JPH02157279A - 置換された９ｈ―プリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要］ 本発明は新規な９　Ｈ−プリン誘導体に関し、そして特
に、次の一般式（Ｉ）： ｐ。

Ｃ１ｌ□−ｐｈ 〔式中、Ｐｈはハロゲンにより置換されたフェニル基で
あり、Ｒ１は水素、″Ｍｉ４アミノ基、又は脂肪族基に
より、指環族基により、脂環−脂肪族基により及び／又
はアシル基により置換されたアミノ基であり、そしてＲ
２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、遊離ア
ミノ基、又は脂肪族基により、脂環族基により、脂環−
脂肪族基により及び／又はアシル基により置換されたア
ミノ基であり；但し、ｐｈが２−フルオロフェニル又は
２．５−もしくは２．６−ジフルオロフェニルであり、
そしてＲＩが式−Ｎ（Ｒｚ）（ＲＩｚ）の基（Ｉａ）で
あって、Ｒ１１が水素、メチル又はエチルでありそして
Ｒ１２が水素、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペ
ンチル又はシクロプロピル−メチルであるか、又はＲ１
１が水素でありそしてＲ１□がメトキシメチルである場
合には、Ｒ２はハロゲン以外であり、そしてさらに、Ｐ
ｈが３−クロロフェニル、４−クロロフェニル又は３．
４−ジクロロフェニルでありそしてＲ１がＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノである場合にはＲ２は塩素以外である〕で表
わされる化合物、及びＰｈが２−フルオロフェニル又は
２．６−ジ−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＮ−メチ
ルアミノ又はＮ、Ｎ−ジメチルアミンでありそしてＲ２
が塩素である式（Ｉ）の新規化合物、あるいは各場合に
おいてこれらの化合物の塩：該化合物及びその塩の製造
方法；該化合物又はその塩を含んで成る医薬、及び該化
合物及びその塩の使用に関する。

〔具体的な説明〕

フェニル基Ｐｈは３個以下の、好ましくは１（固又は２
個のハロゲン置１ＡＷを有することができ、そしてそれ
がポリ置換されている場合、置換基は同一でもよく又は
異っていてもよい。各置換基は好ましくはオルト−位に
結合しており、又はあまり好ましくはないがメター位に
結合していてもよく、しかしパラ−位に結合しているこ
ともできる。

例えば、２−ハロフェニル、さらに３−又は４ハロフエ
ニル、２，６−ジハロフェニル、サラに２．３−又は２
．５−ジハロフェニル、及び２゜３．６−又は２，５．
６−１−ジハロフェニルである。２−ハロフェニル及’
ＣＪ２　、６−’；ハロフェニルが特に好ましい。

脂肪族基により、脂環族基により、脂環−脂肪族基によ
りそして／又はアシル基により置換されたアミノＷ　Ｒ
、及びＲ２は、例えば、脂肪族基、脂環族基もしくは脂
環−脂肪族基により又はアシル基によりモノ置換された
アミノ基、あるいは、脂肪族基、脂環族基もしくは脂環
−脂肪族基により、又は脂肪族基と脂環族基もしくはア
シル基とによりジ置換されたアミノ基である。適当な脂
肪族基は例えば低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル及びヒドロキシ低級アルキルであり、適当な脂環
族基は例えばシクロアルキル基であり、適当な脂環−脂
肪族基は例えばシクロアルキル低級アルキルであり、そ
して適当なアシル基は例えば低級アルカノイルである。

基Ｒ１及びＲ２の例として、アミノ、Ｎ−モノ−及びＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−（低級アルコキシ−
低級アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキ
ル）アミノ、Ｉｆ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ
−低級アルキルアミノ、Ｎ−モノ−及びＮ、Ｎ−ジ−シ
クロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−低級ア
ルキルアミノ、Ｎ−モノ及びＮ、Ｎ−ジー（シクロアル
キル−低級アルキル）−アミノ、Ｎ−（シクロアルキル
−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級
アルカノイル−アミノ及びＮ−低級アルカノイル−Ｎ−
低級アルキルアミノが挙げられる。

この明細書において、特にことわらない限り、「低級」
と称する有機化合物及び基は好ましくは７個以下、そし
て特に４個以下の炭素原子（Ｃ原子）を含有する。

ハロゲンは例えば、３５以下の原子番号を有するハロゲ
ン、例えば弗素、塩素、又はあまり好ましくないが臭素
である。

低級アルキルは例えばＣ３〜Ｃ４アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチ
ル、あるいはさらに５ｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔ
ｅｒ　ｔ−ブチルであり、しかしさらにＣ６〜Ｃ，アル
キル基、すなわちペンチル、ヘキシル又はヘプチル基で
あることができる。

低級アルコキシは例えば０１〜Ｃ４アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
又はｎ−ブトキシ、あるいはさらに５ｅｃ−ブトキシ、
イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり、しかしさ
らにＣ５〜Ｃ７アルコキシ基、すなわちペンチルオキシ
、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシであることができ
る。

Ｎ−モノー低級アルキルアミノは例えばＮ−Ｃ。

〜Ｃ７アルキルアミノ、特にＮ−Ｃ１〜Ｃ，Ｃ４アルキ
ルアミノえばＮ−メチルアミノ又はＮ−エチルアミノで
ある。

Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルアミノは例えばＮ。

Ｎ−ジーＣｌ”　Ｃ７アルキルアミノ、特にＮ、Ｎジー
Ｃ，−Ｃ４アルキルアミノであり、これらの各場合にお
いて２個のＮ−アルキル基は同一でも又は異っていても
よく、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−１Ｎ、Ｎ−ジエチル−
１Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−又はＮ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−アミノである。

Ｎ−（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノは例えば
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、例えばメトキシ−もしく
はエトキシ−１Ｃ８〜Ｃ，アルキル）アミノ、特にＮ−
（Ｃ，〜ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ−もしくはエ
トキシ、Ｃ０〜ｃ４アルキル）アミノ、例えばＮ−（メ
トキシメチル）−アミノ又はＮ−（Ｉ−メトキシエチル
）アミンである。

Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノは例えばＮ−
（ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、特にＮ−
（ヒドロキシ−〇、〜Ｃ４アルキル）アミノ、例えばＮ
−（ヒドロキシメチル）アミノ又はＮ−（Ｉ−ヒドロキ
シエチル）アミノである。

Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキル
アミノは例えばＮ−（ヒドロキシ−Ｃ〜Ｃ７アルキル）
−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、特にＮ−（ヒドロキ
シ−Ｃ，−Ｃ，アルキル）−Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキルア
ミノ、例えばＮ（Ｉ−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル
アミノ又はＮ−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−エチルアミ
ノである。

Ｎ−モノシクロアルキルアミノは例えばＮ−Ｃ。

〜Ｃ，シクロアルキルアミノ、特にＮ−Ｃ１〜Ｃ６−シ
クロアルキルアミノ、例えばＮ−シクロプロピルアミノ
又はＮ−シクロへキシルアミノである。

Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルアミノは例えばＮ。

Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、特にＮ、Ｎ
−ジーＣ１〜Ｃ６−シクロアルキルアミノであって、各
場合において２個のＮ−シクロアルキル基は同一でも又
は異っていてもよく、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシル
アミノ又はＮ−シクロへキシル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノである。

Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−低級アルキルアミノは、例え
ばＮ−Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキルーＮ０１〜Ｃ７アルキ
ルアミノ、特にＮ−Ｃ１〜Ｃ。

シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例え
ばＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−シク
ロへキシル−Ｎ−エチルアミノである。

Ｎ−モノ（シクロアルキル−低級アルキル）アミンは例
えば、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキルＣ０〜Ｃ７アル
キル）アミノ、特にＮ−（Ｃ。

〜ＣｈシクロアルキルーＣＩ〜Ｃ４−アルキル）アミノ
、例えばＮ−（シクロプロピルメチル）アミン又はＮ−
（Ｉ−シクロヘキシルエチル）アミノである。

Ｎ、Ｎ−ジ（シクロアルキル−低級アルキル）アミノは
例えばＮ、Ｎ−ジ（０３〜Ｃ１ｌシクロアルキル−０１
〜Ｃ７アルキル）アミノ、特にＮ。

Ｎ−ジ（Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル−〇、〜Ｃ４アルキ
ル）アミノであり、各場合において２個のＮ−（シクロ
アルキル−アルキル）基は同一でも又は異っていてもよ
く、例えばＮ、Ｎ−ジ（シクロプロピルメチル）アミノ
又はＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（Ｉ−シクロ
ヘキシルエチル）アミノである。

Ｎ−（シクロアルキル−低級アルキル）−Ｎ低級アルキ
ルアミノは例えばＮ−（Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキルー〇
、〜Ｃ７アルキル）−Ｎ−Ｃ。

〜Ｃ７アルキルアミノ、特にＮ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキルーＣ，−Ｃ，アルキル）−Ｎ−Ｃ。

〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−（シクロプロピルメ
チル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（Ｉシクロヘキシル
エチル）−Ｎ−メチルアミノである。

低級アルカノイルは例えばＣ２〜Ｃ，アルカノイル、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
又はピパロイルである。

Ｎ−低級アルカノイルアミノは例えばＮ−Ｃ２〜Ｃ，ア
ルカノイルアミノ、例えばＮ−アセチル、Ｎ−プロピオ
ニル−１Ｎ−ブチリル−又はＮ−ピバロイル−アミノで
ある。

Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノは例え
ば、Ｎ　　Ｃｚ〜Ｃ，アルカノイル−ＮＣ１〜Ｃ７アル
キルアミノ、特にＮ−Ｃ２〜Ｃ。

アルカノイル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えば
Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮブチリル−Ｎ
−メチルアミノである。

弐Ｎ）の化合物はその塩基性中心により塩を形成するこ
とができる。従って、化合物（Ｉ）の塩は特に、対応す
る酸付加塩、好ましくは医薬として許容される酸付加塩
である。これらは例えば、強無機プロトン酸、例えば鉱
酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、強有機
カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢
酸、場合によっては不飽和のジカルボン酸、例えばマロ
ン酸、リンゴ酸、又はフマル酸、あるいはヒドロキシカ
ルボン酸、例えば酒石酸又はクエン酸、あるいはスルホ
ン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、又は非置換のも
しくは置換されたヘンゼンスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸又はＰ−トルエンスルホン酸と共に形成される
。

さらに、医薬用として不適当な塩も含まれ、なぜならこ
れらは式（Ｉ）の遊離化合物及びその医薬として許容さ
れる塩の単離又は精製のために使用することができるか
らである。

式（Ｉ）の新規化合物及びその医薬として許容される塩
は価値ある薬理学的性質、特に、顕祥な抗けいれん活性
を有し、これは例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、か
らの投与範囲でマウスに投与した場合の顕著なメトラゾ
ール拮抗により、あるいは約８■／ｋｇｐ、ｏ、からの
投与範囲でマウス又はラットに投与された場合の電気シ
ョックにより誘導されるけいれんに対する顕著な保護作
用により証明することができる。

すなわち、マウスでの電気ションク試験モデルにおいて
、次のＥＤＳ。値（ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、）が決定され
る。

２−クロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（
２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン＝２１； ６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フルオロ
ベンジル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−９１−１−プ
リン二８； ２−アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）９−（２
−フルオロベンジル）　−９Ｈ−プリン：２１； ２−クロロ−９−（２−フルオロベンジル）−６（Ｎ−
メチルアミノ）−９Ｈ−プリン：９；２−アミノ−９−
（２−フルオロベンジル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）
−９Ｈ−プリン＝８；２６−ビス（Ｎ−メチルアミノ）
　−９−（２フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン：１３
；２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フルオ
ロベンジル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリ
ン；１７；及び ２−クロロ−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−６
−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン：１７．５゜ さらに、ラットでの電気ショック試験において、例えば
、次のＨＤ、。値（■／ｋｇ　ｐ、ｏ、）が決定される
。

６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フルオロ
ベンジル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）９Ｈ−プリン＝
１３； ２−（Ｎ−エチルアミノ）−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−９−（２−フルオロベンジル）９Ｈ−プリン：
１２；及び ９−　（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（ＮＮ−
ジメチルアミノ）−６−（Ｎ−メチルアミノ）９Ｈ−プ
リン：９．１゜ 従って、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され
る塩は特に、種々の原因のけいれんの治療のため、特に
てんかんの治療のために適当である。従ってこれらは抗
けいれん剤として、例えば医薬中の抗てんかん活性成分
として使用される。

活性成分の工業的製造も含まれる。

本発明は特に、前記の但書きを考慮して、Ｐｈがハロゲ
ンにより置換されたフェニル基であり、Ｒ，が水素、ア
ミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキルア
ミノ、Ｎ−（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、
Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロ
キシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミノ）、Ｎ
−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−シクロアルキルアミノ、
Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−モ
ノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー（シクロアルキル−低級アル
キル）アミノ、Ｎ−（シクロアルキル−低級アルキル）
−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミ
ノ、又はＮ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミ
ノであり、Ｒ２がハロゲン、低級アルコキシ、低級アル
キル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー低級ア
ルキルアミノ、Ｎ−（低級アルコキシ−低級アルキル）
アミノ、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、Ｎ
−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルア
ミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ。

Ｎ−ジ−シクロアルキルアミン、Ｎ−シクロアルキル−
Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−
ジー（シクロアルキル−低級アルキル）アミノ、Ｎ−（
シクロアルキル−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルア
ミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、又はＮ−低級アル
カノイル−Ｎ低級アルキルアミノである弐（Ｉ）の化合
物、並びにＰｈが２−フルオロフェニル又は２，６−ジ
フルオロフェニルであり、Ｒ，がＮ−メチルアミノ又は
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノであり、そしてＲ２が塩素であ
る式（Ｉ）の新規化合物、並びに各場合において前記化
合物の塩に関する。

本発明は特に、前記の但書きを考慮して、Ｐｈが２−１
３−もしくは４−ハロフェニル、例えば２−フルオロ−
３−フルオロ−４−フルオロ−もしくは２−クロロ−フ
ェニル、２，３２．５−もしくは２゜６−シハロフエニ
ル、例えば２，３−１２．５−もしくは２，６−ジフル
オロフェニルもしくは６−り四ロー２−フルオロフェニ
ル、又は２，３．６−もしくは２　、５　、６−トリハ
ロフェニル、例えば２，３．６−　　トリフルオロフェ
ニルもしくは５−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル
であり、ここでハロゲンは各場合において３５以下の原
子番号を有するハロゲンであることができ、Ｒ，が水素
、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−
メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−
Ｃ８〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノもしくはＮ−ブチル−Ｎ
メチルアミノ、Ｎ　　Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ
、例えばＮ−シクロプロピルアミノもしくはＮ−シクロ
へキシルアミノ、又はＮ−低級アルカノイルアミノ、例
えばＮ−アセチルアミノであり、そしてＲ２が３５以下
の原子番号を有するハロゲン、例えば塩素もしくは臭素
、Ｃ１〜Ｃｓ７）Ｌｔコキシ、例えばメトキシもしくは
エトキシ、ＣＩ〜Ｃ４アルキル、例えばメチルもしくは
エチル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例え
ばＮ−メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ、Ｎ。

Ｎ−ジ−Ｃ８〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノもしくは
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ。

〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、例えばＮ−シクロプロピ
ルアミノもしくはＮ−シクロへキシルアミノ、又はＮ−
低級アルカノイルアミノ、例えばＮアセチルアミノであ
る式（［）の化合物、並びにｐｈが２−フルオロフェニ
ル又は２．６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１がＮ−
メチルアミノ又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノであり、そし
てＲ２が塩素である式（Ｉ）の新規化合物、並びに各場
合において前記化合物の塩に関する。

本発明は特に、前記の但書きを考慮して、Ｐｈが２−ハ
ロフェニル、例えば２−クロロ−もしくは２−フルオロ
フェニル、又は２．６−シハロフエニル、例えば２，６
−ジフルオロフェニルであって、各場合においてハロゲ
ンは３５以下の原子番号を有するハロゲンであり、Ｒ８
が水素、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例え
ばＮ−メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ
−ジ−Ｃ８〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノもしくはＮ−ブチ
ル−Ｎ−メチルアミノ、又はＮ−低級アルキルアミノ、
例えばＮ−アセチルアミノであり、そしてＲ２が３５以
下の原子番号を有するハロゲン、例えば塩素もしくは臭
素、アミノ、Ｎ−Ｃ，−Ｃ。

アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノもしくはＮ−
エチルアミノ、又はＮ、Ｎ−ジ−０１〜Ｃ４アルキルア
ミノ、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノもしくはＮ−ブチル−Ｎメチルアミノである式
（Ｉ）の化合物、並びにＰｈが２−フルオロフェニル又
は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ，がＮ−メチ
ルアミノ又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノであり、そしてＲ
２が塩素である弐（Ｉ）の新規化合物、並びに各場合に
おいて前記化合物の塩に関する。

本発明は特に、前記の但書きを考慮して、Ｐｈが２−フ
ルオロフェニル、２−クロロフェニル又は２，６−ジフ
ルオロフェニルであり、Ｒ１が水素、アミノ、Ｎ−Ｃ１
〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、又は
Ｎ、Ｎ−ジ−Ｃ８〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルアミノであり、そしてＲ２は３５以下の原子
番号を有するハロゲン、例えば塩素、アミノ、Ｎ−Ｃ１
〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノもしく
はＮ−エチルアミノ、又はＮ、Ｎ−ジーＣ−Ｃ４アルキ
ルアミノ、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノである式（Ｉ
）の化合物、並びにＰｈが２フルオロフエニル又は２．
６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１がＮ−メチルアミ
ノ又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノであり、そしてＲ２が塩
素である式（Ｉ）の新規化合物、並びに各場合において
上記化合物の塩に関する。

本発明は特に、前記の但書きを考慮して、Ｐｈが２−フ
ルオロフェニル又は２．６−ジフルオロフェニルであり
、Ｒ１がＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−メ
チルアミノ、又はＮ、Ｎジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ
、例えばＮ　、　Ｎ−ジメチルアミノであり、そしてＲ
２が３５以下の原子番号を有するハロゲン、例えば塩素
、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−
メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ、又はＮ、Ｎジ
−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
アミノである式（Ｉ）の化合物、並びにＰｈが２−フル
オロフェニル又は２．６−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ８がＮ−メチルアミノ又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノで
あり、そしてＲ２が塩素である式（Ｉ）の新規化合物、
並びに各場合において上記化合物の塩に関する。

本発明はさらに、前記の但書きを考慮して、ｐｈが２−
フルオロフェニルであり、Ｒ１がＮＮ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４
アルキルアミノ、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルアミノであり、そしてＲ２が３５以下の原
子番号を有するハロゲン、例えば塩素、アミノ、又はＮ
−Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ
もしくはＮ−エチルアミノである式（Ｉ）の化合物、並
びにＰｈが２−フルオロフェニルであり、Ｒ１がＮ、Ｎ
−ジメチルアミノであり、そしてＲ２が塩素である式（
Ｉ）の新規化合物、並びに各場合において上記化合物の
塩に関する。

本発明は特に、ｐｈが２−フルオロフェニルであり、Ｒ
１がＮ、Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ
、Ｎ−ジメチルアミノであり、そしてＲ２がＮ−Ｃ１〜
Ｃ４アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノである弐
（Ｉ）の化合物、及びその塩に関する。

本発明は特に、例に記載する弐（Ｉ）の新規化合物、及
びその塩に関する。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造方法に
関し、この方法は既知の技法に基いており、例えば、 ａ）次の式（■）： ＣＩｌ□−ｐｈ （式中、ＺＩは刈核性脱＃基ｘ１であり、そしてＺ２は
乱積性脱離基Ｘ２又は４ＲＺであるか、あるいはＺＩは
基Ｒ，でありそしてＺ２は乱積性脱離基Ｘ２である） で表わされる化合物あるいは該化合物の互変異性体及び
／又は塩において、ＺｌをＲ５に転換し、そして／又は
Ｚ２をＲ２に転換し；あるいはｂ）次の式（■）： ＩＩ　　　ＣＩｌ□−ｐｈ （式中、Ｙはヒドロキシ、メルカプト、又は非置換のも
しくは脂肪族基により置換されたアミノである） で表わされる化合物あるいは該化合物の互変異性体及び
／又は塩から化合物Ｙ−Ｈを除去し；あるいは、 ｃ）Ｒ２がアミノである式（Ｉ）の化合物又はその塩の
製造のため、次の式（■）： ＩＩ　　　ＣＩｌ□−Ｐｈ （式中、基Ｙ、及びＹ、の一方はシアノであり、そして
他方は水素である） で表わされる化合物あるいは該化合物の互変異性体及び
／又は塩を環化し；あるいは、 ｄ）次の式（Ｖ） で表わされる化合物又はその塩を蟻酸又はその反応性誘
導体と反応せしめ；あるいは、 ｅ）次の式（■）： で表わされる化合物又はその塩を、次の式（■）：Ｘｌ
−ＣＨ２−ｐｈ　　　　　　　（■）（式中、Ｘｌは乱
積性脱Ｍ基である） で表わされる化合物と反応せしめ；あるいは、ｆ）ＩＲ
，及びＲ２の少なくとも一方がアミノである式（Ｉ）の
化合物又はその塩の製造のため、次の式（■）： Ｓ。

（式中、Ｓｌはアミノ保護基でありそしてｓ２はアミノ
保護基又は基Ｒ２であり、あるいはＳ。

は基Ｒ１でありそしてｓ２はアミノ保護基である）で表
わされる化合物又はその塩において、Ｓ、をＲ４に転換
し、そして／又はｓ２をＲ２に転換し；そして所望によ
り、 各場合において、上記の方法に従って得られる場合があ
る異性体混合物をその成分に分離し、そして式（Ｉ）の
異性体を単離し、」二記の方法に従って又は他の方法に
より得られる式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異る化合物
に転換し、上記の方法に従って得られる式（［）のｔｌ
Ｒ化合物を塩に、又は上記の方法に従って得られる代（
Ｉ）の化合物の塩を弐（Ｉ）の遊離化合物に又は式（Ｉ
）の化合物の他の塩に転換し、そして／又は上記の方法
に従って得られる場合がある立体異性体の混合物を立体
異性体に分離し、そして所望の立体異性体を単離する； ことを特徴とする。

本明細書中に記載する方法、並びに新規な出発物質及び
中間体の製造方法の反応は、それ自体既知の方法により
行われる。明示して記載されていなくても、反応は既知
の出発物質及び中間体の反応及び生成の方法と同様にし
て、各場合に常用の反応条件のもとで、例えば必要によ
り冷却しながら、室温において、又は加熱しながら、例
えば約−１０’Ｃ〜約＋２５０°Ｃの温度範囲において
、好ましくは約２０°Ｃ〜約＋２００”Ｃにおいて、各
場合において常用の助剤、例えば触媒、縮合剤、及び溶
解剤を用いて、適当な溶剤もしくは稀釈剤又はそれらの
混合物の不存在下又は通常は存在下で、場合によっては
密閉容器中で、不活性ガス雰囲気中及び／又は無水条件
下で行われる。

式（Ｉ）の化合物の製造のために使用される式（ｎ）、
　（ＩＩＩ）、　（ＩＶ）、　（Ｖ）、　（Ｖｌ）、　
（■）及び（■）の出発物質及びそれらの塩のそれぞれ
は既知であり、又はそれ自体既知の方法で製造すること
ができる。この明１１１１３の中に他の出発物質及び中
間体についても同じことが言える。

塩基性中心を有する出発物質、例えば式（■）。

（ＩＩ［）、　（ＴＶ）、　（Ｖ）及び（■）の化合物
及び適当な場合にはそれらの互変異性体は、塩の形、例
えば、好ましくは式（Ｉ）の化合物の酸付加塩のために
前記した種類に類似する強無機又は有機酸との酸付加塩
の形であることもできる。本明細書中に記載する、塩基
性中心を有する他のすべての出発物質及び中間体にも同
しことが妥当する。

式（ＩＩ）の化合物又はその塩の互変異性体は、例えば
基Ｚ１及び／又はＺ２がヒドロ：トシ又はメルカプトで
ある場合に存在し得る。従って、エノール及び／又はエ
ンチオール部分構造を有する化合物（Ｉｔ）又はその塩
はまた、プロトマー形（ｐｒｏｔｏｍｅｒｉｃ　ｆｏｒ
ｍ）　、すなわち対応するオキソ及び／又はチオキソ互
変異性体の形であることができ、そして／又はこれらの
互変異性体の動的平衡の状態で存在することができる。

本明細書中に記載される出発物質及び中間体並びにその
塩の他のすべての互変異性体にも前記のことが妥当し、
そしてさらに存在し得るエナミン部分構造は互変異性イ
ミノ形としても存在することができる。

力虎ｌ仮に従って使用される出発物質（ＩＩ）中の乱積
性脱Ｍ基Ｘ、及び×２は、例えば、場合によってはエー
テル化もしくはエステル化されたヒドロキシもしくはメ
ルカプト基、スルフィニル及びスルホニル基、又はスル
ホニウム基である。エーテル化ヒドロキシ基は、例えば
非置換の又は置換されたフェニル−低級アルコキシ、例
えば非置換の又は置換されたヘンシルオキシ基である。

工ステル化ヒドロキシは特に、有機スルホン酸によりエ
ステル化されたヒドロキシ、例えば非置換のもしくはハ
ロー置換された低級アルカンスルホニルオキシ、例えば
メタンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、シクロアルカンスルホニルオキシ、例
えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、又は非置換のも
しくは低級アルキルによりもしくはハロゲンにより置換
されたベンゼンスルホニルオキシ、例えばベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシも
しくはｐ−１ルエンスルホニルオキシ、又は低級アルカ
ノイルオキシ、例えばアセトキシである。エーテル化メ
ルカプトは、例えば、低級アルキルチオ、例えばメチル
チオ、非置換のもしくは置換されたアリールチオ、例え
ば非置換のもしくは置換されたフェニルチオもしくはナ
フチルチオ、例えばフェニルチオ、ｐ−１−リルチオも
しくはナフチルチオ、又は非置換のもしくは置換された
アリール−低級アルキルチオ、例えば非置換のもしくは
置換されたベンジル−もしくはナフチル−メチルチオ、
例えばベンジルメチルチオ、ｐ−プロモベンジルメチル
チオもしくはナフチルメチルチオである。エステル化さ
れたメルカプト基は、例えば低級アルカノイルチオ基、
例えばアセチルチオ基である。スルフィニル基は、例え
ば、（Ｉアルカンスルフイニル基、例えばメタンスルフ
ィニル、非置換のもしくは置換されたアリールスルフィ
ニル基、例えば非置換のもしくは置換されたベンゼン−
もしくはナフチル−スルフィニル、例えばｐ−トルエン
−もしくはナフチル−スルフィニル、又は非置換のもし
くは置換されたベンジルスルフィニル、例えばベンジル
−もしくはｐクロロベンジル−スルフィニルである。ス
ルホニル基は例えば、低級アルカンスルホニル基、例え
ばメタンスルホニル、非Ｔｉ　１Ｍのもしくは置換され
たアリールスルホニル基、例えば非置換のもしくは置換
されたベンゼン−もしくはナフチル−スルホニル、例え
ばベンゼン−もしくはナフチル−スルホニル、又は非置
換のもしくは置換されたヘンシルスルホニル、例えばベ
ンジル−もしくはｐメチルベンジル−スルホニルである
。スルホニウム基は例えば、ジー低級アルキルスルホニ
ウム基、例えばジメチルスルホニウムである。乱積性脱
離基Ｘｌは有利にはさらに低級アルカールによりエーテ
ル化されたヒドロキシ基、例えばメトキシもしくはエト
キシ、又は鉱酸によりエステル化されたヒドロキシ基、
特にハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素である。

化合物（■）、その互変異性体及びこれらのそれぞれ塩
におけるｘｌ及び／又はＸ２の基ＲＩ及び／又はＲ２へ
の転換は式Ｈ−Ｒ，の化合物Ｎ１ｂ）及び／又は式Ｈ−
Ｒ，の化合物（Ｉｌｊ）あるいは所望によりいずれかの
塩との反応により、化合物Ｘ、−Ｈ及び／又はＸ、−Ｈ
の除去を伴って行われ、この反応は常法に従って、例え
ば冷却しながら、室温において又は加熱しながら、例え
ば約−２０°Ｃ〜約＋２５０°Ｃ１好ましくは約−１０
’Ｃ〜約＋２００°Ｃの温度範囲において、場合によっ
ては不活性溶剤もしくは稀釈剤又はその混合物の存在下
で、場合によっては水結合剤の存在下で、場合によって
は塩基性剤の存在下で、そして／又は不活性ガス、例え
ば窒素の存在下で行われる。

適当な不活性溶剤又は稀釈剤は、例えば、水、環状エー
テル、芳香族炭化水素、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキル−低
級アルカン酸アミド、リン酸低級アルキルアミド、ジー
低級アルキルスルホキシド、環状アミン、及び特に、場
合によっては水との混合物の形の、低級アルカノール、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホニウム、
Ｎ−メチルモルホリン、及び特に、場合によっては水と
の混合物の形の、メタノール及びエタノールである。基
Ｒ１及びＲ２の少な（とも一方が置換されていないか又
は前記のように’１Ｆ９１されているアミノ基である式
（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のためには、アンモニ
ア又は対応するアミンＨＲ＋（（ＩＩｂ）：Ｒ，−前記
のように置換されたアミン〕及び／又はＨＲ２（（ＩＩ
　ｊ）　：　Ｒ２＝前記のようにｆｆ１ｔＡされたアミ
ノ〕を過剰に使用し、そして溶剤又は（４釈剤及び／又
は補助溶剤として、場合によってはさらに溶解した形、
例えば水溶液の形で使用することができる。同様に、基
Ｘ２のみが低級アルコキシＲ２に転換されるべき場合に
は対応する低級アルカノールＨＲｚ（（Ｉｌｊ）：Ｒ２
−低級アルコキシ］を過剰に使用することもできる。

水結合剤は例えば、リンの酸化物、例えば五酸化リン、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の硫酸塩、例え
ば硫酸ナトリウムもしくは硫酸カルシウム、アルカリ土
類金属のハロゲン化物、例えば塩化カルシウム、又はカ
ルボジイミド、例えばＮ、Ｎ′−ジシクロへキシルカル
ボジイミドである。

塩基性剤は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の水酸化物、水素化物、アミド、低級アルカル−
ト、炭酸塩、ジー低級アルキルアミン又は低級アルキル
シリルアミド、低級アルキルアミン、低級アルキル化さ
れている場合があるシクロアルキルアミン、塩基性複素
環、水酸化アンモニウム及び炭素環アミンである。水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
ナトリウムメタル−ト、及びナトリウムエタルレート、
カリウムｔｅｒ　Ｌ−ブタル−ト、炭酸カリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチル
シリル）アミド、水素化カルシウム、トリエチルアミン
、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミン、ピリジン、ベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド、及び１．５−ジアザビシクロ（
５，４，０）ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）を例示する
ことができる。基Ｒ０及びＲ２の少なくとも一方が非置
換の又は前記のように置換されているアミノ基である化
合物（Ｉ）又はその塩の製造において、好ましくは追加
の塩基性剤に代えてアンモニアあるいは対応するアミン
ＨＲＩ（ＩＩ　ｂ　、　Ｒ，−前記のように置換された
アミノ）及び／又はＨ−Ｒｚ（ＩＩ　ｊ　；　Ｒｚ＝前
記のように置換されたアミノ）を使用するごとができ、
この場合、これらを過剰に用いるのが好ましい。

方法ａ）の好ましい形態において、Ｒ８が水素以外であ
る化合物（Ｉ）又はその塩の製造のため、次の式（Ｉｌ
ａ）： Ｘ。

Ｃ１ｌ□−ｐｈ （式中、Ｘｌは離技性脱離基、好ましくはヒドロキシ又
はハロゲン、例えば塩素もしくは臭素であり、又は特に
Ｒ１がＮ、Ｎ−ジー低級アルキルアミノである化合物（
Ｉ）又はその塩の製造のためスルホである〕で表わされ
る化合物、あるいはその互変異性体、例えば対応するｌ
　Ｈ−６−オキソ化合物及び／又はその塩を、アンモニ
ア又は式Ｈ−Ｒ１（Ｉｆ　ｂ　、　Ｒ，＝前記のように
置換されたアミノ）もしくはその塩と反応せしめて化合
物Ｘ１１１を除去し、この反応は常法に従って、室温に
おいて又は加熱しながら、例えば約２０°Ｃ〜約２５０
°Ｃの温度範囲において、場合によっては不活性溶剤又
は稀釈剤、例えば前記の種類のものの存在下で、場合に
よっては例えば前記の種類の塩基性剤の存在下で、場合
によっては例えば前記の種類の水結合剤、及び／又は不
活性ガス、例えば窒素の存在下で行われる。

方法ａ）の他の好ましい形態においては、次の弐Ｎ１ｃ
）　： ＣＩｌ□−ｐｈ （式中、Ｘ２は離技性脱離基、好ましくはヒドロキシで
あり、又は特にＲ２がＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノで
ある化合物（Ｉ）又はその塩の製造のためスルボニル基
である］ で表わされる化合物、あるいはその互変異性体及び／又
は塩を、式ＨＲｚ（Ｉｌｊ）の化合物又はその塩と反応
せしめ、化合物Ｘ２−Ｈを除去する。

化合物（ｎｃ）、その互変異性体及びこれらのそれぞれ
の塩におけるＸ２のＲ２への転換（Ｘよ−Ｈの除去）は
常法により、例えば式（ＩＩａ）の化合物、その互変異
性体及びこれらの塩の化合物（Ｉ）又はその塩への転換
について前に記載したようにして行われる。

方法ａ）の他の好ましい形態において、Ｒ１が水素であ
る化合物（Ｉ）又はその塩の製造のため、×１が乱積性
脱＃基、好ましくはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素
、又はエーテル化されている場合があるメルカプト、例
えば低級アルキルチオ、例えばメチルチオである式（Ｉ
ｌａ）の化合物、あるいはその互変異性体及び／又は塩
を還元する。

適当な還元剤は、例えば、ラネーニッケル（特に、エー
テル化されている場合があるＸｌを水素Ｒ１に転換する
ため）、及び水素である。ラネーニッケルを用いる還元
は常法により、例えばメタノールのごとき低級アルカノ
ール中で該金属の溶液を用いる反応により、加熱しなが
ら、例・えば約２０°ｃ〜約１４０°Ｃ１好ましくは約
５０°ｃ〜約１００’Ｃの温度範囲において行われる。

水素による還元は好ましくは水素化触媒の存在下で行わ
れる。適当な水素化触媒は例えば周期律表の■亜族の元
素又はその誘導体、例えばパラジウム、白金、酸化白金
、ルテニウム、ロジウム、トリス（トリフェニルボスフ
ァン）−ロジウム（Ｉ）ハライド、例えばクロライド、
又はラネーニッケルであり、この触媒はキャリヤー、例
えば活性炭素、アルカリ金属の炭酸塩もしくは硫酸塩又
はシリカゲルにより支持されている場合がある。触媒的
水素化は例えば極性溶剤又は稀釈剤、特に低級アルカノ
ール、例えばメタノール、又は強無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸、又は強有機カルボン酸、特に
水性酢酸もしくは氷酢酸中で、冷却又は加熱しながら、
好ましくは約−１０°Ｃ〜約＋１２０°Ｃの温度範囲に
おいて、特に室温において行われる。エーテル化されて
いる場合があるメルカプトＸ、の水素Ｒ３への転換は、
対応する化合物（■ａ）とトリー低級アルキルホスファ
イト、例えばトリエヂルホスファイトとの常法に従って
行われる反応により行うことができる。

方法ａ）の他の好ましい形態においては、次の弐（ｎｄ
）　： ＣＩｌ□−Ｐｂ 〔式中、ｘｌ及び×２のそれぞれは、前記の種類の乱積
性脱離基、好ましくはヒドロキシ、又は特にＲ１及び／
又はＲ２がＮ、Ｎ−ジー低級アルキルアミノである化合
物（Ｉ）もしくはその塩の製造のためにスルホニル基、
又は特にＲ１が水素である化合物（Ｉ）もしくはその塩
の製造のためにはエーテル化されている場合があるメル
カプト基、又はＸｌの場合にはさらにハロゲン、例えば
塩素もしくは臭素である〕 で表わされる化合物から、あるいはその互変異性体及び
／又は塩から出発して、逐次に、ｘ１基をＲ，基により
置き換え、そしてχ２基をＲ２基により置き換えること
ができる。従って、例えば、好ましくは化合物（Ｉｌｄ
）あるいはその互変異性体及び／又はその塩をまずアン
モニア又は式ＨＲ，（ｎ　ｂ　ｉ　Ｒ，−前記のように
置換されているアミノ）のアミン又はその塩と反応せし
め、あるいは例えば、ラネーニッケルの作用により、又
は１１；１記の種類の触媒的水素化により還元し、そし
て生ずる中間体（■Ｃ）又はその互変異性体及び／又は
塩を、化合物Ｈ−Ｒ２（Ｉｌｊ）もしくはその塩との反
応により式（Ｉ）の化合物又はその塩に転換する。

化合物（Ｉｌｄ）、その互変異性体及びこれらのそれぞ
れの塩におけるＸｌ及びＸ２のそれぞれＲ及びＲ２への
転換は常法により、例えば、化合物（Ｉｌａ）及び（Ｉ
ｌｃ）、その互変異性体及びこれらの対応する塩の化合
物（Ｉ）又はその塩への対応する転換について前記した
ようにして行われ、最初に（Ｉｌｄ）の化合物から得ら
れる中間体（Ｉｌｃ）は単離する必要はなく、好ましく
は更なる精製を行わないでその場で反応せしめて弐（Ｉ
）の化合物又はその塩を生成せしめる。

化合物（ｎｂ）及び（Ｉ［ｊ）並びにこれらの対応する
塩は既知である。

Ｘｌ及びＸ２がヒドロキシである化合物（Ｉｌａ）、そ
の互変異性体及び／又は塩もまた既知であり、又は既知
の方法と同様にして、例えば方法ｅ）に従って、式（Ｖ
ｌ’　）　： （式中、Ｘ、及びＸ２はヒドロキシである）で表わされ
る化合物あるいはその互変異性体及び／又は塩と化合物
（■）との反応により製造することができる。

Ｘｌ及び／又はＸ２がヒドロキシ以外の前核性脱離基で
ある化合物（Ｉｌａ）、あるいはその互変異性体及び／
又は塩は、化合物（Ｉｌｄ）（Ｘ、４ｚ＝ヒドロキシ）
あるいはその互変異性体及び／又は塩と式Ｘ、−Ｈ及び
／又はＸ、　−Ｈ（式中、Ｘ。

及びｘ２はそれぞれヒドロキシ以外の前核性脱離基、例
えばＸｌの場合は好ましくはハロゲン又は場合によって
はエーテル化されているメルカプトである）の化合物と
の常法により行われる反応により得ることができ、さら
に、ハロゲン脱離基を後に記載するのと同様にしてハロ
ゲン化剤との反応により導入することができる。

Ｘ、がハロゲンである化合物（Ｉｌａ）あるいはその互
変異性体及び／又は塩は既知の方法と同様にして、例え
ば次の式（［Ｉｅ）： Ｈ２−Ｐｈ （式中、Ｙ′及びＹ　ｒｒは一緒になって場合によって
は官能的に変形されたオキソＸ３である）により表わさ
れる化合物あるいはその互変異性体及び／又は塩とハロ
ゲン化剤との反応により製造することができる。

化合物（Ｉｌｅ）、その互変異性体及びこれらのそれぞ
れの塩における、場合によっては官能的に変形されてい
るオキソＸ３は例えばチオキソ又は非置換のもしくは置
換されたイミノであり、しかし好ましくはオキソである
。非置換の又は置換されたイミノは、例えば１＝Ｎ−Ｒ
，、例えばイミノ、Ｎ−低級アルキルイミノ、Ｎ−シク
ロアルキルイミノ又はＮ−低級アルカノイルイミノであ
る。

ハロゲン化剤は例えばリン又は硫黄のハロゲン化物、例
えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシトリ
ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル又はハロゲン化ス
ルフリル、例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン
、オキシ三塩化リン、塩化チオニル又は塩化スルフリル
であり、しかしさらに例えば、炭酸の酸ハロゲン化物、
例えば酸塩化物、例えばホスゲンであることができる。

化合物（Ｉｃｅ）あるいはその互変異性体及び／又は塩
とハロゲン化剤との反応は通常の反応条件下で、例えば
加熱しながら、例えば約２０°Ｃ〜約２００°Ｃの温度
範囲において、そして不活性溶剤、例えばハロー低級ア
ルカン、例えば、四塩化メタン中で、しかし好ましくは
過剰のハロゲン化剤中の化合物（Ｉｌｅ）あるいはその
互変異性体及び／又は塩の溶液又は懸濁液を用いて行わ
れる。

Ｘｌがハロゲン以外の乱積性脱＃基である化合物（Ｉｌ
ａ）あるいはその互変異性体及び／又はその塩は、常法
により、化合物（Ｉｌａ）（Ｘ、＝ハロゲン）あるいは
その互変異性体及び／又は塩と、×１がハロゲン以外の
前核性脱離基、好ましくはエーテル化されている場合が
あるメルカプトである化合物Ｘ、−Ｈとのさらなる反応
により製造することができる。

化合物（Ｉｌｃ）あるいはその互変異性体及び／又は塩
は既知方法に類似する方法により、化合物（ｌｌｄ）あ
るいはその互変異性体及び／又は塩から、例えば前記の
ようにしてｘｌをＲ，に転換することにより製造するこ
とができる。

Ｙ′及びＹ　ｒｒが一緒になって基Ｘ３、好ましくはオ
キソである化合物（Ｈｅ）あるいはその互変異性体及び
／又は塩は、例えば式（ＩＩ［）：で表わされる化合物
又はその塩を、式Ｒ２−Ｘ（Ｉｌｇ）Ｃ式中、Ｘはカル
ボン酸のもしくはその官能性誘導体の官能基、例えばカ
ルボキシ基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ａｌｋ（式中、Ａ
ｌｋはアルキル、例えばメチルである）の低級アルコキ
シカルボニル基、しかし特に式−Ｃ（＝Ｏ）−１１ａｌ
（式、中１１ａｌは）＼ロゲン、例えば塩素又は臭素で
ある）のＡロカルボニル基であり、あるいはＸは式−Ｃ
（−〇）　−Ａｍ　（式中、Ａｌ１１は非置換のもしく
は置換されたアミノ、例えばアミへＮ−低級アルキルア
ミへ例えばＮ−メチルアミノ、又はＮ、Ｎ−ジー低級ア
ルキルアミノ、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−もしくはＮＮ
−ジイソプロピル−アミノである）のアミド基、又は式
−Ｃ（０−Ａｌｋ）ｚ（式中、Ａｌｋは低級アルキル、
例′えばエチルである）のオルトエステル基である）の
化合物又はその塩と、通常の反応条件下で、例えば縮合
剤、例えば塩基性剤の存在下で、そして／又は加熱しな
がら、例えば約２０゛Ｃ〜約２００°Ｃの温度範囲にお
いて反応せしめることにより得ることができる。

化合物（ＩＩ　ａ）、　（ＩＩ　ｃ　）及び（ｌｌｄ）
において、まず、あまり適当でない脱離基をより適当な
脱離基に転換するための置換を行い、例えば低級アルキ
ルチオＸ、又はＸ２を低級アルカンスルボニルに酸化し
、あるいはメルカプトＸｌ又は×２を低級アルキルチオ
にエーテル化し、そして次にそれぞれ化合物（Ｉｌｂ）
又は（Ｉｌｊ）との反応を行うこともできる。

化合物（ＩＩ　ａ）、　（ＩＩ　ｃ　）及び（Ｉｌｄ）
、その互変異性体及びこれらのそれぞれの塩はまた、好
ましくは、方法ｄ）において記載するのと類似の方法で
、次（Ｖ’　）： ＺどＮ７ゝＮｉｌ ｕｔ−ｐｈ （式中、Ｚｌは乱積性脱離基ｘ１であり、そして７つは
乱積性脱離基Ｘ２又はＲ２基であり、あるいはＺｌは基
Ｒ，であり、そしてＺ２は乱積性脱離基Ｘ２である） で表わされる対応する化合物又はその塩を、蟻酸又はそ
の反応性誘導体と反応せしめることによっても製造する
ことができる。

方法上りに従って使用される出発化合物（ＩＩＩ）、そ
の互変異性体及びこれらのそれぞれの塩における非置換
の又は脂肪族置換されたアミノＹは、例えば、基Ｒ１及
びＲ２の定義において前記したアミノ基の１つであるが
、しかしさらに異るアミノ基、例えばアニリノであるこ
とができる。

化合物（■）、その互変異性体及びこれらのそれぞれの
塩からの化合物Ｙ　−１１の除去は常法により、例えば
不活性溶剤又は稀釈剤、例えば方法ａ）において記載し
た種類のものの中で、加熱することにより、例えば約４
０’Ｃ〜約２５０°Ｃの温度において、好ましくは約８
０゛Ｃ〜約２００°Ｃにおいて、そして／又は酸で処理
することによって行われる。この目的のために適当な酸
は例えば鉱油、又はその無水物又は酸性塩、例えばハロ
ゲン化水素酸、硫酸、アルカリ金属の硫酸水素塩、リン
酸、ポリリン酸塩、五酸化リン、三塩化リン又はオキシ
三塩化リン、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸
もしくはＰ−トルエンスルホン酸、又はカルボン酸もし
くはその無水物もしくはハロゲン化物、例えば低級アル
カン酸及びその無水物もしくはハロゲン化物、例えば酢
酸、無水酢酸もしくは塩化アセチル、そしてさらには緩
衝化された酸）８液、例えばリン酸緩衝液もしくは酢酸
緩衝液、又は窒素塩基のハロゲン化水素塩、例えば塩化
アンモニウム又は塩化ヒリジニウムである。

方法ｂ）の好ましい形態においては、例えば、Ｙがヒド
ロキシである化合物（Ｉ［ｌ）あるいはその互変異性体
及び／又は塩を、不活性溶剤、例えば低級アルカン酸ア
ミド、例えばアセタミド中で１００°Ｃ〜２００°Ｃで
加熱することにより、１当量の水の除去を伴って化合物
（Ｉ）又はその塩に転換する。

対応する出発化合物（Ｉ［［）が容易に入手できるとい
う事実により、方法ｂ）は、Ｒ１がアミノである化合物
（Ｉ）又はその塩の製造のために特に適当である。すな
わち、この種の出発化合物（ＩＩ［）、その互変異性体
及びこれらのそれぞれの塩は既知の方法と同様にして、
例えば、次の（ｒ［Ｉａ）：ＨＣ）１２−Ｐｈ （式中、Ｙ、及びＹ、のいずれかは水素でありそしてＹ
６は式１？！−Ｃ（＝Ｌ）−Ｎｌ＋−（ＩＩＩ　ｂ　）
の基であり、あるいはＹ、及びＹ６は一緒になって追加
の結合であり、そしてＹ、は式Ｒｚ　　Ｃ（Ｙ）　（Ｎ
ｌｌｚ）（ｌＩｌｃ）の基である） で表わされる化合物あるいはその互変異性体及び／又は
その塩を環化し、中間体として生成した化合物（［１）
あるいはその互変異性体及び／又は塩を一般に単離する
ことなく本発明に従ってさらに反応せしめる。

式（Ｉ［Ｉｂ）の基において、×３は官能的に変形され
ている場合があるオキソ、例えばオキソ、チオキソ、又
は非置換のもしくは置換されたイミノ、例えばイミノ、
Ｎ−低級アルキルイミノ、Ｎ−シクロアルキルイミノも
しくはＮ−低級アルカノイルイミノ、又はさらに、非置
換のもしくは１ＺＩＡされたＮ−ベンゾイルイミノ、Ｎ
−低級アルカンスルホニルイミノもしくはＮ−アリール
イミノである。

化合物（ＩＩＩａ）、その互変異性体及びこれらのそれ
ぞれの塩の環化並びに場合によってはこれに続く、生ず
る化合物（Ｉ［Ｉ）あるいはその互変異性体及び／又は
塩からのＹ−Ｈのその場での除去は、常法により、例え
ば中性、酸性又は塩基性の条件下で、必要であれば酸又
は塩基性剤の存在下で、不活性溶剤又は稀釈剤の存在下
で、室温において、又は好ましくは加熱しながら、例え
ば約２０°Ｃ〜約２５０°Ｃの温度範囲において、そし
て／又は不活性ガス、例えば窒素中で行われる。使用さ
れる酸、塩基性剤及び不活性溶剤又は稀釈剤は、例えば
、方法ａ）において記載した対応する薬剤である。

しかしながら、特に好ましい方法においては、不活性溶
剤又は稀釈剤は低級アルカン酸アミド、例えばアセタミ
ドであることができる。

この方法の特に好ましい形態においては、例えば、Ｙ、
及びＹ、が水素でありそしてＹ６がＲｚ−Ｃ（＝０）−
Ｎ１１−基（Ｉ［ｌｂ）であるか、あるいはＹ。

とＹ６が一緒になって追加の結合でありそしてＹ。

がＲ２Ｃ（Ｏ１＋）　（ＮＩＩ２）−基（ＩＩ［ｃ）で
ある化合物（Ｉｌｌａ）あるいはその互変異性体及び／
又は塩を、例えば約８０°Ｃ〜約・２００’Ｃの温度範
囲において、低級アルカン酸アミド、例えばアセタミド
中で数時間加熱することにより環化し、そしてＹがヒド
ロキシである生ずる化合物（ＩＩＩ）あるいは互変異性
体及び／又はその塩の更なる反応が反応条件下でその場
で起って式（Ｉ）の目的生成物又は、その塩をもたらす
。類似の方法において、Ｘ３がイミノである基（Ｉｌｌ
ｂ）又はＹがアミノである基（ｆｌｌｃ）を有する対応
する化合物（Ｉｌｌａ）あるいはその互変異性体及び／
又は塩を、不活性溶剤、例えばハロアルカン、例えばテ
トラクロロメタン中で環化し、そしてさらに反応させて
化合物（Ｉ）又はその塩を生成せしめることができる。

化合物１１１ａ、その互変異性体及びこれらのそれぞれ
の塩は、次の式（ＩＩ［ｄ）： ＣＩｌ□−ｐｈ で示される化合物又はその塩から、式Ｒ２−Ｃ（＝Ｘ、
）Ｎｌｈ（Ｉ［［ｅ　）　　Ｃ式中、Ｘ３は官能的に変
形されている場合があるオキソ、例えば基（Ｉ［Ｉｂ）
について記載した種類のものである〕の化合物又はその
塩との反応により得られ、この操作は既知の方法と同様
にして、例えば室温において、又は好ましくは加熱しな
がら、例えば約２０°Ｃ〜約２５０°Ｃにおいて、中性
、酸性又は塩基性条件下で、所望により例えば前に記載
した種類の酸又は塩基性剤の存在下で、例えば前に記載
した種類の不活性溶剤又は稀釈剤の存在下で、そして／
又は不活性ガス、例えば窒素のもとで行われる。使用さ
れる不活性溶剤又は稀釈剤は特に低級アルカン酸アミド
、例えばアセタミドである。

この方法の特に好ましい形態においては、化合物（Ｉｌ
ｌｄ）又はその塩を大過剰の化合物（ＩＩＩｃ）（Ｘ、
−官能的に変形されている場合があるオキソ、好ましく
はオキソ）と、例えばアセタミド（Ｘ、＝オキソ、Ｒ２
−メチル）中で、加熱しながら、例えば約８０°Ｃ〜約
２００″Ｃの温度において反応せしめ、化合物（ＩＩ［
ａ）あるいはその互変異性体及び／又は塩を生成せしめ
、この場合反応体（Ｉｌｌｃ）は同時に溶剤又は稀釈剤
としても機能する。

しかしながら、有利には、化合物（Ｉ［［ａ）、その互
変異性体及びこれらのそれぞれの塩はまた、その場で製
造し、そして単離することなくさらに反応せしめて化合
物（ＩＩＩ）あるいはその互変異性体及び／又は塩を生
成せしめ、次にこれを前記のようにしてさらにやはりそ
の場で反応せしめて化合物（Ｉ）又はその塩を生成せし
めることができる。

従って、−容器反応において、化合物（ｌＩｌｄ）又は
その塩を、加熱しながら過剰量の化合物（Ｉ［１ｅ）（
Ｘ：＋−官能的に変形されている場合があるオキソ、好
ましくはオキソ）と、例えばアセタミド（Ｘ３−オキソ
、Ｒ２−メチル）中で反応せしめることができ、この反
応の間に、まず化合物（ＩＩ［ａ）あるいはその互変異
性体及び／又はその塩が形成され、次に化合物（ｌ［［
）あるいはその互変異性体及び／又は塩を生成せしめる
ための環化がその場で熱の連続的適用によって行われ、
次に化合物Ｙ　−Ｈがその場で除去され、化合物（Ｎ（
Ｒ１−アミノ、Ｒ２は例えばメチルである）又はその塩
が得られる。

、ｌ友匹つ−において使用される出発物質（ＩＶ）、そ
の互変異性体及びこれらのそれぞれの塩の、Ｒ２がアミ
ンである化合物（Ｉ）又はその塩への環化は通常の環化
条件下で、例えば化合物（ｆ［［ａ）の化合物（ＩＩＩ
）への環化について方法ｂ）に記載されている方法と同
様にして行われる。

出発物質（■）、その互変異性体及びこれらのそれぞれ
の塩は、既知方法と同様にして、例えば次の式（ＩＶａ
）： の化合物あるいはその互変異性体及び／又は塩を、式Ｘ
Ｉ　−ｃ＝ｖ（ＩＶ　ｂ　）（式中、ｘｌは例えば基Ｘ
１について方法ａ）において記載した種類の前核性脱離
基、好ましくはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、又
は遊アミノ、又は基Ｒ１及びＲ２について記載したよう
に置換されたアミノである）の化合物と反応せしめるこ
とにより得ることができ、この反応は通常の反応条件下
で、例えば室温において又は加熱しながら、例えば［ｒ
Ｉに記載した種類の不活性溶剤又は稀釈剤中で、場合に
よっては１１１１記した種類の縮合剤、例えば塩基性剤
の存在下で、そして／又は不活性ガス、例えば窒素中で
行われる。

この方法の好ましい形態においては、化合物（ＴＶ）あ
るいはその互変異性体及び／又は塩は単離せず、その場
で生成せしめ、そして本発明に従えば単離又は追加の精
製を行うことなく環化して化合物（Ｉ）又はその塩を生
成せしめる。

化合物（ＩＶａ）、その互変異性体及びこれらのそれぞ
れの塩は既知の方法と同様にして、例えば、化合物（Ｉ
ｌｌｄ）又はその塩と式Ｈ−Ｒ，（Ｉｌｂ）の化合物又
はその塩とを通常の反応条件下で反応せしめることによ
り製造することができる。

ｍ−の出発物質として使用することができる蟻酸の反応
性誘導体は、例えば、弐１１Ｃ（Ｙ　、　’）　（Ｙ　
２）（Ｙ３）の化合物（Ｖａ）（式中、Ｙｌ及びＹ２は
一諸になって場合によっては官能的に変形されているオ
キソ、例えばオキソ、チオキソ又は非置換のもしくは置
換されたイミノ、例えばイミノ、Ｎ−低級アルキルイミ
ノ、Ｎ−シクロアルキルイミノ、Ｎ−低級アルカノイル
イミノ、非置換のもしくは置換されたＮ−ベンゾイルイ
ミノ、Ｎ−低級アルカンスルホニルイミノ又はＮアリー
ルイミノであり、そしてＹ３は低級アルコキシ、例えば
メトキシ、低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、メル
カプト、ハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、又は非置
換のもしくは置換されたアミノ、例えばアミノ、Ｎ−低
級アルキルアミノ又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノで
あり、あるいはＹ、、Ｙ、及びＹ３はそれぞれ低級アル
コキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、又は低級ア
ルキルチオ、例えばメチルチオである）であり、Ｙ　＋
　、　Ｙ　ｚ及びＹ３がそれぞれメトキシ又はエトキシ
である化合物（Ｖａ）、すなわち、トリメチル及びトリ
エチル主水上フォルメートが特に好ましい。

化合物（Ｖ）又はその塩と蟻酸又はその反応性誘導体と
の反応は既知の方法と同様にして、通常の反応条件下で
、例えば不活性ン容剤もしくは稀釈剤又はそれらの混合
物中で、室温で又は加熱しながら、例えば約±２０″Ｃ
〜約＋１５０’Ｃ１好ましくは約＋２０°Ｃ〜約ｌＯｏ
″Ｃの温度範囲において、場合によっては酸性剤、例え
ば方法ｂ）において示した酸の１つ、特に有機スルホン
酸、及び／又は不活性ガス、例えば窒素の存在下で行わ
れる。

適当な不活性溶剤及び稀釈剤は特に、方法ａ）において
示したものであるが、しがし過剰の蟻酸成分の存在下で
、例えば過剰のトリメチル又はトリエチル主水上フォル
メート中で反応を有利に行うこともできる。

出発物ｆ　（Ｖ）及びその塩は既知であり、又は既知の
方法と同様にして、例えば次の式（Ｖｂ）：ｐ、 （式中、Ｙ４は乱積性脱離基、例えば方法ａ）における
基ＺＩ、例えばハロゲンである）で表わされる化合物又
はその塩を式Ｐｈ　　ｉｔ　　ＮＬの化合物又はその塩
と反応せしめることにより製造することができ、この反
応は例えば方法ａ）において示したような通常用いられ
る条件下で行われる。

誘導体（Ｖａ）並びに化合物（Ｖｂ）及びその塩は既知
であり、又は既知の方法に従って製造することができる
。

力抜↑工において使用される出発物質（Ｖｌ）の塩は特
に金属塩、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
又はカルシウム塩、あるいは遷移金属塩、例えば医薬と
して許容される遷移金属塩、例えば亜鉛塩又は銅塩であ
る。

化合物（■）中の乱積性脱離基ＸＩは例えばＸ１基につ
いて方法ａ）において示した種類のものである。

化合物（Ｖｌ）と化合物（■）との反応は、常法により
、例えば塩基性縮合剤の存在下で、又は有利には式（Ｖ
Ｉ）の化合物をその金属塩のいずれかの形で使用して、
室温において又は好ましくは加熱しながら、約２０°Ｃ
〜約２００°Ｃ特に約５０°Ｃ〜約１５０°Ｃの温度範
囲において、例えば前記の種類の不活性溶剤又は稀釈剤
中で、場合によっては相転移（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓ
ｆｅｒ）触媒、例えば四級アンモニウム塩、例えばテト
ラブチルアンモニウムプロミドもしくはベンジルトリメ
チルアンモニウムクロリド、又は四級ホスホニウム塩の
存在下でそして／又は不活性ガス、例えば窒素のもとで
行われる。

適当な塩基性縮合剤は特に、化合物（Ｖｌ）と共に塩を
形成する塩基性縮合剤、例えば方法ａ）において記載し
た塩基性剤である。前記のように、化合物（Ｖｌ）から
その塩の１つへの転換は有利には前記の塩基性剤のいず
れかとの反応によりあらかじめ行われる。Ｒ１及びＲ２
がアミノ以外であるか又は前記のようにモノ置換された
アミン以外である出発物質（ＶＴ）及びその塩が特に適
当である。

出発物質（Ｖｌ）は既知であるか、又は既知の方法に類
似する方法により、例えば方法ａ）と同様にして、Ｐｈ
−Ｃｌ＋２置換基の代りに９−位に水素原子を有する対
応する化合物（ＩＩ）あるいはその互変異性体もしくは
塩から出発して製造することができる。出発物質（■）
は既知であるか、又は既知の方法に類似する方法で得る
ことができる。

ＩＬ！Ｊ−の出発物質として使用される化合物（■）又
はその塩中の適当なアミノ保護基Ｓ１及びＳ２、並びそ
の導入及び除去方法は従来技術から明らかであり、これ
はペプチドの合成のための一般的方法として詳細に知ら
れている〔例えば、１１ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　：　Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ。

第４版、Ｖｏｌ　１５／　Ｉ及びＩＩ　；　Ｅ、Ｗ；ｎ
５ｃｈ　（ｌｉｇ集）：５ｙｎｔｈｅｓｅ　　ｖｏｎ　
　Ｐｅｐｔｉｄｅｎ（Ｇｅｏｒｇ　　Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖ
ｅｒｌａｇ＋Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９７４を参照の
こと〕。ベンジルオキシカルボニル基がその芳香族成分
においてハロゲン、低級アルコキシ及び／又は低級アル
キルによりそして特にニトロにより置換されているベン
ジルオキシカルボニル型のアミノ保３１１．＋、例えば
ｐ−クロロ−及びｐ−プロモーベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチ
ルベンジルオキシカルボニル、及び特にｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、あるいはこれらに代って、イ
ソニコチニルオキシカルボニル基、そしてさらに、３個
の炭化水素基により置換されたシリル基、例えばトリフ
ェニルシリル、ジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチルシリル又
は特にトリメチルシリルをβ−位に含有する工］・キシ
カルボニル基、例えばβ−（トリー低級アルキルシリル
）エトキシカルボニル基、例えばβ−（トリメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、そしてさらにｔａｒｔブトキ
シカルボニル基及び類似する基、そしでさらにアラルキ
ル型のそれ、例えばベンズヒドリル、ジー（４−メトキ
シ）ベンズヒドリル及びトリフェニルメチル（トリチル
）、あるいはＣｌ１−ＰＳ　５０９２６６に記載されて
いる２−（ｐ−ビフェニル）−２プロポキシカルボニル
型のアラルコキシカルボニル基である。

Ｓ　＋　ＣＤ　Ｒ＋への転換及び／又はｓ２のＲ２への
転換、すなわちアミノ保護基Ｓ　、及び／又はｓ２の除
去は、常法により、例えば前記の文献に詳述されている
方法により、例えば加溶媒分解、例えば穏和な加水分解
、例えば中性もしくは弱い酸性条件下での水による処理
により、例えば若水性鉱酸又はカルボン酸、例えば希塩
酸又は酢酸の作用により、弗素イオンの作用により、例
えば弗化アルカリ金属の作用により、あるいは方法ａ）
において示した還元条件下での還元により行われる。

化合物（■）及びその塩は例えば方法ａ）〜ｅ）と同様
にして、アミノ基Ｒ１及びＲ２の代りにアミノ保Ｂ５　
基ｓ　、又はＳ２を有する常法に従って得られる出発物
質（ＩＩ）、　（Ｉｌ　ｂ）、　（Ｉｌｊ）、（ＩＩＩ
）、　（ＩＶ）及び（Ｖｌ）から出発して得ることがで
きる。

必要であれば、方法ａ）〜ｅ）の工程の反応を行う場合
、アミノ基ＲＩ及び／又はＲ２は一時的に保護された形
、例えばアミノ保護、ＷＳ、及び／又はＳ２の形で存在
することができる。これらの基ＳＩ及び／又はＳ２の導
入及び除去は例えば方法ｆ）に示した条件に従って行わ
れる。

所望により、この方法による反応はアミノ保護基Ｓ１及
び／又はＳ２の除去と組み合わせて行うことができ、例
えば方法ａ）に従うエーテル化されている場合があるメ
ルカプト基Ｘｌの水素Ｒへの転換を方法「）に従うアミ
ノ保護基Ｓ２の除去と組み合わせることができる。

この方法に従って又は幾つかの他の方法により得られる
式（Ｉ）の化合物は、−最大（Ｉ）の１個又は複数個の
可変基を他の可変基に転換することにより式（Ｉ）の他
の化合物に転換することができる。

例えば、化合物（Ｔ）中の非置換のアミノ、ｌＲ及び／
又はＲ２はＮ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジル低級アルキルア
ミノに転換することができ、そしてＮ−モノー低級アル
キルアミノＲ１及び／又はＲ２をＮ、Ｎ−ジー低級アル
キルアミノに、例えば低級アルカノールの反応性エステ
ル、例えば低級アルキルハライド、例えば低級アルキル
プロミドもしくはイオジド、低級アルカンスルホネート
、例えばメタンスルホネート、非置換のもしくは置換さ
れたアリールスルホネート、例えばヘンゼンスルホネー
トもしくはｐ−ｔ−ルエンスルホネート、又はジー低級
アルキルサルフェート、例えばジメチルサルフェートに
よる処理により、好ましくは塩基性条件下で、例えば水
素化ナトリウム又は水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸
化カリウム溶液の存在下で、そして好ましくは層転移触
媒、例えばテトラブチルアンモニウムプロミド又はヘン
シルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下で転換す
ることができる。この様な転換により、１個のＮ−低級
アルキル基を、又は単一の反応段階において特に２〜４
個のＮ−低級アルキル基を導入することができる。低級
アルキル成分の適当な選択を伴う逐次的反応により異る
Ｎ−低級アルキル基を非置換アミノ又はＮ−モノー低級
アルキルアミノＲ１及び／又はＲ２に導入することがで
きる。

Ｎ−アルキル化のこの方法に従って、各場合において、
同じ反応段階において導入されたＮ−低級アルキル基が
すべて同一である化合物（Ｉ）が得られる。

同様にして、Ｎ−低級アルキル基をＮ−（ヒドロキシ−
低級アルキル）アミノ、Ｎ−モノシクロアルキルアミノ
、Ｎ−モノ　（シクロアルキル−低級アルキル）アミノ
及びＮ−低級アルカノイルアミノＲ１及び／又はＲ２に
導入してＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級
アルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−低級アルキ
ルアミノ、Ｎ−（シクロアルキル−低級アルキル）−Ｎ
−低級アルキルアミノ、及びＮ−低級アルカノイルＮ−
低級アルキルアミノＲ８及び／又はＲ２を生じさせるこ
ともできる。

同様に、アルキル化成分の対応する適当な変更により、
非置換アミノＲ，及び／又はＲ２をＮ（低級アルコキシ
−低級アルキル）基の導入によりＮ−（低級アルコキシ
−低級アルキル）アミノＲ１及び／又はＲ２に、Ｎ−（
ヒドロキシ−低級アルキル）基の導入によりＮ−（ヒド
ロキシ−低級アルキル）アミノＲ１及び／又はＲ２に、
１又は複数の特に２〜４個のＮ−シクロアルキル基の導
入によりＮ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジ−シクロアルキルア
ミノＲ，及び／又はＲ２に、あるいは１又は複数の特に
２〜４個のＮ−（シクロアルキル低級アルキル）基の導
入によりＮ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジー（シクロアルキル
−低級アルキル）アミノＲ３及び／又はＲ２に転換する
ことができ、そしてさらに、Ｎ−低級アルキルアミノＲ
１及び／又はＲ２を、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル
）基の導入によりＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）Ｎ
−低級アルキルアミノＲ７及び／又はＲ２に、Ｎ−シク
ロアルキル基の導入によりＮ−シクロアルキル−Ｎ−低
級アルキルアミノＲ１及び／又はＲ２に、あるいはＮ−
（シクロアルキル−低級アルキル）法の導入によりＮ−
（シクロアルキル−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキル
アミノＲ１及び／又はＲ２に転換することができ、そし
てさらに、Ｎ−モノ−シクロアルキルアミノＲ，及び／
又はＲ２を、Ｎ−シクロアルキル基の導入によりＮ、Ｎ
−ジシクロアルキルアミノＲ６及び／又はＲ２に転換す
ることができ、さらに、Ｎ−モノ（シクロアルキル−低
級アルキル）アミノＲ１及び／又はＲ２を、Ｎ−（シク
ロアルキル−低級アルキル）基の導入によりＮ、Ｎ−ジ
ー（シクロアルキル−低級アルキル）アミノＲ１及び／
又はＲ２に転換することができる。

さらに、非置換アミノＲ１及び／又はＲ２をＮ−アシル
化することができ、例えば、低級アルカン酸、例えば蟻
酸、酢酸もしくはプロピオン酸、又はこれらの酸の反応
性誘導体、例えば酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、エ
ステル、又は特に無水物、例えば塩化アセチル又は無水
酢酸との反応によりＮ−低級アルカノイルアミノＲ１及
び／又はＲ２に転換することができる。同様に、Ｎ−低
級アルキルアミノＲ８及び／又はＲ２をＮ−低級アルカ
ノイル−Ｎ−低級アルキルアミノＲ，及び／又はＲ２に
転換することができる。これらの転換において、やはり
、１個のみのＮ−アシル基を導入することができ、ある
いはアミノもしくはＮ−低級アルキルアミノＲ＋　とア
ミノもしくはＮ低級アルキルアミノＲ２との両者を１つ
の反応段階でＮ−アシル化することができる。アシル化
剤の適切な選択により、非置換アミン又はＮ−低級アル
キルアミノＲ８及びＲ２に逐次的反応段階において異る
Ｎ−アシル基を導入することもできる。

各場合において、同じ反応段階において導入されるＮ−
アシル基がすべて同一である化合物Ｎ）が得られる。

さらに、Ｎ−低級アルカノイルアミノ基Ｒ８及び／又は
Ｒ２は、例えば還元により、すなわちアシル基を丞素で
置き換えることにより非置換アミノＲ，及び／又はＲ１
に転換することができ、この目的のため、通常の還元系
及び反応条件、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルもしくはジオキサン中リチウムアルミニウムヒド
リド、ジボラン、ナトリウムボロヒドリド／コバルト（
ＩＩ）クロリド、ナトリウムボロヒドリド／トリフルオ
ロ酢酸又はトリハロシラン、例えばトリクロロシランが
適当である。さらに、Ｎ−低級アルカノイルアミノＲ，
及び／又はＲ２はまた加水分解により非置換アミノＲ１
及び／又はＲ２に転換することができ、この加水分解は
通常の反応条件下で、例えば水溶液中で、塩基性剤の存
在下、特に例えばアルカリ金属の水酸化物又は低級アル
カノラード、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウム、又はナトリウムメタレラートの存在下で、好ま
しくは有機溶剤又は稀釈剤又は補助溶剤の存在下で、そ
して／又は加熱しながら、好ましくは約２０゛Ｃ〜約１
５０°Ｃ１特に約４０゛Ｃ〜約ｔｏｏ”ｃの温度範囲に
おいて行われる。これらの方法において、使用される還
元剤又は塩基性剤の当量数に依存して、それぞれ１つの
みの、又は存在すれば両方のアシル基を、場合に応じて
非置換アミノＲ３又はＲ２に還元又は加水分解すること
ができる。

さらに、Ｎ−モノー低級アルキルアミノＲ１及び／又は
Ｒ２は、まずＮ−低級アルキル基を常法によりＮ−低級
アルカノイル鰭に酸化し、そして次に後者を示されたよ
うにして非置換のアミノ基に転換することにより非１ｔ
ＡアミノＲ，及び／又はＲ２に転換することができる。

ハロゲン又は低級アルコキシＲ２は１．？ＪＺｌ　及び
Ｚ２のそれぞれＲ，及びＲ２の転換について方法ａ）に
おいて記載したのと類似する方法で異る７１、に転換す
ることができる。同様に、ハロゲンＲ２を低級アルコキ
シＲ２と交換することができる。

不斉炭素原子の数に依存して、弐（Ｉ）の新規化合物及
びその塩は立体異性体、例えばジアステレオアイソマー
又はエナンチオマーを形成することができる。不斉炭素
原子は例えば式（Ｉ）の化合物又はその塩において、対
応する低級アルキル基Ｒ２中に存在することができる。

得られる異性体の混合物及びジアステレオアイソマーの
混合物は、それらの物理的性質の差異に基いて、通常の
物理的分離法、例えば蒸留、結晶化及び／又はクロマト
グラフィーにより、それらの構成々分に分離することが
できる。

エナンチオマー、例えばラセミ体、の得られる混合物は
、既知の方１去に従って、例えば光学活性溶剤からの再
結晶化、キラル吸着剤上でのクロマトグラフィー、適当
な微生物、特異的固定化酵素による開裂、例えば一方の
エナンチオマーのみが複合体を形成するキラルクラウン
エーテルを用いる封入化合物の形成、又はジアステレオ
マー塩への転換により、例えば塩基性最終生成物ラセミ
体と光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸又は
リンゴ酸、又はスルホン酸、例えば４・°ｌ脳スルホン
酸との反応及びこうして得られたジアステレオマー混合
物の例えば溶解性の差異によるジアステレオマーへの分
離、このジアステレオマーからの適当な薬剤処理による
目的のエナンチオマー〇ＭＵにより、エナンチオマーに
分割することができる。打利には、各場合において一層
活性な立体異性体が単離される。

さらに、塩基性中心を有する式（Ｉ）の得られるｌ離化
合物は、それ自体既知の方法により、例えば適当な溶剤
又は溶剤混合物中の遊離化合物の溶液を前記酸のいずれ
か又はその？９？６あるいは適当なイオン交換体と反応
せしめることにより酸付加塩に転換することができる。

式（Ｉ）の化合物の得られる酸付加塩はそれ自体既知の
方法により、例えば、有機酸の塩を、生ずる無機塩が不
溶性でありそしてそれ故にそれが反応混合物から分離す
るような適当な溶剤生酔の適当な金属塩、例えばナトリ
ウム塩、バリウム塩又は銀塩で処理することにより、異
る酸付加塩に転換することができる。

式（Ｉ）の新規化合物及びその塩は、それらの水和物の
形で得ることができ、そして／又は他の溶剤、例えば固
体形で存在する物質の結晶化のために使用される場合が
ある溶剤を含有することができる。

方法及び反応条件に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物
は’ｔｌＬＨの形で又はその塩の形で得ることができる
。

遊離形の式（Ｉ）の新規化合物とそれらの塩形との密接
な関連のため、この明細書において式（Ｉ）の遊離化合
物への言及は、適当な場合には、対応する塩をも包含し
、そして塩への言及は適当な場合には式（Ｉ）の対応す
る′ｔｉ離化金化合物包含する。

本発明はさらに、方法の任意の段階において中間体とし
て得られる化合物のいずれかを出発物質として使用しそ
して残りの段階を実施する変法、あるいは出発物質を塩
の形で使用し、又は特に反応条件下で生成せしめる変法
にも関する。

本発明はまた、本発明の化合物の製造のために特に開発
された新規出発物質、特に、好ましいものとして前に記
載した式（Ｉ）の化合物をもたらす出発物質の選択、そ
れらの製造方法、及びそれらの中間体としての使用に関
する。

本発明は同様に、式（Ｉ）の新規化合物及びその医薬と
して許容される塩の特に薬理学的特に抗けいれん活性物
質としての使用に関する。これらは好ましくは医薬調製
物の形で、動物体又は人体の予防的及び／又は治療的処
置のための方法において、特に抗けいれん剤として、例
えば種々の原因のけいれんの処置のため、例えばてんか
んの処置のために使用することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許
容される塩を活性成分として含有する医薬製剤、及びそ
の製造方法に関する。

本発明の医薬製剤は、療法的有効量の本発明の活性物質
を、温血動物への経腸的、例えば経口的、又は非経口的
投与のために適当な無機又は有機の固体又は液体の医薬
として許容される助剤と共に含んで成る。従って、単位
投与形の薬医調製物、例えば糖衣丸、錠剤、カプセル又
は生薬、そしてさらにアンプルであって、活性成分と共
に稀釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカ
ロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び
／又はグリシン、及び／又は滑剤、例えばンリカ、タル
ク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸
マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／
又はポリエチレングリコールを含有するものが好適に使
用される。錠剤はさらに、結合剤、例えば珪酸マグネシ
ウムアルミニウム、澱粉、例えばコーンスターチ、小麦
澱粉、米澱粉、又はクズ澱粉、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、及び／又はポリビニルピロリドン、並びに所望
により崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくは
その塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び／又は起泡
混合物、吸着剤、着色物質、香味料及び／又は甘味料を
含有することができる。さらに、式（Ｉ）の新規な化合
物は非経腸的に投与可能な調製物の形で又は注入溶液の
形で使用することができる。この様な溶液は好ましくは
等張性水溶液又は懸濁液であり、例えば活性成分を単独
で又はキャリヤー例えばマンニトールと共に含有する凍
結乾燥製剤の場合、それらを使用前に調製することがで
きる。医薬製剤は無菌化することができ、そして／又は
助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤
、溶解剤、浸透圧調製塩及び／又は緩衝剤を含有するこ
とができる。この新規な医薬製剤は、所望により他の薬
理学的活性物質を含有することができ、それ自体既知の
方法で、例えば常用の混合、造粒、調合、溶解又は凍結
乾燥法により製造され、そして約０．１％〜約１００％
、特に約１％〜約５０％の、そして凍結乾燥物の場合は
１００％までの活性成分を含有する。

投与量は種々の因子、例えば投与方式、温血動物の種、
年令及び／又は個体の状態に依存するであろう。経口投
与の場合、日用量は通常約１〜約３０■／ｋｇであり、
そして体重約７０ｋｇの温血動物の場合好ましくは約０
．１ｇ〜約３．０ｇであり、この日用量を複数回に分け
て投与することもできる。

前記の但書きに含まれる式（Ｉ）の既知化合物は、同様
に、前記のようにして、遊離の形で又は医薬として許容
される塩の形で、薬理学を有する、特に抗けいれん活性
を有する物質として、前記医薬医製剤の形で、前記の処
置方法のいずれかにおいて使用することができ、本発明
はまた対応する使用、処置方法、医薬及びその製造方法
に関する。

次に、例により本発明を具体的に説明するが、これによ
り本発明の範囲を限定するものではない。

温度は°Ｃで示す。

肛 ３．３１ｇ　（Ｉ６，８１１＋ｍｏｌ）の２−クロロ−
６−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリンを６Ｍ！のＮＮ−
ジメチルホルムアミド中に溶解する。４．１６ｇ（３０
，３ｍｍｏｌ　）の炭酸カリウム及び２．０２ｄ　（Ｉ
６，８ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンジルプロリドをこ
の溶液に加える。次に、反応混合物を室温にて３時間撹
拌し、そして次に氷水を加え、そして全体をジクロロメ
タンにより３回抽出する。−緒にした有機相を水で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発？ＩＡ
縮する。／８離剤としてトルエン／酢酸エチル（３：１
）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフ処理す
る。１８出液を蒸発濃縮し、そして得られた残渣を酢酸
エチル／ジエチルエーテルから再結晶化する。こうして
、２−クロロ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９（
２−フルオロベンジル）　−９１−（−プリンを、融点
１３０°Ｃ〜１３１°Ｃの無色針状形として得る。

２−クロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−
プリンを、例えば次のようにして得ることができる。

キサンチン（２，６−シヒドロキシー９［１−プリン）
を、Ｇ、Ｂ、Ｅｌｉｏｎ及びＧ、１１．ｌｌｉＬｃｈｉ
ｎｇｓ、　Ｊ、八ｍ。

Ｃｈｅｎ＋、Ｓｏｃ、７８．３５０８（Ｉ９５６）に従
って酸化三塩化リンとの反応により２．６−ジクロロ−
９Ｈ−プリンに転換し、これをＪ、八、　Ｍｏｎ　ｔｇ
ｏｍｅｒｙ及びり、Ｂ、ｌＩｏｌｏｍ。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８０．４０４（Ｉ９５Ｂ
）に従ってＮ、Ｎジメチルアミンと反応せしめて２−ク
ロロ−６（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリンを
生成せしめる。

±Ｉ ２、５　ｇ　（８，２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−（
Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フルオロベンジル）
−９Ｈ−プリン（例１）及び１０ｍ１のエタノール性Ｎ
−メチルアミノ？容ン夜（Ｉ６％）をオートクレーブ中
で８０°Ｃ〜８５°Ｃにて１２０時間加熱する。次に、
反応混合物を減圧下で蒸発濃縮する。残渣をジクロロメ
タンに溶解する。ジクロロメタン相を水で２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮する
。溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（Ｉ０：１）を用
いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフ処理する。溶
出液を蒸発濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタ
ン／ヘキサンから再結晶化する。こうして、６−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フルオロベンジル）
−２−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリンを、融点１
００°Ｃの無色針状形で得る。

■ユ 例２に記載したのと同様にして、Ｎ−メチルアミノの代
りにアンモニアを使用して、融点１９７°Ｃ〜１９８°
Ｃ（メタノール／ジエチルエーテル）の２アミノ−６−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９（２−フルオロベンジ
ル）−９）［−プリンヲ得る。反応混合物は１６０°Ｃ
にて４８時間加熱する。

班↓ 例２に記載したのと同様にして、Ｎ−メチルアミノの代
りにＮ−エチルアミンを用いて、融点７６°Ｃ〜７７°
Ｃ（ジクロロメタン／ヘキサン）の２（Ｎ−エチルアミ
ノ）−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フ
ルオロベンジル）−９日プリンを得る。反応混合物は９
０゛ｃ〜９５°Ｃにて１６０時間加熱する。

貫工 例２に記載したのと同様にして、Ｎ−メチルアミノの代
りにＮ、Ｎ−ジメチルアミンを用いて、融点１２７°Ｃ
（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）の２，６−ビス
（Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミノ）−９（２−フルオロベ
ンジル）−９８−プリンヲ得る。反応混合物は１４０°
Ｃにて２４時間加熱する。

別工 例１に記載したのと同（娘にして、２−クロロ−６−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリンの代りに２−
クロロ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９８−プリンを用
いて、融点１６９°Ｃ〜１７０°Ｃ（メタノール／ジエ
チルエーテル）の２−クロロ−９−（２−フルオロベン
ジル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９８−プリンを得
る。

２−クロロ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン
は例えば例１に記載したのと同様にして、２．６−ジク
ロロ−９Ｈ−プリンとＮ−メチルアミノとを反応せしめ
ることにより得ることができる。

±ユ ６、５　ｇ　（２５，７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−
りｏ。

４−　（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−アミノ）ピリ
ミジンを室温において６５ｍＮのトリエチルオルトホル
メート中に溶解する。この溶液に３０ｍｇのメタンスル
ホン酸を加え、そして次に反応混合物を室温にて１５時
間撹拌する。次に、反応混合物を蒸発濃縮し、そして溶
離剤としてトルエン／酢酸エチル（３：１）を用いてシ
リカゲル上で残渣をクロマトグラフ処理する。溶出液を
蒸発濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／ジエチルエ
ーテルから再結晶化する。こうして、２−クロロ−９（
２−フルオロベンジル）　−９１（−プリンを融点１０
３°Ｃ〜１０４°Ｃの無色結晶の形で得る。

２−アミノ−２−クロロ−４−（Ｎ−（２−フルオロベ
ンジル）アミノコ−ピリミジンを例えば次の様にして得
る。

０、５　ｇ、　（３，１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２，
４−ジクロロピリミジン（Ｄ、Ｔ、１ｌｕｒｓｔ、　Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、２２７９（Ｉ９８４）　）　、０
．３５Ｉｎ１（３，１ｍｍｏｌ　）の２−フルオロベン
ジルアミン及び０．４６ｍ１（３，４１１１１１１０１
）のトリエチルアミンの混合物を８ｄの１−ブタノール
中で２４時間還流加熱する。次に、反応混合物を０°Ｃ
に冷却する。生ずるベージュ色の懸／！；Ｉ液を吸引濾
過し、そして濾過ケーキをシクロヘキサンで洗浄し、そ
して室温にて３０分間撹拌しながら水中に懸濁する。こ
の懸濁液を再び吸引濾過し、そして濾過ケーキをＰ、０
．により　１００″Ｃにて高真空下で乾燥する。

こうして、５−アミノ−２−クロロ−４−〔Ｎ（２−フ
ルオロベンジル）アミノコ−ピリミジンを、融点２２４
°Ｃ〜２２５°Ｃのベージュ色の結晶として得る。

■ 例２に記載した方法と同様にして、２−クロロ９−（２
−フルオロベンジル）−ＤＨ−７”リン（例７）とＮ−
メチルアミノとを反応せしめることにより、融点１８４
°Ｃ〜１８５°Ｃ（メタノール／ジエチルエーテル）の
９−（２−フルオロベンジル）２−（Ｎ−メチルアミノ
）−９０−プリンを得る。

反応混合物は８０°Ｃ〜８５°Ｃに２４時間加熱する。

例２に記載した方法と同様にして、２−クロロ−９−（
２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン（例７）とＮ、
Ｎ−ジメチルアミノとを反応せしめることにより、融点
１１２°Ｃ〜１１３°Ｃ（メタノール／ジエチルエーテ
ル）の２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フ
ルオロベンジル）＝９　Ｈ−プリンを得る。反応混合物
は８０″Ｃ〜８５°Ｃに２４時間加熱する。

源 例２に記載したのと同様にして、２−クロロ９−（２−
フルオロベンジル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９８
−プリン（例６）とアンモニアとを反応せしめることに
より、２０７°Ｃ〜２０８°Ｃの融点を有する２−アミ
ノ−９−（２−フルオロベンジル）−６−（Ｎ−メチル
アミノ）　−９８−プリンを得る。

汎Ｕ 例ＩＯに記載した方法と同様にして、アンモニアの代り
にＮ−メチルアミノと反応せしめることにより融点１７
０°Ｃ〜１７１°Ｃの２，６−ビス（Ｎ−メチルアミノ
）−９−（２−フルオロベンジル）９Ｈ−プリンを得る
。

１且 例１０に記載した方法と同様にして、アンモニアの代り
にＮ、Ｎ−ジメチルアミンと反応せしめることにより、
融点１８０’Ｃ〜１８１°Ｃの２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）−９−（２−フルオロベンジル）−６−（Ｎ−
メチルアミノ）　−９Ｈ−プリンを得る。

■且 例１〜１２に記載した方法と同様にして２．６−ジアミ
ツー９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈプリンを得る
。

開口 例１〜１２に記載した方法と同様にして、６−アミノ−
９−（２−フルオロベンジル）−２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）−９Ｈ−プリンを得る。

枇 例１〜１２に記載した方法と同様にして、６−アミノ−
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フルオロ
ベンジル）−９Ｈ−プリンを得る。

侃」 例１〜１２に記載した方法と同様にして、２（Ｎ−メチ
ルアミノ）−６−アミノ−９−（２フルオロベンジル）
−９８−プリンヲ得ル。

±■ 例１に記載した方法と同様にして、２−クロロ−６−（
Ｎ−メチルアミノ）−９１（−プリン（例６）と２．６
−シフルオロペンジルブロミドヲ反応せしめることによ
り、融点１９４°Ｃ〜１９５°Ｃ（メタノール／ジエチ
ルエーテル）の２−クロロ−９（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−６−（Ｎメチルアミノ）−９Ｈ−プリンを得
る。

■甘 例１７に記載した方法と同様にして、２−クロロ−６−
（Ｎ−メチルアミノ）−９日−プリン（例６）と２−ク
ロロベンジルクロリドとを反応せしめることにより、融
点２０３°ｃ〜２ｏ４°Ｃ（Ｎ、Ｎジメチルホルムアミ
ド／ジエチルエーテル）の２クロロ−９−（２−クロロ
ベンジル）−６（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリンを
得る。

例２に記載した方法と同様にして、２−クロロ−９−（
２，６−ジフルオロベンジル）−６（Ｎ−メチルアミノ
）−９Ｈ−プリン（例１７）とＮ、Ｎ−ジメチルアミン
とを反応せしめることにより、融点１９６°Ｃ〜１９９
°Ｃ（メタノール）の９＝（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（Ｎ、Ｎジメチルアミノ）−６−（Ｎ−メチ
ルアミノ）９Ｈ−プリンを得る。反応混合物は２４時間
１４０°Ｃにて加熱する。

±刈 例２に記載した方法と同様にして、２−クロロ９−（２
−クロロベンジル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ
−プリン（例１８）をＮ−メチルアミノと反応せしめる
ことにより、融点１５１°Ｃ〜１５２°Ｃの２．６−ビ
ス（Ｎ−メチルアミノ）−９−（２−クロロベンジル）
−９Ｈ−プリンヲ得ル。

反応混合物は１２０°Ｃにて２０分間加熱する。

汎■ 例１〜２０に記載した方法と同様にして、適切な２−ク
ロロベンジル含有出発物質を用いて、２クロロ−９−（
２−クロロベンジル）−６−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン、９−（２−クロ
ロベンジル）−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−
（Ｎ−メチルアミノ）　−９ｔＩ−プリン、２−アミノ
−９−（２−クロロヘンシル）６−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）−９８−プリン、２−（Ｎ−エチルアミノ）　
−９−（２−クロロヘンシル）−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）９　Ｈ−プリン、９−（２−クロロヘンシル
）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン、９（２
−クロロベンジル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
−９Ｈ−プリン、２．６−ビス（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−クロロベンジル）−
９Ｈ−プリン、２−アミノ−９−（２−クロロベンジル
）−６−（Ｎ−メチルアミノ）９　Ｈ−プリン、９−（
２−クロロベンジル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）−６−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン、２．６
−ジアミノ＝９−（２−クロロベンジル）−９Ｈ−プリ
ン、６−アミノ−９−（２−クロロベンジル）−２＝（
Ｎ−メチルアミノ）−９８−プリン、６−アミノ−９−
（２−クロロベンジル）−２−（Ｎ、Ｎジメチルアミノ
）−９Ｈ−プリン、２−（Ｎエチルアミノ）−６−アミ
ノ−９−（２−クロロベンジル）−９Ｈ−プリン、及び
２−クロロ−９（２−７０口ベンジル）　−９Ｈ−’７
”リンヲ得ル。

撚ヰ 例１〜２０に記載した方法と同様にして、適切な２．６
−ジフルオロベンジル含有出発物質を用いて、２−クロ
ロ−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン、９−　（２，６
−ジフルオロベンジル）６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）−２−（Ｎメチルアミノ）−９Ｈ−プリン、２−アミ
ノ−９（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン、２−（Ｎエチル
アミノ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）９Ｈ−プリン、９−　（２
，６−ジフルオロベンジル）−２−（Ｎ−メチルアミノ
）−９Ｈ−プリン、９−　（２，６−ジフルオロベンジ
ル）　−２−（ＮＮ−ジメチルアミノ）　−９Ｈ−プリ
ン、２．６ビス（Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミノ）−９−
（２，６ジフルオロヘンジル）　−９＋−１−プリン、
２−アミノ−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−６
（Ｎ−メチルアミノ）−９０−プリン、２，６ビス（Ｎ
−メチルアミノ）−９−（２，６−ジフルオロベンジル
）　−９１−１−プリン、２．６−ジアミツー９−（２
，６−ジフルオロベンジル）９　Ｈ−プリン、６−アミ
ノ−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（Ｎ−
メチルアミノ）９　Ｈ−プリン、６−アミノ−９−（２
，６−ジフルオロベンジル１２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−９０−プリン、２−（Ｎ−エチルアミン）６−
アミノ−９−（２，６−ジフルオロベンジル）−９０−
プリン、及び２−クロロ−９−（２６−ジフルオロベン
ジル）−９Ｈ−プリンを得る。

梱 例１〜２２に記載した方法と同様にして、６（Ｎ−アセ
チルアミノ）−９−（２−フルオロベンジル）−２−（
Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン、６−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）−９−（２−クロロベンジル）−２−（Ｎ−
メチルアミノ）９Ｈ−プリン、及び６−（Ｎ−アセチル
アミノ）９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２（Ｎ
−メチルアミノ）　−９Ｈ−プリンを得る。

孤君 ５０■の活性成分、例えば６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−９−（２−フルオロベンジル）−２（Ｎ−メチル
アミノ）　−９１−１−プリン又はその医薬として許容
される塩を含有する錠剤を次の様にして製造することが
できる。

ｉΣま１４ス社、ノ■リー１−０５□−０００イシ４−
ご弓ｉ−〕−活性成分 ラクトース ポテトスターチ ゼラチン ステアリン酸マグネシウム 二酸化珪素（高分散性） エタノール ５００．０ｇ ５００．０ｇ ３５２゜Ｏｇ ８．０ｇ １０．０　ｇ ２０．０ｇ 適当間 −チと混合し、そしてこの混合物をゼラチンのアルコー
ル？８　？＆で加湿し、そして篩を通して造粒する。顆
粒を乾燥した後、残りのポテトスターチ、タルム、ステ
アリン酸マグネシウム及び高分散二酸化珪素を混ぜ込み
、そしてこの混合物を圧縮して重量１４５．０１Ｉ１ｇ
で５０．０■の活性成分を含有する錠剤を形成せしめる
。所望により、投与量のこまかい調整のため分割ノツチ
を錠剤に付する。

罰 ２００■の活性成分、例えば６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−９−（２−フルオロベンジル）２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−９８−プリン又はその医薬として許容され
る塩を含有するフィルムコート錠剤を次の様にして製造
することができる。

活性成分をラクトース及び ２９２ｇのポテトスタ ４５０〇八 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．００ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　１００．００ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　７０．００　ｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　８．５０　ｇス
テアリン酸カルシウム　　　　　　　１．５０ｇシェラ
ツク　　　　　　　　　　　　　　０．３２ｇ水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適当量ジクロロメタン
　　　　　　　　　　　適当量活性成分、ラクトース及
び４０ｇのコーンスターチを混合し、そして１５ｇのコ
ーンスターチと水（加熱）とから調製したペーストによ
り加湿し、そして造粒する。この顆粒を乾燥し、そして
残りのコーンスターチ、タルク及びステアリン酸カルシ
ウムを添加し、そして前記顆粒と混合する。この混合物
を圧縮して錠剤を形成しく重量５６０ｍｇ）、そしてこ
の錠剤を、ジクロロメタン中ヒドロキシプロピルメチル
セルロース及びシエランクの溶液によりフィルムコート
する。フィルムコートされた錠剤の最終重量は５６３■
である。

籠 例２４及び２５に記載した方法と同様にして、例えば例
１〜２３に記載の式（Ｉ）の異る化合物又はその医薬と
して許容される塩を含有する医薬製剤を製造することが
できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｐｈはハロゲンにより置換されたフェニル基で
   あり、Ｒ＿１は水素、遊離アミノ基、又は脂肪族基によ
   り、脂環族基により、脂環−脂肪族基により及び／又は
   アシル基により置換されたアミノ基であり、そしてＲ＿
   ２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、遊離ア
   ミノ基、又は脂肪族基により、脂環族基により、脂環−
   脂肪族基により及び／又はアシル基により置換されたア
   ミノ基であり；但し、Ｐｈが２−フルオロフェニル又は
   ２，５−もしくは２，６−ジフルオロフェニルであり、
   そしてＲ＿１が式−Ｎ（Ｒ＿１＿１）（Ｒ＿１＿２）の
   基（ I ａ）であって、Ｒ＿１＿１が水素、メチル又は
   エチルでありそしてＲ＿１＿２が水素、メチル、ヒドロ
   キシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
   クロプロピル、シクロペンチル又はシクロプロピル−メ
   チルであるか、又はＲ＿１＿１が水素でありそしてＲ＿
   １＿２がメトキシメチルである場合には、Ｒ＿２はハロ
   ゲン以外であり、そしてさらに、Ｐｈが３−クロロフェ
   ニル、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニ
   ルでありそしてＲ＿１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノである
   場合にはＲ＿２は塩素以外である〕 で表わされる化合物、及びＰｈが２−フルオロフェニル
   又は２，６−ジ−フルオロフェニルであり、Ｒ＿１がＮ
   −メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノでありそし
   てＲ＿２が塩素である式（ I ）の新規化合物、あるい
   は各場合においてこれらの化合物の塩。 ２、前記請求項１の但書きを考慮して、Ｐｈが２−、３
   −もしくは４−ハロフェニル、２，３−、２，５−もし
   くは２，６−ジハロフェニル、又は２，３，６−もしく
   は２，５，６−トリハロフェニルであり、ここで各場合
   においてハロゲンは３５以下の原子番号を有するハロゲ
   ンであることができ、Ｒ＿１が水素、アミノ、Ｎ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル
   アミノ又はＮ−低級アルカノイルアミノであり、そして
   Ｒ＿２が３５以下の原子番号を有するハロゲン、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アミノ
   、Ｎ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ＿３〜Ｃ＿６シク
   ロアルキルアミノ又はＮ−低級アルカノイルアミノであ
   る式（ I ）の化合物、並びにＰｈが２−フルオロフェ
   ニル又は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ＿１が
   Ｎ−メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノであり、
   そしてＲ＿２が塩素である式（ I ）の新規化合物であ
   る、請求項１の化合物、又は各場合におけるそれらの塩
   。 ３、前記請求項１の但書きを考慮して、Ｐｈが２−フル
   オロフェニル又は２，６−ジフルオロフェニルであり、
   Ｒ＿１がＮ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ又はＮ，Ｎ
   −ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノであり、そしてＲ
   ＿２が原子番号３５以下のハロゲン、Ｎ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルアミノである式（ I ）の化合物、並びにＰｈが２
   −フルオロフェニル又は２，６−ジフルオロフェニルで
   あり、Ｒ＿１がＮ−メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチル
   アミノであり、そしてＲ＿２が塩素である式（ I ）の
   新規化合物、である請求項１に記載の化合物、又は各場
   合においてそれらの塩。 ４、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−９−（２−フル
   オロベンジル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プ
   リン又はその塩。 ５、２−クロロ−９−（２−フルオロベンジル）−６−
   （Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン又はその塩。 ６、２−アミノ−９−（２−フルオロベンジル）−６−
   （Ｎ−メチルアミノ）−９Ｈ−プリン、２，６−ビス（
   Ｎ−メチルアミノ）−９−（２−フルオロベンジル）−
   ９Ｈ−プリンもしくは９−（２，６−ジフルオロベンジ
   ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−（Ｎ−メ
   チルアミノ）−９Ｈ−プリン、又は各場合においてそれ
   らの塩。 ７、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｐｈはハロゲンにより置換されたフェニル基で
   あり、Ｒ＿１は水素、遊離アミノ基、又は脂肪族基によ
   り、脂環族基により、脂肪族−脂環族基により及び／又
   はアシル基により置換されたアミノ基であり、そしてＲ
   ＿２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、遊離
   アミノ基、又は脂肪族基により、脂環族基により、脂環
   −脂肪族基により及び／又はアシル基により置換された
   アミノ基である） で表わされる化合物、又は該化合物の医薬として許容さ
   れる塩を常用の医薬助剤と共に含んで成る医薬。 ８、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｐｈはハロゲンによる置換されたフェニル基で
   あり、Ｒ＿１は水素、遊離アミノ基、又は脂肪族基によ
   り、脂環族基により、脂環−脂肪族基により及び／又は
   アシル基により置換されたアミノ基であり、そしてＲ＿
   ２はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、遊離ア
   ミノ基、又は脂肪族基により、脂環族基により、脂環−
   脂肪族基により及び／又はアシル基により置換されたア
   ミノ基であり；但し、Ｐｈが２−フルオロフェニル又は
   ２，５−もしくは２，６−ジフルオロフェニルであり、
   そしてＲ＿１が式−Ｎ（Ｒ＿１＿１）（Ｒ＿１＿２）の
   基（ I ａ）であって、Ｒ＿１＿１が水素、メチル又は
   エチルでありそしてＲ＿１＿２が水素、メチル、ヒドロ
   キシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
   クロプロピル、シクロペンチル又はシクロプロピル−メ
   チルであるか、又はＲ＿１＿１が水素でありそしてＲ＿
   １＿２がメトキシメチルである場合には、Ｒ＿２はハロ
   ゲン以外であり、そしてさらに、Ｐｈが３−クロロフェ
   ニル、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニ
   ルでありそしてＲ＿１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノである
   場合にはＲ＿２は塩素以外である〕 で表わされる化合物、及びＰｈが２−フルオロフェニル
   又は２，６−ジ−フルオロフェニルであり、Ｒ＿１がＮ
   −メチルアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノでありそし
   てＲ＿２が塩素である式（ I ）の新規化合物、あるい
   は各場合においてこれらの化合物の塩の製造方法であっ
   て、 ａ）次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｚ＿１は離核性脱離基Ｘ＿１であり、そしてＺ
   ＿２は離核性脱離基Ｘ＿２又は基Ｒ＿２であるか、ある
   いはＺ＿１は基Ｒ＿１でありそしてＺ＿２は離核性脱離
   基Ｘ＿２である） で表わされる化合物あるいは該化合物の互変異性体及び
   ／又は塩において、Ｚ＿１をＲ＿１に転換し、そして／
   又はＺ＿２をＲ＿２に転換し；あるいは、ｂ）次の式（
   III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙはヒドロキシ、メルカプト、又は非置換のも
   しくは脂肪族基により置換されたアミノである） で表わされる化合物あるいは該化合物の互変異性体及び
   ／又は塩から化合物Ｙ−Ｈを除去し；あるいは、 ｃ）Ｒ＿２がアミノである式（ I ）の化合物又はその
   塩の製造のため、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、基Ｙ＿ａ及びＹ＿ｂの一方はシアノであり、そ
   して他方は水素である） で表わされる化合物あるいは該化合物の互変異性体及び
   ／又は塩を環化し；あるいは、 ｄ）次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされる化合物又はその塩を蟻酸又はその反応性誘
   導体と反応せしめ；あるいは、 ｅ）次の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる化合物又はその塩を、次の式（VII）：Ｘ
   ＿１−ＣＨ＿２−Ｐｈ（VII） （式中、Ｘ＿１は離核性脱離基である） で表わされる化合物と反応せしめ；あるいは、ｆ）基Ｒ
   ＿１及びＲ＿２の少なくとも一方がアミノである式（
   I ）の化合物又はその塩の製造のため、次の式（VIII）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｓ＿１はアミノ保護基でありそしてＳ＿２はア
   ミノ保護基又は基Ｒ＿２であり、あるいはＳ＿１は基Ｒ
   ＿１でありそしてＳ＿２はアミノ保護基である）で表わ
   される化合物又はその塩において、Ｓ＿１をＲ＿１に転
   換し、そして／又はＳ＿２をＲ＿２に転換し；そして所
   望により、 各場合において、上記の方法に従って得られる場合があ
   る異性体混合物をその成分に分離し、そして式（ I ）
   の異性体を単離し、上記の方法に従って又は他の方法に
   より得られる式（ I ）の化合物を式（ I ）の異る化合
   物に転換し、上記の方法に従って得られる式（ I ）の
   遊離化合物を塩に、又は上記の方法に従って得られる式
   （ I ）の化合物の塩を式（ I ）の遊離化合物に又は式
   （ I ）の化合物の他の塩に転換し、そして／又は上記
   の方法に従って得られる場合がある立体異性体の混合物
   を立体異性体に分離し、そして所望の立体異性体を単離
   する； ことを特徴とする方法。 ９、請求項７に記載の医薬の製造方法であって、該請求
   項に記載の活性成分を、場合によっては常用の医薬助剤
   と共に製剤化することを特徴とする方法。