JPH02169584A

JPH02169584A - ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤

Info

Publication number: JPH02169584A
Application number: JP63324470A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Hayashi; 林　良夫; Tomei Oguri; 小栗　東明; Rikizo Furuya; 力三古矢; Maki Shinoda; 篠田　真樹; Harumi Naeka; 苗加　春美; Noboru Yamada; 昇山田
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1990-06-29
Also published as: WO1990006920A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ロイコ）　ＩＪエン拮抗作用を有する新規な
ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬
剤に関する。

〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕アレル
ギー性疾患を予防又は治療するには、アナフィラキシ−
の媒介物の遊離を抑制する方法と、遊離した媒介物に対
して拮抗剤を作用させる方法がある。ジソディウム・ク
ロモクリケート〔ザ・メルク・インデックス（Ｔｈｅ　
ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ）第９版４５ｇ夕（／９７４）３
や、トラニラスト〔日薬理誌、　ＬＬ、ｔ、ｑｑ（／ｑ
ｔｇ））は前者に属する代表的薬剤であり、後者に属す
るものとしては、アレルギー反応の媒介物の７つである
ヒスタミンに拮抗する薬剤、例えば、ジフェンヒドラミ
ン、クロルフェニラミン、アステミゾール、ターフェナ
ジン、フレマスチン等が周知である。しかし、気管支喘
息患者の肺から、抗ヒスタミン剤では拮抗されない物質
、即ちＳＲ８（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓ
ｔａｎｃｅ　）が遊離されていることが示唆され〔グロ
グレスオプアレルギー（Ｐｒｏｇｒ　、　ＡＩＪｅｒｇ
ｙ　）　、　Ａ　、　３ｒ　、７９、（／ｑｘ２））、
最近では、このＳＲ８ＣロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）及びロイコトリエ
ンＥ４（ＬＴＥ４）を総称してＳＲＳと呼ばれている（
プロシーディングオブナショナルアカデミー　オブサイ
エンスニーエスエー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　）　＋　７　ｉｓ　＋
１２７Ｓ（／９７９）及び二、２０／ダ（ｉｑｇｏ）；
ネイチ−？−（Ｎａｔｕｒｅ）、ｘｇｒ、　１０ｑ（ｉ
ｑｇｏ））〕がヒト喘息発作に関与する重要な因子と考
えられている（プロシーディングオブナシミナルアカテ
ミー　オフ　サイエンスユーエスエ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ、
１ｌｔ１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　　Ｕ、Ｓ、Ａ、　
）　、Ｋ　Ｏ。

／り／２（ｔｑｇ３）　〕。

ロイコトリエン拮抗剤は特許又は文献上いくつか知られ
ている。例えば、次式：で示されるＦＰＬ、−！；！；７／、２Ｃエイジエンツ
　アンド　アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃ
ｔｉｏｎｓ）　。

９、／、３３Ｃ／９７９））、で示されるＫＣ−ｔＩＯ／Ｉ　（シャツく二−ズジャー
ナルオブ７アーマーシ−（Ｊａｐ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒ
ｍ、）　＋３３、コルク（／ｑｇ３））、次式：で示されるＬＹ−７７１ｇｇ３Ｃ，ジャーナル　オブフ
ァルマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラボ
イティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　）　、　ｘ　、？　、７（１）　　／ダざ
（／ｑＪｌｒ））等が公知であるが、現在までのところ
実用化された例は報告されていない。

本発明者等は、すでに次式：で示されるＯＮＯ−１０７ｇＣ有機合成化学、と（２）
。

／３ｂ（／ｑｇｑ））次式：〔式中、Ｒ１は水素原子もしくは炭素数／〜５の低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立して
水素原子、炭素数／〜にのアルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基又は置換基を有していてもよいフェニル基
を表わし、Ｒ２とＲ３とが一緒になってテトラメチレン
基又は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−（式中、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ５お
よびＲ７はおのおの独立して、水素原子、ハロゲン原子
、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は
直鎖もしくは分枝した炭素数／〜３の低級アルキル基等
を表わす。）で表わされるブタジェニレン基を形成して
もよい。またｎはコ〜Ｓの整数を表わす。〕で示される
チアゾール誘導体および薬学的に許容されるその塩にロ
イコトリエン拮抗作用のあることを見い出しているが（
特開昭６２一／１１１１ｂｇ号公報）、その拮抗作用の
強さはｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてＩＣ６゜値が／（１５
Ｍ程度であった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、更によりロイコトリエン拮抗作用が強く
、ロイコ）　ＩＪエンに起因する各種疾患の治療薬とし
て有効な化合物を探索した結果、本発明に係るα置換カ
ルボキシル基を有する新規ビニルチアゾール誘導体が優
れたロイコトリエン拮抗作用を有することを見い出し、
本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）（上記式中で
、Ｒ１は水素原子又は炭素数／〜ｊの直鎖もしくは分枝
したアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３はおのおの独
立して水素原子、炭素数／〜５の直鎖もしくは分枝した
アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又は
ベンゼン環上に置換基を有していてもよいフェニルアル
キル基を表わすが、Ｒ２とＲ３が同時に水素原子である
ことはない。またＲ２とＲ３が一緒になってシクロペン
タン環又はシクロヘキサン環を形成してもよい。Ｒ４お
よびＲ５はおのおの独立して水素原子、炭素数／〜５の
直鎖もしくは分枝したアルキル基又は置換基を有してい
てもよいフェニル基を表わし、Ｒ４とＲ５とが一緒にな
ってＲ９はおのおの独立して水素原子、ハロゲン原子、
炭素数／−５の直鎖もしくは分枝のアルキル基、炭素数
ｌ〜左のアルコキシ基、カルボキシル基、総炭素数、２
〜乙のアルコキシカルボニル基、炭素数λ〜Ｓのアシル
基、アミノ基、シアノ基、炭素数２〜５のアシルアミノ
基又はニトロ基を表わす。）で表わされるブタジェニレ
ン基を形成してもよい。また、ｎは０−ｊの整数を表わ
す。）で示されるビニルチアゾール誘導体および薬剤と
して許容されるその塩類ならびに該化合物を有効成分と
するロイコトリエン拮抗剤に存する。

以下、本発明につき更に具体的に説明する。

なお、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物の範囲は、
以下の具体例によって限定されるものではない。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ　、　Ｒ７、Ｒ８
およびＲ９に含まれうる炭素数／〜左の直鎖又は分枝し
たアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基
、５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｌ−ペンチル基およびｔ−ペンチル基等が挙げられる。

またｒ（２およびＲ３に含まれうる置換基を有していて
もよいフェニル基およびベンゼン環上に置換基を有して
いてもよいフェニルアルキル基としては、フェニル基、
ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基お
よびフェニルブチル基等が挙げられ、ベンゼン環上の置
換基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の
低級アルキル基；塩素原子、臭素原子、弗素原子等のハ
ロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基等）低級アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；カ
ルボキシル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；アミノ基；
シアノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等
の低級アシルアミノ基等が挙げられる。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
［ｌおよびＲ９に含まれうる炭素数／〜Ｓのアルコキシ
基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｌ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、１−ブトキシ
基およびｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、以下同様
に、総炭素数２〜乙のアルコキシカルボニル基としては
、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−
プロポキシカルボニル基、１−プロポキシカルボニル基
、ｒ］−ブトキシカルボニル基、ｔ〜ブトキシカルボニ
ル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基および１−ペン
チルオキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数−〜５の
アシル基としては、アセチル基、グロビオニル基、ｎ−
ブチリル基、ｌ−ブチリル基、ｎ−ペンタノイル基およ
び１−ペンタノイル基等が挙げられ、更に炭素数Ω〜Ｓ
のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プロピ
オニルアミノ基、ｎ−ブチリルアミン基、ｌ−ブチリル
アミノ基およびｎ−ペンタノイルアミノ基等が挙げられ
る。

またＲ４およびＲ５に含まれうる置換フェニル基の置換
基としては、塩素原子、臭素原子、弗素原子等のハロゲ
ン原子；ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基等の低級アルコキシ基；メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、１−プロピル基、ｎ−ブチル基
等の低級アルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；カルボ
キシル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；アセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基等の７フルアミノ基等が
挙げられる。

上記一般式（１）で表わされる化合物のうちで好ましい
ものは、ベンゼン環上の２つの置換基の位置がメタ位で
あり、また、エチレン二重結合の両端の置換基の位置関
係がエントゲーゲン（Ｅ）である化合物である。

本発明のビニルチアゾール誘導体は、特定の異性体に限
定されるものではなく、幾何異性体、光学異性体および
それらの混合物、例えばラセミ体の全てを含むものであ
る。

本発明のビニルチアゾール誘導体は、種々の方法により
合成することができる。例えば、下記反応式−７に示す
合成経路により合成できる。

反応式−／（ＩＩ）（Ｉａ）（Ｉｂ）上記反応式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記一
般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは低級アルキル
基を表わす。

すなわち、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩ）に対して、
コーメチルチアゾール誘導体（１）をＯｌｇ−二当量と
低級脂肪酸無水物Ｏ，Ｓ〜２当量とを作用させて脱水縮
合反応させることによジビニルチアゾール誘導体（Ｉａ
）を得る。低級脂肪酸無水物としては、無水酢酸、無水
グロピオン酸、無水ｎ−酪酸等が用いられ、反応溶媒と
してはキシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド等の高沸点溶媒が使用されうるが、無溶媒で反
応を行ってもよい。反応温度は室温〜２３０℃、好まし
くは７７０〜７１１０℃である０ビニルチアゾール誘導体（Ｉａ）は、常法によりそのエ
ステル基を加水分解することによってビニルチアゾール
誘導体（Ｉｂ）に変換できる。この加水分解工程は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物を用い、含水エタノール等の含水有機溶媒中、θ℃
〜溶媒沸点内の温度範囲で容易に行うことができる。

本発明化合物（１）は、顕著なロイコトリエン拮抗作用
を有する。即ち、本発明の化合物についてモルモットの
摘出回腸を用いて、ＳＲ８に対する拮抗作用をｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏで試験したところ低濃度でも、ＳＲ８に対して
選択的な拮抗作用を有していることが判明した。従って
本発明の化合物はロイコ）　ＩＪエンに起因する各種疾
患、例えば、喘息等のアレルギー性疾患、脳虚血に起因
する脳浮腫、脳血管全縮、または冠面流量減少による狭
心症等の予防および／または治療に有効である。

本発明のロイコトリエン拮抗剤には、有効成分として、
上記一般式（１）で示される化合物又は薬剤として許容
されるその塩が固体若しくは液体の医薬用担体若しくは
希釈剤、即ち賦形剤、安定剤等の添加剤とともに含まれ
ている。上記化合物がカルボキシル基を有する場合、好
ましい塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩
のような薬剤として許容される無毒性の塩であり、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム
塩、低級アルキルアミン〔例えば、トリエチルアミン〕
塩、ヒドロキシ低級アルキルアミン〔例えば、−一ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又は
Ｎ−メチル−Ｄ〜グルカミン〕塩、シクロアルキルアミ
ン〔例えば、ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジルア
ミン〔例えば、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
〕塩およびジベンジルアミン塩のような適切な無毒性の
アミン塩も、同様に好ましいものである。本発明の化合
物のチアゾール環の塩基性に注目した場合、好ましい塩
としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等の無毒
性の塩が挙げられる。これらの塩は、水溶性であるため
、注射剤として用いる場合に最適である。該ロイコトリ
エン拮抗剤において、治療上有効な成分の担体成分に対
する割合は、７重量％から９０重ｔ％の間で変動させう
る。ロイコトリエン拮抗剤は、顆粒剤、細粒剤、散剤、
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロフプ剤、乳剤
、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよい
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与
してもよい。また、坐剤、点鼻剤、点眼剤又は吸入剤の
剤形にして、直腸、鼻、目、肺の局所投与製剤として用
いることもできる。

また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい
。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬用
の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈剤
を本発明のロイコトリエン拮抗剤を調製するために用い
ることができる。固形製剤を製造する際に用いられる賦
形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク
、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウ
ム等が用いられる。経口投−りのための液体製剤、即ち
、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、−収約に用い
られる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。

この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等
を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような
吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経
口投与の製剤、即ち注射剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、吸
入剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、
例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチ
ン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例
えばカカオ脂、乳化カカオ脂、２ウリン脂、ライテップ
ゾール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によれば
よい。

臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、７日量Ｏ９θ／
〜ｉｏｏθ〜であり、好ましくは０．０　／〜ｉｏｏ■
であるが、年令、病態、症状、同時処理の有無等により
適宜増減することが更に好ましい。前記１日量のロイコ
トリエン拮抗剤は、７日に１回、又は適当な間隔をおい
て７日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、間
欠投与してもよい。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、／同量Ｏ９θθ／〜１００■を連続投
与又は間欠投与することが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明によれば、顕著なロイコトリエン拮抗作用を有す
る新規なビニルチアゾール誘導体が提供される。同ビニ
ルチアゾール誘導体は、ロイコトリエン拮抗剤として、
ロイコトリエンが関与する各種疾患、例えば喘息等のア
レルギー性疾患、脳虚血に起因する脳浮腫、脳血管　縮
又は冠面流量減少による狭心症等の予防および治療に有
用である。

〔実施例〕

以下に、本発明を反応中間体の合成例、実施例及び試験
例に基づいて更に詳細に説明するが、これらは、本発明
の範囲を何ら制限するものではない。合成例及び実施例
中の「Ｉ　ＲＪ、ｌ−Ｔ　ＬＣＪおよび「ＮＭＲ」は各
々［赤外吸収スペクトル」、薄層クロマトグラフィー」
および１−核磁気共鳴スペクトル」を表わし、クロマト
グラフィーによる分離の箇所に記載されている溶媒の割
合は体積比を示し、ｌ’−Ｔ　Ｌ　ＣＪのカッコ内の溶
媒は展開溶媒を示し、［ＩＲＪは特別の記載が無い場合
はＫＢｒ錠剤法で測定したもので単位はｃｒｎ−’であ
り、ｌ−ＮＭＲＪのカッコ内の溶媒は測定溶媒を示して
おシ単位は６９９ｍである。

また実施例の中に表記されている化合物属は第７表、第
２表、第３表および第９表中の記載五に対応する。

なお、第１表および第２表において、Ｍｅ。

ＥｔおよびＰｈは、それぞれメチル基、エチル基および
フェニル基を表わす。

実施例／化合物瓜／４’の合成３−（ｙ−ホルミルフェニル）　−Ｘ、２−　ジエチル
プロピオン酸エチルエステルへ〇！；１１，２メチル−
ｑ−ｔ−ブチルチアゾール八２０Ｉと無水酢酸ｏ、！ｉ
ｏ−の混合物を、７７０℃油浴上で＋、ｒ時間加熱攪拌
した。反応終了後、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥
後、減圧下で濃縮した。

得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ＝（シリカ
ケル：ｎ−へブタン／酢酸−１＃＝５０／ｌ→１５／１
　）により精製し、油状の標記化合物６７０■（収率ダ
ｌ１％）を得た。

■ＲＣ１−ｒｎ　〕、〕シフ１フ３θ、１５θ５．／コ
’１０／２／θ、ｌ／３θＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）：０．
９０（ＡＨ，ｔ）、　　／、２．３Ｃ３Ｈ，ｔ）。

／、３り（９Ｈ，Ｓ）、　　　　／、！；−／、７（４
１Ｈ，ｍ）。

コ、ｇ？（ＪＨ，ｓ）、　　／、１Ｊ（２Ｈ，ｑ）。

６、ざ／（／Ｈ，ｓ）、　　　　　　ワ、θ５（／Ｈ，
ｄ）。

７、．２−７．Ｊ（ｌＩＨ，ｍ）、　？、４ｔＯ（／Ｈ
，ｃｔ）実施例コ各種ビニルチアゾール誘導体の合成実施例／と同様にして、第７表に化合物番号／３．／７
，１３および２１Ｉとして示す標記化合物を得た。

トルエ？で抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−へ
ブタン／酢酸エチル＝　２５／１→２／１）でＮ製し、
標記化合物７６グη（収率３３チ）を得た。

ｍ、ｐ、　Ｃ℃）　；　／２２Ｊ−／２，１．！；！Ｒ
（ｍ−’）　　；　　ν＝ｔｑｉｏ　、１ｓｉｏ　、／
コ２！ｒ、／／３！；、ヲ５０実施例ｑ各種ビニルチアゾール誘導体の合成実施例３と同様にして、第１表に化合物番号ｉ、ｒ、、
？、４Ｉ、夕、Ａ、？、ｇ、デ、／θ、／／、／よ。

／Ａ　、　１ｇ　、　／？　、１０．２／およびココ　
として示す標記化合物を得た。

実施例／で得た化合物５１Ｉ／岬をエタノール乙ゴに加
え、／ＩＮ−水酸化カリウム水溶液７．４ｔゴを加え、
還流下７６時間攪拌を続けた。冷却後、３Ｎ−塩酸によ
りｐＨ＝Ｊとし、生成物を上記した実施例と同様にして
、下記第２表に示す化合物λＳ〜７．２を合成できる０第２表実施例Ｓ錠剤の製造よく粉砕したビニルチアゾール誘導体（化合物Ａ　１０
　）　１０００１１、乳糖５ｑｏｏｔｚ、結晶セルロー
スｓｏｏｏｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
１０００９およびステアリン酸マグネシウム１００ｇを
よく混合し、直接打錠法にて、／錠１００ｍ９中前記化
合物１０ηを°含有する素錠を造った。この素錠に糖衣
又はフィルムコートを施して、糖衣錠およびフィルムコ
ーティング錠を製造した。

実施例６カプセル剤の製造よく粉砕したビニルチアゾール誘導体（化合物Ａｉｏ　
）ｉｏｏｏｙ、、トウモロコシデンプン、３０００ｇ、
乳糖６９００１１、結晶セルロース１０００ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム／θＯＩを混和して／カプセル
／２０ｍ９中前記化合物１０■を含有するカプセル剤を
製造した。

実施例７吸入剤の製造よく粉砕したビニルチアゾール誘導体（化合物＆１０）
！ｒｌ、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド１０１１および
ソルビタンモノオレート０．２　ｇをよく混合し、混和
物各／り、２■を！ｒ−のエアゾール用アルミ容器に秤
取し、更に／容器当シ、フレオン／２／／／ｌＩ゛（ｌ
：／混合物）　ｇ　ｔｌ、ｇ■を低温充填した後、／噴
射！００μｌの定量アダプターをとりつけ、／容器５ｒ
ｎｔ中、前記化合物５１ｒｌｉを含有する定量噴霧の吸
入剤を製造した。

実施例ざＳＲ８拮抗作用ｉｎ　ｖｉｔｒ。

体重２００〜ｔｉｓｏｙの雄性ノ＼−トレイ（Ｈａｒｔ
ｌｅ５／　）系モルモットの回腸終末部を摘出し、管腔
を洗浄後、この回腸を下記成分からなるタイロード溶液
を含有するｊｔｄの組織浴内に据えつけた。その成分と
は塩化ナトリウム／３６ｍＭ、塩化カリウム２．７　ｍ
Ｍ　、炭酸水素ナトリウムｔ　／、９　ｍ１Ｖ１　、塩
化マグネシウム／、Ｏｊ　ｍＭ、塩化カルシウム八ｇ　
ｍＭ　、リン酸二水素ナトリウム０．’ｌ　ｍＭおよび
グルコース！；、ｂｍＭである。

浴中の液温な３７℃に保ち、？Ｓ％酸素１５％二酸化炭
素で通気した。ヒスタミン及びアセチルコリンによる収
縮を除くために、上記緩衝液には／　０−’　１１／ｍ
ｌのメピラミンと５　Ｘ　／　０−８１！／ｌｄのアト
ロビンを添加した。等天性測定はアイソトニックトラン
スデユーサ−（ＴＤ−／／、２Ｓ、日本光電）張力置換
変換器で行い、張力のグラム数の変化としてレクチコー
ダー（ＲＴＧ−ｑ　／　２ｔｔ　。

日本光電）で記録した。回腸には受動的に０．５ｇの張
力を負荷し、モルモット肺より抽出したＳＲＳに対する
回腸収縮反応を得た。ＳＲ３の／単位（ヒスタミン５１
ｇ相当）による持続的状縮高を対照とした。種々の濃度
の被験薬を組織浴中に添加し、対照の収縮を５０％減弱
する被験薬濃度（ＩＣ５ｏ）を最小有効濃度とし結果を
第３表に示した。

第３表実施例７ＬＴＤ４拮抗作用ｉｎ　ｖｉｖ。

体重３５０〜５ｏｏｙの雄性ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅ
Ｙ　）系モルモットをウレタン麻酔下に、バーバードタ
イプの人工呼吸器を用いコンツェノトーレスラー（Ｋｏ
ｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ　）法を改変した方法で
気道抵抗を測定した。ＬＴＤ４０．　／〜／、０μｍ１
／Ｉｓの静脈内投与による気道抵抗増加に対する、被験
薬の経口投与による抑制率（（６）を算出し結果を第９
表に示した。

第９表試験例急性毒性試験ＳＤ系雄性ラうトＳ週令ダ〜５匹を７群として、本発明
の化合物を１％トラガント溶液に懸濁させ経口投与し、
Ｓ日間観察を行い死亡数を調べ結果を第り表に示した。

第５表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜５の直
鎖もしくは分枝したアルキル基を表わし、Ｒ＾２および
Ｒ＾３はおのおの独立して水素原子、炭素数１〜５の直
鎖もしくは分枝したアルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基又はベンゼン環上に置換基を有していて
もよいフェニルアルキル基を表わすが、Ｒ＾２とＲ＾３
が同時に水素原子であることはない。またＲ＾２とＲ＾
３が一緒になってシクロペンタン環又はシクロヘキサン
環を形成してもよい。Ｒ＾４およびＲ＾５はおのおの独
立して水素原子、炭素数／〜ｓの直鎖もしくは分枝した
アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を
表わし、Ｒ＾４とＲ＾５とが一緒になって▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９はおのおの
独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の直鎖
もしくは分枝のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ
基、カルボキシル基、総炭素数２〜６のアルコキシカル
ボニル基、炭素数２〜５のアシル基、アミノ基、シアノ
基、炭素数２〜５のアシルアミノ基又はニトロ基を表わ
す。）で表わされるブタジエニレン基を形成してもよい
。また、ｎは０〜５の整数を表わす。）で示されるビニ
ルチアゾール誘導体および薬剤として許容されるその塩
類。
（２）一般式（ I ）において、ベンゼン環の置換基の
位置がメタ位であることを特徴とする請求項１記載の化
合物。
（３）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１〜５の直
鎖もしくは分枝したアルキル基を表わし、Ｒ＾２および
Ｒ＾３はおのおの独立して水素原子、炭素数１〜５の直
鎖もしくは分枝したアルキル基、置換基を有していても
よいフェニル基又はベンゼン環上に置換基を有していて
もよいフェニルアルキル基を表わすが、Ｒ＾２とＲ＾３
が同時に水素原子であることはない。またＲ＾２とＲ＾
３が一緒になってシクロペンタン環又はシクロヘキサン
環を形成してもよい。Ｒ＾４およびＲ＾５はおのおの独
立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝した
アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を
表わし、Ｒ＾４とＲ＾５とが一緒になって▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９はおのおの
独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の直鎖
もしくは分枝のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ
基、カルボキシル基、総炭素数２〜６のアルコキシカル
ボニル基、炭素数２〜５のアシル基、アミノ基、シアノ
基、炭素数２〜５のアシルアミノ基又はニトロ基を表わ
す。）で表わされるブタジエニレン基を形成してもよい
。また、ｎは０〜５の整数を表わす。）で示されるビニ
ルチアゾール誘導体および薬剤として許容されるその塩
類を有効成分とすることを特徴とするロイコトリエン拮
抗剤。
（４）一般式（ I ）においてベンゼン環の置換基の位
置がメタ位であるビニルチアゾール誘導体又は薬剤とし
て許容されるその塩類を有効成分とすることを特徴とす
る請求項３記載のロイコトリエン拮抗剤。