値：Ｃ，71.6；Ｈ，4.8；Ｎ，7.0 実測値：Ｃ，71.8；Ｈ，5.0；Ｎ，6.9 実施例 ２ 出発物質として適当なベンゾイルオキシンドー
ル−３−カルボン酸エチルおよびアミンを使用
し、且つ実施例１の方法を使つて次の化合物を製
造した。
【表】
NMR（d6−DMSO）スペクトルは1.2（ｔ，Ｊ＝
７Hz，CH3）、2.3（ｓ，CH3）、3.9l（ｑ，Ｊ＝７
Hz，CH2）および7.0−8.2（ｍ，ArH）ppmに吸
収を示した。
７Hz，CH3）、2.3（ｓ，CH3）、3.9l（ｑ，Ｊ＝７
Hz，CH2）および7.0−8.2（ｍ，ArH）ppmに吸
収を示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ３
Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−メチル−７
−ベンゾイルオキシンドール−３−カルボキサ
ミド（３，R3＝４−フルオルフエニル，R4＝
７−ベンゾイル，R5＝CH3） 水溶中で冷却したジメチルホルムアミド1.5ml
中の水酸化ナトリウム191mlのスラリーに、ジメ
チルホルムアミド２ml中の１−メチル−７−ベン
ゾイルオキシンドール1.0ｇ（3.98ミルモル）を
加えた。水素ガスの発生がやんだ後（15分）、４
−フルオルフエニルイソシアネート644μ（5.97
ミリモル）を加え、この反応混合物を30分間撹拌
した。次に氷と2N塩酸250mlおよび塩化メチレン
100mlの混合物にこの反応混合物を流し入れた。
有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して残留2.0ｇを得、これはシリカゲル80ｇで
のクロマトグラフにかけ、塩化メチレンで溶離し
た。生成物を含む分画を合わせて濃縮乾固した。
残留物はジイソプロピルエーテル−塩化メチレン
から再結晶した。収量631mg（収率41％）、融点
173〜177℃。 NMR（CDC3）スペクトルは3.09（ｓ，CH3）、
4.43（ｓ，CH）、6.8−8.0（ArH）、および9.53（ｓ，
NH）ppmに吸収を示した。 同様に、Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エ
チル−５−（４−シアノベンゾイル）オキシンド
ール−３−カルボキサミド、融点168〜171℃；Ｎ
−（２−フルオルフエニル）−１−エチル−５−
（４−シアノベンゾイル）オキシンドール−３−
カルボキサミド、融点165〜167℃；Ｎ，（２，４
−ジフルオルフエニル）−１−エチル−５−（４−
シアノベンゾイル）オキシンドール−３−カルボ
キサミド、融点196〜198℃；およびＮ−（４−フ
ルオルフエニル）−１−エチル−５−フエニルア
セチルオキシンドール−３−カルボキサミド、融
点179〜180℃を製造した。 実施例 ４ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチル−６
−ベンゾイルオキシンドール−３−カルボキサ
ミド（３，R3−２，４−ジフルオルフエニル，
R4＝６−ベンゾイル，R5＝C2H5） ジメチルホルムアミド２ml中の水酸化ナトリウ
ム48ml（２ミリモル）のスラリーに１−エチル−
６−ベンゾイルオキシンドール300ml（1.13ミリ
モル）を加え、20分後に２，４−ジフルオルフエ
ニルイソシアネート310ml（２ミリモル）を加え
た。30撹拌後、この反応嵌合物を2N塩酸メチレ
ンの混合物に添加した。有機相を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残留物をジ
イソプロピルエーテル−塩化メチレンから再結晶
して目的生成物371ml（収率78％）を得た。融点
149〜151℃。 NMR（CDCl3）スペクトルは1.31（ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH3）、3.92（ｑ，Ｌ＝７Hz，CH2）、4.45（ｓ，
CH）、6.6−8.4（ｍ，ArH）および9.85（bs，NH）
ppmに吸収を示した。 実施例 ５ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−（２−テノイル）オキシンドール−３
−カルボキサミド（３，R3＝２，４−ジフル
オルフエニル，R4＝５−テノイル，R5＝
C2H5） ベンゼン50ml中の１−エチル−５−（２−テノ
イル）オキシンドール−３−カルボン酸エチル
1.0ｇ（2.91ミリモル）および２，４−ジフルオ
ルアニリン750mg（5.82ミリモル）の混合物を、
4A分子ふるいを充填したソツクスレーを通して
45分間還流下に加熱した。この反応混合物を2N
塩酸400mlおよび塩化メチレン200mlの混合物に加
えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下に濃縮乾燥した。残留物をジイソプロ
ピルエーテル−塩化メチレンから再結晶して目的
生成物714mg（収率57.6％）を得た。融点165〜
168℃。 NMR（CDCl3）スペクトルは1.32（ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH3），3.87（ｑ，Ｊ＝７Hz，CH2），4.5（ｓ，
CH）、6.6〜7.3（ｍ，ArH），7.6−8.4（ArH）およ
び9.68（ｓ，NH）ppm、に吸収を示した。 実施例 ６ Ｎ−（２−ピリジル）−７−アセチルオキシンド
ール−３−カルボキサミド（３，R3＝２−ピ
リジル，Ｒ＝７−アセチル，R5＝Ｈ） ジメチルホルムアミド3.2ml中の７−アセチル
オキシンドール−３−カルボン酸エチル800mg
（3.2ミリモル）および２−アミノピリジン1.22ｇ
（12.7ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に24時
間80℃で加熱した。この反応混合物を2N塩酸100
mlに加え、固形分を過し、水で洗い、乾燥して
670mgを得た。この固形分を塩化メチレンで細か
くすりつぶし、水で洗い、水50mlに1N水酸化ナ
トリムウムを加えてこの固形分を溶解した。4N
塩酸を加えることにより生成物を析出させ、遠心
分離にかけて単離した。収量219mg（収率23％）、
融点240℃（分解）。 NMR（d6−DMSO＋NaOD）スペクトルは2.52
（ｓ，CH3）および6.6−8.4（ｍ，ArH）ppmに吸
収を示した。 実施例 ７ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−７−アセチルオ
キシンドール−３−カルボキサミド（３，R3
＝４−フルオルフエニル，R4＝７−アセチル，
R5＝Ｈ） ジメチルホルムアミド４ml中の、７−アセチル
オキシンドール−３−カルボン酸エチル1.0ｇ
（4.0ミリモル）および４−フルオルアニリン1.79
ｇ（16.2ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に１
時間80℃で加熱した。この反応混合物を冷い2N
塩酸600mlに注ぎ、生じた析出物を過し、真空
乾燥して1.1ｇを得た。粗物質はジイソプロピル
エーテル−塩化メチレンから再結晶した。収量
297mg（収率23.5％）、融点226〜229℃。 NMR（d3−DMSO）スペクトルは2.6（ｓ，
CH3）、7.0−8.0（ｍ，ArHおよび10.5（bs）ppmに
吸収を示した。 実施例 ８ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−アセチルオキシンドール−３−カルボ
キサミド（３，R3＝２，４−ジフルオルフエ
ニル，R4＝５−アセチル，R5＝C2H5） Ａ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エ
チル−５−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−
１，３−ジオキソル−２−イル）オキシンドー
ル−３−カルボキサミド ベンゼン40ml中の１−エチル−５−（２−メ
チル−４，５−ジヒドロ−１，３−ジオキソル
−２−イル）オキシンドール−３−カルボン酸
エチル1.0ｇ（3.1ミリモル）および２，４−ジ
フルオロアニリン809mg（6.3ミリモル）の混合
物を、4A分子ふるいを充填したソツクスレー
を通して45分間還流下に加熱した。この反応混
合物を冷却し、2N塩酸400mlと塩化メチレン
100mlの混合物に加えた。有機相を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体残留物
1.24ｇを得た。ジイソプロピルエーテル−塩化
メチレンから再結晶して生成物1.0ｇ（収率80
％）を得た。融点166〜170℃。 計算値（C21H20O4N2F2）： Ｃ，62.7；Ｈ，5.0；Ｎ，7.0 実測値：Ｃ，62.6；Ｈ，5.0；Ｎ，7.0 Ｂ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エ
チル−５−アセチルオキシンドール−３−カル
ボキサミド Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１，
３−ジオキソル−２−イル）オキシンドール−
３−カルボキサミド636mg（1.58ミリモル）を
テトラヒドロフラン15mlに溶解し、これに1N
塩酸10mlを加えた。この溶液を１時間撹拌し、
次に等容量の水を添加した。生じた析出物を
過し、真空乾燥し、ジイソプロピルエーテル−
塩化メチレンから再結晶した。収量412mg（収
率73％）、融点160〜161℃。 計算値（C19H16O3N2F2）： Ｃ，63.7；Ｈ，4.5；Ｎ，7.8 実測値：Ｃ，63.5；Ｈ，4.5；Ｎ，7.7 実施例 ９ 出発物質として適当なアミンおよび１−エチル
−５−（２−アルキル−４，５−ジヒドロ−１，
３−ジオキソル−２−イル）オキシンドール−３
−カルボキサミドを使用し、且つ実施例8A−Ｂ
の方法に従つて次の化合物を製造した。
−ベンゾイルオキシンドール−３−カルボキサ
ミド（３，R3＝４−フルオルフエニル，R4＝
７−ベンゾイル，R5＝CH3） 水溶中で冷却したジメチルホルムアミド1.5ml
中の水酸化ナトリウム191mlのスラリーに、ジメ
チルホルムアミド２ml中の１−メチル−７−ベン
ゾイルオキシンドール1.0ｇ（3.98ミルモル）を
加えた。水素ガスの発生がやんだ後（15分）、４
−フルオルフエニルイソシアネート644μ（5.97
ミリモル）を加え、この反応混合物を30分間撹拌
した。次に氷と2N塩酸250mlおよび塩化メチレン
100mlの混合物にこの反応混合物を流し入れた。
有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して残留2.0ｇを得、これはシリカゲル80ｇで
のクロマトグラフにかけ、塩化メチレンで溶離し
た。生成物を含む分画を合わせて濃縮乾固した。
残留物はジイソプロピルエーテル−塩化メチレン
から再結晶した。収量631mg（収率41％）、融点
173〜177℃。 NMR（CDC3）スペクトルは3.09（ｓ，CH3）、
4.43（ｓ，CH）、6.8−8.0（ArH）、および9.53（ｓ，
NH）ppmに吸収を示した。 同様に、Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エ
チル−５−（４−シアノベンゾイル）オキシンド
ール−３−カルボキサミド、融点168〜171℃；Ｎ
−（２−フルオルフエニル）−１−エチル−５−
（４−シアノベンゾイル）オキシンドール−３−
カルボキサミド、融点165〜167℃；Ｎ，（２，４
−ジフルオルフエニル）−１−エチル−５−（４−
シアノベンゾイル）オキシンドール−３−カルボ
キサミド、融点196〜198℃；およびＮ−（４−フ
ルオルフエニル）−１−エチル−５−フエニルア
セチルオキシンドール−３−カルボキサミド、融
点179〜180℃を製造した。 実施例 ４ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチル−６
−ベンゾイルオキシンドール−３−カルボキサ
ミド（３，R3−２，４−ジフルオルフエニル，
R4＝６−ベンゾイル，R5＝C2H5） ジメチルホルムアミド２ml中の水酸化ナトリウ
ム48ml（２ミリモル）のスラリーに１−エチル−
６−ベンゾイルオキシンドール300ml（1.13ミリ
モル）を加え、20分後に２，４−ジフルオルフエ
ニルイソシアネート310ml（２ミリモル）を加え
た。30撹拌後、この反応嵌合物を2N塩酸メチレ
ンの混合物に添加した。有機相を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残留物をジ
イソプロピルエーテル−塩化メチレンから再結晶
して目的生成物371ml（収率78％）を得た。融点
149〜151℃。 NMR（CDCl3）スペクトルは1.31（ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH3）、3.92（ｑ，Ｌ＝７Hz，CH2）、4.45（ｓ，
CH）、6.6−8.4（ｍ，ArH）および9.85（bs，NH）
ppmに吸収を示した。 実施例 ５ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−（２−テノイル）オキシンドール−３
−カルボキサミド（３，R3＝２，４−ジフル
オルフエニル，R4＝５−テノイル，R5＝
C2H5） ベンゼン50ml中の１−エチル−５−（２−テノ
イル）オキシンドール−３−カルボン酸エチル
1.0ｇ（2.91ミリモル）および２，４−ジフルオ
ルアニリン750mg（5.82ミリモル）の混合物を、
4A分子ふるいを充填したソツクスレーを通して
45分間還流下に加熱した。この反応混合物を2N
塩酸400mlおよび塩化メチレン200mlの混合物に加
えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下に濃縮乾燥した。残留物をジイソプロ
ピルエーテル−塩化メチレンから再結晶して目的
生成物714mg（収率57.6％）を得た。融点165〜
168℃。 NMR（CDCl3）スペクトルは1.32（ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH3），3.87（ｑ，Ｊ＝７Hz，CH2），4.5（ｓ，
CH）、6.6〜7.3（ｍ，ArH），7.6−8.4（ArH）およ
び9.68（ｓ，NH）ppm、に吸収を示した。 実施例 ６ Ｎ−（２−ピリジル）−７−アセチルオキシンド
ール−３−カルボキサミド（３，R3＝２−ピ
リジル，Ｒ＝７−アセチル，R5＝Ｈ） ジメチルホルムアミド3.2ml中の７−アセチル
オキシンドール−３−カルボン酸エチル800mg
（3.2ミリモル）および２−アミノピリジン1.22ｇ
（12.7ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に24時
間80℃で加熱した。この反応混合物を2N塩酸100
mlに加え、固形分を過し、水で洗い、乾燥して
670mgを得た。この固形分を塩化メチレンで細か
くすりつぶし、水で洗い、水50mlに1N水酸化ナ
トリムウムを加えてこの固形分を溶解した。4N
塩酸を加えることにより生成物を析出させ、遠心
分離にかけて単離した。収量219mg（収率23％）、
融点240℃（分解）。 NMR（d6−DMSO＋NaOD）スペクトルは2.52
（ｓ，CH3）および6.6−8.4（ｍ，ArH）ppmに吸
収を示した。 実施例 ７ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−７−アセチルオ
キシンドール−３−カルボキサミド（３，R3
＝４−フルオルフエニル，R4＝７−アセチル，
R5＝Ｈ） ジメチルホルムアミド４ml中の、７−アセチル
オキシンドール−３−カルボン酸エチル1.0ｇ
（4.0ミリモル）および４−フルオルアニリン1.79
ｇ（16.2ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に１
時間80℃で加熱した。この反応混合物を冷い2N
塩酸600mlに注ぎ、生じた析出物を過し、真空
乾燥して1.1ｇを得た。粗物質はジイソプロピル
エーテル−塩化メチレンから再結晶した。収量
297mg（収率23.5％）、融点226〜229℃。 NMR（d3−DMSO）スペクトルは2.6（ｓ，
CH3）、7.0−8.0（ｍ，ArHおよび10.5（bs）ppmに
吸収を示した。 実施例 ８ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−アセチルオキシンドール−３−カルボ
キサミド（３，R3＝２，４−ジフルオルフエ
ニル，R4＝５−アセチル，R5＝C2H5） Ａ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エ
チル−５−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−
１，３−ジオキソル−２−イル）オキシンドー
ル−３−カルボキサミド ベンゼン40ml中の１−エチル−５−（２−メ
チル−４，５−ジヒドロ−１，３−ジオキソル
−２−イル）オキシンドール−３−カルボン酸
エチル1.0ｇ（3.1ミリモル）および２，４−ジ
フルオロアニリン809mg（6.3ミリモル）の混合
物を、4A分子ふるいを充填したソツクスレー
を通して45分間還流下に加熱した。この反応混
合物を冷却し、2N塩酸400mlと塩化メチレン
100mlの混合物に加えた。有機相を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体残留物
1.24ｇを得た。ジイソプロピルエーテル−塩化
メチレンから再結晶して生成物1.0ｇ（収率80
％）を得た。融点166〜170℃。 計算値（C21H20O4N2F2）： Ｃ，62.7；Ｈ，5.0；Ｎ，7.0 実測値：Ｃ，62.6；Ｈ，5.0；Ｎ，7.0 Ｂ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エ
チル−５−アセチルオキシンドール−３−カル
ボキサミド Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１，
３−ジオキソル−２−イル）オキシンドール−
３−カルボキサミド636mg（1.58ミリモル）を
テトラヒドロフラン15mlに溶解し、これに1N
塩酸10mlを加えた。この溶液を１時間撹拌し、
次に等容量の水を添加した。生じた析出物を
過し、真空乾燥し、ジイソプロピルエーテル−
塩化メチレンから再結晶した。収量412mg（収
率73％）、融点160〜161℃。 計算値（C19H16O3N2F2）： Ｃ，63.7；Ｈ，4.5；Ｎ，7.8 実測値：Ｃ，63.5；Ｈ，4.5；Ｎ，7.7 実施例 ９ 出発物質として適当なアミンおよび１−エチル
−５−（２−アルキル−４，５−ジヒドロ−１，
３−ジオキソル−２−イル）オキシンドール−３
−カルボキサミドを使用し、且つ実施例8A−Ｂ
の方法に従つて次の化合物を製造した。
【表】
NMR（d6−DMSO＋NaOD）スペクトルは1.18
（５，Ｊ＝７Hz，CH3）、2.32（ｓ，CH3）、2.56
（ｓ，CH3）、6.95（ｍ，ArH）、7.53（dd，Ｊ＝８
および２Hz，ArH）および8.40（ｓ，ArH）ppm
に吸収を示した。
（５，Ｊ＝７Hz，CH3）、2.32（ｓ，CH3）、2.56
（ｓ，CH3）、6.95（ｍ，ArH）、7.53（dd，Ｊ＝８
および２Hz，ArH）および8.40（ｓ，ArH）ppm
に吸収を示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 10
Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−シクロペンチルカルボニルオキシンド
ール−３−カルボキサミド（３，R3＝２，４
−ジフルオルフエニル，R4＝シクロペンチル
カルボニル，R2＝C2H5） ベンゼン50ml中の１−エチル−５−シクロペン
チルカルボニルオキシンドール−３−カルボン酸
エチル1.0ｇ（3.04ミリモル）および２，４−ジ
フルオルアニリン0.62ml（6.08ミリモル）の混合
物を、4A分子ふるいを充填したソツクスレーを
通して３時間還流下に加熱した。この溶液を濃縮
してうす黒い油状物を得、これを塩化メチレンに
溶解して1N塩酸に加えた。有機相を分離し、水
および塩水で洗い、濃縮して油状物を得た。残留
物を最少量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエ
ーテル100ml中のジメチルアミノピリジン１当量
に撹拌しながら加えた。生じた析出物は塩化メチ
レンに溶解し、2N塩酸、水および塩水で洗つた。
有機相を分離し、乾燥し、濃縮して油状物を得
た。ヘキサンおよびジエチルエーテルで処理して
生成物142mgを得た。融点148〜150℃。 元素分析（C23H22N2O3F2・H2Oとして） 計算値：Ｃ，64.2；Ｈ，5.6；Ｎ，6.5 実測値：Ｃ，64.4；Ｈ，5.1；Ｎ，6.4 同様の方法により、Ｎ−（４−フルオルフエニ
ル）−１−エチル−５−シクロペンチルカルボニ
ルオキシンドール−３−カルボキサミド、融点
170〜172℃；Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）
−１−エチル−５−シクロプロピルカルボニルオ
キシンドール−３−カルボキサミド、融点179〜
180℃；Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−シクロプロピルカルボニルオキシンドー
ル−３−カルボキサミド、融点169〜170℃；Ｎ−
（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチル−５
−エトキシカルボニルオキシンドール−３−カル
ボキサミド、融点145〜150℃（分解）；Ｎ−（２，
４−ジフルオルフエニル）−１−エチル−５−メ
トキシカルボニルオキシンドール−３−カルボキ
サミド、融点147〜153℃；およびＮ−（４−フル
オルフエニル）−１−エチル−５−メトキシカル
ボニルオキシンドール−３−カルボミキサド、融
点159〜164℃を製造した。
ル−５−シクロペンチルカルボニルオキシンド
ール−３−カルボキサミド（３，R3＝２，４
−ジフルオルフエニル，R4＝シクロペンチル
カルボニル，R2＝C2H5） ベンゼン50ml中の１−エチル−５−シクロペン
チルカルボニルオキシンドール−３−カルボン酸
エチル1.0ｇ（3.04ミリモル）および２，４−ジ
フルオルアニリン0.62ml（6.08ミリモル）の混合
物を、4A分子ふるいを充填したソツクスレーを
通して３時間還流下に加熱した。この溶液を濃縮
してうす黒い油状物を得、これを塩化メチレンに
溶解して1N塩酸に加えた。有機相を分離し、水
および塩水で洗い、濃縮して油状物を得た。残留
物を最少量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエ
ーテル100ml中のジメチルアミノピリジン１当量
に撹拌しながら加えた。生じた析出物は塩化メチ
レンに溶解し、2N塩酸、水および塩水で洗つた。
有機相を分離し、乾燥し、濃縮して油状物を得
た。ヘキサンおよびジエチルエーテルで処理して
生成物142mgを得た。融点148〜150℃。 元素分析（C23H22N2O3F2・H2Oとして） 計算値：Ｃ，64.2；Ｈ，5.6；Ｎ，6.5 実測値：Ｃ，64.4；Ｈ，5.1；Ｎ，6.4 同様の方法により、Ｎ−（４−フルオルフエニ
ル）−１−エチル−５−シクロペンチルカルボニ
ルオキシンドール−３−カルボキサミド、融点
170〜172℃；Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）
−１−エチル−５−シクロプロピルカルボニルオ
キシンドール−３−カルボキサミド、融点179〜
180℃；Ｎ−（４−フルオルフエニル）−１−エチ
ル−５−シクロプロピルカルボニルオキシンドー
ル−３−カルボキサミド、融点169〜170℃；Ｎ−
（２，４−ジフルオルフエニル）−１−エチル−５
−エトキシカルボニルオキシンドール−３−カル
ボキサミド、融点145〜150℃（分解）；Ｎ−（２，
４−ジフルオルフエニル）−１−エチル−５−メ
トキシカルボニルオキシンドール−３−カルボキ
サミド、融点147〜153℃；およびＮ−（４−フル
オルフエニル）−１−エチル−５−メトキシカル
ボニルオキシンドール−３−カルボミキサド、融
点159〜164℃を製造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、R5は水素または炭素原子数１〜３のア
ルキルであり；R3はフエニル、フルオルフエニ
ル、トリフルオルメチルフエニル、メトキシフエ
ニル、クロルフエニル、ジフルオルフエニル、ピ
リジル、２−チアゾリル、５−メチル−２−チア
ゾリル、５−メチル−２−イソキサゾリル、２−
チアジアゾリルまたは２−ピリミジルであり；そ
してR4はオキシンドールの５位、６位または７
位に存在する置換基であり、炭素原子数２〜６の
アルカノイル、炭素原子数４〜６のシクロアルカ
ノイル、炭素原子数２〜３のアルコキシカルボニ
ル、２−テノイル、ベンゾイル、フエニルアセチ
ルおよび置換ベンゾイル（該置換基はフルオル、
クロル、メチルまたはシアノである）から選択さ
れる］ で表わされる化合物およびその薬学的に受容でき
る塩基塩。 ２ R5が炭素原子数１〜３のアルキルであり、
R4がベンゾイルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R5がメチルであり、R3が４−フルオルフエ
ニルであり、R4がオキシンドールの５位に存在
するベンゾイルである特許請求の範囲第２項記載
の化合物。 ４ R5がエチルであり、R3が４−フルオルフエ
ニルであり、R4がオキシンドールの５位に存在
するベンゾイルである特許請求の範囲第２項記載
の化合物。 ５ R5がエチルであり、R3が５−メチル−２−
チアゾリルであり、R4がオキシンドールの５位
に存在するベンゾイルである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 ６ R5が水素であり、R4がベンゾイルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R3がフエニルであり、R4がオキシンドール
の５位に存在するベンゾイルである特許請求の範
囲第６項記載の化合物。 ８ R3が２，４−ジフルオルフエニルであり、
R4がオキシンドールの５位に存在するベンゾイ
ルである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９ R5が炭素原子数１〜３のアルキルであり、
R4が２−テノイルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １０ R5がエチルであり、R3が４−フルオルフ
エニルであり、R4がオキシンドールの５位に存
在する２−テノイルである特許請求の範囲第９項
記載の化合物。 １１ R5がエチルであり、R3が２，４−ジフル
オルフエニルであり、R4がオキシンドールの５
位に存在する２−テノイルである特許請求の範囲
第９項記載の化合物。 １２ R5が炭素原子数１〜３のアルキルであり、
R4がアセチルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １３ R5がエチルであり、R4がオキシンドール
の５位に存在するアセチルであり、R3が２，４
−ジフルオルフエニルである特許請求の範囲第１
２項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/666,953 US4644005A (en) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | Oxindole antiinflammatory agents |
| US666953 | 1984-10-31 | ||
| US762998 | 1985-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61109767A JPS61109767A (ja) | 1986-05-28 |
| JPH0378854B2 true JPH0378854B2 (ja) | 1991-12-17 |
Family
ID=24676212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60243813A Granted JPS61109767A (ja) | 1984-10-31 | 1985-10-30 | オキシンドール抗炎症剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644005A (ja) |
| JP (1) | JPS61109767A (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203238B (en) * | 1984-08-24 | 1991-06-28 | Pfizer | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
| WO1990008146A1 (en) * | 1989-01-10 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
| JP4751567B2 (ja) * | 2000-09-14 | 2011-08-17 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途 |
| CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US20050250694A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-11-10 | Ma Jian-Xing | Compounds useful in inhibiting vascular leakage, inflammation and fibrosis and methods of making and using same |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| JP2010503710A (ja) | 2006-09-18 | 2010-02-04 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置 |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| KR20180114970A (ko) | 2009-05-06 | 2018-10-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| EP2377850A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-19 | Pharmeste S.r.l. | TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4440779A (en) * | 1981-06-30 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents |
-
1984
- 1984-10-31 US US06/666,953 patent/US4644005A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-30 JP JP60243813A patent/JPS61109767A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4644005A (en) | 1987-02-17 |
| JPS61109767A (ja) | 1986-05-28 |
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