JPS6320820B2 - - Google Patents
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- JPS6320820B2 JPS6320820B2 JP54060858A JP6085879A JPS6320820B2 JP S6320820 B2 JPS6320820 B2 JP S6320820B2 JP 54060858 A JP54060858 A JP 54060858A JP 6085879 A JP6085879 A JP 6085879A JP S6320820 B2 JPS6320820 B2 JP S6320820B2
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- Japan
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- compound
- trans
- benzyloxycarbonyl
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- leucyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明はエポキシサクシニルアミノ酸アミド誘
導体に関し、更に詳しくは分子内のチオール基が
活性中心であると考えられる蛋白分解酵素の活性
を阻害するエポキシサクシニルアミノ酸アミド誘
導体に関するものである。 本発明者等は種々研究の結果、トランスエポキ
シサクシニルアミノ酸アミド誘導体は、分子内の
チオール基が活性中心であると考えられる蛋白酵
素の活性を強力に阻害し、しかも毒性が極めて低
いことを見出し、本発明を完成した。 本発明を以下詳細に説明する。 本発明の目的化合物は、 一般式 〔式中、R1は水素原子、ベンジル基または炭素
原子数５もしくは６のシクロアルキル基を示し、
R2は炭素原子数３または４のアルキル基を示し、
R3は水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、
アセチル基またはベンゾイル基を示す。 ｎは２〜７の整数を示す。〕で表わされるエポ
キシサクシニルアミノ酸アミド誘導体である。 一般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と称する。〕は全てトランス体である。 化合物（）は例えば次の方法で製造すること
ができる。 即ち、 一般式 （式中、R4は水素原子またはアルカリ金属原子
を示し、R5はベンジル基または炭素原子数５も
しくは６のシクロアルキル基を示す。）で表わさ
れるエポキシコハク酸モノエステル〔以下、化合
物（）と称する〕を出発原料とする。 化合物（）をオキザリルクロリド、チオニル
クロリド等のハロゲン化剤で酸クロリドとした
後、 一般式 （式中で、R2、R3及びｎは前記と同義である。）
で表わされる化合物〔以下、化合物（）と称
す。〕をトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の塩基に溶解した溶液に氷冷下滴
下して、化合物（）と化合物（）を縮合させ
て、 一般式 （式中、R2、R3、R5及びｎは前記と同義であ
る。）で表わされる化合物〔以下、化合物（）
と称す。〕を得ることができる。 また、この場合、特にR4が水素原子である化
合物（）はＮ、N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在
下、望ましくはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒド
ロキシ化合物を共存させて、化合物（）と縮合
させて化合物（）を得ることもできる。 あるいはまた、 一般式 （式中、R2及びR5は前記と同義である。）で表わ
される化合物を、 一般式 H2N（CH2）oNHR3 （） （式中、R3及びｎは前記と同義である。）で表わ
される化合物と縮合させることにより、化合物
（）を得ることもできる。 このようにして得られた化合物（）はR1が
水素原子ではない化合物（）である。 R1が水素原子である化合物（）は以下のよう
にして得ることができる。 即ち、 化合物（）を、適当なアルコールに溶解し、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリで加水分解し、場合によつてはエタノー
ル、アセトン、エチルエーテルまたは石油エーテ
ル等の有機溶媒を加えて、 一般式 （式中、R2、R3およびｎは前記と同義である。
R6はアルカリ金属原子を示す。）で表わされる化
合物〔以下、化合物（）と称す。〕を得ること
ができる。 化合物（）は酸タイプの化合物（）のアル
カリ金属塩である。 この化合物（）を更に鉱酸等で酸性にした
後、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム、ベン
ゼン等の適当な有機溶媒で抽出し、R1が水素原
子である化合物（）を得ることができる。 また、R1がベンジル基で、R3がベンジルオキ
シカルボニル基である化合物（）をパラジウム
炭素、パラジウム黒等の触媒の存在下接触還元し
て、R1、R3が共に水素原子である化合物（）
を得ることもできる。 なお、原料化合物の一である化合物（）は例
えば次の方法で製造することができる。 即ち、 （式中、R2は前記と同義であり、R7はtert−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
アミノ酸化学の分野で慣用される保護基を示す。）
で表わされる化合物と化合物（）とを縮合し、
次いで常法により保護基を除去して化合物（）
を得ることができる。 例えばR7がtert−ブトシキカルボニルである場
合は、蟻酸を用いてこの保護基を除去し、化合物
（）を得ることができる。 本発明の目的化合物である化合物（）は、分
子内のチオール基が活性中心であると考えられて
いるパパイン、フイシン、ブロメリン、ブロメラ
イン、カテプシンＢ等の蛋白分解酵素の活性を特
異的に阻害すると共に筋肉のカルシウム依存性中
性プロテアーゼの活性を抑制するが、トリプシン
で代表されるセリン蛋白分解酵素のカゼイン分解
活性を阻害しない。しかも血管透過性亢進作用が
ない上、その毒性は極めて低い。 分子内のチオール基が活性の中心であると考え
られている蛋白分解酵素の活性を化合物（）が
強力に阻害することを明らかにする試験例と化合
物（）の製造例を示す実施例を次に挙げて、本
発明を具体的に説明する。 試験例 20ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム溶液で40ミリモル濃度となる様に調整し
たシステイン溶液（PH6.8）0.25mlと化合物（）
の水溶液または10％ジメチルスルホキシド水溶液
0.25mlをパパイン水溶液（80μｇ／ml、シグマ社
製、２回結晶標品）0.5mlに加えて、40℃に15分
間加温した後、基質として40℃に予温した１％ミ
ルクカゼイン溶液〔33ミリモル濃度リン酸緩衝液
（PH6.8）〕５mlを加え、更に40℃に10分間加温し
て反応させた後、440ミリモル濃度のトリクロル
酢酸溶液５mlを加えて反応を停止させ、この反応
液を過した。 その液について、280nmに於ける吸光度Ａを
測定し、同時に対照として水または10％ジメチル
スルホキシド水溶液について吸光度Ｂを測定し
て、活性阻害率をＢ−Ｃ／Ｂ×100より算出した。 この方法により50％の活性阻害率を示す物質の
量をID50（μｇ）とし、これを次表に示す。
導体に関し、更に詳しくは分子内のチオール基が
活性中心であると考えられる蛋白分解酵素の活性
を阻害するエポキシサクシニルアミノ酸アミド誘
導体に関するものである。 本発明者等は種々研究の結果、トランスエポキ
シサクシニルアミノ酸アミド誘導体は、分子内の
チオール基が活性中心であると考えられる蛋白酵
素の活性を強力に阻害し、しかも毒性が極めて低
いことを見出し、本発明を完成した。 本発明を以下詳細に説明する。 本発明の目的化合物は、 一般式 〔式中、R1は水素原子、ベンジル基または炭素
原子数５もしくは６のシクロアルキル基を示し、
R2は炭素原子数３または４のアルキル基を示し、
R3は水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、
アセチル基またはベンゾイル基を示す。 ｎは２〜７の整数を示す。〕で表わされるエポ
キシサクシニルアミノ酸アミド誘導体である。 一般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と称する。〕は全てトランス体である。 化合物（）は例えば次の方法で製造すること
ができる。 即ち、 一般式 （式中、R4は水素原子またはアルカリ金属原子
を示し、R5はベンジル基または炭素原子数５も
しくは６のシクロアルキル基を示す。）で表わさ
れるエポキシコハク酸モノエステル〔以下、化合
物（）と称する〕を出発原料とする。 化合物（）をオキザリルクロリド、チオニル
クロリド等のハロゲン化剤で酸クロリドとした
後、 一般式 （式中で、R2、R3及びｎは前記と同義である。）
で表わされる化合物〔以下、化合物（）と称
す。〕をトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の塩基に溶解した溶液に氷冷下滴
下して、化合物（）と化合物（）を縮合させ
て、 一般式 （式中、R2、R3、R5及びｎは前記と同義であ
る。）で表わされる化合物〔以下、化合物（）
と称す。〕を得ることができる。 また、この場合、特にR4が水素原子である化
合物（）はＮ、N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在
下、望ましくはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒド
ロキシ化合物を共存させて、化合物（）と縮合
させて化合物（）を得ることもできる。 あるいはまた、 一般式 （式中、R2及びR5は前記と同義である。）で表わ
される化合物を、 一般式 H2N（CH2）oNHR3 （） （式中、R3及びｎは前記と同義である。）で表わ
される化合物と縮合させることにより、化合物
（）を得ることもできる。 このようにして得られた化合物（）はR1が
水素原子ではない化合物（）である。 R1が水素原子である化合物（）は以下のよう
にして得ることができる。 即ち、 化合物（）を、適当なアルコールに溶解し、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリで加水分解し、場合によつてはエタノー
ル、アセトン、エチルエーテルまたは石油エーテ
ル等の有機溶媒を加えて、 一般式 （式中、R2、R3およびｎは前記と同義である。
R6はアルカリ金属原子を示す。）で表わされる化
合物〔以下、化合物（）と称す。〕を得ること
ができる。 化合物（）は酸タイプの化合物（）のアル
カリ金属塩である。 この化合物（）を更に鉱酸等で酸性にした
後、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム、ベン
ゼン等の適当な有機溶媒で抽出し、R1が水素原
子である化合物（）を得ることができる。 また、R1がベンジル基で、R3がベンジルオキ
シカルボニル基である化合物（）をパラジウム
炭素、パラジウム黒等の触媒の存在下接触還元し
て、R1、R3が共に水素原子である化合物（）
を得ることもできる。 なお、原料化合物の一である化合物（）は例
えば次の方法で製造することができる。 即ち、 （式中、R2は前記と同義であり、R7はtert−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
アミノ酸化学の分野で慣用される保護基を示す。）
で表わされる化合物と化合物（）とを縮合し、
次いで常法により保護基を除去して化合物（）
を得ることができる。 例えばR7がtert−ブトシキカルボニルである場
合は、蟻酸を用いてこの保護基を除去し、化合物
（）を得ることができる。 本発明の目的化合物である化合物（）は、分
子内のチオール基が活性中心であると考えられて
いるパパイン、フイシン、ブロメリン、ブロメラ
イン、カテプシンＢ等の蛋白分解酵素の活性を特
異的に阻害すると共に筋肉のカルシウム依存性中
性プロテアーゼの活性を抑制するが、トリプシン
で代表されるセリン蛋白分解酵素のカゼイン分解
活性を阻害しない。しかも血管透過性亢進作用が
ない上、その毒性は極めて低い。 分子内のチオール基が活性の中心であると考え
られている蛋白分解酵素の活性を化合物（）が
強力に阻害することを明らかにする試験例と化合
物（）の製造例を示す実施例を次に挙げて、本
発明を具体的に説明する。 試験例 20ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム溶液で40ミリモル濃度となる様に調整し
たシステイン溶液（PH6.8）0.25mlと化合物（）
の水溶液または10％ジメチルスルホキシド水溶液
0.25mlをパパイン水溶液（80μｇ／ml、シグマ社
製、２回結晶標品）0.5mlに加えて、40℃に15分
間加温した後、基質として40℃に予温した１％ミ
ルクカゼイン溶液〔33ミリモル濃度リン酸緩衝液
（PH6.8）〕５mlを加え、更に40℃に10分間加温し
て反応させた後、440ミリモル濃度のトリクロル
酢酸溶液５mlを加えて反応を停止させ、この反応
液を過した。 その液について、280nmに於ける吸光度Ａを
測定し、同時に対照として水または10％ジメチル
スルホキシド水溶液について吸光度Ｂを測定し
て、活性阻害率をＢ−Ｃ／Ｂ×100より算出した。 この方法により50％の活性阻害率を示す物質の
量をID50（μｇ）とし、これを次表に示す。
【表】
【表】
合物No.とした。
実施例 １ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.00ｇ，Ｎ−Ｌ−ロイシル−N′−
ベンジルオキシカルボニル−１，７−ジアミノヘ
プタン1.70ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.73ｇ及びＮ−メチルモルホリン0.55ｇをテト
ラヒドロフラン80mlに溶解し、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
0.95ｇを氷冷撹拌下徐々に加え、氷冷下２時間、
ついで室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。
これに100mlの酢酸エチルと100mlの水を加え激し
く振盪した後、酢酸エチル層を取り、この酢酸エ
チル層を10％塩酸水，飽和重曹水及び飽和食塩水
で順次洗浄し濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：アセトン＝10：１）で精製し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンより結晶化して、Ｎ−〔Ｎ−（DL−
３−トランス−ベンジルオキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−
ベンジルオキシカルボニル−１，７−ジアミノヘ
プタン1.50ｇを得た。 収率67％ m.p.134℃ 実施例 ２ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.30ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシル−
N′−ベンジルオキシカルボニル−１，５−ジア
ミノペンタン1.75ｇを用い実施例１と同様に処理
し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオ
キシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル
−１，５−ジアミノペンタン1.80ｇを得た。 収率66％ m.p.145〜146℃ 実施例 ３ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.33ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシル−
N′−ベンジルオキシカルボニル−１，２−ジア
ミノエタン1.84ｇを用い実施例１と同様に処理し
Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル−
１，２−ジアミノエタン1.87ｇを得た。 収率61％ m.p.148〜149℃ 実施例 ４ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.83ｇ及びＮ−Ｌ−バリル−N′−
ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジアミノブ
タン1.38ｇを用い実施例１と同様に処理しＮ−
〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−バリ
ル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジアミノブタン1.73ｇを得た。 収率58％ m.p.179〜180℃ 実施例 ５ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.00ｇ及びＮ−Ｌ−イソロイシル
−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジ
アミノブタン1.54ｇを用い実施例１と同様に処理
し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオ
キシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−イソロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボ
ニル−１，４−ジアミノブタン1.65ｇを得た。 収率69％ m.p.167〜168℃ 実施例 ６ DL−トランス−シクロヘキシルハイドロゲン
エポキシサクシネート1.15ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシ
ル−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジアミノブタン1.68ｇを実施例１と同様に処理
し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカル
ボニル−１，４−ジアミノブタン1.71ｇを得た。 収率63％ m.p.139〜141℃ 実施例 ７ DL−トランス−シクロペンチルハイドロゲン
エポキシサクシネート1.07ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシ
ル−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジアミノブタン1.68ｇを用い、実施例１と同様に
処理して、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′ベンジルオキシ
カルボニル−１，４−ジアミノブタン1.56ｇを得
た。 収率58.8％ m.p.137〜139℃ 実施例 ８ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート0.26ｇとＮ−Ｌ−ロイシル−N′−
アセチル−１，４−ジアミノブタン0.21ｇを用い
実施例１と同様に処理し、最後にシリカゲルクロ
マトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
50：１）で精製しクロロホルム−ｎ−ヘキサンよ
り結晶化して、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−アセチル−１，
４−ジアミノブタン0.26ｇを得た。 収率59％ m.p.181〜183℃ 実施例 ９ DL−トランス−ベンジルハイロドゲンエポキ
シサクシネート2.22ｇとＮ−Ｌ−ロイシル−N′−
ベンゾイル−１，４−ジアミノブタン2.20ｇを用
い実施例８と同様に処理し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３
−トランス−ベンジルオキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベ
ンゾイル−１，４−ジアミノブタン2.60ｇを得
た。 収率64.7％ m.p.146〜148℃ 実施例 10 Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイ
シン2.90ｇ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルジア
ミノブタン炭酸塩2.46ｇ、Ｎ−メチルモルホリン
1.92ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
1.30ｇをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷
冷撹拌下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド1.8ｇを徐々に加え氷
冷下２時間、次いで室温で２時間撹拌した後、減
圧濃縮した。得られた残渣を150mlの酢酸エチル
と150mlの水に溶解し、激しく振盪した後、酢酸
エチル層を取つた。この酢酸エチル層を10％塩酸
水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、濃
縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより結晶化し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トラ
ンス−ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジル
オキシカルボニル−１，４−ジアミノブタン3.00
ｇを得た。 収率65％ m.p.169〜170℃ 実施例 11 Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランスベンジルオキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル−
１，４−ジアミノブタン2.16ｇを20mlのエタノー
ルに溶解し、水酸化カリウム0.24ｇのエタノール
溶液10mlを撹拌しながら滴下した。室温で２時間
撹拌した後、石油エーテルを加え、生じたＮ−
〔Ｎ−（DL−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベ
ンジルオキシカルボニル−１，４−ジアミノブタ
ンカリウム塩の白色沈澱を取した。この沈澱を
50mlの水に溶解し、塩酸で酸性にした後、酢酸エ
チル（50ml×３）で抽出した。酢酸エチル層を合
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃度乾固した。得られた粉末をクロロホ
ルム−石油エーテルから結晶化し、Ｎ−〔Ｎ−
（DL−３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジル
オキシカルボニル−１，４−ジアミノブタンを
1.30ｇ得た。 収率72％ m.p.56℃ 実施例 12 Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキ
シカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシル〕−N′−Ｎベンジルオキシカルボニル
−１，４−ジアミノブタン2.00ｇをメタノール
120mlに懸濁し、パラジウム黒0.20ｇを加え弱い
水素気流下室温で４時間激しく撹拌した。触媒を
別後液を約20mlに濃縮し、石油エーテルを加
えて結晶化し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−
カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕−１，４−ジアミノブタン1.10ｇを得
た。収率95％ m.p.178〜181℃（分解）
実施例 １ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.00ｇ，Ｎ−Ｌ−ロイシル−N′−
ベンジルオキシカルボニル−１，７−ジアミノヘ
プタン1.70ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.73ｇ及びＮ−メチルモルホリン0.55ｇをテト
ラヒドロフラン80mlに溶解し、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
0.95ｇを氷冷撹拌下徐々に加え、氷冷下２時間、
ついで室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。
これに100mlの酢酸エチルと100mlの水を加え激し
く振盪した後、酢酸エチル層を取り、この酢酸エ
チル層を10％塩酸水，飽和重曹水及び飽和食塩水
で順次洗浄し濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：アセトン＝10：１）で精製し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンより結晶化して、Ｎ−〔Ｎ−（DL−
３−トランス−ベンジルオキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−
ベンジルオキシカルボニル−１，７−ジアミノヘ
プタン1.50ｇを得た。 収率67％ m.p.134℃ 実施例 ２ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.30ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシル−
N′−ベンジルオキシカルボニル−１，５−ジア
ミノペンタン1.75ｇを用い実施例１と同様に処理
し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオ
キシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル
−１，５−ジアミノペンタン1.80ｇを得た。 収率66％ m.p.145〜146℃ 実施例 ３ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.33ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシル−
N′−ベンジルオキシカルボニル−１，２−ジア
ミノエタン1.84ｇを用い実施例１と同様に処理し
Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル−
１，２−ジアミノエタン1.87ｇを得た。 収率61％ m.p.148〜149℃ 実施例 ４ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.83ｇ及びＮ−Ｌ−バリル−N′−
ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジアミノブ
タン1.38ｇを用い実施例１と同様に処理しＮ−
〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−バリ
ル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジアミノブタン1.73ｇを得た。 収率58％ m.p.179〜180℃ 実施例 ５ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート1.00ｇ及びＮ−Ｌ−イソロイシル
−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジ
アミノブタン1.54ｇを用い実施例１と同様に処理
し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオ
キシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−イソロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボ
ニル−１，４−ジアミノブタン1.65ｇを得た。 収率69％ m.p.167〜168℃ 実施例 ６ DL−トランス−シクロヘキシルハイドロゲン
エポキシサクシネート1.15ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシ
ル−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジアミノブタン1.68ｇを実施例１と同様に処理
し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシラン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカル
ボニル−１，４−ジアミノブタン1.71ｇを得た。 収率63％ m.p.139〜141℃ 実施例 ７ DL−トランス−シクロペンチルハイドロゲン
エポキシサクシネート1.07ｇ及びＮ−Ｌ−ロイシ
ル−N′−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジアミノブタン1.68ｇを用い、実施例１と同様に
処理して、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′ベンジルオキシ
カルボニル−１，４−ジアミノブタン1.56ｇを得
た。 収率58.8％ m.p.137〜139℃ 実施例 ８ DL−トランス−ベンジルハイドロゲンエポキ
シサクシネート0.26ｇとＮ−Ｌ−ロイシル−N′−
アセチル−１，４−ジアミノブタン0.21ｇを用い
実施例１と同様に処理し、最後にシリカゲルクロ
マトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
50：１）で精製しクロロホルム−ｎ−ヘキサンよ
り結晶化して、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−アセチル−１，
４−ジアミノブタン0.26ｇを得た。 収率59％ m.p.181〜183℃ 実施例 ９ DL−トランス−ベンジルハイロドゲンエポキ
シサクシネート2.22ｇとＮ−Ｌ−ロイシル−N′−
ベンゾイル−１，４−ジアミノブタン2.20ｇを用
い実施例８と同様に処理し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３
−トランス−ベンジルオキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベ
ンゾイル−１，４−ジアミノブタン2.60ｇを得
た。 収率64.7％ m.p.146〜148℃ 実施例 10 Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイ
シン2.90ｇ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルジア
ミノブタン炭酸塩2.46ｇ、Ｎ−メチルモルホリン
1.92ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
1.30ｇをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷
冷撹拌下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド1.8ｇを徐々に加え氷
冷下２時間、次いで室温で２時間撹拌した後、減
圧濃縮した。得られた残渣を150mlの酢酸エチル
と150mlの水に溶解し、激しく振盪した後、酢酸
エチル層を取つた。この酢酸エチル層を10％塩酸
水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、濃
縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより結晶化し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トラ
ンス−ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジル
オキシカルボニル−１，４−ジアミノブタン3.00
ｇを得た。 収率65％ m.p.169〜170℃ 実施例 11 Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランスベンジルオキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕−N′−ベンジルオキシカルボニル−
１，４−ジアミノブタン2.16ｇを20mlのエタノー
ルに溶解し、水酸化カリウム0.24ｇのエタノール
溶液10mlを撹拌しながら滴下した。室温で２時間
撹拌した後、石油エーテルを加え、生じたＮ−
〔Ｎ−（DL−３−トランス−カルボキシオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベ
ンジルオキシカルボニル−１，４−ジアミノブタ
ンカリウム塩の白色沈澱を取した。この沈澱を
50mlの水に溶解し、塩酸で酸性にした後、酢酸エ
チル（50ml×３）で抽出した。酢酸エチル層を合
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃度乾固した。得られた粉末をクロロホ
ルム−石油エーテルから結晶化し、Ｎ−〔Ｎ−
（DL−３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−N′−ベンジル
オキシカルボニル−１，４−ジアミノブタンを
1.30ｇ得た。 収率72％ m.p.56℃ 実施例 12 Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキ
シカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシル〕−N′−Ｎベンジルオキシカルボニル
−１，４−ジアミノブタン2.00ｇをメタノール
120mlに懸濁し、パラジウム黒0.20ｇを加え弱い
水素気流下室温で４時間激しく撹拌した。触媒を
別後液を約20mlに濃縮し、石油エーテルを加
えて結晶化し、Ｎ−〔Ｎ−（DL−３−トランス−
カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕−１，４−ジアミノブタン1.10ｇを得
た。収率95％ m.p.178〜181℃（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、ベンジル基または炭素
原子数５もしくは６のシクロアルキル基を示し、
R2は炭素原子数３または４のアルキル基を示し、
R3は水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、
アセチル基またはベンゾイル基を示す。 ｎは２〜７の整数を示す。〕で表わされるエポ
キシサクシニルアミノ酸アミド誘導体。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6085879A JPS55153778A (en) | 1979-05-17 | 1979-05-17 | Epoxysuccinylamino acid derivative |
| IT48625/80A IT1143918B (it) | 1979-05-17 | 1980-05-08 | Derivati di epossisuccinil ammino acido dotati di attivita2 inibitrice su tiol proteasi |
| DE19803017684 DE3017684A1 (de) | 1979-05-17 | 1980-05-08 | Epoxysuccinylaminosaeurederivate und arzneimittel, welche diese enthalten |
| FR8010771A FR2456739A1 (fr) | 1979-05-17 | 1980-05-13 | Derives d'epoxysuccinylaminoacide et compositions pharmaceutiques les renfermant, a effet d'inhibition de thiolproteases |
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|---|---|
| JPS55153778A JPS55153778A (en) | 1980-11-29 |
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Family
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Family Applications (1)
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-
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1981
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