JPH02164885A - リガンドとして１，３―ジアミノプロパン誘導体を含有するシス―白金錯体 - Google Patents
リガンドとして１，３―ジアミノプロパン誘導体を含有するシス―白金錯体Info
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- JPH02164885A JPH02164885A JP1260343A JP26034389A JPH02164885A JP H02164885 A JPH02164885 A JP H02164885A JP 1260343 A JP1260343 A JP 1260343A JP 26034389 A JP26034389 A JP 26034389A JP H02164885 A JPH02164885 A JP H02164885A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/013—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of halogens
- C07C17/02—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of halogens to unsaturated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、リガンドとして１，６−ジアミツプロノ々ン
誘導体およびマロン酸貰たばα−ヒドロキシカルボン酸
誘導体を含有する新規なシス−白金錯体化合物、その製
造方法、ならびにこれらの新規化合物を含有する医薬却
酸物に関する。
誘導体およびマロン酸貰たばα−ヒドロキシカルボン酸
誘導体を含有する新規なシス−白金錯体化合物、その製
造方法、ならびにこれらの新規化合物を含有する医薬却
酸物に関する。
一般式、シス−Ｌ２ＰｔＸ２〔式中、Ｌは中性リガンド
たとえばＮＨ３貰たは有機アミンであり、■は陰イオン
リガンドたとえはクロリドまたに有機酸（モノおよびオ
リゴカルボン酸）の陰イオンである〕で示されるシス−
白金錯体は抗腫瘍活性を有する。
たとえばＮＨ３貰たは有機アミンであり、■は陰イオン
リガンドたとえはクロリドまたに有機酸（モノおよびオ
リゴカルボン酸）の陰イオンである〕で示されるシス−
白金錯体は抗腫瘍活性を有する。
シスー臼金（ＩＩＩ−ジアミンジクロリドおよびそのシ
クロブタン−１，１−ジカルボン酸誘導体ハ医薬品とし
て紹介されている。ＥＰＡ Ｏ，２３２，７８４Ａ２に
は、陰イオン性残基にジカルボン酸誘導体を含有する（
ｇｅｍ−へテロシクロジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）白
金錯体が記載さｈている。
クロブタン−１，１−ジカルボン酸誘導体ハ医薬品とし
て紹介されている。ＥＰＡ Ｏ，２３２，７８４Ａ２に
は、陰イオン性残基にジカルボン酸誘導体を含有する（
ｇｅｍ−へテロシクロジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）白
金錯体が記載さｈている。
ＥＰＡ Ｏ，１７４，５４２には、この型の化合物およ
びアルキルオキシアルキル−１，６−ジアミツプロパン
ー白金錯体誘導体が記載されている。
びアルキルオキシアルキル−１，６−ジアミツプロパン
ー白金錯体誘導体が記載されている。
ＥＰＡ Ｏ，２６３，９５６には、２−アルキル−２−
置換基−オキシメチル−１，６−ジアミツープロパン白
金錯体誘導体が記載されている。
置換基−オキシメチル−１，６−ジアミツープロパン白
金錯体誘導体が記載されている。
陰イオン性リガンドとしてシクロブタン−１，１−ジカ
ルデン酸を含有する白金錯体は通常、１ｎｖｉｖｏ試験
では高い細胞増殖抑制活性を有するが、ジクロリド−白
金錯体に比べて細胞毒性が低いため高用量を投与しなけ
ればならない。
ルデン酸を含有する白金錯体は通常、１ｎｖｉｖｏ試験
では高い細胞増殖抑制活性を有するが、ジクロリド−白
金錯体に比べて細胞毒性が低いため高用量を投与しなけ
ればならない。
本発明は、比較的低い投与量でその治療効果を維持する
置換１，３−ジアミノプロノぞンーＮ、Ｎ’−白金錯体
の製造を目的とするものである。
置換１，３−ジアミノプロノぞンーＮ、Ｎ’−白金錯体
の製造を目的とするものである。
驚くべきことに、リガンドとしてシクロプロノξンー１
，１−ジカルゴン酸才たはグリコール酸を含有する、こ
ｆ′Ｊまで得られたことのない合成２−エチル−２−メ
トキシメチル−１，３−ジアミノプロパン−Ｎ、Ｎ’−
白金錯体が、相当するシクロブタン−１，１−ジカルボ
ン酸誘導体よりも低い用量で治療的抗腫瘍作用を示すこ
とが明らかにされた。
，１−ジカルゴン酸才たはグリコール酸を含有する、こ
ｆ′Ｊまで得られたことのない合成２−エチル−２−メ
トキシメチル−１，３−ジアミノプロパン−Ｎ、Ｎ’−
白金錯体が、相当するシクロブタン−１，１−ジカルボ
ン酸誘導体よりも低い用量で治療的抗腫瘍作用を示すこ
とが明らかにされた。
この発見を基に、本発明は２位の炭素原子に置換基を有
し、陰イオン性リガンドとしてジヵルデン酸せたはα−
ヒドロキシカルボン酸を含有する、新規な１，６−ソア
ミノプロパンーＮ、Ｎ’−白金錯体を製造することを目
的とし、その細胞増殖抑制剤としての有用性を横側する
ことを目的としている。
し、陰イオン性リガンドとしてジヵルデン酸せたはα−
ヒドロキシカルボン酸を含有する、新規な１，６−ソア
ミノプロパンーＮ、Ｎ’−白金錯体を製造することを目
的とし、その細胞増殖抑制剤としての有用性を横側する
ことを目的としている。
この目的は、以下の式Ｉの化合物によって達成された。
本発明は式■
〔式中、Ｒ１け０１〜Ｃ６−アルキルまたは０１〜Ｃ４
−アルキルオキシメチルであり、Ｒ２け０１〜ｃ４−ア
ルキルまたは０１〜ｃ４−アルキルオキシエチルである
か、またはＲ１およびＲ２は両者で−ＣＨ２−０ＣＲ４
（Ｒ５） −Ｃ式中、Ｒ４けＨまたはＣＨ３であり、Ｒ
５はＣＨ３またはフェニルである）で示されるケタール
形成基を表し、Ｒ３はシクロプロパン−１，１−ジカル
デン酸、グリコール酸、α−ｃ１〜ｃ４アルキルグリコ
ール酸、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシマロン酸、メンシ
ュウ酸、モルホリン−４イルマロン酸またはジー（０１
〜ｃ４−アルキル）アミノマロン酸の陰イオンであシ、
ｎ ｔｒｉ Ｏｌｌまたは２である〕で示されるシス−
白金（Ｉｌｌジアミン錯体に関する。
−アルキルオキシメチルであり、Ｒ２け０１〜ｃ４−ア
ルキルまたは０１〜ｃ４−アルキルオキシエチルである
か、またはＲ１およびＲ２は両者で−ＣＨ２−０ＣＲ４
（Ｒ５） −Ｃ式中、Ｒ４けＨまたはＣＨ３であり、Ｒ
５はＣＨ３またはフェニルである）で示されるケタール
形成基を表し、Ｒ３はシクロプロパン−１，１−ジカル
デン酸、グリコール酸、α−ｃ１〜ｃ４アルキルグリコ
ール酸、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシマロン酸、メンシ
ュウ酸、モルホリン−４イルマロン酸またはジー（０１
〜ｃ４−アルキル）アミノマロン酸の陰イオンであシ、
ｎ ｔｒｉ Ｏｌｌまたは２である〕で示されるシス−
白金（Ｉｌｌジアミン錯体に関する。
本発明に関しては、一般式■において基Ｒ１がメチル、
エチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ２がメチル捷た
けメチルオキシエチルであるか、貰たけＲ１およびＲ２
が両者で一〇Ｈ２−０−ＣＲ４（Ｒ５） −（式中、Ｒ
４けＨまたはＣＨ，であり、Ｒ５けＣＨ３またはフェニ
ルである）で示されるケタール形成基を表し、Ｒ３はシ
クロプロノ々ンー１，１−ジカルｚンｐ、ｉｖコール酸
、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸、メトキシマロン酸
、メンシュウ酸またはモルホリン−４−イルマロン酸の
陰イオンであり、ｎはＯ５１または２である化合物が好
ましい。
エチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ２がメチル捷た
けメチルオキシエチルであるか、貰たけＲ１およびＲ２
が両者で一〇Ｈ２−０−ＣＲ４（Ｒ５） −（式中、Ｒ
４けＨまたはＣＨ，であり、Ｒ５けＣＨ３またはフェニ
ルである）で示されるケタール形成基を表し、Ｒ３はシ
クロプロノ々ンー１，１−ジカルｚンｐ、ｉｖコール酸
、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸、メトキシマロン酸
、メンシュウ酸またはモルホリン−４−イルマロン酸の
陰イオンであり、ｎはＯ５１または２である化合物が好
ましい。
本発明の式■の化合物は、式■
〔式中、Ｒ１に０１へ０６−アルキルまたは０１〜Ｃ４
アルキルオキシメチルであり、Ｒ２１ｊ Ｃ＋〜Ｃ＋
−アルキルまたは０１〜Ｃ４−アルキルオキシエチルで
あるか、またはＲ１およびＲ２は両者で−ＣＨ２−０−
ＣＲ４（Ｒ５）−（式中、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり
、Ｒ５はＣＨ５またけフェニルである）で示されるケタ
ール形成基を表す〕で示される化合物を、シフｏ フｏ
Ａノー１．１−ジカルボン酸、クリコール酸、α−（
０１〜Ｃ４）−アルキルグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキルオキシマロン酸、メソシュウ酸、モルホリン−４
−イル−マロン酸またはジ（０１〜Ｃ４−アルキル）ア
ミノマロン酸と酸化銀またはこの酸の銀塩の存在下、水
または１０〜７０係の水混和性溶媒を添加した水中、０
〜６０℃において遮光下に反応させる方法によって製造
できる。
アルキルオキシメチルであり、Ｒ２１ｊ Ｃ＋〜Ｃ＋
−アルキルまたは０１〜Ｃ４−アルキルオキシエチルで
あるか、またはＲ１およびＲ２は両者で−ＣＨ２−０−
ＣＲ４（Ｒ５）−（式中、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり
、Ｒ５はＣＨ５またけフェニルである）で示されるケタ
ール形成基を表す〕で示される化合物を、シフｏ フｏ
Ａノー１．１−ジカルボン酸、クリコール酸、α−（
０１〜Ｃ４）−アルキルグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキルオキシマロン酸、メソシュウ酸、モルホリン−４
−イル−マロン酸またはジ（０１〜Ｃ４−アルキル）ア
ミノマロン酸と酸化銀またはこの酸の銀塩の存在下、水
または１０〜７０係の水混和性溶媒を添加した水中、０
〜６０℃において遮光下に反応させる方法によって製造
できる。
一般式Ｈの出発化合物はＥＰＡ Ｏ，１７４，５４２お
よびＥＰＡ Ｏ，２６３，９５６に記載された方法によ
って製造できる。
よびＥＰＡ Ｏ，２６３，９５６に記載された方法によ
って製造できる。
式■の新規化合物の細胞増殖抑制活性の測定は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおいてマウスＬ１２１０日抑病細胞、なら
びＫ ｉｎ ｖｉｖｏにおいてマウスＬ１２１０白抑病
、Ｂ１６メラノーマおよびＭ５０７６細網細胞肉腫につ
いて実施した。本発明の化合物の急性前件はＢＤＦ１マ
ウスについて測定した。急性毒性が低いことと合わせて
、本発明の化合物は、溶解性および１ηｖｉｖｏでのＬ
１２１０日廂病に対する活性に関してシスプラチンより
優りていることが証明された。さらに、本発明の化合物
は、シスプラチン甘たにカルポプラチンに対して抵抗性
の肺癌細胞にも有効である。
ｖｉｔｒｏにおいてマウスＬ１２１０日抑病細胞、なら
びＫ ｉｎ ｖｉｖｏにおいてマウスＬ１２１０白抑病
、Ｂ１６メラノーマおよびＭ５０７６細網細胞肉腫につ
いて実施した。本発明の化合物の急性前件はＢＤＦ１マ
ウスについて測定した。急性毒性が低いことと合わせて
、本発明の化合物は、溶解性および１ηｖｉｖｏでのＬ
１２１０日廂病に対する活性に関してシスプラチンより
優りていることが証明された。さらに、本発明の化合物
は、シスプラチン甘たにカルポプラチンに対して抵抗性
の肺癌細胞にも有効である。
本発明はまた、活性化合物として式■の化合物１種また
はそわ以上の有効量を含有する、奸才し２くは腫瘍治療
用の医薬組成物に関する。
はそわ以上の有効量を含有する、奸才し２くは腫瘍治療
用の医薬組成物に関する。
その投与量ふよび使用方法に゛シスプラチンまたはカル
ポプラチンについて知られているのとほぼ同様であるが
、本発明の化合物はその好ましい治療係数のため、もっ
と高い投与量および／またはさらに頻繁に投与が可能で
ある。
ポプラチンについて知られているのとほぼ同様であるが
、本発明の化合物はその好ましい治療係数のため、もっ
と高い投与量および／またはさらに頻繁に投与が可能で
ある。
これらの医薬組成物には、慣用の医薬用賦形剤および／
甘たは希釈剤のほかに、式Ｉの化合物に加えて他の活性
化合物も、それらが本発明の式■の化合物と併用した場
合望１しくない副作用を示さない限り、治療の補助のた
めに含有させることができる。
甘たは希釈剤のほかに、式Ｉの化合物に加えて他の活性
化合物も、それらが本発明の式■の化合物と併用した場
合望１しくない副作用を示さない限り、治療の補助のた
めに含有させることができる。
実施例
以下の実施例に記述する反応および最終生成物はＨＰＬ
Ｃ（ＲＰ−１８シリカゲル、溶出液：水／メタノール、
ＵＶ抄出２１０ｎｍ）によって検討した。
Ｃ（ＲＰ−１８シリカゲル、溶出液：水／メタノール、
ＵＶ抄出２１０ｎｍ）によって検討した。
化合物の構造はｉ３ＯＮＭＲスペクトルおよび元素分析
によって確認した。
によって確認した。
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが
、これは本発明をこの場合に限定するものではない。
、これは本発明をこの場合に限定するものではない。
実施例 １
シクロプロパン−１，１−ノカルポン酸リガンドを含有
する白金錯体の製造 １．３−ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロノぐンーＮ、Ｎ′−白金（Ｉｌｌ −０，０’−シク
ロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（化合物１．
６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチルプロノ
ξンーＮ、Ｎ’−白金（■）・ソクロリＰ２７を水／メ
タノール（１：１）５０ｍｌＫ懸濁した。
する白金錯体の製造 １．３−ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロノぐンーＮ、Ｎ′−白金（Ｉｌｌ −０，０’−シク
ロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（化合物１．
６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチルプロノ
ξンーＮ、Ｎ’−白金（■）・ソクロリＰ２７を水／メ
タノール（１：１）５０ｍｌＫ懸濁した。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸り、 ６２ ｆ
およびＡｇ２Ｏ１，１２を加えたのち、懸濁液を遮光下
、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、炉液
を真壁中で蒸発させた。残留物を少量のメタノールに取
り、酢酸エチルを用いて沈殿させた。
およびＡｇ２Ｏ１，１２を加えたのち、懸濁液を遮光下
、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、炉液
を真壁中で蒸発させた。残留物を少量のメタノールに取
り、酢酸エチルを用いて沈殿させた。
収量： ２ ｆ （８８係）、融点：２２２〜２２４℃
１３ＣＮＭＲ（９０１Ｊｚ 、 Ｄ２０、δ）１８０．
０４．７６．６４．５８．８９．４８．８７．４０．１
５．２９．８０．２４．８７．２１．９２．６．２８ｐ
ｐｍ（内部標草ニジオキサン）１．３−ジアミノ−２−
メトキシメチル−２−メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金
（１） −０，０’−シクロゾロ７ξンー１，１−ジカ
ルボキシレート（化＠′＃１Ｊ２）１．３−ジアミノ−
２−メトキシメチル−２−メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−
白金（Ｉｌｌジクロリド１．５りおよび１，１−シクロ
プロパンジカルボン酸の銀地１．２９ ｆを水／メタノ
ール（１：１）３０ｍｌ中、遮光下に２４時間攪拌［７
た。反応混合物を化合物１の場合と同様に後処理した。
１３ＣＮＭＲ（９０１Ｊｚ 、 Ｄ２０、δ）１８０．
０４．７６．６４．５８．８９．４８．８７．４０．１
５．２９．８０．２４．８７．２１．９２．６．２８ｐ
ｐｍ（内部標草ニジオキサン）１．３−ジアミノ−２−
メトキシメチル−２−メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金
（１） −０，０’−シクロゾロ７ξンー１，１−ジカ
ルボキシレート（化＠′＃１Ｊ２）１．３−ジアミノ−
２−メトキシメチル−２−メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−
白金（Ｉｌｌジクロリド１．５りおよび１，１−シクロ
プロパンジカルボン酸の銀地１．２９ ｆを水／メタノ
ール（１：１）３０ｍｌ中、遮光下に２４時間攪拌［７
た。反応混合物を化合物１の場合と同様に後処理した。
収量： １．５９ Ｃ８４，６係）、融点：２２６〜２
２６℃元素分析 計算イ直 Ｃ２７，９１４Ｈ４６８％ Ｎ５．９２
９６ ｐｔ、４１．２１％分析値 Ｃ２７，７２係Ｈ４
６８係Ｎ５９０係Ｐｔ、 ４０．８７係標記化合物は１
モルの水を含有する。
２６℃元素分析 計算イ直 Ｃ２７，９１４Ｈ４６８％ Ｎ５．９２
９６ ｐｔ、４１．２１％分析値 Ｃ２７，７２係Ｈ４
６８係Ｎ５９０係Ｐｔ、 ４０．８７係標記化合物は１
モルの水を含有する。
１．６−ジアミツー２−エチル−２−（２’−メトキシ
エトキシメチル）ゾロパン−Ｎ、Ｎ’ −白金（［１−
ｏ、ｏ’−シクロプロノξンー１，１−ジカルボキシレ
ート（化合物３） 標記化合物は１，３−ジアミノ−２−エチル−（２′−
メトキシエトキシメチル）プロパン−Ｎ、Ｎ’白金（［
１）ジクロリド２１とシクロプロパン−１，１−ジカル
ボン酸銀塩１５りから出発し、上述したと同様にして製
造された。
エトキシメチル）ゾロパン−Ｎ、Ｎ’ −白金（［１−
ｏ、ｏ’−シクロプロノξンー１，１−ジカルボキシレ
ート（化合物３） 標記化合物は１，３−ジアミノ−２−エチル−（２′−
メトキシエトキシメチル）プロパン−Ｎ、Ｎ’白金（［
１）ジクロリド２１とシクロプロパン−１，１−ジカル
ボン酸銀塩１５りから出発し、上述したと同様にして製
造された。
収量：１．７５９（７７係）
元素分析：引算値Ｐｔ３７．９９東分析仙Ｐｔ３７．７
２％２．２−ビス（メトキシメチル） −１，３−ジア
ミノプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，０’−
シクロプＣ１／（’ノー１，１−ジカルがキシレート（
化合物４）２．２−ビス（メトキシメチル）−１，３−
ジアミノプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌゾクロリｌ
′２ｆおよびシクロプロノξンー１．１−ジカルボン酸
銀地１．６ｆから出発し、上記と同様にして標記化合物
が製造された。
２％２．２−ビス（メトキシメチル） −１，３−ジア
ミノプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，０’−
シクロプＣ１／（’ノー１，１−ジカルがキシレート（
化合物４）２．２−ビス（メトキシメチル）−１，３−
ジアミノプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌゾクロリｌ
′２ｆおよびシクロプロノξンー１．１−ジカルボン酸
銀地１．６ｆから出発し、上記と同様にして標記化合物
が製造された。
収量−１，８５５’（８２，８０ｅｌ））元素分析
計算値 Ｃ２９，６９係Ｈ４５７係Ｎ５．７７係 Ｐｔ
４０．１９係分析値 Ｃ２９，５２チＨ４，５７％Ｈ５
７２％Ｐｉ、４［１，０７憾５．５−ビス（アミノメチ
ル） −２，２−ビス（メチル） −１，３−ジオキサ
ン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −ｏ、□ｔシクロプロパ
ンー１，１−ジカルボキシレート（化合物５） ５．５−ビス（アミノメチル） −２，２−ビス（メチ
ル） −１，！ｌ−ジオキサンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉｔ
）ジクロリド１２およびシクロゾロノぐノー１酸銀−ジ
カルボン酸銀地０．７８ｆから出発し、上記と同様にし
て標記化合物が製造さｈた。
４０．１９係分析値 Ｃ２９，５２チＨ４，５７％Ｈ５
７２％Ｐｉ、４［１，０７憾５．５−ビス（アミノメチ
ル） −２，２−ビス（メチル） −１，３−ジオキサ
ン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −ｏ、□ｔシクロプロパ
ンー１，１−ジカルボキシレート（化合物５） ５．５−ビス（アミノメチル） −２，２−ビス（メチ
ル） −１，！ｌ−ジオキサンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉｔ
）ジクロリド１２およびシクロゾロノぐノー１酸銀−ジ
カルボン酸銀地０．７８ｆから出発し、上記と同様にし
て標記化合物が製造さｈた。
収量：０．９５ｆ（８５係）
元素分析−計算価ｐｔ、６９２２係、分析価Ｐｔ３８．
９３係５．５− ヒス（アミノメチル）−２−フェニル
−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０
，０’−シクロプロノξンー１，１−ジカルボキシレー
ト（化合物６） ５．５−ビス（アミノメチル）−２−フェニル−１，ろ
−ジオキサンーＮ、Ｎ’−白金（ｎ）ジクロリド２ｆお
よびシクロゾロバ′ンー１，１−ジカルボン酸銀地１．
４ｉ′？から出発し、上記同様にして標記化合物が製造
された。
９３係５．５− ヒス（アミノメチル）−２−フェニル
−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０
，０’−シクロプロノξンー１，１−ジカルボキシレー
ト（化合物６） ５．５−ビス（アミノメチル）−２−フェニル−１，ろ
−ジオキサンーＮ、Ｎ’−白金（ｎ）ジクロリド２ｆお
よびシクロゾロバ′ンー１，１−ジカルボン酸銀地１．
４ｉ′？から出発し、上記同様にして標記化合物が製造
された。
収量：１．９！Ｍ’（８７，２係）
元素分析
計ｆｆ１−舶 Ｃ３７，４３％Ｈ４０７％Ｎ５．１４係
Ｐｔ３５．７７係分析価 Ｃ３７，２７都Ｈ４，０／）
係Ｎ５．［］７％ｐｔ、３５．６１係実施例 ２ ２−メトキシマロン酸リガンドを含有する白金錯体の製
造 １．３−ジアミノ−２−エチル−２−（２’−メトキシ
エトキシメチル）プロノξンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ
−０，０’−２−メトキシマロネート（化合物７）１
．６−ジアミツー２−エチル−２−（２’−メトキシエ
トキシメチル）プロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｔ）ジク
ロリド１ｆを水／メタノール（２；１） ４０酩に懸濁
した。２−メトキシマロン酸銀地０．７６１を加えたの
ち、反応混合物を遮光、下に室温で２４時間攪拌し、た
。反応混合物を濾過し涙液を真壁中で蒸発させた。残留
物をメタノールおよび酢酸エチルから結晶化した。
Ｐｔ３５．７７係分析価 Ｃ３７，２７都Ｈ４，０／）
係Ｎ５．［］７％ｐｔ、３５．６１係実施例 ２ ２−メトキシマロン酸リガンドを含有する白金錯体の製
造 １．３−ジアミノ−２−エチル−２−（２’−メトキシ
エトキシメチル）プロノξンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ
−０，０’−２−メトキシマロネート（化合物７）１
．６−ジアミツー２−エチル−２−（２’−メトキシエ
トキシメチル）プロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｔ）ジク
ロリド１ｆを水／メタノール（２；１） ４０酩に懸濁
した。２−メトキシマロン酸銀地０．７６１を加えたの
ち、反応混合物を遮光、下に室温で２４時間攪拌し、た
。反応混合物を濾過し涙液を真壁中で蒸発させた。残留
物をメタノールおよび酢酸エチルから結晶化した。
収量：０．９ｆ（７９係）
元素分析
言十ｊＩンイｆｉ？ Ｃ’３０．１８％ Ｈ５，
０６’Ｉ Ｎ５．４１４ Ｐｔ３７．７０％分析値
Ｃ３０，１２憾Ｈ３Ｏ５係Ｎ５．３７係ｐｔ、３７．
４２係１．３−ジアミノ−２，２−ビス（メトキシメチ
ル）プロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（１） −０，０’−２
−メトキシマロネート（化合物８） １．６−ジアミツー２，２−ビス（メトキシメチル）プ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ｎｌジクロリド１ｆおよび２
−メトキシマロン酸銀ｊＪ、 Ｄ、 ８１グを上記と同
様に反応させ、標記化合物を得た。
０６’Ｉ Ｎ５．４１４ Ｐｔ３７．７０％分析値
Ｃ３０，１２憾Ｈ３Ｏ５係Ｎ５．３７係ｐｔ、３７．
４２係１．３−ジアミノ−２，２−ビス（メトキシメチ
ル）プロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（１） −０，０’−２
−メトキシマロネート（化合物８） １．６−ジアミツー２，２−ビス（メトキシメチル）プ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ｎｌジクロリド１ｆおよび２
−メトキシマロン酸銀ｊＪ、 Ｄ、 ８１グを上記と同
様に反応させ、標記化合物を得た。
収量ＳＤ、８？（７１％）
元素分相：計算値Ｐｔ３９．８６東分析値Ｐｔ３９．８
３係１．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチ
ルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −ｏ、ｏ′−２
−メトキシマロネート（化合物９） １．３−ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロノぐンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉ［）ジクロリド１１およ
び２−メトキシマロン酸銀地０．８４１ｆから出発し、
上記と同様にして標記化合物を製造した。
３係１．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチ
ルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −ｏ、ｏ′−２
−メトキシマロネート（化合物９） １．３−ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロノぐンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉ［）ジクロリド１１およ
び２−メトキシマロン酸銀地０．８４１ｆから出発し、
上記と同様にして標記化合物を製造した。
収量：Ｄ、７ｆ（６２１）、融点：２１６〜２１５℃元
素分析：計算値Ｐｔ４１．２１％、分析＠、 ｐｔ、
４１．０８係１．３−ジアミノ−２−メトキシメチル−
２−メチルプロノぐンーＮ、Ｎ’−白金（［１−０，０
／−２−メトキシマロネート（化合物１０） １．３−ジアミノ−２−メトキシメチル−２−メチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）ジクロリド１１と２−
メトキシマロン酸銀塩８７０■から出発し、上記のよう
にして標記化合物を製造１，５た。
素分析：計算値Ｐｔ４１．２１％、分析＠、 ｐｔ、
４１．０８係１．３−ジアミノ−２−メトキシメチル−
２−メチルプロノぐンーＮ、Ｎ’−白金（［１−０，０
／−２−メトキシマロネート（化合物１０） １．３−ジアミノ−２−メトキシメチル−２−メチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）ジクロリド１１と２−
メトキシマロン酸銀塩８７０■から出発し、上記のよう
にして標記化合物を製造１，５た。
収量：０．８ｆ（６９，６係）
元素分析：計算値Ｐｔ ４２．４７％、分析値ｐｔ、４
２．３２チ５．５−ビス（アミノメチル’） −２，２
−ビスメチル−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（
Ｉｔ） −０，０’２−メトキシマロネート（化合物１
１）５．５−ビス（アミノメチル） −２，２−ビス（
メチル）−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌ
ｌジクロリド１ｆと２−メトキシマロン酸銀ｑ７Ｂ７Ｔ
ｎｇから出発し、上記のようにして標記化合物を製造し
７た。
２．３２チ５．５−ビス（アミノメチル’） −２，２
−ビスメチル−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（
Ｉｔ） −０，０’２−メトキシマロネート（化合物１
１）５．５−ビス（アミノメチル） −２，２−ビス（
メチル）−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌ
ｌジクロリド１ｆと２−メトキシマロン酸銀ｑ７Ｂ７Ｔ
ｎｇから出発し、上記のようにして標記化合物を製造し
７た。
収量：１．０ｆ（９０チ）
元素分析
計算値 ｃ２８．７５係Ｈ４４２係Ｎ５．５９係Ｐｔ３
８．９１係分析値 Ｃ２Ｂ、６２係Ｈ４４２チＮ５．５
８％ Ｐｉ３８．’７３係実施例 ６ ２− （４’−モルホリニル）マロン酸すガントヲ含有
する白金錯体の製造 １．３−ジアミノ−２，２−ビス−メトキシメチルプロ
パ７− Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，０’−２−（
４’−モルホリニル）マロネート（化合物１２）１．６
−ジアミツー２，２−ビス−メトキシメチルプロパン−
Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌジクロリド２ｔを水／メタノー
ル（２：１）６０ｒＬｌに取った。２−（４’−モルホ
リニル）マロン酸銀ｉ１．８Ｂｔを加えたのち、懸濁液
を遮介下に室温で２４時間攪拌した。沈殿したＡｇＣ１
を炉去し、Ｆ液を真空中で蒸発させた。残留物をエタノ
ールと酢酸エチルから結晶化させた。
８．９１係分析値 Ｃ２Ｂ、６２係Ｈ４４２チＮ５．５
８％ Ｐｉ３８．’７３係実施例 ６ ２− （４’−モルホリニル）マロン酸すガントヲ含有
する白金錯体の製造 １．３−ジアミノ−２，２−ビス−メトキシメチルプロ
パ７− Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，０’−２−（
４’−モルホリニル）マロネート（化合物１２）１．６
−ジアミツー２，２−ビス−メトキシメチルプロパン−
Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌジクロリド２ｔを水／メタノー
ル（２：１）６０ｒＬｌに取った。２−（４’−モルホ
リニル）マロン酸銀ｉ１．８Ｂｔを加えたのち、懸濁液
を遮介下に室温で２４時間攪拌した。沈殿したＡｇＣ１
を炉去し、Ｆ液を真空中で蒸発させた。残留物をエタノ
ールと酢酸エチルから結晶化させた。
収量：２．１ｆ（８２係）
元素分析
計算値 Ｃ３Ｄ、８８係Ｈ３Ｏ０係Ｎ７．７２係ｐｔ３
５．８３％分析値 Ｃ３０，７３％Ｈ３Ｏ１％Ｎ７．７
４係Ｐｉ、 ３５．８１係１、ろ−ジアミノー２−エチ
ルー２−メトキシメチルゾロノぐンーＮ、Ｎ’−白金（
Ｉ［） −ｏ、ｏ′−２−（４ｔ−モルホリニル）マロ
ネート（化合物１３）１．６−ジアミツー２−エチル−
２−メトキシメチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）
ジクロリド２ｔト２−（４’−モルホリニル）マロン酸
銀ｍ１．７３Ｆを上記と同様に反応させると標記化合物
が得られた。
５．８３％分析値 Ｃ３０，７３％Ｈ３Ｏ１％Ｎ７．７
４係Ｐｉ、 ３５．８１係１、ろ−ジアミノー２−エチ
ルー２−メトキシメチルゾロノぐンーＮ、Ｎ’−白金（
Ｉ［） −ｏ、ｏ′−２−（４ｔ−モルホリニル）マロ
ネート（化合物１３）１．６−ジアミツー２−エチル−
２−メトキシメチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）
ジクロリド２ｔト２−（４’−モルホリニル）マロン酸
銀ｍ１．７３Ｆを上記と同様に反応させると標記化合物
が得られた。
収量：２．１７ｆ（８５係）
元素分析
計算値 Ｃろ１８２係Ｈ５１５係Ｎ７．９５係Ｐｔ６６
．９２係分析仙 Ｃ３１，７３％Ｈ５，１６係Ｎ７．８
７係Ｐｔ３６．４７ｑ６実施例 ４ ２−ジメチルアミノマロン酸リガンドを含有する白金錯
体の製造 νｅ ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチンｌ
／−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −
０，０’−２−ジメチルアミノマロネート（化合物１４
）５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル
−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｔ）ジクロ
リド２１を水／メタノール（２：１）６０ｍＡ！に懸濁
した。２−ジメチルアミノマロン酸０．６６７１および
ＡＬ）０１．０５ ｙを加えたのち、反応混合物を遮光
下に室温で２４時間投・拌ｊ−だ。沈殿した地化銀を炉
去し、溶液を真空中で蒸発さゼた。
．９２係分析仙 Ｃ３１，７３％Ｈ５，１６係Ｎ７．８
７係Ｐｔ３６．４７ｑ６実施例 ４ ２−ジメチルアミノマロン酸リガンドを含有する白金錯
体の製造 νｅ ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチンｌ
／−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −
０，０’−２−ジメチルアミノマロネート（化合物１４
）５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル
−１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｔ）ジクロ
リド２１を水／メタノール（２：１）６０ｍＡ！に懸濁
した。２−ジメチルアミノマロン酸０．６６７１および
ＡＬ）０１．０５ ｙを加えたのち、反応混合物を遮光
下に室温で２４時間投・拌ｊ−だ。沈殿した地化銀を炉
去し、溶液を真空中で蒸発さゼた。
残留物をＲＰ−１８シリカゲルカラムを用いて（溶出液
：水／メタノール）精製した。
：水／メタノール）精製した。
収量：１．９３４（８３係）
元素分析
計算値 Ｃ３０，３５％Ｈ４９０％Ｎ８．１７壬Ｐｔ
３７．９２係分析個 Ｃ３０，１４憾Ｈ４，９２％Ｎ８
１６％Ｐｔ３７．７１係１．３−ジアミノ−２−エチル
−２−メトキシメチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌ
ｌ −０，０’−２−ジメチルアミノマロネート（化合
物１５）１．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシ
メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金＋Ｉｌｌジクロリド２
グ、２−ジメチルアミノマロン酸り、７１３ｆおよびｐ
ｇ２０１．１２ ？を上記と同様に反応させて標記化合
物を製造しまた。
３７．９２係分析個 Ｃ３０，１４憾Ｈ４，９２％Ｎ８
１６％Ｐｔ３７．７１係１．３−ジアミノ−２−エチル
−２−メトキシメチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌ
ｌ −０，０’−２−ジメチルアミノマロネート（化合
物１５）１．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシ
メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金＋Ｉｌｌジクロリド２
グ、２−ジメチルアミノマロン酸り、７１３ｆおよびｐ
ｇ２０１．１２ ？を上記と同様に反応させて標記化合
物を製造しまた。
収量：１，９４１ｉ’（７８係）
元素分析：計算値ｐｔ、４０．１１東分析値Ｐｔ３９．
８２係実施例 ５ グリコール酸リガンドを含有する白金錯体の製造 １．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ） −０，０’−２−ヒ
ドロキシアセテート（化合物１６） １．３−ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｒｌジクロリド２ｆを水／
メタノール（２：１） ６０ＩＬ／！に懸濁した。
８２係実施例 ５ グリコール酸リガンドを含有する白金錯体の製造 １．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ） −０，０’−２−ヒ
ドロキシアセテート（化合物１６） １．３−ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｒｌジクロリド２ｆを水／
メタノール（２：１） ６０ＩＬ／！に懸濁した。
グリコール酸０．３５９およびＡｇ２Ｏ１，０５ｆを加
えたのち、反応混合物を遮光下に室温で２４時間攪拌し
た。反応混合物を濾過し、ついで残った徽粉末ＡｇＣ１
を遠心分離によって除去した。得られた澄明な溶液を輿
望中で蒸発させ、得られた残留物をメタノールおよび酢
酸エチル中で結晶化させた。
えたのち、反応混合物を遮光下に室温で２４時間攪拌し
た。反応混合物を濾過し、ついで残った徽粉末ＡｇＣ１
を遠心分離によって除去した。得られた澄明な溶液を輿
望中で蒸発させ、得られた残留物をメタノールおよび酢
酸エチル中で結晶化させた。
収量： １．５ ｆ （７５，２係）、融点：１８５〜
１８７℃元素分析 計算値 Ｃ２６，ＣＪ６係Ｈ４，８５ｑ／ｊＮ６．７４
係Ｐｔ４６．９７係分析値 Ｃ２６，１２係Ｈ４，Ｂ６
ｔｌ）Ｎ６．７１循Ｐｔ４６．８３循１．６−ジアミツ
ー２−メトキシメチル−２−メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’
−白金（Ｉ［＋ −０，０’−２−ヒドロキシアセテー
ト（化合物１７） １．６−ジアミツー２−メトキシメチル−２−メチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉ］ｌジクロリｒ１Ｆ、グリ
コール酸［１，１８’ｌおよびＡ、ｇ２０５５０■が上
記と同様に反応させると標記化合物が得られた。
１８７℃元素分析 計算値 Ｃ２６，ＣＪ６係Ｈ４，８５ｑ／ｊＮ６．７４
係Ｐｔ４６．９７係分析値 Ｃ２６，１２係Ｈ４，Ｂ６
ｔｌ）Ｎ６．７１循Ｐｔ４６．８３循１．６−ジアミツ
ー２−メトキシメチル−２−メチルプロパン−Ｎ、Ｎ’
−白金（Ｉ［＋ −０，０’−２−ヒドロキシアセテー
ト（化合物１７） １．６−ジアミツー２−メトキシメチル−２−メチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉ］ｌジクロリｒ１Ｆ、グリ
コール酸［１，１８’ｌおよびＡ、ｇ２０５５０■が上
記と同様に反応させると標記化合物が得られた。
収量：９００■（８９，７係）、融点：３００℃（分解
）元素分析 計１−ＩＬイロー Ｃ２３，９４ｑｂ Ｈ４，５２
９％ Ｎ６．９８４ Ｐｉ、４８．６１９６分析値
Ｃ２３，７２チＨ４５４チＮ６．７３係Ｐｔ、 ４８
．６０％” ３０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 Ｄ２０
、δ）：１９４．２４．７９．５６．６７．９４．５８
．８９．５１２６．５０９０．３７４１．１８．７７１
）９ｍ５．５− ヒス−アミノメチル−２−フェニル１
．３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ） −ｏ、ｏ
′−２−ヒドロキシアセテート（化合物１８） ５．５−ビス−２−アミノメチル−２−フェニル−１，
３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｒｌジクロリド２
ｆ、グリコール酸２９６ｍｑおよびＡｇ２Ｏ９００〜を
上記と同様に反応させると標記化合物が得られた。
）元素分析 計１−ＩＬイロー Ｃ２３，９４ｑｂ Ｈ４，５２
９％ Ｎ６．９８４ Ｐｉ、４８．６１９６分析値
Ｃ２３，７２チＨ４５４チＮ６．７３係Ｐｔ、 ４８
．６０％” ３０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 Ｄ２０
、δ）：１９４．２４．７９．５６．６７．９４．５８
．８９．５１２６．５０９０．３７４１．１８．７７１
）９ｍ５．５− ヒス−アミノメチル−２−フェニル１
．３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ） −ｏ、ｏ
′−２−ヒドロキシアセテート（化合物１８） ５．５−ビス−２−アミノメチル−２−フェニル−１，
３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｒｌジクロリド２
ｆ、グリコール酸２９６ｍｑおよびＡｇ２Ｏ９００〜を
上記と同様に反応させると標記化合物が得られた。
収量：１．８Ｆ（８２チ）
元素分析：計算値Ｐｔ３９．７０係、分析値Ｐｔ３９．
６４係１．６−ジアミツー２，２−ビス−メトキシメチ
ルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩＩ −０，０’−２
−ヒドロキシアセテート（化合物１９） １．６−ジアミツー２．２−ビス−メトキシメチルプロ
パン−Ｎ、Ｎ’−白金（■）′ジクロリド２ｔ、グリコ
ール酸０Ｊ３２ｆおよびＡｇ２Ｏ１ｔを上記と同様に反
応させると標記化合物が得られた。
６４係１．６−ジアミツー２，２−ビス−メトキシメチ
ルプロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩＩ −０，０’−２
−ヒドロキシアセテート（化合物１９） １．６−ジアミツー２．２−ビス−メトキシメチルプロ
パン−Ｎ、Ｎ’−白金（■）′ジクロリド２ｔ、グリコ
ール酸０Ｊ３２ｆおよびＡｇ２Ｏ１ｔを上記と同様に反
応させると標記化合物が得られた。
収量：１．８グ（９１係）
元素分析
計算値 Ｃ２５，０６係Ｈ４，６７係Ｎ６．４９％Ｐｔ
４５．２５係分析値 Ｃ２５，０２係Ｈ４６８係Ｎ６４
２係Ｐｔ４５．０７チ１．３−ジアミノ−２−エチル−
２−（２’−メトキシエトキシメチル）フロノぐンーＮ
、Ｎ’ −白金（ＩＩ）ｏ、ｏ’−２−ヒドロキシアセ
テート（化合物２０）１．６−ジアミツー２−エチル−
２−（２’−メトキシエトキシメチル）プロパン−Ｎ、
Ｎ’−白金（Ｉｒｌジクロリド２ｆ、グリコール酸０３
１６ｔおよびＡｇ２Ｏ０，９６４９を上記と同１様に反
応させて標記化合物が得られた。
４５．２５係分析値 Ｃ２５，０２係Ｈ４６８係Ｎ６４
２係Ｐｔ４５．０７チ１．３−ジアミノ−２−エチル−
２−（２’−メトキシエトキシメチル）フロノぐンーＮ
、Ｎ’ −白金（ＩＩ）ｏ、ｏ’−２−ヒドロキシアセ
テート（化合物２０）１．６−ジアミツー２−エチル−
２−（２’−メトキシエトキシメチル）プロパン−Ｎ、
Ｎ’−白金（Ｉｒｌジクロリド２ｆ、グリコール酸０３
１６ｔおよびＡｇ２Ｏ０，９６４９を上記と同１様に反
応させて標記化合物が得られた。
収量：１．７５９（８６，５係）
元素分析：計算値ｐｔ、 ４２．４６％、分析値ｐｔ、
４１．９７係１３０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 Ｄ２０
、δ）：１９４．１９．７７．２６．６７．９４．５
８．８７．４９．５５．４９１４．３９．６３．２５．
２５．６，３１ｐｍ ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビスーメチル−
１，６−シオキサンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，
０’−２−ヒドロキシアセテート（化合物２１）５．５
−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル−１，６
−シオキサンーＮ、Ｎ’−白金（ＩＩ）ジクロリド１り
、グリコ−ｋ Ｍ Ｏ，１６４ｆ オｊ： Ｕ Ａｇ２
００．５ｆを上記と同様に反応させて標記化合物が得ら
れた。
４１．９７係１３０ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 Ｄ２０
、δ）：１９４．１９．７７．２６．６７．９４．５
８．８７．４９．５５．４９１４．３９．６３．２５．
２５．６，３１ｐｍ ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビスーメチル−
１，６−シオキサンーＮ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，
０’−２−ヒドロキシアセテート（化合物２１）５．５
−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル−１，６
−シオキサンーＮ、Ｎ’−白金（ＩＩ）ジクロリド１り
、グリコ−ｋ Ｍ Ｏ，１６４ｆ オｊ： Ｕ Ａｇ２
００．５ｆを上記と同様に反応させて標記化合物が得ら
れた。
収量： ０．９０ Ｆ （８９，４係）元素分析二計算
値Ｐｉ、 ４４．００係、分析値Ｐｔ４３．６７係実施
例 ６ ２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸リガンドを含有する白
金錯体の製造 １．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，０’−（２−
ヒドロキシ−２−メチル）ブチレート（化合物１．３−
ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプロパン−
Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）ジクロリド１．５２を水／メタ
ノール（１：１）１２０ｄｄに懸濁した。２−ヒドロキ
シ−２−メチル酪酸０．４０８ｆとＡｇ２Ｏ０，７９２
９を加えたのも、反応混合物を透光下、室温で４８時間
楕拌した。ついで沈殿したＡ、ｇＣｌを沢去し、炉液を
真壁中で蒸発させた。
値Ｐｉ、 ４４．００係、分析値Ｐｔ４３．６７係実施
例 ６ ２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸リガンドを含有する白
金錯体の製造 １．６−ジアミツー２−エチル−２−メトキシメチルプ
ロパン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −０，０’−（２−
ヒドロキシ−２−メチル）ブチレート（化合物１．３−
ジアミノ−２−エチル−２−メトキシメチルプロパン−
Ｎ、Ｎ’−白金（ＩＩ）ジクロリド１．５２を水／メタ
ノール（１：１）１２０ｄｄに懸濁した。２−ヒドロキ
シ−２−メチル酪酸０．４０８ｆとＡｇ２Ｏ０，７９２
９を加えたのも、反応混合物を透光下、室温で４８時間
楕拌した。ついで沈殿したＡ、ｇＣｌを沢去し、炉液を
真壁中で蒸発させた。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（支持体
二ポリスチレンＸＡＤ、溶出液：水、水／メタノール
４：１および水／メタノール１：１）によって精製した
。
二ポリスチレンＸＡＤ、溶出液：水、水／メタノール
４：１および水／メタノール１：１）によって精製した
。
収量： １ ｆ（６０７係）、融点：１８２〜１８４℃
元素分析：計α値ｐｔ ４２，６５係、分析値Ｐｔ４２
．３７係１３ＣＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 Ｄ２０ 、δ
）：１９７．５２．８１．２７．７７．３１．６６．４
８（ジオキサン）、５８．８９．４９．６５．４９１９
．３９．６ ［１，３４，５１，２７，２５，２５，３
０，７，９１，６，２８ｐｐｍ内部標準ニジオキサン ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル−
１，３−ジオキサ７− Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −ｏ
、ｏ’−（２−ヒドロキシ−２−メチル）ブチレート（
化合物２３） ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル−
１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌジクロリ
ド１゜５グ、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸０、３８
２ ｙおよびＡｇ２Ｏ０，７５ｆを上記と同様に反応さ
せて標記化合物が得られた。
元素分析：計α値ｐｔ ４２，６５係、分析値Ｐｔ４２
．３７係１３ＣＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 Ｄ２０ 、δ
）：１９７．５２．８１．２７．７７．３１．６６．４
８（ジオキサン）、５８．８９．４９．６５．４９１９
．３９．６ ［１，３４，５１，２７，２５，２５，３
０，７，９１，６，２８ｐｐｍ内部標準ニジオキサン ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル−
１，３−ジオキサ７− Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌ −ｏ
、ｏ’−（２−ヒドロキシ−２−メチル）ブチレート（
化合物２３） ５．５−ビス−アミノメチル−２，２−ビス−メチル−
１，３−ジオキサン−Ｎ、Ｎ’−白金（Ｉｌｌジクロリ
ド１゜５グ、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸０、３８
２ ｙおよびＡｇ２Ｏ０，７５ｆを上記と同様に反応さ
せて標記化合物が得られた。
収量：１．４Ｆ（８５係）
元素分析：計算値Ｐｔ４０．１９％、分析値’Ｐｔ４０
．Ｏｎ実施例 ７ 細胞増殖抑制活性の測定 本明細書に記載した化合物の細胞増殖抑制活性の測定は
マウスＬ１２１０白匍病細胞について実施した。訃しく
にＶ下の試験系を使用した。
．Ｏｎ実施例 ７ 細胞増殖抑制活性の測定 本明細書に記載した化合物の細胞増殖抑制活性の測定は
マウスＬ１２１０白匍病細胞について実施した。訃しく
にＶ下の試験系を使用した。
ａ） Ｌ１２１０日抑病の軟寒天内コロニー形成法こ
の方法は伺世代にもわたる細胞の増殖添動に対する試験
物質の影響を調べるために使用される（７日間の試験期
間中に、細胞周期の長さ１０〜１２時間で約１４連続世
代が観察される）。
の方法は伺世代にもわたる細胞の増殖添動に対する試験
物質の影響を調べるために使用される（７日間の試験期
間中に、細胞周期の長さ１０〜１２時間で約１４連続世
代が観察される）。
この試験で細胞増殖抑制活性のある物質は、非処置対照
に比べて観察されるコロニー数の供下を引き起こす。詳
しくは訊験は次のように行われる。
に比べて観察されるコロニー数の供下を引き起こす。詳
しくは訊験は次のように行われる。
白抑病細胞を種々の濃度の試験物質と６７℃で１時間イ
ンキュベートする。次に細胞をＭｃＣｏｙ５Ａ培地で２
回洗浄ｊ−１最後に０６％寒天を加乏。
ンキュベートする。次に細胞をＭｃＣｏｙ５Ａ培地で２
回洗浄ｊ−１最後に０６％寒天を加乏。
たのちベトリ皿に注ぐ（５００細胞／プレート）。
対照は新鮮培地とのみインキュベートする。１時間イン
キュベートする代わりに、場合によっては、全インキュ
ベーション期間にわたって細胞の連続的曝露を達成する
ために上述の寒天層に種々の濃度で試験化合物を混合す
る。寒天を固化させたのち、プレートをインキュベータ
ー中（５容量壬ＣＯ２，９５チ相対湿度）、６７℃で７
日間インキュベートする。ついで、６０μを越える直径
を有するコロニーの生成数を数える。結果は処置寒天プ
レート中のコロニー数を非処置対照の場合に対する百分
率として示す。
キュベートする代わりに、場合によっては、全インキュ
ベーション期間にわたって細胞の連続的曝露を達成する
ために上述の寒天層に種々の濃度で試験化合物を混合す
る。寒天を固化させたのち、プレートをインキュベータ
ー中（５容量壬ＣＯ２，９５チ相対湿度）、６７℃で７
日間インキュベートする。ついで、６０μを越える直径
を有するコロニーの生成数を数える。結果は処置寒天プ
レート中のコロニー数を非処置対照の場合に対する百分
率として示す。
このようにして得られた用量−作用曲線から、試験物質
の活性の指標としてＩＣ５［］を求める。本明細書に記
載した化合物についての結果はシスプラチンおよびカル
？プラチンと比較して測定した。
の活性の指標としてＩＣ５［］を求める。本明細書に記
載した化合物についての結果はシスプラチンおよびカル
？プラチンと比較して測定した。
ｂ）急性宿性の測定
急性毒性の測定には、試験化合物を様々な用量で、５係
濃度のグルコース溶液Ｑ、 ５ ｒｎｌに溶解して第０
日にＮＭＲＩマウスの腹腔内に注射した。
濃度のグルコース溶液Ｑ、 ５ ｒｎｌに溶解して第０
日にＮＭＲＩマウスの腹腔内に注射した。
対照群には５係漉度のグルコース溶液のみを投与し、た
。試験化合物１濃度あたり５匹のマウスを使用した。最
後の注射後第１４日に生存マウス数を調べ、これからＬ
ｉｃｈｔｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法によってＬＤ
５、ＬＤ５０およびＬＤ９５を求めた。本明細書に記載
した化合物の毒性＜ ＬＤ５０ 、 ｑ／ｋｑ ）はシ
スプラチンおよびカルがシラチンと比較して測定する。
。試験化合物１濃度あたり５匹のマウスを使用した。最
後の注射後第１４日に生存マウス数を調べ、これからＬ
ｉｃｈｔｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法によってＬＤ
５、ＬＤ５０およびＬＤ９５を求めた。本明細書に記載
した化合物の毒性＜ ＬＤ５０ 、 ｑ／ｋｑ ）はシ
スプラチンおよびカルがシラチンと比較して測定する。
Ｃ）マウスＬ１２１０白抑病に対する白金錯体のｉｎ
ｖｉｖｏ活性 方法：ＤＢＡ２マウス（雌性、１８〜２０ｙ）から移植
７日後に、滅菌状態で腹水を採取した。腹水を３回ＰＢ
Ｓで洗浄し、ＰＥＳ Ｏ，２ｍＡ中細胞数１０６に調整
した。ついでＰＢＳ Ｏ，２ｍＪ中に懸濁した１０６個
の細胞をＤＥＦ １マウス（雌性、１８〜２０１）に腹
腔内注射した。各物質濃度ごとにまたは対照として１群
６匹の動物を使用した。
ｖｉｖｏ活性 方法：ＤＢＡ２マウス（雌性、１８〜２０ｙ）から移植
７日後に、滅菌状態で腹水を採取した。腹水を３回ＰＢ
Ｓで洗浄し、ＰＥＳ Ｏ，２ｍＡ中細胞数１０６に調整
した。ついでＰＢＳ Ｏ，２ｍＪ中に懸濁した１０６個
の細胞をＤＥＦ １マウス（雌性、１８〜２０１）に腹
腔内注射した。各物質濃度ごとにまたは対照として１群
６匹の動物を使用した。
抗腫瘍活性：
１）試験物質の注射後第１日および第５日に動物の体重
を測定した。第５日に２０係を越える体重減少した場合
は物質の胃性作用の指標とみなす。
を測定した。第５日に２０係を越える体重減少した場合
は物質の胃性作用の指標とみなす。
１１）実験終了時（全動物の死亡または生存動物がある
場合には第６０日）、実験第５日に少なくとも６５チの
動物が生存していた群について、各群の動物の平均生存
時間を求める。処置群（ＭＳＴＴ）および対照群（ＭＳ
Ｔｏ）の平均生存時間から、各物質濃度における抗腫瘍
活性（Ｔ／Ｃ）を非処置対批に対する百分率として次式
で求める。
場合には第６０日）、実験第５日に少なくとも６５チの
動物が生存していた群について、各群の動物の平均生存
時間を求める。処置群（ＭＳＴＴ）および対照群（ＭＳ
Ｔｏ）の平均生存時間から、各物質濃度における抗腫瘍
活性（Ｔ／Ｃ）を非処置対批に対する百分率として次式
で求める。
Ｔ／Ｃ値が１２５壬を越えた場合、試験物質の有意な抗
腫瘍活性を示すものとする。最大抗腫瘍効果を示した用
量（至適用量）ならびに各場合についてこの用量より１
段階上および下の用量を指示した。実験第６０日に寸だ
生存している動物はさらに、治癒として別掲した。
腫瘍活性を示すものとする。最大抗腫瘍効果を示した用
量（至適用量）ならびに各場合についてこの用量より１
段階上および下の用量を指示した。実験第６０日に寸だ
生存している動物はさらに、治癒として別掲した。
上記実験からのデータを第１表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはＣ＿
１〜Ｃ＿４アルキルオキシメチルであり、Ｒ＾２はＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
オキシエチルであるか、またはＲ＾１およびＲ＾２は両
者で−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲ＾４（Ｒ＾５）−（式中、Ｒ
＾４はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾５はＣＨ＿３また
はフェニルである）で示されるケタール形成基を表し、
Ｒ＾３はシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸、グリ
コール酸、α−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルグリコール酸
、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシマロン酸、メソシユ
ウ酸、モルホリン−４−イルマロン酸またはジ−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４−アルキル）アミノマロン酸の陰イオンであ
り、ｎは０、１または２である〕で示される化合物。 ２）基Ｒ＾１はメチル、エテルまたはメトキシメチルで
あり、Ｒ＾２はメチルまたはメチルオキシエチルである
か、またはＲ＾１およびＲ＾２は両者で−ＣＨ＿２−Ｏ
−ＣＲ＾４（Ｒ＾５）−（式中、Ｒ＾４は水素またはメ
チルであり、Ｒ＾５はメチルまたはフェニルである）で
示されるケタール形成基を表し、Ｒ＾５は有機酸：シク
ロプロパン−１，１−ジカルボン酸、グリコール酸、２
−ヒドロキシ−２−メチル酪酸、メトキシマロン酸、メ
ソシユウ酸またはモルホリン−４−イルマロン酸の陰イ
オンであり、ｎは０、１または２である請求項１記載の
化合物。 ３）基Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルであり、Ｒ＾
２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルオキシメチルであり、Ｒ＾３はシクロプロパン
ジカルボン酸の陰イオンであり、ｎは０、１または２で
ある請求項１記載の化合物。 ４）基Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシメチル
であり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキルオキシエチルであるか、またはＲ
＾１およびＲ＾２は両者で−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲ＾４（
Ｒ＾５）−（式中、Ｒ＾４はＨまたはＣＨ＿３であり、
Ｒ＾５はＣＨ＿３またはフェニルである）で示されるケ
タール形成基を表し、Ｒ＾３はシクロプロパンジカルボ
ン酸の陰イオンであり、ｎは０、１または２である請求
項１記載の化合物。 ５）基Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１において定義した
意味を有し、Ｒ＾３はグリコール酸の陰イオンである請
求項１記載の化合物。 ６）基Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１において定義した
意味を有し、Ｒ＾３はα−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルグ
リコール酸の陰イオンである請求項１記載の化合物。 ７）基Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１において定義した
意味を有し、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ
マロン酸の陰イオンである請求項１記載の化合物。 ８）基Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１において定義した
意味を有し、Ｒ＾３はモルホリン−４−イルマロン酸の
陰イオンである請求項１記載の化合物。 ９）基Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１において定義した
意味を有し、Ｒ＾３はジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ルアミノマロン酸の陰イオンである請求項１記載の化合
物。 １０）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはＣ＿
１〜Ｃ＿４−アルキルオキシメチルであり、Ｒ＾２はＣ
＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ルオキシエチルであるか、またはＲ＾１およびＲ＾２は
両者で−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＲ＾４（Ｒ＾５）−（式中、
Ｒ＾４はＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾５はＣＨ＿３ま
たはフェニルである）で示されるケタール形成基を表す
〕で示される化合物を、シクロプロパン−１，１−ジカ
ルボン酸、グリコール酸、α−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキルグリコール酸、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ
マロン酸、メソシユウ酸、モルホリン−４−イル−マロ
ン酸またはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）アミノマロ
ン酸と酸化銀またはこの酸の銀塩の存在下、水または１
０〜７０％の水混和性溶媒を添加した水中、０〜６０℃
において遮光下に反応させる請求項１記載の化合物の製
造方法。 １１）医薬としての請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3834098.4 | 1988-10-07 | ||
| DE3834098A DE3834098A1 (de) | 1988-10-07 | 1988-10-07 | Cis-platin-komplexe mit einem 1,3-diaminopropan-derivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02164885A true JPH02164885A (ja) | 1990-06-25 |
Family
ID=6364562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1260343A Pending JPH02164885A (ja) | 1988-10-07 | 1989-10-06 | リガンドとして１，３―ジアミノプロパン誘導体を含有するシス―白金錯体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0367974A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02164885A (ja) |
| KR (1) | KR900006265A (ja) |
| AU (1) | AU4263889A (ja) |
| DE (1) | DE3834098A1 (ja) |
| DK (1) | DK494489A (ja) |
| FI (1) | FI894720L (ja) |
| PT (1) | PT91904A (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0136012B1 (en) * | 1983-08-05 | 1989-04-19 | Yoshinori Kidani | Cytostatic platinum complexes |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| US4902797A (en) * | 1986-12-18 | 1990-02-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
-
1988
- 1988-10-07 DE DE3834098A patent/DE3834098A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-30 EP EP89118143A patent/EP0367974A1/de not_active Withdrawn
- 1989-10-04 PT PT91904A patent/PT91904A/pt unknown
- 1989-10-05 FI FI894720A patent/FI894720L/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-10-05 KR KR1019890014311A patent/KR900006265A/ko not_active Withdrawn
- 1989-10-06 AU AU42638/89A patent/AU4263889A/en not_active Abandoned
- 1989-10-06 DK DK494489A patent/DK494489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-06 JP JP1260343A patent/JPH02164885A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900006265A (ko) | 1990-05-07 |
| EP0367974A1 (de) | 1990-05-16 |
| FI894720A7 (fi) | 1990-04-08 |
| DK494489A (da) | 1990-04-08 |
| PT91904A (pt) | 1990-04-30 |
| DK494489D0 (da) | 1989-10-06 |
| DE3834098A1 (de) | 1990-04-19 |
| FI894720L (fi) | 1990-04-08 |
| AU4263889A (en) | 1990-04-12 |
| FI894720A0 (fi) | 1989-10-05 |
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