JPH02164896A - アデノシン誘導体のｒ―ジアステレオマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法
およびそれらの製造方法を提供するものであり、かかる
化合物は、畦乳類の高血圧、うっ血性心臓疾患および狭
心症の治療において薬理学的に有用である。より特定的
には、本発明の化合物は、経口的に活性なレニン−放出
阻害剤（直接作用性レニン阻害化合物とは対照的）であ
り、これは血漿レニン活性を効果的に妨害することによ
り、強力な通管収縮剤であるアンジオテンシン■の生成
を妨害する。レニンは、哺乳類の高血圧、うっ血性心臓
疾患および狭心症の発病に関連し、従って本発明の化合
物が、これらの病理的な疾患状態の治療に有用であるこ
とが理解できる。

高血圧は、血管抵抗の増大、動脈血圧の上昇および、あ
る場合において血漿レニン活性の増大により特徴付けら
れる疾患である。レニンは、血漿中におけるそのレベル
が上昇していない場合においても高血圧の発病に関与づ
ることもあり得る。

レニン−アンジオテンシン系は、研究されたすべてのを
椎動物に存在している。レニンの主要な供給源は、腎臓
であり、それは腎糸球体に入る末梢細小動脈の壁部中に
ある顆粒様副腎糸球体細胞から分泌される。これらは、
分泌物レニンを直接に腎臓動脈血流中に放出するという
意味において内分泌性細胞である。それらの特殊性は、
レニンがそれ自体はホルモンではなく、活性ホルモン類
であるアンジオテンシン類の形成に触媒作用をする酵素
であるという事実にある。レニンおよびレニン−アンジ
オテンシン系の他の成分は、脳を含め種々の腎臓外部位
にも見出される。高い基質特異性を有するプロテアーゼ
であるレニンは、活性ペプチドホルモン類の生成におけ
る開始および速度制限要素の両者である。それは、その
基質、アンジオテンシノーゲンの残基＃１０と＃１１と
の間のペプチド結合を切断することにより、デカペプチ
ド、アンジオテンシン■を放出する。アンジオテンシノ
ーゲンは、血漿グロブリン分画中に多量に存在し、肝臓
により合成される糖蛋白質である。レニンがその基質、
アンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシン■
が生成された後は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
；キニナーゼ■；ジベプチジル力ルポキシペプチダ−Ｆ
りが、アンジオテンシン■の、強力な血圧上昇効果を有
する古典的な血管収縮剤であるアンジオテンシン■への
変換に触媒作用する。

米国特許第３，７０６，７２８号は、Ｎ（６）−アルキ
ル−アデノシン誘導体が末梢血管拡張作用を生ずること
を開示している。それは更に、Ｎ（６）−［２−ヒドロ
キシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロピル］−アデノ
シン（Ｉ）が、腎臓の顆粒様副腎糸球体細胞中のアデノ
シンＡルセプタに結合し、血漿中へのレニンの放出を阻
害し、最終的に循環するアンジオテンシン■の減少を生
じて、高血圧モデルにおける動脈血圧および心臓鼓動速
度を低減することを教示している（　Ｆｅｄｅｒａｔｉ
ｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎａｓ４４　：　８７９および
１６４３．１９８５）。従って、この化合物は、高血圧
およびうっ血性心臓疾患の治療について優れた特性を有
し、かつ狭心症の治療に対しても有用であろう。

他のアデノシン類似体の欠点の一つは、それらが鎮静作
用および全身的な中枢神経抑制を起こずことである。従
って、この分野においてはこのような副作用の発生度合
を低減したレニン阻害化合物が求められている。本発明
の目的は、７レニン生成を効果的に阻害し、かつ鎮静作
用および中枢神経系抑制等の副作用の発生が低い化合物
を製造することである。

ＯＨＯＨ により表される。

コ（１）化合物は、米国特許１４，３８８．３０８号に
開示されている。該′３０８号特許は、この化合物をラ
セミ化合物としては特徴付りておらず１、また所望の異
性体型が存在することも教示していない。本発明におい
ては、更に、化合物■をプロピル残基の第２位炭素にお
ける２ｇｉ類の異性体型に分割した。本発明において、
このＲ−ジアステレオマーが異なった溶解性および融点
を示すことが見出された。更なる評価により、これは同
様な薬理学的な特徴を有するが、該Ｒジアステレオマ−
（ＩＩ）： は、ラセミ混合物（Ｉ）よりも低い中枢神経系毒性を有
することが明らかとなった。ジアステレオマーとそれら
のラセミ混合物は、他の点では薬理学的に同等であるよ
うに見えるため、Ｒジアステレオマーのこの性質は、予
期し得ないものである。

化合物工のＲジアステレオマーの単離またはキラル合成
は、高血圧、うつ血性心臓疾患および狭心症に有用な化
合物を生成する。本発明は、更に、経口および非経口投
与に適用される投与単位剤型を提供する。また、本発明
は、該ジアステレオマーの医薬的に許容される塩を提供
する。

本発明の詳細な記述 ここにおいて使用される″高血圧″なる表現は、未知の
基礎的原因を有する（−次的、特発症的または本質的高
血圧）か、あるいは腎不全、中枢神経系の疾患、内分泌
疾患および血管疾患等の種々の一次疾患に帰因するか、
もしくはそれらに伴う原因の知られている（二次高血圧
）持続的に高い動脈血圧として定義される。

゛うっ血性心臓疾患″なる用語は、哺乳類にお【プる心
臓疾患に帰因する一症候群を意味するものとして定義さ
れ、息切れならびに、浮腫およびうっ血を生じる異常性
のナトリウムおよび水保持により特徴刊けられ、このう
つ血は、心臓衰弱が右側、左側または全体のいずれにお
いて生じるかに依存して、肺または末梢循環、またはそ
の両者にて起こる。

゛狭心症″なる用語は、発作的な、息苦しいまたは不快
な痛みとして定義され、特に、心筋の酸素欠乏症を主因
とする発作性胸部病である狭心症（ａｎｇｉｎａ　ｐｅ
ｃｔｏｒｉｓ　）を指す。

″医薬的に許容される塩類″なる用語は、本発明の化合
物の非毒性塩類を示し、これらは、一般に該遊離の塩基
と適切な有機または無機酸との反応により調製される。

代表的な塩類は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレリアン酸塩、オレイン
酸塩、バルミチン酸、塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、クラバラン酸塩等の塩
類を含む。

本発明の代表的な最も好ましい化合物は、Ｎ６［２Ｒ−
ヒドロキシ−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロピル
］−アデノシン、およびその医薬的に許容される塩類で
あり、次式で表される：本発明の化合物は、以下の反応
スキームまたはその修飾に従い、容易に入手可能な出発
原料、試薬および通常の合成手法を用いて容易に調製可
能である。これらの反応においては、それ自体公知の変
法を用いることも可能であるが、ここでは詳細は記さな
い。

スキーム１ ＯＨＯＨ ＯＨＯＨ 本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒
、エリフサ−（チンキ）、チンキ、サスペンション、シ
ロップ、乳剤、およびサスペンション等の経口投与形態
で投与することができる。

同様にして、医薬分野の当業者にはすべて公知の投与形
態を用い、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内用の形態で投
与することもできる。一般に好ましい投与形態は、経口
である。有効であり、非毒性量の該化合物が、高血圧、
狭心症またはうつ血性心臓疾患の治療において用いられ
る。本発明の化合物を用いた投与摂生は、患者の型、年
令、体重、性、および症状を含む種々の因子に従い、治
療すべき症状の程度、投与経路、患者の腎および肝機能
、投与経路ならびに使用する特定の化合物およびその塩
と共に考慮して選択される。熟練した獣医または医師は
、症状を防止し、治療しまたは進行を止めるために必要
な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる
。

本発明の化合物の経口投与量は、指示された心臓効果の
為に用いる場合、約０．１■／Ｋｙ／日から約１０００
■／　Ｋｇ／日、好ましくは１．０から１００■／　Ｋ
９　／日の範囲であろう。有利には、本発明の化合物は
、−日一回投与にて投与されるか、あるいは、−日の全
投与量を、日に２．３または４回に分けて投与されても
よい。

本発明の医薬組成物および方法は、先に詳細に説明した
化合物が有効成分を形成し、所望の投与形態、すなわち
軽口用錠剤、カプセル、エリフサ、シロップ等に関して
適切に選択され、通常の医薬業務に矛盾しない適当な医
薬用希釈剤、賦形剤または担体（ここにおいては集合的
に゛担体″材料と称す）と共に混合物として典型的に投
与されるであろう。

例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の
ためには、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、シ
ョ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトール、ソルビトール等の非毒性の医薬的に許容さ
れる経口用不活性担体と組合わされ、液体形態にお番プ
る経口投与のだめには、活性薬剤成分は、エタノール、
グリセロール、水等の非毒性の医薬的に許容される軽口
用不活性担体と組合わされる。更には、所望により、ま
たは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤および
着色剤もまた、混合物中に取入れることができる。適当
な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベ
ーターラクトース等の天然糖類、コーンＵ味分、アカシ
ア、トラガカンスまたはアルギン酸ナトリウム等の天然
および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエ
チレングリコールならびにロウ等を含む。これらの投与
剤型において使用される滑剤は、ホウ酸、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩
壊剤類は、これに制限されるものではないが、デンプン
、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン
ガム等を含む。

この発明の化合物は、また、０．０１ないし１０　＃＋
！？／　Ｋ９　／日の投与範囲において、静脈内経路に
より投与してもよい。

この発明の化合物は、高血圧、うつ血性心臓疾患および
狭心症の治療に有用なレニン放出阻害活性を示す。本発
明の化合物のこの活性の測定に使用された試験方法は、
後述されている。

化合物■および■の効果を、意識のある自発性高血圧ラ
ット（ＳＨＲ）において静脈内的にまたは胃内的に試験
した。ラットをエーテルを用いて麻酔し、左頚動脈およ
び右頚静脈に、ポリエチレンチューブによりカニユーレ
を付番プだ。該ラットは、麻酔からの回復の３ないし５
時間を１．■、試験のために、および１２ないし１８時
間を経口試験のためにあてられた。平均動脈圧（ＭＡＲ
１ｍ／１１ｇ）および心拍速度（ＨＲ１脈拍／分）を動
脈から計測し、化合物の静脈内投与は、静脈への注射に
より行なった。経口投与は、胃内への管により行なった
。１．Ｖ、試験のためには化合物をＤＭＳＯ中に溶解し
、１００μｍ／Ｋｇ以下の体積をもって注射した（化合
物あたりＮ＝５）。投与量は、３ないし１，０００μ’
ｊ／ｂであった。経口投与のためには化合物をポリエチ
レングリコール中に溶解し、Ｉｍｅ／／（ｇ１７）体積
に、オイＴ　２０Ｉｆ１ｇ／に’ｌ１日ｆ７）投与量に
て３日間注入した（化合物あたり、Ｎ−３ないし６）。

ＳＨＲについての安静ＭＡＰおよびＨＲは、１６０−２
００ｓｔ＋ｇおよび３３０／３５０　ｂ／分の範囲にそ
れぞれあった。ＭＡＲおよびＨＲに対する化合物の効果
を第１表に示しである。

第１表 ＳＨＲにおけるＭＡＰおよびＨＲに対する化合物■およ
びＨの効果ｒｖ投与量＜ｔｌ’Ｊ／Ｋｆｌ）　　　　　
　２０８Ｇ／ＫＧ　　ｉＥおける最大減少 ４０ｄ（＋の　　　１００ｂ／分の　　　　ＭＡＰ　　
　　　　ＨＲＩ　　　　５２±１３３７±１．３　　　
　５０±１３　　２１４±１４ＭＡＰ−平均動脈圧；］
」Ｒ−心拍速度；５ＨＲ−自発性高血圧ラッ１〜 ＭＡＲを４０＃ＨＯ低減するために要した静脈内投与量
は、３３と５２μｇ／Ｋｇの間の範囲にあり、化合物間
で顕著な差はなかった。ＨＲを１００ｂ／分減少させる
ために要した投与量は、３１と３７μｇ／に９の間の範
囲にあり、やはり化合物間で顕著な差はなかった。第１
表は、また、３日間の試験の結果の代表である２日目の
経口投与による化合物の効果を示している。３種の化合
物すべてが、経口投与後作用の同様な遅れを伴って同程
度にＭＡＰおよびＨＲを低減した。従って、ＭＡＲおよ
びＨＲについての３種の化合物の効果は、ＴＶ、および
経口投与の両者によっても区別できなかった。

レニン放出の阻害は、循環するレニン量および血漿レニ
ン活性を低下させる。血漿レニン活性（ＰＲＡ）の低下
は、循環アンジオテンシン■の低下を伴う。アンジオテ
ンシン■は、強力な血管収縮剤であり、高血圧における
上昇した血管抵抗および高い血圧の原因・となる。従っ
て、レニン放出の阻害は、循環するアンジオテンシン■
の量を低減することによる高血圧治療において有用であ
ることが期待される。同様にしてレニン放出の阻害は、
血管拡張を誘導して心筋の負荷を低減することにより、
狭心症およびうっ血性心臓疾患の治療に有用であること
が期待される。また、レニン放出の阻害は、アンジオテ
ンシン形成の間接的阻害が、アンジオテンシンの動脈お
よび静脈筋膜への直接作用を防止するであろうことから
、狭心症治療に有用であることが期待される（アンジオ
テンシンは、カルシウム流入を増加し、かつ収縮ノコを
増して作用ポテンシャルのプラトー相を延長し、従って
心臓の仕事を増大する）。更に、レニン放出の阻害は、
高められたレニン量に帰因する本質的高血圧が、それ自
体、うっ血性心臓疾患症候群の悪循環を招く心臓吐出量
の減少の一原因であることから、うつ血性心臓疾患の治
療において有用であることが期待されるであろう。

本発明は、腎臓の顆粒様副腎糸球体細胞中のアデノシン
Ａルセプターを活性化することによりレニン放出を阻害
する。化合物■および■のアゾノシンＡルセプターに対
する結合能を、Ｓｃｈｗａｂｅ、　Ｕ、　らのＮａｕｎ
ｙｎ　Ｓｃｔ＋ｍｅｉｄ、　ＡｒｃｈＰｈａｒＩｌｌａ
ｃｏｌ、３２１　：　８４．１９８２の方法に従って測
定した。粗製の血漿膜を調製し、種々の′ａ度の化合物
■および■を該膜に　　ｌ−Ｎ−１）−ヒドロキシフェ
ニル−イソプロピルアデノシン（ＨＰＩＡ）の存在下に
加えた。アデノシンＡルセブターに対する化合物の親和
性を、 ＨＦ？ＩＡの結合を５０％阻害するために要する濃度（
ＩＣ５０）から評価した。これらの試験結果を第■表に
示しである。

第■表 アデノシンＡルセプターに対する化合物Ｉおよび■の結
合能（ＩＣ５０） 化合物　　　　ＩＣ５０（１０’Ｍ） これらの化合物のＩＣ５０は、同等であり、これらのす
べてが、アデノシンＡルセプターに対して同じ相対親和
性を示している。

アデノシンＡルセプター刺激は、腎臓からのレニン放出
を阻害するであろう。レニン放出についての刺激は、腎
臓局所貧血である。本発明の化合物の、腎臓局所貧血に
よるＰＲＡにおける増加防止能力を、ラットについて両
腎動脈結紮により試験した。Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラットをエーテルにより麻酔をかけ、腎動脈を結紮
した。麻酔から３ないし５時間後、動脈血を採取し、化
合物工および■をポリエチレングリコール中にて１１Ｍ
９／ＫｇＴ、Ｖをもって投与した。投与から３０分およ
び６０分後、動脈血を採取し、５ｅａｌｙ、　Ｊ、Ｅ、
らのＣａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｈｅｄ、　２　：　１０
７９．１９７７の方法によるＰＲＡ測定に供した。結果
を第■表中に示しである。

■ １．２ ■ １．２ 第■表 両腎動脈結紮ラットにおける投与後 ３０分および６０分のＰＲＡについて の化合物■および■の効果 ＰＲＡの変化（ｒ＋ｏＡＩ／　ｄ　／時）化合物　　　
　　３０分　　　　　６０分ベヒクル　　　　４．５±
　１．１　　　　１２±　２．７Ｉ　　　　　−２，９
±５．０　　　−９．４±　７．４＋ｆｆ　　　　　−
６，６±４．０”　　　−６，３±３．９干ゼロとは異
なる、ｐ＜、０５； ＋＝ベヒクルとは異なる。ｐ＜、０５ ベヒクル処理により、３０および６０分においてＰＲＡ
は処理前レベル以上に増加した。これらの増加は、化合
物■および■によって同程度に防止された。従って、こ
れらの化合物は、レニン放出の阻害において同程度の有
効性を示した。

アデノシン類似体は、それらの臨床トの使用を妨げる鎖
静および中枢神経抑制を生じる傾向がある。本発明の化
合物は、Ｓ　ｌ−Ｉ　Ｒの動脈圧を低下す２す る投与量において、ＣＮＳ抑制の証拠を示さない。

本発明の化合物により生じる運動失調を、マウスにおい
て該化合物をＩＰにて水性サスペンションで３２．５６
、または７５１１ｔ！Ｊ／Ｋｇの投与量をもって、各投
与についてｎ＝７として注射することにより測定した。

マウスは、あらかじめ回転ロンド上に留まる訓練を受け
ている。投与後に、回転ロッド上に留まれないマウスの
百分率を測定した。

その結果の分析は、使用した３種の投与量の間に明確な
差異が無いことを示したので、結果は、３種の投与量（
平均−５４±１２Ｒ１Ｊ／］について合せた。該マウス
は、種々の時間間隔において毒性の挙動上の徴候につい
ても観察された。

第■表は、回転ロッド試験の結果を示している。

化合物■は、化合物工に比べて０．５または３時間にお
いてより少ない運動失調を生じた。

第■表 マウスにおける化合物■および■ （５４±１２ａｙ／Ｋｙｉｐ）の運動 失調効果 運動失調の百分率 化合物　　　０．５時間　　　　３時間Ｉ　　　　　３
３±１０　　　９５±５ｎ　　　　　　１４±０　　　
　　５７±８＊従って、化合物■は、化合物■より少な
い運動神経毒性を生じる。第Ｖ表は、７５■／Ｋｆｌに
ての投与後の種々の時間における挙動変化の結果を示す
。

第　　Ｖ　　表 マウスにおける７　５ＩＩｔｇ／Ｋｆｌ　Ｉ　Ｐ後の種
々の時間における挙動的毒性 化合物１ ０．５ 化合物■ ０．５ ＋ ＋ ＋ 十 ＋ ＋ ＋ ＋ 十 ＋ 十 ＋ ＋ 十 ０．５時間においては、両生合物ともに運動神経毒性、
眼瞼下垂、および呼吸抑制を含めて同様な毒性が現れた
。３時間においても化合物■は、無気力および復原反射
の喪失を生じた。１８−２０時間においては、化合物■
は、やはり数種の毒性徴候を生じたが、化合物■では毒
性が観察されなかった。これらの結果は、化合物■は、
その毒性効果が化合物■によるもの程には持続しなかっ
たことから、化合物■より実質的に低毒性であることを
示している。

これらの生物学的試験の結果は、化合物■および■が同
様な薬理学的特性を有しているが、化合物■は、予期ゼ
ずに運動失調および挙動的毒性の両者について化合物■
より低毒性であることを示している。従って、化合物■
は、高血圧ならびにうつ血性心臓疾患および狭心症等の
他の循環器系疾患の治療のために、化合物工より低い中
枢神経毒性を生じる投与量をもって哺乳類に投与され得
る。

以下の非制限的例は、本発明の化合物の調製の詳細を更
に例示するものである。当業者は、以下の調製方法にお
ける条件および工程についての公知の変法を、これらの
化合物の調製に使用し得ることを容易に理解するであろ
う。特記しない限り、すべての湿度は、摂氏度である。

融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ　Ｕｎｉｍｅｌｔ
キャピラリ装置にて測定し、補正は行なわなかった。特
記しない限り、１、　Ｒ，およびＮＭＲスペクトルは、
与えられた構造に一致した。

ト 化合物■を、６−クロロプリンリボシドおよび１−（３
−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルオキシ）−ナ
フタレンｄ、ｌ混合物の混合物から、以下に示すように
、米国特許用４，３８８゜３０８号に記載されているよ
うにして合成した。

２０ｇ（０，０６９８モル）の６−クロロプリン、１８
．４ｇ（０，０８４７モル）の（１−ナフタレニルオキ
シ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミン、２０ｍ１！の
トリエチルアミンおよび６００＃Ｉｉ！の無水メタノー
ルを、Ｎ２下で還流しつつ１６時間加熱した。溶媒を真
空下に留去した。得られた残査を１：１塩化メチレン−
水を用いて２日間攪拌した。この混合物を口過し、固形
物をメタノールから２回結晶化した。溶媒和した得られ
た生成物を高真空下で乾燥させ、その融点よりわずかに
低い温度に加熱し、融点の上昇に伴って温度を上昇させ
、すべての溶媒和を除去した。

該ＳジアステレオマーおよびＲジアステレオマーを、カ
イラルＨＰＬＧ分析用カラムを用いて、各々９９％以上
の純度をもって分離した。該Ｓ異性体は、ＭｅＯＨに対
する溶解性がより低く、１４８−１５０度の融点を有し
ていた。該Ｒ異性体は、ＭｅＯＨに対する溶解性がより
高く、１６３−１６４度の融点を有していた。

例■ 合成の別法を、純粋なＲ異性体を調製するために案出し
た。２．６９ｇ（０，０１７４モル）の６−クロロプリ
ン、３．７９ｇ（０，０１７４モル）のＲ−（１−ナフ
タレニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミン、
３．５２ｇ（０，０３４８モル）のトリエチルアミンお
よび１００−の無水メタノールをＮ２Ｆで還流しつつ１
６時間加熱した。溶媒を真空下に留去した。得られた残
査を１：１塩化メチレン−水を用いて一夜攪拌した。該
混合物を口過し、固体残査をメタノールから２回結晶化
し、８０°／１ｍにて乾燥させた後に、９９％より高い
ジアステレオマー純度を有する白色柱状晶、ｍ、ｐ、１
６：３−１６４°を得た。更なる収量を母液から得るこ
とができた。

分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５０６についての理論値：Ｃ，５
９，０９；　　ｌ−１、５，３７；Ｎ、　　１４．　９
８ 実測値：Ｃ，５８，６７；Ｈ，５，４２：Ｎ、　　１４
．　８７ 本発明を、特定の準備した態様を参照して記述し、例示
したが、当業者は、本発明の精神および範囲を離れるこ
となく種々の変形、修飾および置換を行ない得ることを
認識するであろう。例えば、ここに示した好ましい範囲
以外の有効投与量が、高血圧、狭心症またはうっ血性心
臓疾患の症状に対して治療される哺乳類の応答性、場合
によっては投与量に関連する逆効果および類似する考察
においての変更の結果として適用され得るであろう。

同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択された
特定の活性化合物または採用された剤型および投与方法
に加え、ある種の医薬的担体が存在するか否かに従い、
またはそれに依存して変化し得、また結果におけるこの
ような予期される変化または差異は、本発明の目的およ
び実施に従って期待されるものである。従って、本発明
は、特許請求の範囲によってのみ規定されるべきであり
、かつ、このような特許請求の範囲も妥当な限り広く解
釈されるべきである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、Ｎ＾６−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−（
   １−ナフタレニルオキシ）プロピル］アデノシンおよび
   その医薬的に許容される塩類。
2. （２）医薬的に許容される非毒性担体を、請求項第１項
   に記載の化合物との組合わせにおいて含有する医薬組成
   物。
3. （３）血漿レニン活性低減のための請求項第２項に記載
   の医薬組成物。
4. （４）高血圧治療のための請求項第２項に記載の医薬組
   成物。
5. （５）うっ血性心臓疾患治療のための請求項第２項に記
   載の医薬組成物。
6. （６）狭心症治療のための請求項第２項に記載の医薬組
   成物。