JPH02169583A - ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ロイコトリエン拮抗作Ｆ＠冷有す＄新規なビ
ニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

アレルギー性疾患を予防又は治療するには、アナフィラ
キシ−の媒介物の遊離を抑制する方法と、遊離した媒介
物に対して拮抗剤を作用させる方法がある。ジンデイラ
ム拳りロモグリケート〔ザ・メルク−インデックス（Ｔ
ｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ）第り版２ｊｌ＃（／り７
ｔ）〕や、トラニラストＣ日薬理誌、７ｉ、Ｊタタ（／
り７ｒ）〕は前者に属する代表的薬剤であり、後者に属
するものとしては、アレルギー反応の媒介物の１つであ
るヒスタミンに拮抗する薬剤、例えば　ジフェンヒドラ
ミン、クロルフェニラミン、アステミゾール、ターフェ
ナジン、フレマスチン等が周知である。しかし、気管支
喘息患者の肺から、抗ヒスタミン剤では拮抗されない物
質、即ちＳＲ８（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂ
ｓｔａｎｃｅ）が遊離されていることが示唆され〔プロ
ブレる　オブ　アレルギー（Ｐｒｏｇｒ、Ａｌｌｅｒｇ
ｙ）、互、！３９　　（／９ｔ２）〕、最近では、この
５Ｒ８（ロイコトＩＪ　−ＣンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイ
コトリエンＤ　４　（Ｌ　Ｔ　Ｄ　４　）およびロイコ
トリエンＥ４　（ＬＴＥ４　）を総称してＳＲ３と呼ば
れている（プロシーディング　オプ　ナショナル　アカ
デミ−オブ　サイエンス　ニーニスニー（Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ−）。

７６、≠２７よ　（／り７２）および７７、　２０／弘
（ｌり♂０）；　ネイチ−ｙ　−（Ｎａｔｕｒｅ）、　
　Ｊ♂よ。

１０４１　（／９１０）　）　）がヒト喘息発作に関与
する重要な因子と考えられている（プロシーディング　
オブ　ナショナル　アカデミ−オプ　サイエンス　、：
Ｌ　−ｘ　スｘ　−（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ　、　Ａｃ
ａｄ。

Ｓｃｉ　Ｕ、Ｓ、Ａ、）、　１０．　　／７ｉ２　　（
／ｆ＃３）　：ｌ。

ロイコトリエン拮抗剤は特許又は文献上いくつか知られ
ている。例えば、 次式： ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨＩで示されるＦＰ
Ｌ−ｊ！ｒ７１２〔エイジェンツ　アンド　アクション
ズ（ＡｇｅｎｔＳａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）。

り、　　／３３　　（／り７り）　〕、次式： で示されるＫＣ−≠０弘〔ジャパニーズ　ジャーナル　
オブ　７アーマーシー（Ｊａｐ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ
、）。

３３、２６７　（ｌり♂３）〕、 で示される○Ｎｏ−１０７ｇ〔有機合成化学、グよ（２
）　、　ｔ　Ｊ　Ａ　（ｔり♂７）〕次式： で示されるＬＹ−／７／♂ｒ３〔ジャーナル　オブファ
ルマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラボイ
ティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、）、　ＪＪｊ（１）　　／ＩＩＩ（／９１ｊ
）〕等が公知であるが、現在までのところ実用化された
例は報告されていない。

本発明者等は、すでに次式： 〔式中Ｒ１は水素原子もしくは炭素数／〜！の低級アル
キル基を表わし　Ｒ２およびＲ３はおのおの独立して水
素原子、炭素数ｌ−♂のアルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を
表わし　Ｒ２とＲ３とが　−緒になってナト２メチレン
基又はびＲ７はおのおの独立して水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又
は直鎖もしくは分枝した炭素数／〜３の低級アルキル基
等を表わす。）で表わされるブタジェニレン基を形成し
てもよい。またＡは鎖員ｌ−≠の連結基を表わす。〕 で表わされるチアゾール誘導体にロイコトリエン拮抗作
用のあることを見い出している（特開昭乙λ−７≠２　
／　’４１号公報）。しかし、これらの化合物は静脈内
投与ではロイコトリエン拮抗作用が認められたものの、
経口投与（ｉｎｖｉｖｏ）では認められなかった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、更に経口投与でもロイコトリエン拮抗作
用が強く、ロイコトリエンに起因する各種疾患の治療薬
として有効な化合物を探索した結果、本発明に係るチオ
エーテル結合を有する新規ビニルチアゾール誘導体が、
経口投与でも優れたロイコトリエン拮抗作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）（上記式中で
、Ｒ１は水素原子又は炭素数／　−１の直鎖もしくは分
枝したアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３はおのおの
独立して水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していて
もよいフェニルアルキル基又は炭素数ｌ−よの直鎖もし
くは分枝したアルキル基を表わすがＲ２とＲ３が一緒に
なってシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成し
てもよい。

Ｒ４およびＲ５はおのおの独立して水素原子、炭素数／
〜ｊの直鎖もしくは分枝したアルキル基又は置換基を有
していてもよいフェニル基をのおの独立して水素原子、
ハロゲン原子、炭素数／−１の直鎖もしくは分枝のアル
キル基、炭素数／〜！のアルコキシ基、カルボキシル基
、総炭素数２〜乙のアルコキシカルボニル基、炭素数λ
〜よのアシル基、アミノ基、炭素数λ〜ｊのアシルアミ
ノ基又はニトロ基を表わす。）で表わされるブタジェニ
レン基を形成シてモヨい。またｍはＯ−よの整数を表わ
し、ｎｔｉＯ〜２の整数を表わす。）で示されるビニル
チアゾール誘導体および薬剤として許容されるその塩類
ならびに該化合物を有効成分とするロイコトリエン拮抗
剤に存する。

以下、本発明につき、更に具体的に説明する。

なお、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物の範囲は、
以下の具体例によって限定されるものではない。

Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ６、Ｒ？　、Ｒ
１１およびＲ９に含まれうる炭素数／−ｊの直鎖又は分
枝したアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−フロビル基、ロープチル基、■−ブチ
ル基、５ｅｃ−ブチル基、を−ブチル基％　　ｎ−ペン
チル基、１−ペンチル基オよびｔ−ペンチル基等が挙げ
られる。

またＲ２およびＲ３に含まれうるベンゼン環上に置換基
を有していてもよいフェニルアルキル基トしては、フェ
ニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロ
ピル基およびフェニルブチル基等が挙げられ、ベンゼン
環上の置換基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基等の低級アルキル基；塩素原子、臭素原子、弗素原
子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基等の低級アルコキシ基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニ
ル基；カルボキシル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；ア
ミノ基；シアノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基等の低級アシルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９に含まれうる炭素数ｌ−よ
のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ロ
ープロポキシ基、■−プロポキシ基、ロープトキシ基、
ｔ−ブトキシ基およびｎ−ペンチルオキシ基等が挙げら
れ、以下同様に、総炭素数２〜乙のアルコキシカルボニ
ル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシ
カルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基およ
びｌ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられ、炭素
数ｄ〜！ノアシル基としては、アセチル基、プロピオニ
ル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−ペンタノ
イル基および１−ペンタノイル基等が挙げられ、更に炭
素数２〜ｊのアシルアミノ基としては、アセチルアミノ
基、プロピオニルアミノ基、ｎ−ブチリルアミノ基、■
−ブチリルアミノ基およびローペンタノイルアミノ基等
が挙げられる。

またＲ４およびＲ５に含まれうる置換フェニル基の置換
基としては、塩素原子、実子原子、弗素原子等のハロゲ
ン原子；ヒドロキフル基：メトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基等の低級アルコキシ基；メチル基、エチ
ル基％ｎ−プロピル基、１−プロピル基、ロープチル基
等の低級アルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；カルボ
キシル基；アミノ基：ニトロ基；シアノ基；アセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基等のアシルアミノ基等が
挙げられる。

上記一般式（１）で表わされる化合物のうちで好ましい
ものは、ベンゼン環上のλつの置換基の位置がメタ位で
あり、またエチレン二重結合の両端の置換基の位置関係
がエントゲーゲン（Ｅ）であるｌ化合物である。

本発明のビニルチアゾール誘導体は、特定の異性体に限
定されるものではなく、幾何異性体、光学異性体および
それらの混合物、例えばラセミ体の全てを含むものであ
る。

本発明のビニルチアゾール誘導体は、種々の方法により
合成することができる。例えば、下記反応式−７に示す
合成経路により合成できる。

上記反応式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは素原
子を表わす。

まず、ＣＡ−／］工程でアニリン誘導体（［）を、ブル
ース・Ｏ１１ウェスト（Ｂｒｕｃｅ　Ｏ，Ｗｅｓｔ）ら
によりジャーナルーオブ・ザ・ケミカルンサエティ・ダ
ルトン争トランサクション（Ｊ。

ＣＨＥＨ，ＳＯＣ，ＤＡＬＴＯＮ　ＴＲＡＳ、）第１４
ｔ３〜／よ／ページ（ｌりざ３年）に記載された、ジア
ゾニウム塩を経由する方法を利用して、チオシアネート
誘導体（Ｉｎ）に変換する。

このチオシアネート誘導体（ＩＩＩ）はＩ：Ａ−−２）
工程に示すように、常法で容易に加水分解され、チオー
ル誘導体（ＩＶ）となる。この加水分解は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用い
、含水エタノール等の含水有機溶媒中、０　’Ｃ〜溶媒
沸点内の温度範囲で容易に起る。ここで生成するチオー
ル誘導体は単離することもできるが、単離の必要のない
場合にはＣＡ−−２）工程終了後の反応混合物をそのま
ま次工程に用いてもよい。特に（Ａ−３〕および〔Ａ−
μ〕工程のように、ビニルチアゾール誘導体（Ｔａ）を
合成する場合には、加水分解終了後の反応混合物に、・
・ロカルボン酸誘導体（Ｖ）　　またはアクリル酸誘導
体（■）を加え、Ｏ℃〜溶媒沸点の温度範囲で、／−２
０時間攪拌することにより容易に合成できる。

ビニルチアゾール誘導体（ｒｂ）を合成する場合には、
含水溶媒系で反応を行うとエステルの加水分解が起る可
能性があるので、チオール誘導体（（１／）　　を単離
し、（Ａ−−ｔ〕およびＣＡ−６〕工程に示すように、
・・ロエステル誘導体（ＶＩＴ）　ｔたはアクリル酸エ
ステル誘導体（ＶＩｉｌ）と反応させればよい。この反
応には塩基として水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属無機塩基またはトリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の有機塩基が用いられるが、（Ａ−＋
：］工程のようなマイケル付加タイプの反応の場合には
、たとえば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのよ
うな有機塩基性触媒を用いることもできる。反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、アルコール
等の有機溶媒を用い、反応温度はＯ℃〜溶媒沸点内の温
度範囲でよい。

〔Ａ−！〕および〔Ａ−６〕工程で得られるビニルチア
ゾール誘導体（Ｉｂ）は、常法により、そのエステル基
を加水分解することによって、ビニルチアゾール誘導体
（Ｉａ）に容易に変換できる。このＩ：Ａ−７）の加水
分解工程は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物を用い、含水エタノール等の含水有
機溶媒中、θ℃〜溶媒沸点内の温度範囲で容易に行なう
ことができる。

このようにして得られたビニルチアゾール誘導体（Ｉａ
）および（Ｉｂ）は、常法通り硫黄原子を酸化すること
により、それぞれスルホキシド誘導体（ｔｃ；ｎ＝／）
および（Ｉｄ：ｎ＝／）　またはスルホン誘導体（Ｉｃ
；ｎ＝−２）および（　Ｉ　ｄ　ｚ　ｎ　＝２）へと変
換できる。これら酸化工程（Ａ−１およびＣＡ　　ｙ　
３において用いられる酸化剤としては過沃素酸塩等の過
）・ロゲン酸塩；過酸化水素；過酢酸のような有機過酸
等の通常よく使用される酸化剤が適当であり、反応溶媒
としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；
酢酸；エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類等
の有機溶媒、あるいはそれらの有機溶媒に水を添加した
含水溶媒系が利用できる。

スルホキシド誘導体（Ｉｄ；ｎ＝／）　オヨヒ，＜ルホ
ン誘導体（Ｉｄ；ｎ−＝ｊ）は、（Ａ−１０）　工程に
示すように、［：Ａ−７３工程と同様な条件下で加水分
解を行うことにより、それぞれ対応するスルホキシド誘
導体（Ｉｃ；ｎ＝／）およびスルホン誘導体（Ｉｃ；ｎ
＝−２）に、容易に変換することができる。

また、ビニルチアゾール誘導体（Ｉｂ）は、例えば下記
反応式−２に示す合成経路からも合成できる。

反応式−２ 上記反応式中Ｒ２，Ｒ３、Ｒ’　、　Ｒ５およびｍは一
般式（１１で定義したとおりであり、Ｒは低級アルキル
基を表わす。

即ち、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＸ）に対して、２−
メチルチアゾール誘導体（Ｘ）　　をＯ６了〜２当量と
低級脂肪酸無水物０．ｊ〜λ当量とを作用させて脱水縮
合反応させることにより、ビニルチアゾール誘導体（Ｉ
ｂ）を得る。低級脂肪酸無水物としては、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水ロー酪酸等が用いられ、反応溶媒
としてはキシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド等の高沸点溶媒が使用されつるが、無溶媒で
反応を行ってもよい。反応温度は室温〜λｊ　Ｏ’（：
　、好ましくは１１０〜ｉｒｏ”ｃである。

本発明化合物（１）は、顕著なロイコトリエン拮抗作用
を有する。即ち、本発明の化合物についてモルモットの
摘出回腸を用いて、ＳＲ８に対する拮抗作用をｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏで試験したところ低濃度でも、ＳＲ８に対して
選択的な拮抗作用を有していることが判明した。従って
本発明の化合物はロイコトリエンに起因する各種疾患、
例えば喘息等のアレルギー性疾患、脳虚血に起因する脳
浮腫、脳血管中綿、または冠面流量減少による狭心症等
の予防および／−２念は治療に有効である。

本発明のロイコトリエン拮抗剤には、有効成分として、
上記一般式（１）で示される化合物又は薬剤として許容
されるその塩が固体若しくは液体の医薬用担体若しくは
希釈剤、即ち賦形剤、安定剤等の添加剤とともに含まれ
ている。上記化合物かカルボキシル基を有する場合、好
ましい塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩
のような薬剤として許容される無毒性の塩であシ、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム
塩、低級アルキルアミン〔例えば、トリエチルアミン〕
塩、ヒドロキシ低級アルキルアミン〔例えば、２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ／又は
Ｎ−メチル−［）　−Ｊ）’　／Ｉ／　カミン〕塩、シ
クロアルキルアミン〔例えば、ジシクロヘキシルアミン
〕塩、ベンジルアミン（Ｎエバ、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン〕塩およびジベンジルアミン塩のよう
な適切な無毒性のアミン塩も、同様に好ましいものであ
る。

本発明の化合物のチアゾール環の塩基性に注目した場合
、好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コノ・
り酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。これらの塩は水溶
性であるため、注射剤として用いる場合に最適である。

該ロイコトｌ）二ン拮抗剤において、治療上有効な成分
の担体成分に対する割合は、／重量％からりＯ重量％の
間で変動させうる。ロイコトリエン拮抗剤は、顆粒剤、
細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形罠して、経口
投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投
与又は皮下投与してもよい。また、坐剤、点鼻剤、点眼
剤又は吸入剤の剤形にして、直腸、鼻、目、肺の局所投
与製剤として用いることもできる。また、注射用の粉末
にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経
口著しくは局所投与に適した医薬用の有機又は無機の、
固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明のロイコト
リエン拮抗剤を調製するために用いることができる。固
形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例え
ば乳糖、ショ糖、デンプン、メルク、セルロース、テキ
ストリン、カオリン、炭酸カル７ウム等が用いられる。

経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、
懸濁剤、液剤等は、−収約に用いられる不活性な希釈剤
、例えば水又は植物油等を含む。

この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等
を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような
吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経
口投与の製剤、即ち、注射剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、
吸入剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては
、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ベンジルアルアール、オレイン酸エチル、レシ
チン等が挙ケラれる。

坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化
カカオ脂、ラウリン脂、ライテップゾール等が挙げられ
る。製剤の調製方法は常法によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、７日量０，０／
−１００ρ■であり、好ましくは０．０／　〜１００ｍ
９であるが、年令、病態、症状、同時処理の有無等によ
シ適宜増減することが更に好ましい。前記１日量のロイ
コトリ壬ン拮抗剤は、１日に７回、又は適渦な間隔をお
いて７日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、
間欠投与してもよい。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、１同量０，００７〜１００ｍ９を連続
投与又は間欠投与することが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明によれば、顕著なロイコトリエン拮抗作用を有す
る新規なビニルチアゾール誘導体が提供される。同ビニ
ルチアゾール誘導体は、ロイコトリエン拮抗剤として、
ロイコトリエンが関与する各種疾患例えば喘息等のアレ
ルギー性疾患、脳虚血に起因する脳浮腫、脳血管景縮又
は冠面流量減少による狭心症等の予防および治療に有用
である。

〔実施例〕

以下に、本発明を反応中間体の合成例、実施例および試
験例に基づいて更に詳細に説明するが、これらは、本発
明の範囲を何ら制限するものではない。合成例及び実施
例中の［ＩＲＪ、１’−ＴＬＣＪおよびｌ’−ＮＭＲｊ
は各々「赤外吸収スペクトル」、「薄層クロマトグラフ
ィー」および「核磁気共鳴スペクトル」を表わし、クロ
マトグラフィーによる分離の箇所に記載されている溶媒
の割合は体積比を示し、ｌ’−ＴＬＣＪのカッコ内の溶
媒は展開溶媒を示し１　　ｒＩＲＪは特別の記載が無い
場合はＫＢｒ錠剤法で測定したもので単位はＣｒｎ−１
であシ、「ＮＭＲ」のカッコ内の溶媒は測定溶媒を示し
ており単位はδｐｐｍである。

また実施例の中に表記されている化合物煮は第７表、第
２表、第３表および第≠表中の記載煮に対応する。

なお、第１表および第２表において、ＭｅおよびＥｔは
それぞれメチル基およびエチル基を表わす。

合成例／ ２−（３−チオシアネートスチリル）−μ−イ！−（３
−アミノスチリル）−μｍイングロビルチアゾールｚ、
ｏｙ、亜硝酸ナトリウム八μ７２および水ｔ、２！ｍｅ
の混合物に、水冷攪拌下、！°Ｃ以下を保ちながら濃硫
酸３．４ｔｒｎｌの水１０ｇ１溶液を滴下した。滴下終
了後、同温度で７５分間攪拌し、ジアゾニウム塩を調製
した。

このジアゾニウム塩溶液を、氷冷したチオシアン酸第−
Ｍ−２，３Ｊ−Ｐ、チオシアン酸カリウム２弘、ｓ　ｙ
および水／３ｒｒｔｌの混合物に滴下した。

水冷下３０分間攪拌し、ついで室温まで温度を上げｔ３
時間攪拌後、析出した固体を酢酸エチルで抽出した。乾
燥後、溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／ｌ）
で精製し、標記化合物、２．７９　？　（収率グθ％）
を得た。

ｍ、ｐ、（”Ｃ）；　　Ｊ、２〜３３ ■Ｒ（ｃｒ／Ｉ−’］　；　　Ｉ／：、２　／　ｌ／Ｌ
Ｏ，／　ｊＩ　Ｏ。

りよＯ ７弘りよ 合成例２ 合成例／と同様にして、λ−（３−チオシアネートスチ
リル）−μｍｔ−ブチルチアゾ−１−２−（３−チオシ
アネートスチリル）−クーフェニルチアゾール、ｕ−（
Ｊ−チオシアネートスチリル）−＋−（４ｔ−トルイル
）チアゾール、２−〔３−チオシアネートスチリル）ベ
ンゾチアゾール、λ−（３−チオシアネー））−ｊ−メ
チルベンゾチアゾールを得た。

合成例３ 合成例１で得たｊ−（３−チオシアネートスチリル）−
弘−イソプロピルチアゾール／、２ｊ？、水酸化ナトリ
ウム３．３？、エタノール２０ｍｅおよび氷２０．１の
混合物を室温で１時間攪拌する。１時間後、／Ｎ−塩酸
でｐｉ（＝　ＩＩとし、生成物を酢酸エチル−トルエン
混合溶媒にて抽出した。乾燥後、溶媒を留去して得た粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル／ヘキサン＝／／／　０→ｔ／ｒ）で精製し油状の標
記化合物０．≠り？（収率４ｔ３％）を得た。

■　Ｒ（ＣＷＩ−’　）；　　　シー、：／！１０．／
≠９タ、１０りｊ、ハタＴＬＣＲｆ　＝０．ｔ／　（ｘ
−チル：　ｎ−ヘキサ／＝／：弘） 合成例グ 合成例３と同様な操作を行い、２−（３−メルカプトス
テリル）−ｐ−ｔ−ブチルチアゾール、λ（３−メルカ
プトスチリル）−クーフェニルチアゾール、λ−（３−
メルカプトスチリル）−グー（４ｔ−１ルイル）チアゾ
ール、２−（３−メルカプトスチリル）ベンゾチアゾー
ル、２−（３−メルカプトスチリル）−ターメチルベン
ゾチアゾールを得た。

実施例１ ＠　　　”’ｒＱＩｆｆｌＬ＊（ｔ、０物−２Ｊ’　Ｑ
ｍｙ）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドλ、ｊ罰溶液に、
水冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム≠ｊ■を添加した
。添加後、撹拌しながら室温まで昇温し、７５分後、反
応混合物にコープコモ−２−メチルプロピオン酸エチル
／よｊμノを加えた。室温で１０分間攪拌後、更に＋　
ｏ　’ｃで３０分間攪拌した。反応混合物を水冷後、／
Ｎ−塩酸でｐｌ（＝Ｊとし、生成物を酢酸エチル−トル
エン混合溶媒で抽出した。乾燥後、溶媒を留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトクラフィ−（エー
テル／ローヘキサン＝　／　／　１　）によシ精製し、
油状の標記化合物２　／　Ｏｙｎｙ　（収率ｔｏ係）を
得た。

ＩＲ［ｃｒｒ＋−１〕；　　ｖ＝ｔｙｔｓ、ｔａ夕ｊ、
１２乙０１１１３０、ＩＩ／、！； ＴＬＣＲｆ　＝０．’ｌ　７　（！−チル：ｎ−ヘキサ
ン＝／：Ｊ） 実施例２ 実施例１と同様にして、第１表に化合物番号／、／ｒお
よび、２０として示す標記化合物を得た。

実施例３ 合成例３で得た化合物２７０１ｑ、アクリル酸エチルタ
♂μ！およびテトラヒドロフラン２．夕ｍＡ’の混合物
にグＯ％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム１滴を
加え、室温で／夜攪拌した。

反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
クラフィー（エーテル／ローヘキサンｌ／Ｊ′）により
精製し、油状の標記化合物／２θη（収率ｊ７係）を得
た。

ＩＲＩ：ｃｒｎ−”］；　　ｖ＝ｔ７２ｔ、／ｒ♂ｏ、
ｉｔｉタオ。

／２３タ、／／７０．り！０ ＴＬＣＲ，ｆ＝０．ｌＩ　／　（！−チル：ｎ−ヘキサ
ン＝／：Ｊ） 実施例弘 ｒ、ｚ−ジエチル−≠−（３−ホルミルフェニルチオ）
酪酸エチルタＯＯ〜、ノーメチルー弘−イソプロピルチ
アゾール？ｔ、７ｒ？および無水酢酸４ｔｏｐμ！の混
合物を、７７０℃油浴上で４ｔｔ時間加熱攪拌した。反
応終了後、反応混合物をトルエン抽出し、水洗後乾燥し
、溶媒を留去した。残漬をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン／エーテル＝２０／／→／！／／）
にて精製し、油状の標記化合物ｊ６０■（収率μ４Ｌ％
）を得た。

ＴＬＣＦＬｆ＝０．ｔ♂（エーテル：ｎ−ヘキサン：＝
　ｌ：／） ＮＭＲ（ＣＤ０１ｍ）　　０．Ｊ’　Ａ　（１＝　Ｈ、
ｔ　）　／、２−２．／（／　ＯＨ、ｍ　）　、　２．
２−ｊ、、２（よＨ，ｍ）、ｊ、４ｊ（ｊＨ，ｓ）。

６．６４　（／Ｈ、Ｓ　）　、　７．０−７．７（ｔ　
Ｈ、ｍ　） 実施例！ 合成例１で合成した化合物２♂Ｏ■をエタノールｊ　ｔ
ｔｔｌに溶解し、ついで３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
／、’７１１を加え、ｉｏｏ℃油浴上で１時間攪拌しな
がら還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ここに３
−クロロ−λ、２−ジメチルプロピオン酸ｏ、ｒ４ｔｙ
を加え、室温で２日間攪拌した。反応終了後、／Ｎ−塩
酸でｐＨ＝２とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。乾
燥後、溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−へブタン／酢酸エチル＝　Ｊ
’　／　／→２／ｌ）によシ精製し、標記化合物７よ〜
（収率２／％）を得た。

ｍ、ｐ、〔℃）；　　１０７〜／／θ ｒＲ（ｃｒｎ−’：）；　　ｖ＝ｔｙｏｏ、ｔｔ４ｔｏ
、ｔｔ！７ｊ。

り６０ 実施例６ 化合物を得た。

実施例７ 実施例１で得た化合物２００７ｎ９、水酸化ナトリウム
２００■、エタノールｊ　ｒｔｔｌおよび水１．２ｔｔ
ｌの混合物を！ｏ℃にて１時間攪拌した。反応混合物を
冷却後、／Ｎ−塩酸でｐＨ＝ｊとし、生成物をトルエン
で抽出し、トルエン層を乾燥後、溶媒を留去したっ残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／ロ
ーヘキサン＝／　／　／→　エーテル単独）で精製し、
標記化合物／Ｊ−０■（収率♂ｌ係）を得た。

ｍ、ｐ、［’ｃ］　　；　　／／７−ｔ／７．ｒＩＲ（
ｍ　　’〕；　　　ν＝／６り０．／２！０．／／ｊ！
。

り！！ 実施例！ 実施例７と同様にして、第１表に化合物番号２、り、／
Ｊ、／り２および２／と、して示す標記化合物を得た。

実施例り 実施例弘で得た化合物ｌざ０■をメタノール／肩ｅおよ
びエーテル２ゴに溶解し、水冷攪拌下に過沃素ナトリウ
ムｌタグ〜の水２　ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後反
応混合物を室温まで昇温し、７．ｊ時間攪拌し、更に５
０℃で３０分間攪拌した。反応混合物より、トルエン−
酢酸エチルを用い生成物を抽出後、乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル／ｎ−ヘキサン＝　／／／−＋２／／）で精製し
、油状の標記化合物１２０■（収率６弘係）を得た。

［Ｒ［ｃｒｎ−’］　；　　ｖ＝／７１ｊ、／ＩＩ！！
、／２３０，１／２！。

ｌＯ弘！ ＴＬＣｒｃｆ＝ｏ、ｒｏ　　（エーテル：ｎ−へキサ７
＝／　：　／　）実施例ｉ。

実施例≠で得た化合物ｌ♂０〜をテトラヒドロフラン／
、Ｊ′ｍｌに溶解し、この溶液に、タングステン酸ナト
リウム／■を根跡量の酢酸を含む水／　ｒｔｒｌに溶解
した溶液を加え、ついで６／℃、弘時間攪拌を続けた後
、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。乾燥後、溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（エーテル／ｎ−ヘキサン＝ｌ／／
）で精製し、油状の標記化合物／７３〜（収率り０％）
を得た。

ＩＲ（ｃｒｎ　）　、ｖ＝／７２０．／ＩＩ！ｊ、／ｊ
θ０゜（酢酸エチル単独）で精製し、標記化合物ｌ■（
収率１０係）を得た。

ｍ、ｐ、（’Ｃ：）；　　／Ｊ／、、ｔ−／３！ＩＲ［
：ｃＴｎ’）；　　ｖ＝Ｉ７１０．／／７０．ｌ０Ｉ１
０゜り、ｉｔ ！２２３．／／弘０ ＴＬＣＲｆ＝　０．３４　（エーテル二〇−ヘキサン＝
／：／） 実施例／／ 化合物ノに２３の合成 実施例ｔで得た化合物、し−の化合物１００〜をメタノ
ール２．！、ｌに溶解し、室温攪拌下に過沃素酸ナトリ
ウムｊ３■の水／　ｒｔｔｌ溶液を加えた。室温で３．
３時間攪拌し、更に６０℃まで昇温し、１時間攪拌を続
けた。反応終了後、反応混合物に水を加え、／Ｎ−塩酸
でｐＨ＝Ｊにした後、生成物を酢酸エチル−トルエンに
よシ抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去して得た粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−上記した
実施例の方法に従って、 下記第２表 に示す化合物２ｊ〜乙 デを合成できる。

第２表 実施例１２ よく粉砕したビニルチアゾール誘導体（化合物遥弘）１
０００？、乳糖ｊ＋９００９、結晶セルロース２０００
ｆｆ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０００
？、およびステアリン酸マグネシウム１ｏｏｙをよく混
合し、直接打錠法にて／錠ｉｏｏ■中前記化合物ｉｏｍ
ｙを含有する素錠を造った。この素錠に糖衣又はフィル
ムコートを施して、糖衣錠およびフィルムコーティング
錠を製造した。

実施例／３ カプセル剤の製造 よく粉砕したビニルチアゾール誘導体（化合物Ａ４）　
ｔ　０００　？、トウモロコシデンプン３０００２、乳
糖６２００？、　結晶セルロース／　０００？、および
ステアリン酸マグネシウム１ｏｏｙを混和してｌカプセ
ル／２０■中前記化合物ｉｏ■を含有するカプセル剤を
製造した。

実施例／４Ｌ 吸入剤の製造 よく粉砕したビニルチアゾール誘導体（化合物屋≠）　
Ｊ−Ｐ、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド７０２、および
ソルビタンモノオレートＯ８λ２をよく混合し、混和物
各／！、２■を！ｍｌのエアゾール用アルミ容器に秤取
し、更に／容器当り、フレオンｌコ／　／　／≠（ｌ：
／混合物）♂弘、ｒ■を低温充填した後、！噴射１００
μ沼の定量アダプターをと９つけ、ｌ容器ｊｄ中、前記
化合物ｊ■を含有する定量噴霧の吸入剤を製造した。

実施例／ｊ ＳＲ８拮抗作用ｉｎ　ｖｉｔｒ。

体重２００〜弘ｊＯ２の雄性ハートレイ（）（ａｒｔｌ
ｅｙ）系モルモットの回腸終末部を摘出し、管腔を洗浄
後、この回腸を下記成分からなるタイロード溶液を含有
するｊ　ｍｌの組織浴内に据えつけた。その成分とは塩
化ナトリウム／、３６ｍＭ、塩化カリウム２．７ｍＭ、
炭酸水素ナトリウム／　／、りｍＭ、塩化マグネシウム
／、　ＯＪ’　ｍＭ　、　　塩化カルシウム１．？ｍＭ
、　　リン酸二水素ナトリウム０．４ｔｍＭｓおよびグ
ルコース３．６ｍＭである。浴中の液温を３７°Ｃに保
ち、り！係酸素／３％二酸化炭素で通気した。ヒスタミ
ン及びアセチルコリンによる収縮を除くために、上記緩
衝液にはｉｏ　　　？／ｍｌのメビラミンとよ×１０　
９／ｍｅのアトロビンを添加した。等尺性測定はアイソ
トニックトランスデユーサ−（Ｔ［）−／／２Ｓ、日本
光電）張力置換変換器で行い、張力のグラム数の変化と
してレクチコーダー（ＲＴＧ−’１１２≠、日本光電）
で記録した。回腸には受動的にＯ０！２の張力を負荷し
、モルモット肺よシ抽出したＳＲ８に対する回腸収縮反
応を得た。

ＳＲ３のｌ単位（ヒスタミンｊｎ？相当）による持続的
収縮高を対照とした。種々の濃度の被験薬を組織浴中に
添加し、対照の収縮を！Ｑ％減弱する被験薬濃度（ＩＣ
ｓ。）を最小有効濃度とし結果を第３表に示した。

第３表 実施例／乙 体重３５０〜５００２の雄性ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）　　系モルモットをウレタン麻酔下に、バーバード
タイプの人工呼吸器を用いコンツェットーレスラー（Ｋ
ｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ　）法を改変した方法
で気道抵抗を測定した。しＴＤ４０．／〜／、０μｇ／
＃の静脈内投与による気道抵抗増加に対する、被験薬の
経口投与による抑制率（％）を算出し結果を第μ表に示
した。

第弘表 参考例 実施例／Ｊと同様の方法にして比較のため公知の下記２
化合物の静脈内投与及び経口投与てよる気道抵抗増加抑
制率を算出し結果を第５表に示した。

第５表 試験例 急性毒性試験 ＳＤ系雄性ラうト！週令μ〜！匹を１群として、本発明
の化合物を７％トラガント溶液に懸濁させ経口投与し、
夕日間観察を行い死亡数を調べ結果を第５表に示した。

第５表

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖
   もしくは分枝したアルキル基を表わし、Ｒ＾２およびＲ
   ＾３はおのおの独立して水素原子、ベンゼン環上に置換
   基を有していてもよいフェニルアルキル基又は炭素数１
   〜５の直鎖もしくは分枝したアルキル基を表わすがＲ＾
   ２とＲ＾３が一緒になってシクロペンタン環又はシクロ
   ヘキサン環を形成してもよい。 Ｒ＾４およびＲ＾５おのおの独立して水素原子、炭素数
   １〜５の直鎖もしくは分枝したアルキル基又は置換基を
   有していてもよいフェニル基を表わし、Ｒ＾４とＲ＾５
   とが一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およ びＲ＾９はおのおの独立して水素原子、ハロゲン原子、
   炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、炭素数
   １〜５のアルコキシ基、カルボキシル基、総炭素数２〜
   ６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアシル基
   、アミノ基、炭素数２〜５のアシルアミノ基又はニトロ
   基を表わす。）で表わされるブタジェニレン基を形成し
   てもよい。またｍは０〜５の整数を表わし、ｎは０−２
   の整数を表わす。）で示されるビニルチアゾール誘導体
   および薬剤として許容されるその塩類。
2. （２）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
   位置がメタ位であることを特徴とする請求項１記載の化
   合物。
3. （３）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜５の直
   鎖もしくは分枝したアルキル基を表わし、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３はおのおの独立して水素原子、ベンゼン環上に置
   換基を有していてもよいフェニルアルキル基又は炭素数
   １〜５の直鎖もしくは分枝したアルキル基を表わすがＲ
   ＾２とＲ＾３が一緒になってシクロペンタン環又はシク
   ロヘキサン環を形成してもよい。 Ｒ＾４およびＲ＾５はおのおの独立して水素原子、炭素
   数１〜５の直鎖もしくは分枝したアルキル基又は置換基
   を有していてもよいフェニル基を表わし、Ｒ＾４とＲ＾
   ５とが一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およ びＲ＾９はおのおの独立して水素原子、ハロゲン原子、
   炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、炭素数
   １〜５のアルコキシ基、カルボキシル基、総炭素数２〜
   ６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアシル基
   、アミノ基、炭素数２〜５のアシルアミノ基又はニトロ
   基を表わす。）で表わされるブタジェニレン基を形成し
   てもよい。またｍは０〜５の整数を表わし、ｎは０〜２
   の整数を表わす。）で示されるビニルチアゾール誘導体
   および薬剤として許容されるその塩類を有効成分とする
   ことを特徴とするロイコトリエン拮抗剤。
4. （４）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
   位置がメタ位であるビニルチアゾール誘導体又は薬剤と
   して許容されるその塩類を有効成分とすることを特徴と
   する請求項３記載のロイコトリエン拮抗剤。