JPH02157278A - アゼチジノン中間体 - Google Patents
アゼチジノン中間体Info
- Publication number
- JPH02157278A JPH02157278A JP1263789A JP26378989A JPH02157278A JP H02157278 A JPH02157278 A JP H02157278A JP 1263789 A JP1263789 A JP 1263789A JP 26378989 A JP26378989 A JP 26378989A JP H02157278 A JPH02157278 A JP H02157278A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- tables
- solution
- formulas
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
従栗上皇且世分号
本発明はβ−ラクタム抗生物質に関連する発明であって
、更に詳しくは１−カルバ（１−デチア）３−セフェム
−４−カルボン酸類を製造するための中間体、ならびに
この中間体からβ−ラクタム抗生物質を得るためのある
種の中間体の製造法に関する。
、更に詳しくは１−カルバ（１−デチア）３−セフェム
−４−カルボン酸類を製造するための中間体、ならびに
この中間体からβ−ラクタム抗生物質を得るためのある
種の中間体の製造法に関する。
従来技術と解決すべき問題点
橋本らは米国特許筒４，３３５，２１１号で、経口的有
効活性を有するある種の１−カルバセファロスポリン類
を開示している。これらの化合物は現在、病原体インフ
ルエンザ閑（Ｈ，１ｎＮｕｃｎｚａｅ）に起因する上部
および下部の全気道の感染症のような種々の症状を処置
するために評価されている。
効活性を有するある種の１−カルバセファロスポリン類
を開示している。これらの化合物は現在、病原体インフ
ルエンザ閑（Ｈ，１ｎＮｕｃｎｚａｅ）に起因する上部
および下部の全気道の感染症のような種々の症状を処置
するために評価されている。
この化合物はロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｒ）ま
たは１７Ｙ１６３８９２として知られており、実験室試
験で広範囲の菌類に対する活性が開示されている。
たは１７Ｙ１６３８９２として知られており、実験室試
験で広範囲の菌類に対する活性が開示されている。
ロラカルベフは、高血中濃度と比較的長時間の半減期を
現わす比較的に安定な化合物であることが証明されてい
る。ロラカルベフは現在、臨床的に評価されている。
現わす比較的に安定な化合物であることが証明されてい
る。ロラカルベフは現在、臨床的に評価されている。
これまでにわかっていることでは、ｌ−カルバセファロ
スポリン類は、たとえば微生物代謝産物のような自然源
からは得られていない。それ故この化合物の全合成法、
特に大規模の製造に適応する製造法が強（望まれる。
スポリン類は、たとえば微生物代謝産物のような自然源
からは得られていない。それ故この化合物の全合成法、
特に大規模の製造に適応する製造法が強（望まれる。
発明の構成と効果
本発明は式：
示されるフェニル基（ここにａおよびａｏはそれぞれ個
別に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ−Ｃ４アルコキシ
またはハロゲン）、または Ｚは○またはＳ、ｍは０または１１およびａとａ“はそ
れぞれ前記と同様の基）、またはＲ１はＲ１′ｏ（ここ
にＲ＋’はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ９／クロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシトリチルマ
タはハロペンシル）； Ｒ″はカルボキシ保護基；を表わす］ で示される化合物の製造法を提供する。すなわち本発明
は、式： ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記同様の基、Ｒ３は脱離さ
せうる基を表わす］ で示される化合物と非親核強塩基と反応させることから
成る前記化合物［１］の製造法を提供するものである。
別に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ−Ｃ４アルコキシ
またはハロゲン）、または Ｚは○またはＳ、ｍは０または１１およびａとａ“はそ
れぞれ前記と同様の基）、またはＲ１はＲ１′ｏ（ここ
にＲ＋’はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ９／クロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシトリチルマ
タはハロペンシル）； Ｒ″はカルボキシ保護基；を表わす］ で示される化合物の製造法を提供する。すなわち本発明
は、式： ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記同様の基、Ｒ３は脱離さ
せうる基を表わす］ で示される化合物と非親核強塩基と反応させることから
成る前記化合物［１］の製造法を提供するものである。
また本発明は、式：
［式中、Ｒ重、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義］で示さ
れる中間体を提供することかできる。
れる中間体を提供することかできる。
本明細書中、カルボキシ保護基は、化合物上のその他の
官能基を作用させる間に該カルボン酸官能基を封鎖また
は保護するのに通常使用のための、カルボン酸置換基に
結合させるカルボキシ基を保護する基を表わす。かかる
カルボン酸保護基に包含される基として、メチル、ｔ−
ブチル、フェニル、４−ニトロベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチル、ベンジル、２．４．６−
ドリメトキシベンジル、トリチル、４−メトキシトリチ
ル、４，４°−ジメトキシトリチル、４．４°、４″ト
リメトキシトリチル、および同様の基が例示される。使
用するカルボキシ保護基の種類は、誘導されたカルボン
酸が引続く工程の反応条件に対して安定でありかつその
分子内の残余の部分を分解させることなく適当な時点で
脱離させることかできる限り、厳密なものではない。特
に保護されたカルボキシル基およびその保護基は、いず
れも本発明の後記製造態様における溶媒、反応試剤、生
成物または他の基質分子と反応すべきものではない。ハ
スラム（Ｅ、Ｈａｓｌａｍ）著“プロテクテブ・グルー
プス・イン・オーガニック・ケミストリー（ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）″［ニューヨーク市（Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、 Ｎ、Ｙ、）在ブレナム・プレス（Ｐ ｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ） １９７３年刊マッコミイ（Ｊ 、
Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ）編］第５章、およびグリ−７
（Ｔ 、 Ｗ、 Ｇ ｒｅｅｎｅ）著“ブロテクテブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）″［ニューヨーク市（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 Ｎ、Ｙ、）在ジョン・ライレイ・アンド・
サンズ（Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ ｏｎｓ
） １９８１年刊］第５章で開示されたカルボキシ保護
基と同様の保護基が適当である。
官能基を作用させる間に該カルボン酸官能基を封鎖また
は保護するのに通常使用のための、カルボン酸置換基に
結合させるカルボキシ基を保護する基を表わす。かかる
カルボン酸保護基に包含される基として、メチル、ｔ−
ブチル、フェニル、４−ニトロベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチル、ベンジル、２．４．６−
ドリメトキシベンジル、トリチル、４−メトキシトリチ
ル、４，４°−ジメトキシトリチル、４．４°、４″ト
リメトキシトリチル、および同様の基が例示される。使
用するカルボキシ保護基の種類は、誘導されたカルボン
酸が引続く工程の反応条件に対して安定でありかつその
分子内の残余の部分を分解させることなく適当な時点で
脱離させることかできる限り、厳密なものではない。特
に保護されたカルボキシル基およびその保護基は、いず
れも本発明の後記製造態様における溶媒、反応試剤、生
成物または他の基質分子と反応すべきものではない。ハ
スラム（Ｅ、Ｈａｓｌａｍ）著“プロテクテブ・グルー
プス・イン・オーガニック・ケミストリー（ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）″［ニューヨーク市（Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、 Ｎ、Ｙ、）在ブレナム・プレス（Ｐ ｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ） １９７３年刊マッコミイ（Ｊ 、
Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ）編］第５章、およびグリ−７
（Ｔ 、 Ｗ、 Ｇ ｒｅｅｎｅ）著“ブロテクテブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）″［ニューヨーク市（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 Ｎ、Ｙ、）在ジョン・ライレイ・アンド・
サンズ（Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ ｏｎｓ
） １９８１年刊］第５章で開示されたカルボキシ保護
基と同様の保護基が適当である。
本明細書中、脱離させうる基は、化合反応の間当該分子
中に置換された置換基であって、酸素原子上に結合する
基である。すなわちこの脱離させつる基は、−〇−Ｒ４
で示される基（ここにＲ４はＣＩ〜Ｃ，アルキル、Ｃ２
〜Ｃ８アルケニル、フェニルまたは置換フェニル（置換
基としてＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキン、
アミド、これらと同様の基および関連置換基１．２ない
し３個を有する置換フェニル）を表わす）であることが
でキル。好ましいＲ４基は、フェニル、ハロフェニルお
よびニトロフェニノ喧特に４−二トロフェニル）を包含
する。
中に置換された置換基であって、酸素原子上に結合する
基である。すなわちこの脱離させつる基は、−〇−Ｒ４
で示される基（ここにＲ４はＣＩ〜Ｃ，アルキル、Ｃ２
〜Ｃ８アルケニル、フェニルまたは置換フェニル（置換
基としてＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキン、
アミド、これらと同様の基および関連置換基１．２ない
し３個を有する置換フェニル）を表わす）であることが
でキル。好ましいＲ４基は、フェニル、ハロフェニルお
よびニトロフェニノ喧特に４−二トロフェニル）を包含
する。
Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖
もしくは分枝状アルキルを表わす。典型的Ｃ１〜Ｃ，ｌ
アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよ
びｎ−ヘキシルを包含する。
もしくは分枝状アルキルを表わす。典型的Ｃ１〜Ｃ，ｌ
アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよ
びｎ−ヘキシルを包含する。
Ｃ７〜Ｃ８アルケニルは炭素原子２〜６個を有する直鎖
もしくは分枝状アルケニル基を表わす。典型的Ｃ２〜Ｃ
８アルケニル基はビニル、アリル、２−ブテニル、３−
ペンテニル、２−ヘキセニルなどを包含する。
もしくは分枝状アルケニル基を表わす。典型的Ｃ２〜Ｃ
８アルケニル基はビニル、アリル、２−ブテニル、３−
ペンテニル、２−ヘキセニルなどを包含する。
本発明の範囲に包含されるすべての変法工程は容易に操
作可能であると考えられるが、ここに説明する製造法お
よび中間体は、好ましい態様をなすものである。前記化
合物の内、Ｒ＋がベンジル、フェニル、ベンジルオキシ
またはメチレンフェノキシ（ここにｍは１．Ｚは酸素、
ａおよびａ′はその双方が水素である）、Ｒ′がアルキ
ル（特にメチル）または置換ベンジル（特に４−ニトロ
ベンジルおよび４−メトキシベンジル）である化合物が
好ましい。本発明における他の好ましい態様は後記の通
りである。
作可能であると考えられるが、ここに説明する製造法お
よび中間体は、好ましい態様をなすものである。前記化
合物の内、Ｒ＋がベンジル、フェニル、ベンジルオキシ
またはメチレンフェノキシ（ここにｍは１．Ｚは酸素、
ａおよびａ′はその双方が水素である）、Ｒ′がアルキ
ル（特にメチル）または置換ベンジル（特に４−ニトロ
ベンジルおよび４−メトキシベンジル）である化合物が
好ましい。本発明における他の好ましい態様は後記の通
りである。
本発明の製造法は、適当な有機溶媒中、少なくとも１モ
ル当量（シかし好ましくは少なくとも３モル当量）の塩
基と化合物［［１］を合して反応させることにより行な
われる。更に特定すれば、この製造法は最初に塩基と適
当な溶媒の溶液を調製することにより行なわれる。種々
の有機溶媒を使用することができ、非プロトン溶媒が好
ましい。この反応に使用する適当な典型的非プロトン溶
媒は、１．２−ジメトキシエタンおよびジエチルエーテ
ルのようなエーテル類、およびテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（これが好ましい）のような環状エーテル類を包
含する。一般に本発明の製造法で使用する溶媒は、アセ
チノノン出発物質を溶解しかつ反応工程で使用する塩基
と反応しない好都合な溶媒であってよい。溶液を調製す
るのに使用する溶媒の量は厳密ではないか、所要の塩基
を溶解するのに必要な量以旧に使用する必要はない。
ル当量（シかし好ましくは少なくとも３モル当量）の塩
基と化合物［［１］を合して反応させることにより行な
われる。更に特定すれば、この製造法は最初に塩基と適
当な溶媒の溶液を調製することにより行なわれる。種々
の有機溶媒を使用することができ、非プロトン溶媒が好
ましい。この反応に使用する適当な典型的非プロトン溶
媒は、１．２−ジメトキシエタンおよびジエチルエーテ
ルのようなエーテル類、およびテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（これが好ましい）のような環状エーテル類を包
含する。一般に本発明の製造法で使用する溶媒は、アセ
チノノン出発物質を溶解しかつ反応工程で使用する塩基
と反応しない好都合な溶媒であってよい。溶液を調製す
るのに使用する溶媒の量は厳密ではないか、所要の塩基
を溶解するのに必要な量以旧に使用する必要はない。
本発明の製造法において非親核強塩基を使用する。典型
的非親核強塩基は、リチウムｔ−ブトキ／ド、カリウム
Ｌ−ブト牛シト（これが好ましい）、ナトリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムｔ−ペントキシドまたはカリウム
ｔ−ペントキシドのような第三アルコールのアルカリ金
属アルコキシド、水素化カリウムおよび水素化ナトリウ
ムのような水素化金属または池の非親核強塩基（たとえ
ばリチウムへキサメチルシフランド（ｌｉｔｈｉｕｍ
ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）およびリ
チウムジイソプロピルアミド）を包含する。
的非親核強塩基は、リチウムｔ−ブトキ／ド、カリウム
Ｌ−ブト牛シト（これが好ましい）、ナトリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムｔ−ペントキシドまたはカリウム
ｔ−ペントキシドのような第三アルコールのアルカリ金
属アルコキシド、水素化カリウムおよび水素化ナトリウ
ムのような水素化金属または池の非親核強塩基（たとえ
ばリチウムへキサメチルシフランド（ｌｉｔｈｉｕｍ
ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）およびリ
チウムジイソプロピルアミド）を包含する。
本発明の製造法は、実質的に無水条件下に行なうのが好
ましい。ここに述へる無水条件とは、塩基と水の反応工
程に起因する水か実質に存在しないことを表わす。それ
故、本発明の製造法で使用する前に好ましくは溶媒を乾
燥し、使用する前に塩基を湿気のない状態に保持する。
ましい。ここに述へる無水条件とは、塩基と水の反応工
程に起因する水か実質に存在しないことを表わす。それ
故、本発明の製造法で使用する前に好ましくは溶媒を乾
燥し、使用する前に塩基を湿気のない状態に保持する。
更に使用する前にすべての反応容器を、たとえば火災乾
燥または加熱乾燥することにより完全に乾燥するのが好
ましい。またこの反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で
行なうのが好ましい。
燥または加熱乾燥することにより完全に乾燥するのが好
ましい。またこの反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で
行なうのが好ましい。
上記のように調製した塩基溶液を約２５〜−１００°Ｃ
（より好ましくは約−５０〜−８０°Ｃ）に冷やす。
（より好ましくは約−５０〜−８０°Ｃ）に冷やす。
次いで化合物［１１］を塩基と混合する。好ましくはア
ゼチジノン［ＩＩ］の溶液を塩基の冷溶液に加える。一
般にこのアゼチジノンを溶解するため、塩基を溶解する
のに使用する溶媒と同一の溶媒を使用するが、これは必
須ではない。
ゼチジノン［ＩＩ］の溶液を塩基の冷溶液に加える。一
般にこのアゼチジノンを溶解するため、塩基を溶解する
のに使用する溶媒と同一の溶媒を使用するが、これは必
須ではない。
約−１００〜２５°Ｃの温度で反応させるとき、約１０
分〜２４時間で反応は実質的に完結する。
分〜２４時間で反応は実質的に完結する。
好ましくは約−８０〜−６０°Ｃの温度で反応混合物に
塩酸または酢酸のような酸を加えて反応を停止させるこ
とにより容易に所望の化合物が単離される。次いで典型
的には約２５°Ｃに加温し、少量の水を加える。水と混
和しない有機溶媒で抽出するか、または通常の溶媒を加
えて結晶化し、個体を集めることにより、所望の化合物
を単離することかできる。単離した残留物を、要すれば
更に通常の溶媒からの結晶化または／す力ゲルもしくは
アルミナのような個体支持体上刃ラムクロマトグラフィ
ーのような標準的操作により精製することかできる。
塩酸または酢酸のような酸を加えて反応を停止させるこ
とにより容易に所望の化合物が単離される。次いで典型
的には約２５°Ｃに加温し、少量の水を加える。水と混
和しない有機溶媒で抽出するか、または通常の溶媒を加
えて結晶化し、個体を集めることにより、所望の化合物
を単離することかできる。単離した残留物を、要すれば
更に通常の溶媒からの結晶化または／す力ゲルもしくは
アルミナのような個体支持体上刃ラムクロマトグラフィ
ーのような標準的操作により精製することかできる。
前記のように、本発明の方法により製せられた７β−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（ｌデチア）−３−
セフェム−４−カルホン酸エステル類は、１〜カルバセ
フアロスポリン抗生物’ｆｆ（より特定すれば３−ハロ
ー１−カルバー３−セフェム化合物）（本発明で参照し
た米国特許筒４７０８．９５６号に開示されている）の
製造のためノ有用な中間体である。３−ヒドロキ／−１
−カルバセファロスボリア類を、本発明で参照した米国
特許筒４，６７３，７３７号に開示された製造法に従っ
てその３−ハロ抗生物質に変換することができる。この
方法により、７−（保護アミノ）３−ヒドロキン−１−
カルバセファロスポリンエステル体を、アシル化剤すな
わちトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフ
ルオロメタンスルホニルクロリドなどのようなトリフル
オロメタンスルホン酸誘導体と反応させる。得られた３
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３
−セフェム類とハロゲン化すチウムト反応させることに
より、対応する３−ハロー１−カルバセファロスポリン
抗生物質を得ることができる。
ミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（ｌデチア）−３−
セフェム−４−カルホン酸エステル類は、１〜カルバセ
フアロスポリン抗生物’ｆｆ（より特定すれば３−ハロ
ー１−カルバー３−セフェム化合物）（本発明で参照し
た米国特許筒４７０８．９５６号に開示されている）の
製造のためノ有用な中間体である。３−ヒドロキ／−１
−カルバセファロスボリア類を、本発明で参照した米国
特許筒４，６７３，７３７号に開示された製造法に従っ
てその３−ハロ抗生物質に変換することができる。この
方法により、７−（保護アミノ）３−ヒドロキン−１−
カルバセファロスポリンエステル体を、アシル化剤すな
わちトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフ
ルオロメタンスルホニルクロリドなどのようなトリフル
オロメタンスルホン酸誘導体と反応させる。得られた３
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３
−セフェム類とハロゲン化すチウムト反応させることに
より、対応する３−ハロー１−カルバセファロスポリン
抗生物質を得ることができる。
本発明の製造法における出発物質として使用するｃｉｓ
−３（置換アミノ）−１−（２−置換−２オキソエチル
）−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸エステル類は
次のように製造することができる。すなわち３β−（置
換アミノ）−４−［２−（２フリル）エチルコアゼチジ
ンー２−オンのアミン基をアシル化し、次いでこのアゼ
チジノンを置換ハロ酢酸エステルでＮ−置換する。得ら
れた化合物をオゾン分解し、２−カルボキシエチルＮ−
アルキル化された保護アミノアゼチジノンを製し、最後
にこれを所望のｃｉｓ−３−（置換アミノ）−１（２−
置換２−オキソエチル）−４−アゼチジン２−オンプロ
パン酸エステルに変換する。これらの反応を次の工程表
により表わすことができる。
−３（置換アミノ）−１−（２−置換−２オキソエチル
）−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸エステル類は
次のように製造することができる。すなわち３β−（置
換アミノ）−４−［２−（２フリル）エチルコアゼチジ
ンー２−オンのアミン基をアシル化し、次いでこのアゼ
チジノンを置換ハロ酢酸エステルでＮ−置換する。得ら
れた化合物をオゾン分解し、２−カルボキシエチルＮ−
アルキル化された保護アミノアゼチジノンを製し、最後
にこれを所望のｃｉｓ−３−（置換アミノ）−１（２−
置換２−オキソエチル）−４−アゼチジン２−オンプロ
パン酸エステルに変換する。これらの反応を次の工程表
により表わすことができる。
（以下余白）
上記３β−アミノ
［２
（２−フリル）エ
チル］アゼチジンー２−オン（１）は従来の製造技術に
より容易に製せられる。たとえばエバンズ（Ｅｖａｎｓ
）らは米国特許第４，６６５，１７１号（本明細書で参
照）で、４β−［２−（２−フリル）エチル］３β−（
４（Ｓ）−アリルオキサゾリジン−２オン−３−イル）
アセチジノンを、アンモニア中、ｔ−ブチルアルコール
約３モル当量の存在下、リチウムで還元することによる
化合物（１）の合成法を開示している。
より容易に製せられる。たとえばエバンズ（Ｅｖａｎｓ
）らは米国特許第４，６６５，１７１号（本明細書で参
照）で、４β−［２−（２−フリル）エチル］３β−（
４（Ｓ）−アリルオキサゾリジン−２オン−３−イル）
アセチジノンを、アンモニア中、ｔ−ブチルアルコール
約３モル当量の存在下、リチウムで還元することによる
化合物（１）の合成法を開示している。
この化合物（１）の３β−アミノ置換基を、標準的アン
ル化条件下にアシル化することにより、３β−（置換ア
ミ／）−４−［２−（２−フリル）エチル］アゼチジン
ー２−オン（２）を製造することができる。
ル化条件下にアシル化することにより、３β−（置換ア
ミ／）−４−［２−（２−フリル）エチル］アゼチジン
ー２−オン（２）を製造することができる。
この化合物（２）と置換ハロ酢酸工及チルを、酸スカベ
ンジヤーの存在下に反応させることにより１−（２−置
換２−オキソエチル）−３β−（置換アミノ１−４−［
２−（２−フリル）エチルコアゼチジンー２−オン（３
）を製造する。典型的置換ハロ酢酸エステルは置換ブロ
モもしくはクロロ酢酸工ステルを包含し、また通常使用
する酸スカベンジヤーは水酸化ナトリウムのような塩基
または関連塩基を包含する。
ンジヤーの存在下に反応させることにより１−（２−置
換２−オキソエチル）−３β−（置換アミノ１−４−［
２−（２−フリル）エチルコアゼチジンー２−オン（３
）を製造する。典型的置換ハロ酢酸エステルは置換ブロ
モもしくはクロロ酢酸工ステルを包含し、また通常使用
する酸スカベンジヤーは水酸化ナトリウムのような塩基
または関連塩基を包含する。
この化合物（３）をオゾン分解して２−カルボキシエチ
ルＮ−アルキル化された保護アミノアゼチジノン（４）
を製し、最終的にアルコール体Ｒ３Ｈ（Ｒ’は前記と同
意義）とカップリング剤を用い、標準的条件下に上記化
合物を所望の化合物： ｃｉｓ３−（置換アミノ）−１
−［（２−置換２−オキソエチル］−４−アゼチジン−
２−オンプロパン酸エステル［■］に変換する。カップ
リング剤の例は、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまた
はＮ。
ルＮ−アルキル化された保護アミノアゼチジノン（４）
を製し、最終的にアルコール体Ｒ３Ｈ（Ｒ’は前記と同
意義）とカップリング剤を用い、標準的条件下に上記化
合物を所望の化合物： ｃｉｓ３−（置換アミノ）−１
−［（２−置換２−オキソエチル］−４−アゼチジン−
２−オンプロパン酸エステル［■］に変換する。カップ
リング剤の例は、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまた
はＮ。
Ｎｏ−ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド
類；カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類
；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）のようなカップリング剤を
包含する。
類；カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類
；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）のようなカップリング剤を
包含する。
次に実施例により本発明の範囲に包含される特定の態様
を説明する。実施例は本発明をある観点に限定すること
を意図するものではなく、そのように解釈されるへきで
ない。実施例においてＩＲは赤外スペクトル、ＵＶは紫
外スペクトル、ＦＤＭＳはフィールド脱首質量スペクト
ルを表わす。
を説明する。実施例は本発明をある観点に限定すること
を意図するものではなく、そのように解釈されるへきで
ない。実施例においてＩＲは赤外スペクトル、ＵＶは紫
外スペクトル、ＦＤＭＳはフィールド脱首質量スペクト
ルを表わす。
実施例１
７−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ」３
−ヒドロキ／−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキ
シフェニル）メチルエステルの製ノ告窒素入ロ管、温度
計、窒素出口管、添加漏斗および磁気撹拌機を備えた５
０１１ｆ２三頚丸底フラスコに、窒素雰囲気下、カリウ
ムＬ−ブトキシド０．３９９（３，５ミリモル）とＴＨ
Ｆ１５ｉ＆を入れる。この’１８ ｒ＆を外部からドラ
イアイス／アセトン浴上、約−７８°Ｃに冷却し、ｃｉ
ｓ ３ Ｊ［（フェニルメトキシ）カルボニル」ア
ミノ］−１−［２−［（４−メトキンフェニル）メトキ
シ」−２−オキソエチル１４−アゼチジン−２−オンプ
ロパン酸フェニルエステル０．５５９（１，０ミリモル
）のＴＨＦ５Ｍ！溶液を、４分間で滴加する。この黄色
溶液を約−７５°Ｃで約３０分間撹拌し、氷酢酸０．２
９峠（５０ミリモル）を加える。混合物を１０分間に渡
って室温になるのを許容し、水３０１１σを加える。こ
の混合物を酢酸エチル５０ＲＱで抽出する。有機層を分
離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して
溶液２．３８９を得る。溶液にジエチルエーテル１５ｘ
Ｑ、次いでヘキサン１５ｘ（！を加える。
−ヒドロキ／−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキ
シフェニル）メチルエステルの製ノ告窒素入ロ管、温度
計、窒素出口管、添加漏斗および磁気撹拌機を備えた５
０１１ｆ２三頚丸底フラスコに、窒素雰囲気下、カリウ
ムＬ−ブトキシド０．３９９（３，５ミリモル）とＴＨ
Ｆ１５ｉ＆を入れる。この’１８ ｒ＆を外部からドラ
イアイス／アセトン浴上、約−７８°Ｃに冷却し、ｃｉ
ｓ ３ Ｊ［（フェニルメトキシ）カルボニル」ア
ミノ］−１−［２−［（４−メトキンフェニル）メトキ
シ」−２−オキソエチル１４−アゼチジン−２−オンプ
ロパン酸フェニルエステル０．５５９（１，０ミリモル
）のＴＨＦ５Ｍ！溶液を、４分間で滴加する。この黄色
溶液を約−７５°Ｃで約３０分間撹拌し、氷酢酸０．２
９峠（５０ミリモル）を加える。混合物を１０分間に渡
って室温になるのを許容し、水３０１１σを加える。こ
の混合物を酢酸エチル５０ＲＱで抽出する。有機層を分
離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して
溶液２．３８９を得る。溶液にジエチルエーテル１５ｘ
Ｑ、次いでヘキサン１５ｘ（！を加える。
混合物を１時間撹拌し、沈澱固体を減圧下に濾果し、ヘ
キサン：ジエチルエーテル（１： ｌ （ｖ：ｖ） ｌ
ＯｙＱで洗う。固体を減圧オーブン（４０’Ｃ）中で
乾燥し、白色固体として７−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル１アミノ］−３−ヒドロ牛シー８−オ牛ソｌ
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン２−カ
ルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル０．
３２ｇを得る。
キサン：ジエチルエーテル（１： ｌ （ｖ：ｖ） ｌ
ＯｙＱで洗う。固体を減圧オーブン（４０’Ｃ）中で
乾燥し、白色固体として７−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル１アミノ］−３−ヒドロ牛シー８−オ牛ソｌ
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン２−カ
ルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル０．
３２ｇを得る。
元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０７として、計算値： Ｃ
，６３，７１； Ｈ，５，３５； Ｎ、６．１９、 実測値： Ｃ，６３，９８； Ｈ，５，５１； Ｎ、６
．１ＩＲ（ＣＨＣσ３）：３４３９．１７６６．１７２
５．１６６３．１６１４．１５１６．１３８７、ｌ３３
８、ｌ Ｏ５０ｃｍ−’ ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ、ＯＨ）： λｍａｘ２８０ ｎｍ（
７５６０）、２２６ｎｍ（１４，６００）。
，６３，７１； Ｈ，５，３５； Ｎ、６．１９、 実測値： Ｃ，６３，９８； Ｈ，５，５１； Ｎ、６
．１ＩＲ（ＣＨＣσ３）：３４３９．１７６６．１７２
５．１６６３．１６１４．１５１６．１３８７、ｌ３３
８、ｌ Ｏ５０ｃｍ−’ ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ、ＯＨ）： λｍａｘ２８０ ｎｍ（
７５６０）、２２６ｎｍ（１４，６００）。
ＦＤＭＳ：４５２＝Ｍ＋。
実施例２
７−（ベンゾイルアミノ）−３〜ヒドロキ／−８オキソ
−１−アザビンクロ［４，２，０］オクタ２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキンフェニル）メチルエステル
の製造 Ａ、ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミノ）−ｉ（２［（４−
メトキンフェニル）メトキシ１−２−オキソエチル］−
４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（４ニトロフエニ
ル）エステルの製造 ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４メ
トキ／フエニル）メトキン］−２−オキソエチル］−４
−アゼチジン−２−オンプロパンＭ１．５ｇ（３，４２
ミリモル）、カルボニルジイミダゾール０．８］ｙ（５
Ｎミリモル）および乾燥ＴＨＦ３０ｆｆρの混合物を室
温で１時間撹拌する。混合物にｐニトロフェノール０．
７１９（５，１ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜
撹拌する。この混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチル５０ｊＩｇに溶解する。この溶液をＩＮ塩酸３０
１１（２、飽和塩化ナトリウム溶液２０ＪＩρおよび水
５０＋ｙＣで洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物１．７２ｇを得る。
−１−アザビンクロ［４，２，０］オクタ２−エン−２
−カルボン酸（４−メトキンフェニル）メチルエステル
の製造 Ａ、ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミノ）−ｉ（２［（４−
メトキンフェニル）メトキシ１−２−オキソエチル］−
４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（４ニトロフエニ
ル）エステルの製造 ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４メ
トキ／フエニル）メトキン］−２−オキソエチル］−４
−アゼチジン−２−オンプロパンＭ１．５ｇ（３，４２
ミリモル）、カルボニルジイミダゾール０．８］ｙ（５
Ｎミリモル）および乾燥ＴＨＦ３０ｆｆρの混合物を室
温で１時間撹拌する。混合物にｐニトロフェノール０．
７１９（５，１ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜
撹拌する。この混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチル５０ｊＩｇに溶解する。この溶液をＩＮ塩酸３０
１１（２、飽和塩化ナトリウム溶液２０ＪＩρおよび水
５０＋ｙＣで洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物１．７２ｇを得る。
溶離剤としてヘキサ／酢酸エチルを用い、シリカゲル上
、上記油状物をクロマトグラフィーに付し、減圧下に蒸
発させて白色個体０．４ｇを得る。融点１４６〜１５２
°Ｃ０ 元素分析、Ｃ２，Ｈ，、Ｎ３０．として、計算値： Ｃ
，６２，０３； Ｈ，４，８５； Ｎ、７．４８、 実測値：Ｃ，６２，２７；Ｈ，４，９２；Ｎ、７．２０
゜ Ｂ、１００＋Ｃ三頚丸底フラスコ中、窒素雰囲気下にＴ
ＨＦ１０Ｊ！＆とカリウムＬ−ブトキシド０．１７ｙ（
１，５１リモル）の溶液を、タ１部ドライアイス／アセ
トン浴上で約−７８℃に冷却する。この溶液に、ｃｉｓ
−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２［（４−メトキシ
フェニル）メトキシ］−２−オキソエチルコー４−アゼ
チジン−２−オンプロパン酸（４−ニトロフェニル）エ
ステル０．２７９（０，４８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３
ｉ（７溶液を、約５分間に渡って滴加する。この黄色溶
液を約−７８°Ｃで約５０分間撹拌し、ＩＮ塩酸３Ｍ、
飽和塩化ナトリウム溶液２０ｘＱおよび酢酸エチル５０
Ｒ（！を加える。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、油状物として７
−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキン−８オキソ−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２エン−２−
カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル０
．２８ｇを得る。
、上記油状物をクロマトグラフィーに付し、減圧下に蒸
発させて白色個体０．４ｇを得る。融点１４６〜１５２
°Ｃ０ 元素分析、Ｃ２，Ｈ，、Ｎ３０．として、計算値： Ｃ
，６２，０３； Ｈ，４，８５； Ｎ、７．４８、 実測値：Ｃ，６２，２７；Ｈ，４，９２；Ｎ、７．２０
゜ Ｂ、１００＋Ｃ三頚丸底フラスコ中、窒素雰囲気下にＴ
ＨＦ１０Ｊ！＆とカリウムＬ−ブトキシド０．１７ｙ（
１，５１リモル）の溶液を、タ１部ドライアイス／アセ
トン浴上で約−７８℃に冷却する。この溶液に、ｃｉｓ
−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２［（４−メトキシ
フェニル）メトキシ］−２−オキソエチルコー４−アゼ
チジン−２−オンプロパン酸（４−ニトロフェニル）エ
ステル０．２７９（０，４８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３
ｉ（７溶液を、約５分間に渡って滴加する。この黄色溶
液を約−７８°Ｃで約５０分間撹拌し、ＩＮ塩酸３Ｍ、
飽和塩化ナトリウム溶液２０ｘＱおよび酢酸エチル５０
Ｒ（！を加える。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、油状物として７
−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキン−８オキソ−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２エン−２−
カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル０
．２８ｇを得る。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．１０（多重線、２Ｈ）
；２．７０（多重線、２Ｈ）；３．９６（単一線、３Ｈ
）；４．０？（多重線、ＩＨ）；５．４９（単一線、２
Ｈ）；５．７６（四重線、ＩＨ）；７．１８および７．
７０（多重線、４Ｈ）；７．８２および８．２０（多重
線、５Ｈ）；９．４０（二重線、ｌ）［）。
；２．７０（多重線、２Ｈ）；３．９６（単一線、３Ｈ
）；４．０？（多重線、ＩＨ）；５．４９（単一線、２
Ｈ）；５．７６（四重線、ＩＨ）；７．１８および７．
７０（多重線、４Ｈ）；７．８２および８．２０（多重
線、５Ｈ）；９．４０（二重線、ｌ）［）。
実施例３
７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８オキソ
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステ
ルの製造 Ａ、ｃｉｓ−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［
（４−メトキシフェニル）メトキン］−２−オキソエチ
ル］−４−アゼチジン−２−オンプロパンＭ（２４，５
−１リクロロフエニル）メチルエステルの製造 ｃｉｓ ３ （ベンゾイルアミ／）−１−［２−［
（４メトキンフエニル）メトキシコーク−オキソエチル
］−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸１．５９（３
，４２ミリモル）、カルボニルジイミダゾール０．８１
９（５，１ミリモル）およびＴＨＦ３Ｑｉ（７の混合物
を、室温で２時間撹拌する。この混合物に２．４．５−
４リクロ口フェニル１．０９（５，１ミリモル）を加え
、混合物を室温で１９時間撹拌する。
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステ
ルの製造 Ａ、ｃｉｓ−３−（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［
（４−メトキシフェニル）メトキン］−２−オキソエチ
ル］−４−アゼチジン−２−オンプロパンＭ（２４，５
−１リクロロフエニル）メチルエステルの製造 ｃｉｓ ３ （ベンゾイルアミ／）−１−［２−［
（４メトキンフエニル）メトキシコーク−オキソエチル
］−４−アゼチジン−２−オンプロパン酸１．５９（３
，４２ミリモル）、カルボニルジイミダゾール０．８１
９（５，１ミリモル）およびＴＨＦ３Ｑｉ（７の混合物
を、室温で２時間撹拌する。この混合物に２．４．５−
４リクロ口フェニル１．０９（５，１ミリモル）を加え
、混合物を室温で１９時間撹拌する。
３０分撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物
を酢酸エチルを溶解する。得られた溶液をＩＮ塩酸で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、
油状物２．３４９を得る。油状物を７リカゲル上クロマ
トグラフイーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離し、
ｃｉｓ ３ （ペンソイルアミノ）−１−［２−［
（４−メトキンフェニル）メトキシコーク−オキソエチ
ル］−４−アゼチンン２−オンプロパン酸（２，４，５
−ト’Ｊ クロロフェニル）メチルエステル０．４６ｆ
ｌ’：；：得ル。
を酢酸エチルを溶解する。得られた溶液をＩＮ塩酸で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、
油状物２．３４９を得る。油状物を７リカゲル上クロマ
トグラフイーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離し、
ｃｉｓ ３ （ペンソイルアミノ）−１−［２−［
（４−メトキンフェニル）メトキシコーク−オキソエチ
ル］−４−アゼチンン２−オンプロパン酸（２，４，５
−ト’Ｊ クロロフェニル）メチルエステル０．４６ｆ
ｌ’：；：得ル。
元素分析、Ｃ！９Ｈｔｓｃ（１３Ｎ ｔ○７として、計
算値：Ｃ，５６，１９；Ｈ，４，０７；Ｎ、４．５２；
Ｃ１２，１７，１６、 実測値：Ｃ，５６，１２；Ｈ，４，１４：Ｎ、４．３５
；ＣＩ２，１６．９１０ Ｂ、窒素雰囲気下、１００ＪＩ１２三頚丸底フラスコに
、カリウムＬ−ブトキシド０．２７ｙ（２，３７ミリモ
ル）とＴＨＦ１５１１Ｉ（ｉを入れる。この溶液を外部
ドライアイス／アセトン浴上、約−７８℃に冷［（４−
メトキシフェニル）メトキシコー２−オキソエチル］−
４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（２，４，５−）
！Ｊクロロフェニル）メチルエステル０４６ｇ（０，７
４ミリモル）のＴＨＦ５Ｊ１１２溶液を滴加する。この
混合物を約−７８°Ｃで約２１０分間撹拌し、ＩＮ塩酸
３０Ｍ（１，飽和塩化ナトリウム水溶１ｆｆｌ ２０
ｘ（ｌおよび酢酸エチル５０ＪＩＲを加えて反応を停止
させる。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に濃縮し、７−（ベンゾイルアミノ
）−３−ヒドロキシ−８−オキソ１−アザビシクロ［４
，２，０］オクタ−２−エン２−カルボン酸（４−メト
キシフェニル）メチルエステルを含む油状物０．３７９
を得る。この化合物の構造を薄層クロマトグラフィーに
より確認した。
算値：Ｃ，５６，１９；Ｈ，４，０７；Ｎ、４．５２；
Ｃ１２，１７，１６、 実測値：Ｃ，５６，１２；Ｈ，４，１４：Ｎ、４．３５
；ＣＩ２，１６．９１０ Ｂ、窒素雰囲気下、１００ＪＩ１２三頚丸底フラスコに
、カリウムＬ−ブトキシド０．２７ｙ（２，３７ミリモ
ル）とＴＨＦ１５１１Ｉ（ｉを入れる。この溶液を外部
ドライアイス／アセトン浴上、約−７８℃に冷［（４−
メトキシフェニル）メトキシコー２−オキソエチル］−
４−アゼチジン−２−オンプロパン酸（２，４，５−）
！Ｊクロロフェニル）メチルエステル０４６ｇ（０，７
４ミリモル）のＴＨＦ５Ｊ１１２溶液を滴加する。この
混合物を約−７８°Ｃで約２１０分間撹拌し、ＩＮ塩酸
３０Ｍ（１，飽和塩化ナトリウム水溶１ｆｆｌ ２０
ｘ（ｌおよび酢酸エチル５０ＪＩＲを加えて反応を停止
させる。有機層を分離して水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に濃縮し、７−（ベンゾイルアミノ
）−３−ヒドロキシ−８−オキソ１−アザビシクロ［４
，２，０］オクタ−２−エン２−カルボン酸（４−メト
キシフェニル）メチルエステルを含む油状物０．３７９
を得る。この化合物の構造を薄層クロマトグラフィーに
より確認した。
実施例４
７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−８＝オキ
ソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ２−エン−
２−カルボン１ｌｌｌｆ２（４−メトキシフェニル）メ
チルエステルの製造 窒素雰囲気下、三頚丸底フラスコ中のカリウムｔ−ブト
キシド０．３５＠（３，１ミリモル）に、Ｔ ＨＦ１５
ＪＩＣを加尤る。この溶液を外部ドライアイス／アセト
ン浴で約−７８°Ｃに冷却し、ｃｉｓ−３−（ベンゾイ
ルアミノ）−１−［２−［（４−メトキンフェニル）メ
トキシ］−２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−
オンプロパン酸（４−ニトロフェニル）エステル０．５
９（０，９７ミリモル）のＴＨＦ５ｘＱ溶液を、注射器
で添加する。生成した黄色溶液を約３０分間撹拌し、氷
酢酸０．２９１１Ｃ（５，０ミリモル）を加える。混合
物を５分間で室温にし、水３０ｘ（ｌと酢酸エチル５０
ｘ（！を加える。有機層を分離して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮し、油状物として７−（ベン
ゾイルアミノ）３−ヒドロキン−８−オキソ−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル２２ｇを
得る。油状物にジエチルエーテル５Ｒ１２を加え、この
溶液に所望の化合物の種結晶を加える。更にジエチルエ
ーテルｌ０ＩＲＱを加え、混合物を１０分間撹拌する。
ソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ２−エン−
２−カルボン１ｌｌｌｆ２（４−メトキシフェニル）メ
チルエステルの製造 窒素雰囲気下、三頚丸底フラスコ中のカリウムｔ−ブト
キシド０．３５＠（３，１ミリモル）に、Ｔ ＨＦ１５
ＪＩＣを加尤る。この溶液を外部ドライアイス／アセト
ン浴で約−７８°Ｃに冷却し、ｃｉｓ−３−（ベンゾイ
ルアミノ）−１−［２−［（４−メトキンフェニル）メ
トキシ］−２−オキソエチル］−４−アゼチジン−２−
オンプロパン酸（４−ニトロフェニル）エステル０．５
９（０，９７ミリモル）のＴＨＦ５ｘＱ溶液を、注射器
で添加する。生成した黄色溶液を約３０分間撹拌し、氷
酢酸０．２９１１Ｃ（５，０ミリモル）を加える。混合
物を５分間で室温にし、水３０ｘ（ｌと酢酸エチル５０
ｘ（！を加える。有機層を分離して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮し、油状物として７−（ベン
ゾイルアミノ）３−ヒドロキン−８−オキソ−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル２２ｇを
得る。油状物にジエチルエーテル５Ｒ１２を加え、この
溶液に所望の化合物の種結晶を加える。更にジエチルエ
ーテルｌ０ＩＲＱを加え、混合物を１０分間撹拌する。
次いでヘキサン１０Ｒ１２を５分間に渡って滴加し、混
合物を室温で１時間撹拌する。沈澱固体を減圧濾果し、
ジエチルエーテル：ヘキサン（３：２（ｖ：ｖ乃で洗い
、減圧下に乾燥し、灰白色結晶として標記化合物０．３
（ｈを得る。この化合物の構造を薄層クロマトグラフィ
ーで確認した。
合物を室温で１時間撹拌する。沈澱固体を減圧濾果し、
ジエチルエーテル：ヘキサン（３：２（ｖ：ｖ乃で洗い
、減圧下に乾燥し、灰白色結晶として標記化合物０．３
（ｈを得る。この化合物の構造を薄層クロマトグラフィ
ーで確認した。
実施例５
７−（ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキ／−８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ２−エン−
２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステ
ルの製造 窒素雰囲気下、３００ｊｌＱ二頚丸底フラスコに、カリ
ウムｔ−ブトキシド３．３５ｇ（３１，２ミリモル）を
入れる。フラスコにテトラヒドロフラン１５０村を加え
、この溶液を外部ドライアイス／アセトン浴上で約−７
８°Ｃに冷却する。別の容器中、窒素雰囲気下にｃｉｓ
−３−（ベンゾイルアミノ）１−［２−［（４−メトキ
シフェニル）メトキシ−２−オキソエチル］−４−アゼ
チジン−２−オンプロパン１！（４−ニトロフェニル）
エステル５．０９（８９ミリモル）をＴＨＦ３５ｍ（に
溶解する。この溶液をカリウムｔ−ブトキシド溶液含有
フラスコに、注射器を用い約１０分間に渡って添加する
。混合物を一７８°Ｃで約１時間撹拌し、トルエン：酢
酸エチル（７：３（ｖ・ｖ））を酢酸ｌｘσを共に用い
る薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が残留して
いないことが認められた。反応混合物が約Ｏ′Ｃになる
のを許容し、氷酢酸２．５Ｊ！（！を加える。混合物を
約３０分間撹拌し、減圧下に約４０°Ｃで濃縮する。生
成した油状物を塩化メチレンに溶解し、この溶液を１０
％（容量）飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、水で
１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減
圧下で濃縮乾固し、薄層クロマトグラフィーにより得ら
れた化合物３゜４７９は、信頼できる基準に照合して所
望の化合物と同一物と考えられる。
ソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ２−エン−
２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステ
ルの製造 窒素雰囲気下、３００ｊｌＱ二頚丸底フラスコに、カリ
ウムｔ−ブトキシド３．３５ｇ（３１，２ミリモル）を
入れる。フラスコにテトラヒドロフラン１５０村を加え
、この溶液を外部ドライアイス／アセトン浴上で約−７
８°Ｃに冷却する。別の容器中、窒素雰囲気下にｃｉｓ
−３−（ベンゾイルアミノ）１−［２−［（４−メトキ
シフェニル）メトキシ−２−オキソエチル］−４−アゼ
チジン−２−オンプロパン１！（４−ニトロフェニル）
エステル５．０９（８９ミリモル）をＴＨＦ３５ｍ（に
溶解する。この溶液をカリウムｔ−ブトキシド溶液含有
フラスコに、注射器を用い約１０分間に渡って添加する
。混合物を一７８°Ｃで約１時間撹拌し、トルエン：酢
酸エチル（７：３（ｖ・ｖ））を酢酸ｌｘσを共に用い
る薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が残留して
いないことが認められた。反応混合物が約Ｏ′Ｃになる
のを許容し、氷酢酸２．５Ｊ！（！を加える。混合物を
約３０分間撹拌し、減圧下に約４０°Ｃで濃縮する。生
成した油状物を塩化メチレンに溶解し、この溶液を１０
％（容量）飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、水で
１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減
圧下で濃縮乾固し、薄層クロマトグラフィーにより得ら
れた化合物３゜４７９は、信頼できる基準に照合して所
望の化合物と同一物と考えられる。
実施例６
７−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ１３
−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−ニトロ
フェニル）メチルエステルの製造外部ドライアイス／ア
セトン浴上、窒素雰囲気下にカリウムＬ−ブトキンド０
．５６９（４，９９ミリモル）の乾燥ＴＨＦＩＱｄ溶液
を約−７４°Ｃに冷却する。この混合物に、乾燥ＴＨＦ
ＩＯ籾に入れた０、８ｙ（１，４３ミリモル）のｃｉｓ
−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メトキ
ンフェニル）メトキシ−２−オキソエチルゴー４−アゼ
チジン−２−オンｅプロピオン酸（４−ニトロフェニル
）エステルを約１０分間に渡って滴加する。混合物を約
−７０°Ｃで約１０分間撹拌し、氷酢酸０゜４０９ｘｆ
２（７，２ミリモル）を加える。混合物を撹拌しながら
室温に昇温し、酢酸エチル５０１１Ｑ、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液２５峠および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２５ｘＱを加える。有機層を分離して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、部分的に濃縮する。残留物を室
温で撹拌し、溶液から固体が沈澱し始める。固体を減圧
下に濾集して標記化合物１８０ｚ９を得る。
−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−ニトロ
フェニル）メチルエステルの製造外部ドライアイス／ア
セトン浴上、窒素雰囲気下にカリウムＬ−ブトキンド０
．５６９（４，９９ミリモル）の乾燥ＴＨＦＩＱｄ溶液
を約−７４°Ｃに冷却する。この混合物に、乾燥ＴＨＦ
ＩＯ籾に入れた０、８ｙ（１，４３ミリモル）のｃｉｓ
−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２−［（４−メトキ
ンフェニル）メトキシ−２−オキソエチルゴー４−アゼ
チジン−２−オンｅプロピオン酸（４−ニトロフェニル
）エステルを約１０分間に渡って滴加する。混合物を約
−７０°Ｃで約１０分間撹拌し、氷酢酸０゜４０９ｘｆ
２（７，２ミリモル）を加える。混合物を撹拌しながら
室温に昇温し、酢酸エチル５０１１Ｑ、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液２５峠および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２５ｘＱを加える。有機層を分離して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、部分的に濃縮する。残留物を室
温で撹拌し、溶液から固体が沈澱し始める。固体を減圧
下に濾集して標記化合物１８０ｚ９を得る。
元素分析、Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として、計算値： Ｃ，
５９，２３； Ｈ，４，３２； Ｎ、９．０１、 実測値： Ｃ，５９，４５； Ｈ，４，５５； Ｎ、９
．０２゜ 実施例７ ７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノコ３
−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸・（４−ニト
ロフェニル）メチルエステルＡ、塩基としてナトリウム
ｔ−ブトキシドを使用する方法 ｔ−ブタノールのサンプル０．６７９（９ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン８ｘＱに一１０°Ｃで溶解した
。この溶液をＮａＨＯ，３６ｇ（９ミリモル）で処理し
、室温まで温め、最後に加熱還流した。反応混合物を一
７４°Ｃに冷却し、ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミ／）−
１−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ−２−
オキソエチルゴー４−アゼチジン２−ｔン・プロパン酸
（４−ニトロフェニル）エステルのサンプル１．００９
（Ｉ＋１．０７ ミリモル）と処理した。短時間後にＩ
Ｎ ＨＣρ１００ｘ＆で反応を終止させ、ＣＨ，ＣＱ、
１００３１１２で抽出した。有機相を無水Ｎａ、ＳＯ２
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、メチル−し−ブチルエ
ーテルから結晶化させると、表記化合物０．６３９が灰
白色固体として得られた。収率ニア５．７％、ｍｐ＝１
４９〜１５２°ｃ。
５９，２３； Ｈ，４，３２； Ｎ、９．０１、 実測値： Ｃ，５９，４５； Ｈ，４，５５； Ｎ、９
．０２゜ 実施例７ ７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノコ３
−ヒドロキシ−８−オキソ−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸・（４−ニト
ロフェニル）メチルエステルＡ、塩基としてナトリウム
ｔ−ブトキシドを使用する方法 ｔ−ブタノールのサンプル０．６７９（９ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン８ｘＱに一１０°Ｃで溶解した
。この溶液をＮａＨＯ，３６ｇ（９ミリモル）で処理し
、室温まで温め、最後に加熱還流した。反応混合物を一
７４°Ｃに冷却し、ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミ／）−
１−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ−２−
オキソエチルゴー４−アゼチジン２−ｔン・プロパン酸
（４−ニトロフェニル）エステルのサンプル１．００９
（Ｉ＋１．０７ ミリモル）と処理した。短時間後にＩ
Ｎ ＨＣρ１００ｘ＆で反応を終止させ、ＣＨ，ＣＱ、
１００３１１２で抽出した。有機相を無水Ｎａ、ＳＯ２
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、メチル−し−ブチルエ
ーテルから結晶化させると、表記化合物０．６３９が灰
白色固体として得られた。収率ニア５．７％、ｍｐ＝１
４９〜１５２°ｃ。
元素分析
理論値（％） 実測値（％）
Ｃ： Ｅ１９．１ ５９．０Ｈ：
４．５３ ４．５８Ｎ： ８．９９
８．９７ＮＭＲ分析の結果は、先の実施例
で得た標品のそれと一致した。
４．５３ ４．５８Ｎ： ８．９９
８．９７ＮＭＲ分析の結果は、先の実施例
で得た標品のそれと一致した。
Ｂ、塩基としてナトリウムｔ−ペントキシドを使用する
方法 ナトリウムし一ベントキンドのサンプル１４，７２９（
１３３，６９ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン７０
３１１２に溶解し、−７０°Ｃに冷却した。この溶液を
、ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２［（４−
メトキシフェニル）メトキン−２−オキ・／エチル］−
４−アゼチジンー２−オン・プロピオン酸（４−ニトロ
フェニル）エステルのサンプル１５．０９（２０，７４
ミリモル）と共に処理し、反応物を３５分間−５０’Ｃ
以下に保った。反応混合物にＩＮ ）ｌｃ４１５０ミリ
モルおよび）（１０８，０峠を加えて反応を止めた。こ
の混合物を一２０°Ｃまで温め、飽和ＮａＣｌ２溶液７
０峠で処理した。
方法 ナトリウムし一ベントキンドのサンプル１４，７２９（
１３３，６９ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン７０
３１１２に溶解し、−７０°Ｃに冷却した。この溶液を
、ｃｉｓ−３（ベンゾイルアミノ）−１−［２［（４−
メトキシフェニル）メトキン−２−オキ・／エチル］−
４−アゼチジンー２−オン・プロピオン酸（４−ニトロ
フェニル）エステルのサンプル１５．０９（２０，７４
ミリモル）と共に処理し、反応物を３５分間−５０’Ｃ
以下に保った。反応混合物にＩＮ ）ｌｃ４１５０ミリ
モルおよび）（１０８，０峠を加えて反応を止めた。こ
の混合物を一２０°Ｃまで温め、飽和ＮａＣｌ２溶液７
０峠で処理した。
次いで反応ｌ混合物をＣＪＣｆ！ｔ １５０ｊｌＣで
抽出し、有機相を無水Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。Ｌ−ブチルメチルエーテルが結
晶化させると、表記化合物１１．０１９（収率：８８％
）が得られた。ｍｐ＝ １６０〜１６２°Ｃ０元素分
析 理論値（％） Ｃ： ５９．１ Ｈ： ４．５３ Ｎ： ８．９９ 質量分析（Ｆ Ｄ）ｍ／ｅ＝ ４６７ 実測値（％） ５９．５ ４゜０７ ９、Ｉ５
抽出し、有機相を無水Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。Ｌ−ブチルメチルエーテルが結
晶化させると、表記化合物１１．０１９（収率：８８％
）が得られた。ｍｐ＝ １６０〜１６２°Ｃ０元素分
析 理論値（％） Ｃ： ５９．１ Ｈ： ４．５３ Ｎ： ８．９９ 質量分析（Ｆ Ｄ）ｍ／ｅ＝ ４６７ 実測値（％） ５９．５ ４゜０７ ９、Ｉ５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼で示されるフェニル基（ここに
ａおよびａ’はそれぞれ個別に水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲン）、
または ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基（ここ
に ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよびａ’は前記
と同様に基）であるか、またはＲ＾１はＲ＾１’Ｏ（こ
こにＲ＾１’はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿
７シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキ
シベンジルまたはハロベンジル）を表わし；Ｒ＾２はカ
ルボキシ保護基を表わす。］ で示される化合物の製造方法であって、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ基、Ｒ＾３は
脱離基を表わす。］ で示される化合物と非親核性強塩基を反応させることを
特徴とする製造法。 ２、Ｒ＾１がベンジルオキシである請求項１記載の製造
法。 ３、Ｒ＾２がメチルである請求項１または２記載の製造
法。 ４、Ｒ＾２が４−ニトロベンジルである請求項１、２ま
たは３記載の製造法。 ５、Ｒ＾３がフェノキシである請求項１〜４のいずれか
に記載の製造法。 ６、非親核性塩基がカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ペントキシドおよび
カリウムｔ−ペントキシドである請求項１〜５のいずれ
かに記載の製造法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼で示されるフェニル基（ここに
ａおよびａ’はそれぞれ個別に水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲン）、
または ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基（ここ
に ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、およびａとａ’はそ
れぞれ前記同様の基）であるか、またはＲ＾１はＲ＾１
’Ｏ（ここにＲ＾１’はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
５〜Ｃ＿７シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル
、メトキシベンジルまたはハロベンジル）を表わし；Ｒ
＾２はカルボキシ保護基； Ｒ＾３は脱離基；を表わす］ で示される中間体。 ８、Ｒ＾１がベンジルオキシである請求項７記載の中間
体。 ９、Ｒ＾２が４−ニトロベンジル、メチルまたは４−メ
トキシベンジルである請求項７記載の中間体。 １０、Ｒ＾３がフェノキシ、ハロフェノキシまたはニト
ロフェノキシである請求項７〜９のいずれかに記載の中
間体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25653888A | 1988-10-11 | 1988-10-11 | |
| US256538 | 1988-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02157278A true JPH02157278A (ja) | 1990-06-18 |
| JP3001910B2 JP3001910B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=22972608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1263789A Expired - Fee Related JP3001910B2 (ja) | 1988-10-11 | 1989-10-09 | アゼチジノン中間体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365190B1 (ja) |
| JP (1) | JP3001910B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169096B1 (ja) |
| AT (1) | ATE107928T1 (ja) |
| DE (1) | DE68916504T2 (ja) |
| ES (1) | ES2055087T3 (ja) |
| IL (1) | IL91932A0 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453503A (en) * | 1988-10-11 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process |
| US5521307A (en) * | 1992-02-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for the preparation of carbacephems |
| FR2977830B1 (fr) | 2011-07-12 | 2013-07-12 | Michelin Soc Tech | Bande de roulement de pneu pourvue d'incisions comprenant des parties larges et des parties etroites |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
-
1989
- 1989-10-06 KR KR1019890014405A patent/KR0169096B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-09 AT AT89310293T patent/ATE107928T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 JP JP1263789A patent/JP3001910B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-09 EP EP89310293A patent/EP0365190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 DE DE68916504T patent/DE68916504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-09 ES ES89310293T patent/ES2055087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 IL IL91932A patent/IL91932A0/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0365190A1 (en) | 1990-04-25 |
| DE68916504D1 (de) | 1994-08-04 |
| ES2055087T3 (es) | 1994-08-16 |
| KR0169096B1 (ko) | 1999-01-15 |
| EP0365190B1 (en) | 1994-06-29 |
| ATE107928T1 (de) | 1994-07-15 |
| DE68916504T2 (de) | 1994-11-24 |
| KR900006329A (ko) | 1990-05-07 |
| JP3001910B2 (ja) | 2000-01-24 |
| IL91932A0 (en) | 1990-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5306817A (en) | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones | |
| EP0180252A1 (en) | Process of preparing azetidinone compounds | |
| IE64687B1 (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives | |
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| JPH0254350B2 (ja) | ||
| US5453503A (en) | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process | |
| EP0365190B1 (en) | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process | |
| JP3138834B2 (ja) | フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物 | |
| JPH03220195A (ja) | ３―フルオロスルホニルオキシセフ―３―エム置換法 | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| CA1336977C (en) | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process | |
| WO2006050634A1 (en) | A preparation method of 1-(4-fluorophenyl)-(3r)-[3-(4-fluorophenyl)-(3s)-hydroxypropyl]-(4s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone | |
| KR810000859B1 (ko) | 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| KR0127750B1 (ko) | 피톨리돈 유도체의 제조방법 | |
| KR930003487B1 (ko) | 테트라히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP2809711B2 (ja) | １―カルバ（デチア）セファロスポリンの中間体 | |
| CA1252471A (en) | Process for the preparation of azetidinones | |
| JP3266603B2 (ja) | ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2000044537A (ja) | ４−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法 | |
| WO1997042194A1 (en) | Process for the preparation of an indacene compound | |
| HU205941B (en) | Process for producing azetidinone intermediates containing silicium for producing 1-carba/dethia/-cephalosporing derivatives | |
| JP2000001474A (ja) | Ｎ―ベンジル―３―ヒドロキシアゼチジンの製造法 | |
| JPH0222757B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |