JPH02167243A - ベラトラルおよび他の類似のアルキルアリールエーテルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、対応フェノール化合物、例えば、式を有する
バニリンを塩基の存ｒＥ下でメチルハライドでアルキル
化することによってアルキルアリールエーテル、例えば
、式： を有するベラトラルを製造する方法に関する。

オルガニックーシンセシス・コレクティブ（Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ）　
　（Ｖｏｌ、ｎ　；１９４３−第６１９頁）から、バニ
リンのアルキル化は、バニリンのナトリウム塩： を水性アルカリ性媒体中で生成し、硫酸ジメチルまたは
メチルハライドで逐次アルキル化することによって達成
できることが既知である。しかしながら、引用された文
献の一節は、アルキル化剤か望ましくないことに同時に
加水分触反応を受けるので大過剰のアルキル化剤（アル
キル化剤／基質のモル比は≧２）を使用しなければなら
ないこと、およびそれゆえアルキル化剤およびアルカリ
性塩基の消費が過度であって最終収率がせいぜい８０％
に等しいことを述べている。

米国特許第４，４５３，００４号明ｔ（ｌｌ書は、別法
として、可能な加水分触源を完全に排除することにより
、即ち、アルキル化を溶融状態で水および他の種類の溶
媒の不在下で実施することにより前記困難を解消するこ
とを示唆している。しかしながら、この方法によっては
、目的生成物の分離（粗合成混合物からの）は、むしろ
困難であることが判明している。

この同じ米国特許は、更に、好ましい薬剤として、若干
便利さが低い競争的ではないアルキル化剤、例えば、ア
ルキルホスフェートおよびアルキルサルファイドを指摘
している。

本発明者等は、’ｌｉｔ！Ａ的なことに、アルキル化剤
の加水分解を回避し且つ容易に入手できる全く撓争的な
アルキル化剤に頼りながら、非常に高収率で水性媒体中
で操作することを可能にする別のはるかに単純なより丈
用的な方法を今や見出した。

最も広い態様においては、本発明は、出発化合物を初ル
１に水性またはアルコール性反応媒体中で塩基（アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属化合物からなる）および
所望のエーテルに対応するアルキルハライドと反応させ
ることによって、バニリンまたは所望のエーテルに対応
する他のフェノール化合物（またはナフトール化合物）
から出光してベラトラルまたは他の類似のアルキルアリ
ールエーテルを製造する方法に存する。

前記方法は、反応媒体のｐＨ値を反応のコース全体にわ
たって、反応媒体が初期に水性である時には、約９．５
±０．５（好ましくは９．５±０．２５）、反応媒体が
初期にアルコール性である時には、約１１±０．０５に
一定に保つことを特徴とする。

本発明者等は、同じ反応の発生時に水が生成され且つこ
のような水がアルコールを希釈するのに成功するので、
「初期」アルコール性反応媒体のことを述べた。既に希
釈されたアルコール（水で）を開始時に使用するならば
、抛作ｐＨは、初期水の量および合成の他のパラメータ
ーに応じて、最低値（９，５±０．５）と最高ｋｆＬ（
Ｉ１±０．５）との間でなければならない。

本発明者等は、これらの場合に、ｐＨがエーテル化すべ
きフェノール（またはナフトール）の最大解離に対応す
る値付近で一定に維持するｎ、１ｆに、最大収率が得ら
れることを認めた。

ｐＨの制御は、ψりえば、転化すべきバニリンをｐＨを
臨界値にさせるのに十分な塩男性溶液の一部分と一緒に
反応器に装入し、そこで反応器にアルキルハライドを連
続的に供給し、並びに塩越性溶液を補充し、それにより
ｐＨを臨界値に安定化することによって容易に達成でき
る。

一般に、１よりもわずかに大きい非常に低いｌ＼ライド
対バニリンのモル比（一般に１〜１．３）を使用して作
動することがより良い。最終／Ｅ成物（例えば、ベラト
ルムアルデヒド）は、反応媒体に串実上不溶性であり且
つ容易且つ連続的に分離し、このようにして反応平衡が
好都合に変位する。

この技術は、かなりの節約を保証し、合成されたエーテ
ルの回収に頼ることを回避し、プロセスの下流で長い煩
雑な分離および再循環操作を必要とするであろう有機溶
媒の使用に頼ることを回避することを保証する。

ｐＨ値の臨界的選択およびその完全な制御は、反応を非
常に選択的にさせ且つ満足な反応速度を可能にする。事
実、より高いｐＨ値で操作すると、アルキル化剤の強い
加水分解が観察され■つ二次反応が誘発される一方、よ
り低いｐＨ値においては、フェノール塩化の減少が生ず
る。それゆえ、フエナートとアルキル化剤との両方の溶
液中の低濃度は、反応速度を激減させる。

既述のように、本発明は、大抵の各種のフェノールおよ
びナフトール化合物のアルキル化によって、ベラトラル
とは異なるエーテルを得ることも包含する。

純粋に例証する目的で、式（Ｉ）： のフェノール化合物または式（ｎ）または（ｍ）のナフ
トール化合物 〔式中、Ｒ１−Ｒ８の基は互いに等しいか異なり、水素
、ニトリツク（ＮＯ２）または炭素数１〜８のアルキル
、シクロアルキル、アルデヒドおよびアルコキシル基（
線状または分枝；飽和または不飽和）を表わす〕 などが挙げられる。特に満足な粘果は、アルキル化ハラ
イドとして臭化アルキルを使用してバニリン、β−ナフ
トール、α−ナフトール、ｐ−ニトロフェノール、ｐ−
エチルフェノール、イソオイゲノールおよびオイゲノー
ルから選ばれる化合物をアルキル化することによって得
られる。

フェノールまたはナフト−ル基（ＯＨ）のアルキル化は
、水中のほかに、アルコールまたはヒドロアルコール溶
液中（例えば、Ｈ２０十Ｃ２Ｈ５０Ｈ混合物中、Ｈ２０
＋Ｃ３Ｈ７ＯＨ混合物中など）でも達成できる。しかし
ながら、このような場合には、高い選択性、即ち１００
９ｊｉ近い選択性を保証できるｐＨ値は、より高いであ
ろつ。

しかしながら、アルコール性溶液の使用は、溶媒のより
不良な競争性およびエーテル回収のより大きい複雑さの
ため、有利さがより低い。下記において、反応媒体が純
粋に水性の媒体であるＩｌ、＋７の新規方法の利点を簡
ｉ１ｔに総括する：＜ａ）収率は、平行妨害反応の不（
ｌミのため、１００％までさえ増大できｎつアルキル化
剤のＩｎ費は化学量論水準よりもわずかだけ高い水型に
減少する； （ｂ）得られる生成物、例えば、ベトラールは、水に事
実上不溶性であり、それゆえ、単純な固／液分離操作（
沈降、濾過、遠心分離など）によって除去できる； （Ｃ）方法をより複雑にし且つ競争性をより低くするで
あろう有機溶媒は、使用されない。

本発明に係る方法を実現するための燥作上の詳細は、色
々であってもよい。簡潔のために、それらの若干だけを
ここに言及するであろう。アルキル化温度は、４０〜２
００℃、好ましくは６０〜１００℃であってもよい。ア
ルキルハライド（特に臭化メチル）は、アルキル化すべ
きバニリンまたは他の化合物および初期量の塩基（例え
ば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくは
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマ
グネシウムの酸化物、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩
）を含有する水性液体ヒールに半連続法で供給して、そ
れからフェノールまたはナフトール化合物の対応塩の生
成を「その場で」生じる。

合成が徐々に進行すると、前記（ｊｉＪ溶性）塩は、エ
ーテルに変換しく不溶性、例えばベラトラル）、このエ
ーテルは水性媒体から分離する。初期量の塩基性薬剤は
、ｐＨを所望の値（９，５±０．５）までにさせるもの
であり、十分な転化を達成するまで連続的に次いで供給
される塩基性薬剤の量は、明らかにｐＨの変化を回避す
るのに必要な量である。前記塩基性薬剤は、好適には、
水溶液（ａ度５〜３０重量％、好ましくは濃度２０〜２
５重量％）の形態で供給してもよい。

また、本発明を第１図によって例示する。第１図は、本
発明自体の範囲の限定とは決１．て解釈されないであろ
う。

前記第１図によれば、バニリン（Ｉ）および水酸化カリ
ウム（または炭酸カリウム）の水溶１ｆｋ（２）は、下
流操作に由来する臭化メチル再循環。

物（８）と−賭に反応帯（３）に供給する。

次いで、このようにして得られたベラトラルは、図示し
ない一連の中間−［程（４）を通してＬ−アミノ酸ＣＬ
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルア
ラニン〕の塩酸塩（６）に転化し、次いで、このＬ−ア
ミノ酸の塩酸塩は、臭化水素酸（臭化水素）（５）との
反応によって、脱メチル化してＬ−メチルドパ（３−ヒ
ドロキシ−α−メチル−Ｌ−チロシン）（７）とする。

臭化メチル、脱メチル化の副生物は、今までは生態問題
にすぎなかったが、今や、本発四後には、再循環物（８
）によって、Ｌ−メチルドパ合成自体に非常に有用な原
料に変換される。このＬ−メチルドパは高血圧に対して
有効な薬物である。

以下に与える例は、本発明自体の範囲を限定するもので
はなく例示するためのものである。

例１ バニリン４５．６ｇ　（０，３モル）を２１’）　Ｏｒ
＝のガラス製反応器に装入し、次いで、この反応器に濃
度２１重量％のＫＯＨの水溶１【ｋを加えて、ｐＨを９
，５の値にさせた。そこで、反応塊を攪拌下に９０℃で
加熱し、次いで、バニリンの十分な転化に達するまで（
転化時間＝５．５時間）依然として９０℃で臭化メチル
（ｃＨ３Ｂ「）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶液の連続補充によって正
確に一定に（ｐＨ＝９．５）に維持した。

仝体１：ＫＯＨＯ，３７８モルおよびＣＨ３Ｂ　ｒＯ，
３７８モルを加えた。次いで、反応塊を室温に冷却し、
濾過によって、ベラトラルを分離した。

次いで、得られたケークを脱イオンＨ２０２゜ｃＩＩＩ
で洗浄し、乾燥後、下記特性を示す白色固体４９．８５
ｇが得られた： 融点：４１〜４２℃ ベラトラル中のタイター（ＧＣ）：　９９．５９６（ベ
ラトラル収率９９，５％に対応） 例２ バニリン４５．６ｇ　（０，３モル）を例１の反応器に
装入した。そこで、ｐＨ１ｆｌを１０．５にさせるまで
、メタノールΦのＫＯＨの溶液（濃度３０ｆｆｌ量％）
を加えた。次いで、反応塊を一定の攪拌下に６０℃で加
熱した後、バニリンの十分な転化に達するまで（転化時
間：４．５ｎ：を間）依然として６０℃の温度で臭化メ
チル（ＣＨ３Ｂ　ｒ　）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記アルコール性ＫＯＨ溶液の連続補
充によって完全に一定に（ｐＨ−１０，５）に保った。

全体的にＣＨ３Ｂ　ｒｏ、３６３モルを加えた。次いで
、メタノールを蒸留し、次いで、Ｈ０２０ｃｎｌおよび
塩化メチレン３０ｃｄを加えた。次いで、水相を分離し
、溶媒の蒸発後、下記特性を示す白色固体４９．　２０
ｇが得られた： 融点：４１〜４２℃ ベラトラルタイタ−ＣＣ，Ｃ）：９９．６％（ベラトラ
ルの収率９８．３％に等しい） 例３ バニリン４５．　６ｇ　（０，３モル）を例１の反応器
に装入し、次いで、ｐＨ値を１０．５の値にさせるまで
、イソプロピルアルコール中のＫＯＨの溶液（濃度２０
重量％）を加えた。次いで、反応塊を攪拌下に７５℃で
加熱した後、バニリンの十分な転化を再るまで（転化時
間：　３．　５特開）依然として７５℃で臭化メチル（
ＣＨ３Ｂ　ｒ　）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶液の連続補充によって完
全に一定に（ｐＨ−１０，５）に保った。

全体にＫＯＨ０，３５１モルおよびＣＨ３Ｂ　ｒｏ、３
５１モルを加えた。次いで、アルコールを蒸留し、反応
混合物に脱イオンＨ２０３ｏｃＩＩＩおよび塩化メチレ
ン３０ｃｒｄを加えた。そこで、水…を分離し、溶媒の
蒸発後、下記特性を示す白色固体４９．８０ｇが得られ
た： 融点＝４２〜４４℃ ベラトラルタイタ−（ガスクロマトグラフィーによる）
：９９．１％ ベラトラル収率：９９％ 例４（比較） バニリン１５．　２ｇ　（０，１モル）を例１の反応器
に装入した。次いで、ｐＨを非常に高い値（ｐＨ−１２
）にさせるまで、濃度２０重量％のＫＯＨ水溶液を加え
た。次いで、反応混合物を攪拌下に９０℃で加熱し、次
いで、依然として９０℃で臭化メチル（ＣＨ３Ｂｒ）を
５時間バブリングした。反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶
液の連続補充によって完全に一定に（ｐＨ−１１，５）
に保った。全体にＫＯＨ０，２１６モルおよびＣＨ３Ｂ
　ｒ　　０　、　２２０モルを加えた。

次いで、反応塊を室温に冷却した後、ベラトラルを濾過
によって反応塊から分離した。次いで、得られたケーク
を脱イオンＨ２０２０ｃｍで洗浄し、乾燥後、下記特性
を示す白色固体６．２ｇのみが得られた： 融点：４３〜４５℃ ベラトラルタイタ−（ガスクロマトグラフィーによる）
：９３．２％ ベラトラル収率：３４．８％ この収率は、例１の収率と比較して極めて貧＋ｊｔｊで
あり、アルカリ性水準、即ち、ｐＨ値の選択がどのよう
に臨昇的であるかを証明する。

例５ オイゲノール３２．８ｇ　（０，２モル）を例１の反応
器に装入し、次いで、ｐＨを〕１．５の値にさせるまで
、メタノール中のＫＯＨ溶液（濃度３０重量％）を加え
た。次いで、反応混合物を攪拌下に６０℃で加熱し、次
いで、オイゲノールの十分な転化に達するまで（転化時
間＝３．５時間）依然として６０℃で臭化メチル（ＣＨ
３Ｂｒ）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶液の連続補充によって完
全に一定に（ｐＨ−１１，５）に保った。

全体にＫＯＨＯ，２１６モルおよびＣＨ３Ｂ　ｒＯ，２
１６モルを加えた。アルコールを留去し、次いで、脱イ
オンＨ２０３０ｃｒｉｌおよび塩化メチレン３０ｃｎを
加えた。次いで、水相を分離し、溶媒の蒸発後、下記特
性を有する増粘油３５．２ｇが得られた； メチルオイゲノールタイター（ガスクロマトグラフィー
による）：１００％ メチルオイゲノール収率：９８．８％ 例６ β−ナフトール１４．４ｇ　（０，１モル）を例１の反
応器に装入した。そこで、ｐＨをｐＨ−１１，５にさせ
るまで、メタノール中のＫ　ＯＨ溶液（濃度３０重量％
）を加えた。次いで、反応混合物を攪拌下に６０℃で加
熱し、次いで、β−ナフト−ルの十分な転化に達するま
で（転化時間：５．５時間）依然として６０℃で臭化メ
チル（ＣＨ３Ｂ　ｒ　）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶液の連続補充によって完
全に一定に（ｐＨ−１１，５）に維持した。全体にＫＯ
Ｈ０，１２０モルおよびＣＨ３Ｂ　ｒ　　０．　１２０
モルを加えた。次いで、アルコールを反応塊から留去し
た後、脱イオンＨ２０３０ｃ１１１および塩化メチレン
３０ｃ！Ｉｉを加えた。次いで、水相を反応塊から分離
し、溶媒の蒸発後、下記特性を示す白色固体１５．７０
ｇか得られた： 融点ニア１〜７３℃ β−メトキシナフタレンタイター（ガスクロマトグラフ
ィーによる）＝９９％ β−メトキシナフタレン収率：９Ｂ、３％例７ ｐ−ニトロフェノール１３．　９ｇ　（０，１モル）を
例１の反応器に装入し、次いで、ｐＨを１１．５の値に
させるまで、メタノール中のＫＯＨ溶液（濃度３０重量
％）を加えた。次いで、この反応塊を攪拌下に６０℃で
加熱し、次いで、ｐ−ニトロフェノールの十分な転化を
得るまで（転化時間：６時間）依然として６０℃で臭化
メチル（ＣＨ３Ｂ　ｒ　）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶液の連続補充によって完
全に一定に（即ち、ｐＨ−１１，５）に維持した。全体
にＫＯＨ０，１２０モルおよびＣＨ３Ｂ　ｒ　Ｏ、１２
０モルを加えた。次いで、アルコールをこの反応塊から
留失し、次いで、脱イオンＨ２０３０ｃｉおよび塩化メ
チレン３０ｃＩ１１を加えた。そこで、水相を分離し、
溶媒の蒸発後、下記特性を有する白色固体１５．２０ｇ
がｆｊＪられた： 融点＝５３〜５４℃ ｐ−二トロアニソールタイター（ガスクロマトグラフィ
ーによる）：９９％ ｐ−ニトロアニソール収率：９８．３％例８ ｐ−エチルフェノール１２．２ｇ　（０，１モル）を例
１の反応器に装入し、そこで、ｐＨを１１．５の値にさ
せるまで、メタノール中のＫ　ＯＨ溶液（濃度２０重量
％）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌下に６０℃で
加熱し、次いで、ｐ−エチルフェノールの十分な転化に
達するまで（転化ｇｊＨ間：５時間）依然として６０℃
で臭化メチル（ＣＨ３Ｂｒ）をバブリングした。

反応時に、ｐＨを前記ＫＯＨ溶液の連続補充によって完
全に一定に（即ち、ｐＨ＝１１．５）に保った。全体に
ＫＯ）Ｉ　　Ｏ，１２０モルおよびＣＨ３Ｂ　ｒ　　０
　、　１２０モルを加えた。アルコールを留去し、次い
で、脱イオンＨ２０３０ｃＩ１１および塩化メチレン３
０ｃｉを加えた。次いで、水…を分離し、溶媒の蒸発後
、下記特性を示す堆粘浦１３．５０ｇが得られた： ｐ−エチルアニソールタイター（ガスクロマトグラフィ
ーによる）７９９．６％ ｐ−エチルアニソール収率：９８．９％

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の方法で使用するフローシートである。 １・・・バニリン、２・・・水酸化カリウム（または炭
酸カリウム） の水溶液、 ３・・・反応４１シ、 ５・・・臭化水 素酸、 ６・・・Ｌ−アミノ酸の塩酸塩、 ７・・・Ｌ−メチ ルドパ、 ８・・・臭化メチル再循環物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、出発化合物を初期に水性またはアルコール性反応媒
   体中で塩基（アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合
   物のいずれかからなる）および所望のエーテルに対応す
   るアルキルハライドと反応させることによって、バニリ
   ンまたは所望のエーテルに対応する他の類似のフェノー
   ルまたはナフトール化合物から出発してベラトラルおよ
   び他の類似のアルキルアリールエーテルを製造するにあ
   たり、反応媒体のｐＨを反応のコース全体にわたって下
   記値： （ａ）反応媒体が初期に水性である時には、ｐＨ＝９．
   ５±０．５； （ｂ）反応媒体が初期にアルコール性である時には、ｐ
   Ｈ＝１１±０．５ 付近に一定に維持することを特徴とするベラトラルおよ
   び他の類似のアルキルアリールエーテルの製法。 ２、出発化合物を初期に水性、アルコール性またはヒド
   ロアルコール性反応媒体中で塩基（アルカリ金属または
   アルカリ土類金属化合物からなる）および所望のエーテ
   ルに対応するアルキルハライドと反応させることによっ
   て、バニリンまたは所望のエーテルに対応する他の類似
   のフェノール（またはナフトール）化合物から出発して
   ベラトラルおよび他の類似のアルキルアリールエーテル
   を製造するにあたり、反応媒体のｐＨを反応全体にわた
   って下記値： （ａ）反応媒体が初期に水性である時には、ｐＨ＝９．
   ５±０．５； （ｂ）反応媒体が初期にアルコール性である時には、ｐ
   Ｈ＝１１±０．５； （ｃ）反応媒体が初期に水とアルコールとの混合物であ
   る時には、ｐＨ＝Ｘ±０．５（式中、Ｘは９．５〜１１
   の中間値である） の１つ付近に一定に維持することを特徴とするベラトラ
   ルおよび他の類似のアルキルアリールエーテルの製法。 ３、値Ｘが、エーテル化すべきフェノール （またはナフトール）の最大解離に対応する、請求項２
   に記載の方法。 ４、出発化合物を水性反応媒体中で塩基（アルカリ金属
   またはアルカリ土類金属化合物からなる）および所望の
   エーテルに対応するアルキルハライドと反応させること
   によって、バニリンまたは所望のエーテルに対応する他
   の類似のフェノール（またはナフトール）化合物から出
   発してベラトラルおよび他の類似のアルキルアリールエ
   ーテルを製造するにあたり、反応媒体のｐＨを反応のコ
   ース全体にわたって９．５±０．５（好ましくは９．５
   ±０．２５）の値付近に一定に維持することを特徴とす
   るベラトラルおよび他の類似のアルキルアリールエーテ
   ルの製法。 ５、前記塩基を水溶液の形態で供給し、前記ハライドが
   臭化アルキルである、請求項４に記載の方法。 ６、アルキル化が、先ずすべてのバニリン （またはアルキル化すべき他の化合物の１つ）および前
   記塩基の水溶液の第一部分を供給し、次いで、アルキル
   ハライドおよび前記溶液の残りを連続的に供給する半連
   続的方法で生ずる、請求項４または５に記載の方法。 ７、反応温度が、４０〜２００℃、好ましくは６０〜１
   ００℃である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載
   の方法。 ８、反応圧力が、反応を液相に維持するのに十分である
   ならば、１〜２０バール（好ましくは１〜３バール）で
   ある、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。 ９、エーテル化すべきフェノールまたはナフトール化合
   物が、 （ａ）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ｂ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のナフトール化合物（β型のもの） （ｃ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のナフトール化合物（α型のもの） 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿８の基は互いに等しいか異なり、
   水素、ニトリック（ＮＯ＿２）基または炭素数１〜８の
   アルキル、シクロアルキル、アルデヒドおよびアルコキ
   シル（線状または分枝、飽和または不飽和）基を表わす
   〕 から選ばれる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載
   の方法。 １０、アルキル化すべき化合物が、バニリン、β−ナフ
   トール、α−ナフトール、ｐ−ニトロフェノール、ｐ−
   エチルフェノール、イソオイゲノールおよびオイゲノー
   ルから選ばれる、請求項９に記載の方法。 １１、前記塩基が、リチウム、ナトリウム、カリウム、
   カルシウム、マグネシウムの水酸化物、酸化物、炭酸塩
   および重炭酸塩およびそれらの混合物から選ばれる、請
   求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。 １２、前記塩基を濃度５〜３０重量％、好ましくは２０
   〜２５重量％の水溶液の形態で供給する、請求項１ない
   し１１のいずれか１項に記載の方法。 １３、前記アルキルハライドが、式Ｒ＿９Ｙ（式中、Ｒ
   ＿９は炭素数１〜６の線状または分枝アルキル基であり
   、Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌ、ＢｒおよびＩ
   から選ばれる）を有する、請求項１ないし１２のいずれ
   か１項に記載の方法。 １４、バニリンをアルカリ金属化合物およびメチルハラ
   イドと反応させることによってベラトラルを製造するに
   あたり、ｐＨを反応のコース全体にわたって一定の水準
   （９．５±０．２５）に維持し且つ温度を６０〜１００
   ℃に維持しながら、反応を水相中で実施し、前記ハライ
   ドがベルトラルを３−ヒドロキシ−α−メチル−Ｌ−チ
   ロシンに転化する既知の一連のプロセス工程からの再循
   環物として生じる臭化メチル（ＣＨ＿３Ｂｒ）であるこ
   とを特徴とするベルトラルの製法。 １５、前記アルカリ金属化合物が、カリウムの水酸化物
   、酸化物および炭酸塩（およびそれらの混合物）から選
   ばれ且つ濃度２０〜２５重量％の水溶液の形態で供給す
   る（臭化メチル対バニリンのモル比は１：１から１．３
   ：１である）、請求項１４に記載の方法。