JPH02169591A - アミノオキソジヒドロイソインドローキナゾリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノオキソジヒドロインインドロキナゾリン
又はその生理学的に許容しうる塩並びにこれらを含む治
療学的組成物に関する。

複素環族アミン上（アミノオキソジヒドロイソインドロ
−キナゾリン：略してＡＱ）は３８匹のマウスの結腸に
おけるガンのモデルにおいて優秀な腫瘍抑制性を示すこ
とが発見された。このモデルは人間の結腸及び直腸のガ
ンに対する作用に関して典型的である。

しかしながら、土は水及び含水溶媒に貧弱にしか溶解し
ない。斯くして非経口的適用のための濃水溶液の組成物
は厳しく制限される。

ｌの経口的適用は並はずれの量の薬剤の吸収をもたらす
から、非経口用の組成物を得ることは非常に望ましい。

今回上は活性物質上の非経口用に適しｊ；水及び含水溶
媒に十分溶解する誘導体に転化しうろことが発見された
。

土の新しい誘導体は血漿中及び他の器官中に存在する酵
素様ペプチダーゼの作用によって土に再転化される。

今回アミド２ １式中、基Ｒ−Ｇｏ−ＮＨ−はアミノ酸、ジペプチド又
はトリペプチドの基を表わす］は高められた水への溶解
性を示すことが発見された。化合物２は水性緩衝剤溶液
（ｐＨ４〜１０）中で非常に安定であるが、人間の血漿
中に存在するペプチダーゼの作用によって迅速にＡＱ　
（１）に開裂される。

好適な基Ｒ−Ｃｏ−ＮＨ−は天然産のアミノ酸並びにこ
れらのアミノ酸に由来するジペプチド及びトリペプチド
のものである。

一般式又による化合物は新規である。Ｒが更なるアミノ
又はカルボキシル基を含むアミノ酸の基であるならば、
化合物又は中性化合物として或いはそれぞれ薬理学的に
許容しうる酸又は塩基との塩として使用しうる。

基Ｒ−Ｃｏ−ＮＨ−は例えばＮ−グリシル−１Ｎ−アラ
ニルー、Ｎ−口イシル−１Ｎ−イソロイシル−１Ｎ−バ
リル−１Ｎ−セリル−１Ｎ−スレオニル−Ｎ−フェニル
アラニル−１Ｎ−チロシル−１Ｎ−トリプトファニル−
１Ｎ−プロリル−１Ｎ−リシル−１Ｎ−アルギニル−１
Ｎ−ヒスチジル−１Ｎ−アスバルチルー、Ｎ−グルタミ
ニルー、Ｎ−システイニル−１Ｎ−メチオニル−５Ｎ−
グリシル−アラニル−１Ｎ−シアラニルー、Ｎ−アラニ
ル−グリシル−１Ｎ−アラニル−フェニルアラニル−Ｎ
−トリアラニル−１Ｎ−アラニル−リシル−Ｎ−リシル
−アラニル−１Ｎ−グリシル−リシル−１Ｎ−グリシル
−プロリル−１Ｎ−グラシル−アラニル−リシル−１Ｎ
−トリアラニル−１Ｎ−リシル−アラニル−フェニルア
ラニル−又は他のヘフチド誘導体である。

ンプロフロキサシン（Ａ）の関連する場合に、Ａのアラ
ニンでの誘導体化は、それぞれペプチダーゼ又（才人間
の血漿の存在下に安定である化合物Ｂに至るから、上述
の結果は驚くべきことである。

ＢはＡに開裂されない。

下記の実施例から明らかにように、Ａは試験管内及び生
体内において大腸菌ノイマン（Ｎ　ｅｕｍａｎｎ）に対
して有効である。Ｂが両実験において貧弱にしか有効で
ないということの対比において、Ｂが血漿の酵素の作用
により或いは化学的にＡに開裂するならば、Ｂは動物の
モデルにおいてＡと同様に有効であるはずである。

試験管内 最小禁止濃度（ＭＩＣｓ）を寒天希釈法により決定しＩ
；。濃度を２倍ずつ増加させて試験物質を含有するイソ
ーセンシテスト（Ｉ　ｓｏ　−Ｓ　ｅｎｓｉｔｅｓｔ）
寒天（オフスフオード）を用いた一連の寒天板を準備し
た。この寒天板を多点接種器［デンリー（Ｄｅｎｌｅｙ
）　］　を用いて接種した。この目的のために、バクテ
リヤ試験種の終夜の培養物を、各接種点が凡そ約１０’
の細胞を含むように希釈した。この接種した寒天板を３
７°Ｃで培養し、そしてバクテリヤの生長を２０時間後
に読んだ。

Ｂ （Ｍ　Ｉ　Ｃ、ｍｇ／　ｆ２）　：　　　０．０１５　
　０．５生体内 治療学的効果を測定するために、各群１０匹の雌のＣＦ
、マウスに大腸菌ノイマンの３ＸｌＯ’の細胞を腹腔内
注射することによって感染させｔ；。

処置のために薬剤１回の投薬量を感染から３０分後に静
脈内投与した。感染から６日目まで毎日動物の生存を記
録した。

ｍｇ／ｋｇ　　ｉ、ｖ、　　　　　Ａ　　　　　Ｂｏ、
０６　　　　　　２　　　　０ ０．２５　　　　　　８　　　　１ ０．５　　　　　　１０　　　　１ 実施例１ Ｎ−１−アラニル−ＡＱ−モノ塩酸塩（４）の合成 ３　：　Ｒ−−ＮＨ−Ｇｏ−０−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ　　［
−ＮＨ−ｔ−ｂｏａ］４　：　Ｒ−−ＮＨ，・ＨＣＩ　
　　４ａ　：　Ｒ−ＮＨ３”２　：　Ｒ−−ＮＨｓ　・
２ＣＦｓＣＯＯＨａ）ＡＱ（３）のｔ−ｂｏｃ−１−ア
ラニン誘導体の合成 無水塩化メチレン（アルドリッチ、無水９９＋％）３０
０ｍＱ中土の５０Ｏｍｇの溶液を、Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−１
−アラニン［シグマ（Ｓ　ｉｇｍａＳＳ　ｔ、　Ｌ　ｏ
ｕｉｓ６ｓ　Ｍ　Ｏ）　、８４０　ｍｇ１４．４ミリモ
ルＦ、Ｎ＋Ｎ′ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄｅ
ｃ、シグマ、８３０　ｍｇｓ　４ミリモル］及びジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０ｍｇと共に窒素雰囲
気下に終夜撹拌した。反応を完結するまで（２０時間）
ＴＬＣ［シリカゲル、塩化メチレン：アセトン（ｌｏｌ
ｌ）；土及びユのＲｆ値はそれぞれ０．２２及び０．１
２１で監視した。ジシクロヘキシル原素（Ｄ　ＣＵ）の
得られる白色の沈澱を濾去した。

溶媒を真空下に除去し、黄色の残液をシリカゲルのカラ
ムで精製した［シリカゲル７０〜２３０メツシユ、塩化
メチレン：アセトン１ｏ１１］。ＡＱ反応混合物をアセ
トン：塩化メチレンの５０＝５０混合物に溶解し、得ら
れた溶液を、シリカゲルを溶液に添加しそしてその溶媒
を真空下に蒸発させることによってシリカゲル上に吸着
させ、得られるシリカゲルに吸着された反応混合物をシ
リカゲルのカラムの上部に置いた。化合物ユは９２％の
収率で且つ黄色の非晶質の粉末として得られた。

融点２１６〜２１８℃。ユに対する質量スペクトルはｍ
／ｅ４０８の親イオンを示した。元素分析：計算値Ｃ１
６５，７０；Ｎ、Ｉ　３．３２　；Ｈ，５゜７５、実験
値Ｃ，６５，５６；Ｎ、１３．１２　、Ｈ。

６．００゜ ｂ）ＡＱ（４）のＮ−１−アラニン誘導体の塩酸塩の合
成 方法１：）ＩＪフルオル酢酸５−を含む無水塩化メチレ
ン１０ｍ（２中−３（１００＋ｎｇ、　０．２４ミリモ
ル）の溶液を室温で撹拌した。反応を完結するまで（１
時間）ＨＰＬＣで監視した。溶媒を真空下に蒸発させ、
ＨＰＬＣを用いて分析した。このＨＰＬＣの分析は、生
成物Ｎ−１−アラニルＡＱ（５）のジトリフルオル酢酸
塩が純度９５％であることを示しＩ；。このジトリフル
オル酢酸塩５１００ｍｇを水２０ｍＱに溶解し、そして
得られる溶液のｐＨを０１ｌＮＮａＯＨ溶液でｐＨ９，
０に調節することによりモノ塩酸塩（４）に転化した。

得られるＮ　−１−アラニル−ＡＱの遊離の塩基４ａを
、水性層のＨＰＬＣ分析がｂの完全な抽出を示すまで塩
化メチレン（２５ｍｎｘ３）で抽出した。

溶媒を真空下に蒸発させ、水１０ｍ１２中の得られる化
合物５０ｍｇ（０−１５６ミリモル）を０．１ＮＨ（ｌ
溶液１．５ｍ２（０，１５ミリモル）と混合した。

完全に溶解しｔ；後（２分間）、溶液を微孔性マイクロ
フィルターを通して濾過し、凍結乾燥した。

得られたモノ塩酸塩（４）の純度はＨＰＬＣにより９９
％であることがわかった。土に対するＩＨ及び”ＣＮ　
Ｍ　Ｈのデータを第１及び２表に、一方まに対するデー
タを第３及び４表に示す。

互の融点は２６０°Ｃ（分解）であった。

分析：　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮａＯｚ・ＨＣ（１・２ｔｒ、ｏ
　　ＭＷ　３９２．８５計算値：　Ｃ５５，０３Ｈ５，
３０Ｎ　１４．２６実験値：　　　５５．１０　　５．
５６　　１４．００水２モルはカール・フィッシャー滴
定法で確認した。

化合物３を（例えばＮ−ｔ−ｂｏｃ基の脱保護のために
ぎ酸、次いでイオン交換クロマトグラフィー法を用いる
ことによって）ｉに転化する他の方法が存在するが、上
述した方法は筒車な経路であり、得られる生成物が非常
に純粋であることがわかっｔこ　。

方法２：無水塩化メチレン１０＋ｎ＋２及びヨードトリ
メチルシラン（アルドリッチ）５ミリモル中３（１００
ｍｇ１０．２４ミリモル）の溶液を、ｔ−ｂ。

Ｃ基の脱保護基が完結するまで窒素下に撹拌した。

溶媒及び過剰なヨードトリメチルシランを真空下に除去
し、得られる塩（ジＨ１塩）を、方法ｌで上述したもの
と同一の方法でモノ塩酸塩４に転化した。

上及びんのＨＰＬＣ分析： 土及び互の分析に対して次のＨＰＬＣ条件を用いた： カラム　（１５Ｘ４．６内径）　　；　５部７Ｍ　　Ｍ
ＯＳハイパーシル（Ｃ１） 移動相　ＣＨ，ＣＮ　１　、５部：ｐＨ２，５の０．０
５Ｍ燐酸塩緩衝液８．５部；硫酸水素テトラブチルアン
モニウム（ＴＢＡＳ）５ミリモル 検出器　ＵＶ２７５ｎｍ、クラトス（Ｋｒａｔｏｓ）７
１２５型 流速　　２　ｍＱ１分 チャート速度　０　、５　ｃｍ／ｍ 節分　　０．０４ａｕｆｓ 注入容量　２０μａ 保持容器　１１０＋＋ｃｄ ４　５．３６ｍｆｆ ！土産：ＡＱＩＪ：対する’ＨＮＭＲＳＭＤＳＯ−ｄ、
中化学シフト　積分　　多重化学シフト　　Ｊ（Ｈｚ）
２　、５１６　　　　　　　　　　ＤＩＪＳＯ−ｄ　６
４．８２０　２Ｈ−重線　　Ｃ３ ５，５６７２Ｈ二重線　　ＮＨｘ　　　　２−４６．４
７７　１Ｈ二重線　　Ｃ１２，４７，１３０１８二重線
　　Ｃ１゜　　　８．４７．８５５−７．８８　　１Ｈ 二重線 ７．９４３−７．９７　　　ＬＨ 二重線 ３８．９２−４０．３６５ １１１．６３ １１３．１２ １２１．２５ １２２．６３６ １２８．８５ １２９．７８ １３１．３２ １３２．８５ １３４．２４ １４８．７０ １５５．１８ １６５．９５ １．４５ ３．９２ ３．９４ ＬＨ ＬＨ ＬＨ 二重線　（１４）ＣＨ，７，８ −重線　（１３）ＣＨ 巾広な　（３）ＣＨ。

一重線 ６．３１−６．２８ ６．４２−６．３９ ６．５７６ ７．１１−７．０８ ７．２１−７．２６ ７．２８−７．３ ７．３５−７．３２５ 二重線 二重線 一重線 二重線 三重線 二重線 二重線 ＤＭＳ○−ｄ６中 化学シフト（δｐｐｍ） １７．９９ ４０．８４ ５０．７９９ １１８．８３ １２０．５４ １２１．９７ １２２．７７ １２４．０９６ １２７．６３５ １２９．５４ １３２．９１ １３３．９１ １３４．８５ １４９．００ １６８．８３ １６９．３１ 帰属 実施例２ ＡＱ　（６）のＮ−１−ロイシン誘導体の合成６　：　
Ｒ−−ＮＨｚ・ＨＣＱ ７　：　Ｒ＝−ＮＨ−Ｃｏ−０−Ｃ（ＣＨ３）３８　：
　Ｒ−−ＮＨ２・２ＣＦｚＣＯＯＨ９：　Ｒ−−ＮＨ。

ＡＱ　（７）のＮ　−ｔ　−ｂｏａ　−１−ロイシン誘
導体の合成 無水塩化メチレン（アルドリッチ、無水９９十％）３０
０ｍｆ２中土の５００ｍｇの溶液を、Ｎ−ｔ−ｂＯｃ−
１−ロイシン［シグマ（Ｓ　ｉｇｍａｌＳ　ｔ、　Ｌ　
ｏｕｉｓｅ、ＭＯ）、ｌ　ＯＯＯｍｇ、　　４．０ミリ
モルコ、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄｅｃ、シグ
マ、８３０ｍｇ、４ミリモル］及びジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）３０ｍｇと共に窒素雰囲気下に終夜撹
拌した。反応をＴＬＣ分析において更なる変化が観察さ
れなくなるまで（４８時間）ＴＬＣ［シリカゲル、塩化
メチレン：アセトン（ｌＯ：２）；１及び７のＲｆ値は
それぞれ０．２４及び０．４０１で監視した。ジシクロ
ヘキシル尿素（ＤＣＵ）の得られる白色の沈澱を濾去し
た。溶媒を真空下に除去し、黄色の残渣をシリカゲルの
カラムで精製した［シリカゲル７０〜２３０メツシユ、
塩化メチレン：アセトン１０：１１゜ＡＱ反応混合物を
アセトン：塩化メチレンの５０：５０混合物に溶解し、
得られた溶液を、シリカゲルを溶液に添加しそしてその
溶媒を真空下に蒸発させることによってシリカゲル上に
吸着させ、得られるシリカゲルに吸着された反応混合物
をシリカゲルのカラムの上部に置いた。化合物ヱは８０
％の収率で且つ黄色の非晶質の粉末として得られた。

質量スペクトルは４６２の親イオンを示した。

ＡＱ　（６）のＮ−１−ロイシン誘導体の塩酸塩の合成 方法ｌニトリフルオル酢酸５ｍＱを含む無水塩化メチレ
ンｌｏｍＱ中７　（ｌ　ＯＯｍｇ、　０．２１６ミリモ
ル）の溶液を室温で撹拌した。反応を完結するまで（１
時間）ＨＰＬＣで或いはＴＬＣ［シリカゲノ呟塩化メチ
レン：アセトン（１０：２）：８に対するＲｆ値０．０
］で監視した。溶媒を真空下に蒸発させ、ＨＰＬＣを用
いて分析した。このＨＰＬＣの分析は、生成物Ｎ−１−
ロイシンＡＱ（８）のジトリフルオル酢酸塩が純度９５
％であることを示した。このジトリフルオル酢酸塩８１
００ｍｇを水２０ｍＱに溶解し、そして得られる溶液の
ｐＨをＯ，１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ９，０に調節するこ
とによりモノ塩酸塩（６）に転化した。得られるＮ−１
−ロインンーＡＱを、塩化メチレン（２５ｍＯ，Ｘ３）
で抽出した。溶媒を真空下に蒸発させ、水１０ｍ１２中
の得られる化合物７０ｍｇ（０゜１９３ミリモル）をＯ
，１ＮＨＣＩ２溶液１．９ｍ１２（０，１９ミリモル）
と混合した。６が完全に溶解した後（約２分間）、溶液
を微孔性マイクロフィルターを通して濾過し、凍結乾燥
した。得られたモノ塩酸塩（６）の純度はＨＰＬＣによ
り９９％であることがわかった。化合物９は３６２の親
イオンｍ／ｅを示した。９に対する元素分析、計算値：
Ｃ，６９，５９；Ｈ，６，１２；Ｎ、１５．４６゜実験
値：Ｃ，６９，４６；Ｈ，６，１８；Ｎ、１５゜１９゜ 化合物見に対する融点は１９７〜２００°Ｃ（分解）で
あった。４に対する’ＨＮＭＲ及び１３ｃＮＭＲのデー
タをそれぞれ第５及び６表に示す。６（Ｃｚ＋Ｈｚ＊Ｎ
＋Ｏｓ　・ＨＣＱ・２ＨｚＯ）　に対する元素分析、計
算値：Ｃ，５７，９４；Ｈ，６，２６；Ｎ、１２．８８
；実験値：Ｃ，５７，９５；Ｈ，６゜００；Ｎ、１２．
４８゜ 上及び旦のＨＰ　Ｌ　Ｃ分析： 土及び旦の分析に対して次のＨＰＬＣ条件を用いた： カラム　（１５Ｘ４．６内径）；５部Ｍ　　ＭＯＳハイ
パーシル（Ｃ，） 移動相　ＣＭｓＣＮ　１　、５部：ｐＨ２，５の０．０
５Ｍ燐酸塩緩衝液８．５部：硫酸水素テトラブチルアン
モニウム（ＴＢＡＳ）５ミリモノし 検出器　ＵＶ２７５ｎｍ、クラトス（Ｋｒａｔｏｓ）　
７１２５型 流速　　２ｍΩ／分 チャート速度　０　、５　ｃｍ／ｍ 節分　　０．０４ａｕｆｓ 注入容量　２０μＱ 保持容器　１　８．０ｍ（１ ６１２，６ｍｆｆ 第５表：旦に対する’ＨＮＭＲデータ、Ｄ、Ｏ中化学シ
フト　積分　　多重度　　Ｊ（Ｈｚ）　　帰属１．１０
１　　　　６Ｈ二重線　　　６．０（ＣＨｓ）＊ １．８３７　　　　３１　　　多重線 ＣＨ，ＣＨ。

４．０６９　　　　１Ｈ−重線 Ｈ−ＮＨ２ ６，４３１−６，４５９ ６，６１０−６，６３８ ６，８０３ ７，２１８−７，２３９ ７，３９２−７，４３３ ７，４６４−７，４８８ 二重線 二重線 一重線 二重線 三重線 二重線 ８．４ ８．４ ６．９ ５．７ ７．２ 答旦宍：旦に対する”ＣＮＭＲデータ、Ｄ２０中化学シ
フト（δ　ｐｍ） ２２．０４ ２３．４４ ２５．１９ ４１．３３ ４１．９７ ５３．５６ １１９．３０ １２０．９６ １２２．０３ １２２．６９ １２３．９８ １２７．８５ １２９．５０ １３３．００ １３４．８１ １３５．３３ １３７．３８ １４８．８７ １６８．７１ １６９．４２ 帰属 ＣＨｓ ＣＨ８ ＣＨ Ｃコ ＣＨ。

ＣＨ−ＮＨ。

ｌｌ ｌ０ Ｃ８ Ｃ８ Ｃ６ Ｉ −Ｎ （４）Ｃ−０ アミドＣ−Ｏ 実施例３ ＡＱ（１２）のＮ−１−リシン２塩酸塩誘導体の合成 １０　：　Ｒ’　、Ｒ”＝　−ＮＨ。

１１：Ｒ’、Ｒ“−−ＮＨ−Ｃｏ−０−Ｃ（ＣＨ３）３
１２　：　Ｒ’　、Ｒ”−−ＮＨ，・ＨＣ（２１３：　
Ｒ’　、Ｒ”−−ＮＨ”・ＨＣＯＯＨＡＱ（１１）のＮ
−ａ、ｔ−ジーｔ−ｂｏｃ−１−リシン誘導体の合成： 無水塩化メチレン（アルドリッチ）３００＋ｎＱ中上（
５００ｍｇ、２ミリモル）の溶液を、Ｎ−ａ。

ε−ジジーーｂｏａ−１−リシン（１３８４ｍｇ１４゜
０ミリモル）、１．３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３　０ｍｇと共に
窒素雰囲気下に終夜撹拌した。得られたシクロヘキシル
尿素（Ｄ　Ｃ　Ｕ）の沈澱を濾去した。溶媒を真空下に
濾去し、黄色の残渣をシリカゲルのカラム（シリカゲル
７０〜２３０メツシユ、塩化メチレン：アセトン、５：
ｌ）で２回精製した。化合物１土を、融点１７０〜１７
３℃の黄色の非晶性粉末として９０％の収率で得た。

ＡＱ　（１２）のＮ−１−リシン２塩酸塩誘導体の合成 ぎ＃５ｍ１２中上土（１００ｍｇ、　　０．１７３　ミ
リモル）の溶液を室温で撹拌した。反応を完結するまで
（３時間）ＨＰＬＣで監視した。ＨＰＬＣ分析は上ｌを
純度９０％のジぎ酸塩として示した。これを酢酸エチル
から結晶化した。次いでジぎ酸塩を、準備したイオン交
換カラム（ＱＡＥ−セファデックス、Ａ−２５、ファー
マシア社）に通すことによってジ塩酸塩に転化した。得
られた溶液を凍結乾燥して２０　ｍｇ／　ｍＱより大き
い水溶性の黄色のふわふわした物質を得た。上ｌ：融点
１９５℃（分解）。上２　（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ　ｚＨ２・
２ＨＣＱ・３゜５ＨｚＯ）に対する元素分析、計算値：
Ｃ１４９゜１３　；Ｈ，６，２８；Ｎ、１３．６４、実
験値；Ｃ１４８，９８；Ｈ，６，５８；Ｎ％　！３．９
９゜上ｌに対する１Ｈ及び”ＣＮＭＲをそれぞれ第７及
び８表に示す。・ 上及び上スのＨＰＬＣ分析： 上及び二の分析に対して次のＨＰＬＣ条件を用いた： カラム 移動相 検出器 （１５Ｘ４．６内径）；５部Ｍ　　ＭＯＳハイパーシル
（Ｃ１） ＣＨ，ＣＮ　１　、５部：ｐＨ２，５の０．０５Ｍ燐酸
塩緩衝液８．５部；硫酸水素テトラブチルアンモニウム
（ＴＢＡＳ）５ミリモル ＵＶ２７５ｎｍ、　クラトス（Ｋｒａｔｏｓ）７１２５
型 ２ｍＬ／分 ト速度　０　、５　ｃ、ｍ／分 ０．０４ａｕｆｓ ２０μＱ １、　　ｉｏ、ｏｍｆｆ １又　４．Ｏｉ 流速 チャー 範囲 注入容量 保持容器 １．３８３ １．４０７ ２．１０７ ４．０５ ４．９５３ ４．７８２ ７．０４−７．０７ ７．３８−７．４１ ７．５８−７．５９ ７．７８−７．７９ ７．８３−７．８４ ７．９１−７．９４ ８．０２〜８．０４ ｐＨ ｐＨ ｐＨ −重線　　εＣ（ＣＨｓ）ｓ −重線　　（１５）Ｃ（ＣＨ３）３ −重線 四重線 一重線 一重線 二重線 二重線 二重線 二重線 二重線 二重線 二重線 εＮＨ ２３，１４ ２８，２７ ３２，８６ ４０，２８ ４１，５９ ５５，６ １１９，５２ １２０，９４ １２３，２４ １２２，７８ １２４，１４ １２８，９２ １３３，６２ １３５，４ １３７，５５ １３８，８９ １６４，８６ １６８，３８ １６９，９７ １７０，０３ γＣＨ。

βＣＨ。

δＣＨ。

Ｃ１ ｃＨ１ （１３）ＣＨ Ｉ Ｃ２ Ｃ畠 Ｃ１゜ Ｉ −Ｎ （４）Ｃ＝０ （１２）ｃ−。

Ｃ−Ｏ ＨＣ＝０ 実施例４： ＡＯ（１５）のＮ−ｔ ｂ　ｏ　ｃ−Ｌ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａ　Ｉ　ａ誘導体の合成 １４：Ｒ藁Ｈ，Ｎ−ＣＨ，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ。

１　５　　：　　Ｒ＝（ＣＨり３Ｃ−０−Ｃｏ−ＮＨ−
ＣＨＩＣＨ。

−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 無水塩化メチレン（アルドリッチ、９９％Ｎ００ｍ１２
中ＡＱの１−アラニル誘導体１００ｍｇ（０，３１ミリ
モル）の溶液を、Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−グリシン［シグマ、
１６０ｍｇ、　　０．６２ミリモル）、Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（ＤＤＣｌ　シグマ、１３
０ｍｇ、　　０．６２ミリモル）及びジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）４．０ｍｇと共に窒素雰囲気下に終
夜撹拌した。反応を、ＴＬＣ分析で更なる変化が観察さ
れなくなるまで（４８時間）ＴＬＣ［シリカゲル、塩化
メチレン：アセトン：メタノール（８：　２　：　０．
５）で監視した。得られるジシクロヘキシル尿素（ＤＣ
Ｕ）の沈殿を濾去した。溶媒を真空下に除去し、黄色の
残渣をシリカゲルのカラム（シリカゲル７０〜２３０メ
ツシユ、塩化メチレン：アセトン：メタノール８：１０
．５）で精製した。［注：反応混合物を、透明な溶液が
得られるまでアセトン、塩化メチレン、及びメタノール
の混合物に溶解し、得られた溶液を、シリカゲルを溶液
に添加し且つこの溶媒を真空下に蒸発させることによっ
てシリカゲル上に吸着させ、そしてこれをシリカゲルの
カラムの上部に適用した１゜溶媒を蒸発させ、生成物を
塩化メチレン−酢酸エチル混合物から再結晶した。化合
物１４を黄色の粉末として収率４０％で得た。他の主な
副生物はｌのトリ及びテトラペプチド誘導体であると特
徴づけられた。１４の質量スペクトルは４７７の親イオ
ンｍ／ｅを示した。１４に対する’ＨＮＭＲ及び１３Ｃ
ＮＭＲデータをそれぞれ第９及び１０表に示す。

ＡＱ（２）のＬ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａ　ｌ　ａ誘導体の合成
無水塩化メチレンｌｏｍＱ中１５（２０ｍｇ、　０．０
４ミリモル）及びトリフルオル酢酸５ｍ＋２の溶液を室
温で撹拌した。反応をＨＰＬＣ及びＴＬＣ（シリカゲル
７０〜２３０メツンユ、塩化メチレン：アセトン：メタ
ノール８：２：０−５）で完結するまで監視した（３０
分間）。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで分
析した。このＨＰＬＣの分析は１４を純度９８％のジト
リフルオル酢酸塩として示した。化合物１４は、１４の
ジトリフルオル酢酸塩の水溶液のｐＨをＯ，ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ８，０に調節し、塩化メチレンで
抽出することによって精製した。溶液をＮ２下に除去し
た。化合物１４は化学的イオン化質量スペクトルにおい
て３７８の分子イオンｍ　／　ｅ　（親イオン＋ｌ）を
示しｔこ。

人間の血漿及び０．０５Ｍ燐酸塩緩衝剤ｐＨ７，４中に
おける１４の３７．０°Ｃでの安定性の検討：１４の人
間の血漿中における加水分解を検討した。水２００μＱ
中１４の２．０ｍｇを含有する溶液を、人間の血漿（ク
エン酸ナトリウムを凝血防止剤として使用）２ｍ（２と
混合した。得られた混合物を３７．０°Ｃ下に水浴中に
入れた。試料を適当な間隔で取り出し、蛋白質をアセト
ニトリル２５０μＱで沈殿させ、３０秒間かきまぜ、次
いで２２００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。上澄
み液の試料１００μＱをＨ２Ｏ２５０μαと混合し、得
られた溶液をＨＰＬＣで分析した。化合物１４は１４．
０±１．０分間の半減期で４ａに、続いて１に加水分解
された。化合物４ａは第１図に示すように本発明者の早
期の発見（注：１４の血漿中の最終濃度がＯ、ｌ　ｍｇ
／　ｍＱになった時に同様の結果か得られた）と一致し
て半減期２０分で加水分解された。１４（５，５ＸＩＯ
″″８　Ｍ　）の、０．０５Ｍ燐酸塩緩衝剤ｐＨ７，４
及び０．１５Ｍ（Ｎ　ａ　ＣＱ　）のイオン強度中での
化学的加水分解を３７．０℃で検討した。試料を取り出
し、適当な時間間隔で分析した。ＨＰＬＣ分析は１４か
ら１への加水分解の半減期が２．５日であることを示し
た。

第９表：１５に対する’ＨＮＭＲデータ、化学シフト　
　積分　多重度　　Ｊ（Ｈｚ）１．３４３−１．３６４
　　　ＩＩ　　　二重線　　６．３１．４１４　　　　
　９Ｈ−重線 ３．６３８−：１６５５　　２Ｈ二重線　　５．１４．
０３７−４．０６３　　１Ｈ四重線　　７．８４．４５
７−４．５０６　　１Ｈ三重線　　７．５４．８９４　
　　　　２Ｈ−重線 ７．０６１　　　　　１Ｈ三重線　　５．１７．３３４
−７．３６５　　１８　　　二重線　　９．３７．５５
９−７．５７８　　２Ｈ二重線　　５．７７．７６９　
　　　　２Ｈ四重線　　７．８ニ重線 ７．８５３−７．８８０　　１Ｈ二重線　　８．１７．
９５６−７．９８２　　１Ｈ二重線　　７．８１０．１
５６　　　　１８　　−重線 ＤＭＳＯ−ｄ、中 帰属 ＣＨ。

Ｃ（ＣＨ３）５ ＣＨ，（ｇｌｙ） ＣＨ−ＣＨ。

ｊｉＮ（ｇｌｙ−ｔ−ｂｏｃ） Ｃ３ ＮＨ（ｇ　１ｙ−ａ　Ｉａ） ｌ０ Ｃ２＋１１ Ｃ７・６ ０Ｍ Ｃ６ ＨＮ（１） 第１０９＋１４ｉ：対する”ＣＮＭＲデータ、０中 化学シフト（δｐｐｍ）　　帰属 １８．２６７　　　　　　　ＣＨ。

２８　、２４　　　　　　　　（ＣＨ３）　３４９．０
８７　　　　　　　ＣＨ−ＣＨＩ５９．７９６　　　　
　　　ＣＨ，（ＧＬＹ）７８．１９７　　　　　　　Ｃ
（ＣＨＪ）３１１７．７１１　　　　　　　Ｃ。

１１９．０４５　　　　　　　Ｃ，。

１２１．７９７　　　　　　　ｃ。

１２２．４２４　　　　　　　Ｇ。

１２２．８１１　　　　　　　Ｇ、。

１２７．９１２　　　　　　　Ｃ。

１３０．０４９　　　　　　　ｃ。

１３２．２１２　　　　　　　Ｃ６ １３３、１６０Ｃ。

１３４．１２２　　　　　　　Ｃ。

１３５．７１１　　　　　　　ｃ。

１３８．１８１　　　　　　　Ｃ。

１４７．５８２　　　　　　　　　　Ｃ＝Ｎ１５５．９
６８　　　　　　　　アミドＣ＝Ｏ（ｔ−ｂｏｃ）１６
６．１７０　　　　　　　　　（４）Ｃ＝０１６９．２
４１　　　　　　　　アミドＣ＝０（パトラシン−Ａｌ
ａ）１７１．２８４　　　　　　　　アミドＣ＝Ｏ（Ａ
ｌａ−Ｇｌｙ）実施例５ニ アシル誘導体２の溶解度： ■は殆んど水に不溶であるが、その塩酸基土は水１ｍ１
２当り２５ｍｇ以上の溶解度を示した。

塩酸塩６及び１２の水溶液は１ｍ４当り化合物２５ｍｇ
以上の濃度で得られた。

実施例６： 化合物上、ル及びユの、水性緩衝液中における溶解度の
検討： 化合物上、−〇−又はユの水性緩衝液中における種々の
ｐＨ及び０．１５（ＮａＣｆｆ）のイオン強度における
加水分解を、両分を適当な間隔でＨＰＬＣにより分析す
ることにより測定した。ＨＰＬＣ分析において、土、ｉ
又はユの消失及び上ｐ出現を監視した。土、■又は１２
の経時的消失の１次プロットから速度定数を計算した。

これらの検討から得た結果を第１１表に示す。

鮮度 溶媒、 温度 化合物 ｐＨ 初期 濃度　　　ｋ、、。

ｍｇｌｍａ　　　時−１ を車７２ 時 酢酸塩 （０，０５Ｍ）、　４　　　５．０　　０．０２４２５
°ｃ　　　　６　　　５．０　　０．０１８１２　　　
５．０　　０．０２４ １．６０Ｘ　ｌ　Ｏ−’　　　４２７．０１、ｌｘ　１
０−”　　　６２４．Ｏ＊１．１５ｘ　ｌ　０−３６０
０．０＊ 水、２５°Ｃ ４，５ ５，９ ４，３１ ５，４６ ４，５４ ６，１ ＋０．０ ０．１ １０．０ ０．１ １０．０ ０．１ １．４６Ｘ　ｌ　Ｏ桐 ６、ｌＯＸ　Ｉ　Ｏ−’ ２．６７Ｘ　Ｉ　Ｏ″″４ ７．８０Ｘ　ＩＯ−’ 〉４８０本 〉４８０ネ ４７４６＊ １１２８＊ ２５９２ネ ８８８＊ 燐酸塩 （０，０５Ｍ）、　４　　　７．４　　０．０２２５°
Ｃ６７，４０，０２ １２７，４０，０２ ＞２００＊ ４．１１Ｘ　Ｉ　０−３１６８．６ ２．５８Ｘ　ｌ　０−３２６８．８ 燐酸塩 （０，０５Ｍ）、　４ ３７°Ｃ６ ７，４０，０２ ７，４０，０２ ４，４０Ｘ　Ｉ　０−３１５８．０ ８．６０ｘ　１０−’　　８０．６ ＊恨疋１ｆ！１ 実施例７ ん、６−及び１２の人間及びマウスの血漿中における溶
解度の検討 水１００　ｐＱＱ１０１又は■の約２．０ｍｇの溶液を
人間又はマウスの血ｇｆｔ２ｍＱに添加した。得られＩ
；溶液を水浴中に３７°Ｃ下に入れた。試料を適当な時
間間隔で取り出し、蛋白質をアセトニトリル２５０μＱ
で沈殿させ、３０秒間かきまぜ、次いで２２０Ｏｒｐｍ
で１０分間遠心分離した。上の消失を時間に対して半対
数プロットすることにより見かけの１久遠度定数を得た
。結果を第１２表に示す。

Ｍｌ　２表：ＡＱ４、旦及び１又の誘導体の、人間及び
マウスの血漿中への３７°Ｃにおける溶解度 人間１ 人間２ マウス 人間 マウス 人間 マウス クエン酸塩 クエン酸塩 ヘパリン クエン酸塩 ヘパリン クエン酸塩 ヘパリン ２．５Ｘ１０−” ２．２Ｘ　１０″″″ ３．３Ｘ１０−！ ５．７ＸｌＯ−’ １．８５Ｘ　１０−” ５．０ｘｌＯ−’ ４．８Ｘ１０−” ２７．６ ３０．７ ２１．３ １２１．５ ３７．４ １３８．６ １４６．０ ０．９９５ ０．９８５ ０．９９２ ０．９７７ ０．９９８ ０．９９１ ０．９９４ 本発明の特徴及び態様は以下の通りである＝１、一般式 ［式中、基Ｒ−ＣＯ−Ｎ　Ｈ−はアミノ酸、ジペプチド
又はトリペプチドの基を表わす］のアミノオキソジヒド
ロイソインドロ−キンゾリン或いはその生理学的に許容
しうる塩。

２、アミノ酸の基が天然産のアミノ酸に由来する上記ｌ
のアミノオキシジヒドロインインドロキナゾリン。

３、基Ｒ−Ｃｏ−ＮＨ−がＮ−グリシル−１Ｎ−アラニ
ル−１Ｎ−口イシル−１Ｎ−インロイシル−１Ｎ−バリ
ル−１Ｎ−セリル−１Ｎ−スレオニル−Ｎ−フェニルア
ラニル−１Ｎ−チロシル−、Ｎ−トリプト７アニルー、
Ｎ−プロリル−１Ｎ−リシル−１Ｎ−アルギニル−１Ｎ
−ヒスチジル−１Ｎ−アスパルチル−１Ｎ−グルタミニ
ルー、Ｎ−システイニル−１Ｎ−メチオニル−１Ｎ−グ
リシル−アラニル−、Ｎ−ジアラニルー、Ｎ−アラニル
−グリシル−１Ｎ−アラニル−フェニルアラニル−Ｎ−
１−リアラニルー、Ｎ−アラニル−リシル−Ｎ−リシル
−アラニル−１Ｎ−グリシル−リシル−１Ｎ−グリシル
−プロリル−１Ｎ−グリシル−アラニル−リシル−１Ｎ
−トリアラニル−１Ｎ−リシル−アラニル−フェニルア
ラニル−又は他のペプ・チド誘導基を表わす上記１のア
ミノオキソジヒドロイソインドロキナゾリン。

４、結腸及び／又は直腸のガンを抑制するのに治療学的
に有効な量の上記１のアミノオキソジヒドロイソインド
ロ−キナゾリンを、結腸及び／又は直腸のバクテリアを
有する患者に投与することを含んでなる結腸及び／又は
直腸のガンの駆除又は抑制法。

５、水又は含水溶媒及び結腸及び／又は直腸のガンを抑
制するのに治療学的に有効な量の上記ｌのアミノオキシ
ジヒドロイソインドロ−キナゾリンを含んでなる結腸及
び／又は直腸のガンの処置に有用な非経口用溶液形の治
療学的組成物。

【図面の簡単な説明】

禁中での加水分解の結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、基Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−はアミノ酸、ジペプチド又
   はトリペプチドの基を表わす］ のアミノオキソジヒドロイソインドロ−キンゾリン或い
   はその生理学的に許容しうる塩。 ２、水又は含水溶媒及び結腸及び／又は直腸のガンを抑
   制するのに治療学的に有効な量の特許請求の範囲第１項
   記載のアミノオキソジヒドロイソインドロ−キナゾリン
   を含んでなる結腸及び／又は直腸のガンの処置に有用な
   非経口用溶液形の治療学的組成物。