JPH0217184A

JPH0217184A - 置換ジベンゾチオフエン類

Info

Publication number: JPH0217184A
Application number: JP1124639A
Authority: JP
Inventors: Vijay G Nair; ビジヤイ・ゴパラン・ナイル; Ransom Brown Conrow; ランサム・ブラウン・コンロウ; Bosco Shang Wang; ボスコ・シヤン・ワン; Veronica M Ruszala-Mallon; ベロニカ・エム・ラスザラ‐マロン
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1988-05-19
Filing date: 1989-05-19
Publication date: 1990-01-22
Also published as: US4965284A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な有機化合物に関し、さらに詳しくは、
次の構造式によって表すことができるジベンゾチオフェ
ン、ジベンゾチオフェンスルホキシト、ジベンゾチオフ
ェンスルホン、チオキサンチン、チオキサンチンスルホ
キシドおよびチオキサンチンスルホンの誘導体に関する
：式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０またはｌであり、ｍは０、ｌまたは２であり、Ｒは式：の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＯＣ２Ｈ
，まにはＣＨ。

■ ＣＨ。

であることができ、Ｒ１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋−〇、）
、シクロアルキル（Ｃ３−ｃ、）、　フェニル、置換フ
ェニル、ピリジン、チオフェンまたはであり、Ｒ２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ｃ＋−
Ｃ，）またはベンジルであり、Ｒ３はアルキルまたは分
枝鎖のアルキル（Ｃ＋−Ｃ，）またはシクロアルキル（
ｃｓ　−ｃｍ　）であり、Ｒ４はアルキル（Ｃ＋　　ＣＳ）または分枝鎖のアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、ＣＩ、−Ｃ−ＣＨ３まｌ二１ま　−ＣＨｚ　　Ｎ（ＣＨ
ｉ）ｚであり、Ｒ６は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ｃ＋　
　ｃ、）であり、Ｒ３およびＲ２は一緒になって−（ＣＨＩ）、−であり
、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ８およびＲ
３は関連する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジ
ノ、３−アサビシクロ［３，２，２１ノニル、アゼチジ
ンまたはアザスピロ［５，５１ウンデカノイルである。

本発明は、要約すれば、哺乳動物の免疫応答系の変調剤
として活性であるジベンゾチオフェン、ジベンゾチオフ
ェンスルホキシド、ジベンゾチオフェンスルホン、チオ
キサンチン、チオキサンチンスルホキシドおよびチオキ
サンチンスルホンの誘導体を開示する。

本発明の新規な化合物は、特徴ある融点および吸収スペ
クトルを有する淡黄色ないしオレンジ色結晶質物質とし
て得ることができる。本発明の有機塩基１ａ、ＩＩおよ
びＩＩＩは、種々の製薬学的に許容されうる有機および
無機の塩形成試薬と無毒の酸付加塩を形成する。こうし
て、有機遊離塩基と１または２当量の酸と適当に中性溶
媒と混合することによって形成する酸付加塩は、酸、例
えば、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、スルファミン
酸、り手ン酸、酒石酸、酢酸、グリコン酸、アスコルビ
ン酸などを使用して形成される。本発明のも目的に対し
て、遊離塩基はそれらの無毒の酸付加塩に等しい。

本発明の新規な化合物は、以後の実験動物において立証
されるように、哺乳動物における免疫応答系の変調剤と
して活性がある。さらに、本発明は、これらの化合物を
使用する温血動物における免疫応答系を変調する方法、
それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらを調製
する化学的方法に関する。

本発明の新規な化合物は、次の反応の概要に従って容易
に調製することができる：ベンゾチオフェンスルホン（ＩＶ）を亜硝酸ナトリウム
および塩酸でジメチルホルムアミド中で５〜１０°Ｃに
おいてジアゾ化し、次いで適当なナトリウムテトラハロ
ポレートと反応させて、対応するジアゾニウムハロボレ
ート塩（Ｖ）を生成する。

ＶｌへのＶの分解は、不活性雰囲気中で加熱することに
よって達成され、その間副生物のトリハロゲン化ホウ素
を５Ｎの撹拌した溶液で吸収させる。

ＶｌのＶｌｌへの硝化は、７１％の硝酸を使用して濃硫
酸中で１８°Ｃにおいて達成される。ジオキサン／氷酢
酸溶媒中においてＶＩＩを５％の炭素担持パラジウムで
接触水素化すると、対応する７−ハロー３−ジベンゾチ
オフェンアミンＳ、Ｓジオキシド（Ｖｌｌｌ）が得られ
る。Ｖｌｌｌを低級アルカン酸式中、ｎ、ｍ％ＸおよびＲは上に定義したとおりである
。上の反応の概要に従って、３−アミノジまたは低級ア
ルカン酸クロライド（Ｒ，−Ｃ−ＣＱ）でピリジン中で周囲温度において処理すると、（１ｂ）
が容易に得られる。

また、化合物＋ａ、Ｉｌａおよびｌ１ｌａは、構造式：式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりであ
る、の適当に置換されたアミドを、まず、乾燥アセトニトリ
ル中で０〜ｔｏ’ｃにおいてオキシ塩化リンで処理し、
次いで温度を室温に上昇させる。次いで、等モル量のｖ
ｒｒｒまたは半モル量の３．７−ジアミノジベンゾチオ
フェン（ＩＸ）または２゜８−ジアミノジベンゾチオフ
ェン（Ｘ）を反応混合物に添加し、そして撹拌を周囲温
度において数時間統ける。

次いで、この反応混合物を水中に注ぎ、塩基化し、そし
て沈澱した生成物を濾過により集め、そして再結晶化す
ると、ＸＩまたはＸＩＩが得られる。

免疫変調剤および化学治療アジュバントの使用は、免疫
欠損および癌の処置に対する新しいアプローチを構成し
、そして正常な宿主細胞と異なる抗原（胚または移植の
抗ｙＫ）がほとんどの腫瘍細胞の中または上に存在する
という概念に基づく。

腫瘍の免疫学者の大部分は、潜在的に悪性の細胞は絶え
ず発生するが、それらの「異質性（ｆ。

ｒｅｉｇｎｅｓｓ）」のために、通常拮抗的体液および
細胞の免疫系によって排除されるという見解を好む。し
かしながら、場合に応じて、腫瘍細胞はこの免疫の監視
を逃れ、再生し続け、そして癌が生ずる。通常の効率的
な免疫の監視機構の失敗の理由は、完全には理解されて
いないが、免疫系は年令の増加とともに効果が低くなる
と考えられる。それは、また、ある種の遺伝子の免疫欠
損病、種々のバクテリア、菌かびまたはウィルスの感染
、および免疫抑制治療において抑制される。

新生物それ自体の増殖、ならびに病気を処置するために
案出された種々の治療の理学療法、例えば、細胞障害性
化学治療および照射は、宿主のなお大きい抑制に導き、
そして外因性および内因性の両者に対する感受性を増大
し、そして多分腫瘍の理解が続く）の原因となる。

免疫系と腫瘍の増殖とのこの関係は、臨床的設定におけ
る実験的研究および観察によって支持されて来ている。

ロウ（Ｌａｗ）ｓ　Ｌ、Ｗ、、ネイチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、２０５．６７２−６７３（１９６５）は、胸腺切
除した免疫妥協マウスにおけるポリオーマ腫瘍の発生の
顕著な増加を観察した。臨床的設定において、ガッチ（
Ｇａｔｔｉ）、Ｒ，Ａ、およびグツド（Ｇｏｏｄ）、Ｒ
１Ａ１、癌の遺伝学（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｇｅｎｅｔｉｃ
ｓ）、リンチ（Ｌｙｐｎｃｈ）、Ｈ，Ｔ、（編）、チャ
ールス・トマス（Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｔｈ。

ｍａ　ｓ）イリノイ州スプリングフィールド（＋９７６
）は、免疫欠損をもつ患者が新生物に対する増大した感
受性を持つように思われることを観察し、そして免疫機
能が悪性に対する関係をもつことを示唆した。エリバー
（Ｅｌ　１ｂｅｒ）、Ｆ。

Ｒ１およびモーオン（Ｍｏｒｔｏｎ）、Ｄ、Ｌ、、癌（
Ｃａｎｃｅｒ）、２５．３６２−３６７（１９７０）は
、また、皮膚試験の抗原に対して遅延したタイプの過敏
性の応答を発生する能力をもたない癌患者が劣った予後
をもつことを報告した。

これらの観察は、腫瘍の開始および悪性細胞の漸進的増
殖を、多分子細胞、マクロファージまたは自然キラー細
胞を経て宿主免疫ネットワークによって監視しかつ抑制
できることを意味する。他方において、監視の仮説は、
動物におけるある種の腫瘍の見掛けの制限されない増殖
の結果として、問題にされた［Ｓｃｈｗａ　ｒ　ｔ　ｚ
、Ｒ，Ｓ、、Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、、２９
３．１８１１８４　（１９７５）］。監視から腫瘍細胞
が逃げる理由は完全には理解されないが、いくつかの可
能性が推定された、例えば、（ａ）腫瘍抗原を認識でき
ないこと；（ｂ）Ｉｌｌ瘍を破壊するために適切な免疫
応答を取り付けることが不可能であること；および（ｃ
）腫瘍形成因子、遮断因子および／または抑制細胞によ
る免疫抑制の誘発。免疫防御系の変調によりこれらの制
限を克服する能力は、予防にとって重要であるばかりで
なく、かつまた癌の治療のために重要である。

免疫系の抑制が悪性物の増殖を発生しうる場合、免疫応
答のある面の調節は残留する癌細胞の排除について宿主
を助ける。したがって、病気に対する感受性および癌を
阻止できなことの原因となる、欠損を克服するために、
宿主免疫防御機構を回復しかつ刺激することができる化
学物質を探すことは望ましい。このような免疫変調剤は
大きい腫瘍の増殖を阻止することができないように思わ
れるが、それらの臨床的実用性は、ＭｇＸの重荷が外科
的、放射線治療または化学治療の方法によって減少され
た患者における、正常の免疫監視機構を増大する、それ
らの能力から誘導されるであろう。

生物学的物質および化学的物質の両者を包含する多数の
物質は、腫瘍に対する潜在的免疫増強活性について試験
されてきているが、はんのわずかのものが臨床的実験に
おいて理解的に評価された［０１ｄｈａｍ、Ｒ，に、、
Ｎａ　ｔ　１．Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔ、、７０．７
８９　７９６（１９８３）］。これらの候補が治療学的
に有用あるか否かはまだ決定されていない。

それにもかかわらず、動物における実験的研究は、次の
ものを包含する、ある数の免疫調節の抗腫瘍可能性を立
証した：バシルス・カルメツドーグニリン（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ　　Ｃｌｍｅｔｔ　−Ｇｕｅ　ｒ　ｉ　ｎ）（Ｂ
ＣＧ）［Ｌａｍｍ、に、Ｌ、。

抽出　ａｌ、、Ｉｍｍｎｏ−ｔｈｅｒａｐｙ　　。

ｆ　　Ｈｕｍａｎ　　Ｃａｎｃｅｒ、Ｔｅｒｒｙ　　ａ
ｎｄ　　　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（ｅｄｓ、）、　　３１
５−３２２ＮＹ　（１９８２）］　、コル不バクテリウ
ム・バルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｐａｒ
ｖｕｍ（Ｃ，ｐａｒｖｕｍ）（Ｂａｓｔ。

Ｒ，Ｃ，、抽出　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ、４
２、　１３９５−１４０５　　（１９８３）　　コ　、
　チロシン［Ｄｉｌｌｍａｎ、Ｒ，Ｏ，、ｅｔ　　ａｌ
。

Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｒｅ５ｐ、Ｍｏｄｉｆ、、ｌ。

３５−４１　　（１９８２）］　、インターフェロン［
Ｌｏｕｉｕｅ、Ａ、、ｅｔ　　ａｌ、、Ｂｉｏｏｄ。

５８．７＋７−７１８　（１９８１）］、モノクローナ
ル抗体［Ｒｉｔｚ、Ｊ、ａｎｄ　　５ｃｈｌ。

ｓｓｍａｎ、Ｓ、Ｆ、、Ｂｌｏｏｄ、５９＋　　１−１
１（１９８２）］、インターリューキン［Ｌ。

ｔｚ、Ｍ、Ｔ、、ｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｒｅ５ｐ、Ｍｏｄ　ｉ　ｆ、、３，４７５　４８２　（
１９８４）］、ポリヌクレオチドおよび駆虫剤、レバミ
ソール（ｌｅｖａｍｉ　ｓｏ　ｌｅ）。

これらの物質は、細胞の免疫性を刺激しかつ腫瘍の阻止
を生成することが示された。いつかの成功は、悪性黒色
腫および急性白血病に対してＢＣＧを使用して、そして
肺癌および乳癌に対してレバミソールを使用して、早期
の臨床的実験において主張された。これらの物質により
生成した抗腫瘍作用は有望であったが、有意の治療学的
利益はまだ実現されていない。これは新しい治療学的ア
プローチであるので、新しい薬物および処置の方法はそ
れらの完全な可能性を明らかにするために、注意深い臨
床的評価を受けなくてはならない。

現代の研究は、標準の治療学的方法に関連して使用する
とき、腫瘍細胞の根絶において有効であろう、既知の免
疫変調剤、例えば、レバミソールに類似するが、それよ
り効力のある薬物の発見に向けられている。宿主抵抗性
の刺激剤は、事実、免疫刺激剤および抗癌剤の両者を検
出できる動物のモデルにおいて検出できる。１つの実験
において、マウスを癌患者に共通な免疫抑制を刺激する
状態にする。これは、白血病および病気関連免疫抑制の
両者を生成する白血病ウィルスをマウスに白血病に感染
させることによって達成される。有効な薬物は、実験マ
ウスにおいて抗体応答を回復または増強する能力によっ
て、あるいは腫瘍の進行を阻止する能力によって認識さ
れる。

免疫系を変調することができる、このような物質は、腫
瘍の進行の阻止において有用であるばかりでなく、かつ
また癌および他の関連する状態の化学治療および放射線
治療の処置におけるアジュバントとしてきわめて有用で
あろう。このような化学治療および放射線治療に関連す
る主要な副作用は骨髄抑制であり、次いでこれは使用す
る薬物の投与量および／または処置の頻度を限定する。

化学治療または照射の関連する骨髄抑制による死亡は、
一般に、出血またはセブシスのためである。

出血の死亡は血小板減少症、血小板数の劇的な減少、の
結果である。セプシスの死亡は好中球減少症、バクテリ
アの感染からの回復において主要な役割を演する細胞で
ある好中球の高度の低下、の結果である。セプシスの死
亡は、患者が抗生物質で処置されるときにおいてさえ起
こる。

しかしながら、多くの癌では、投与量を増加するか、あ
るいは化学治療または放射線治療の頻度を増加すること
によって、より阻止的な治療学的アプローチを使用する
ことができる場合に、結果はよりよくなるであろう。こ
うして、細胞障害性剤から骨髄を保護するか、あるいは
これらの養生法後の骨髄細胞の回復を促進する方法は、
このような阻止的治療を可能とするであろう。癌の治療
に関連する血液学の毒性を克服する１つのこのようなア
プローチは、造血素の細胞の回復を促進することである
。より最近、造血素の細胞の既知の刺激剤である、いつ
かの因子が同定された。これらのコロニー刺激因子（Ｃ
Ｓ　Ｆ）は、種々の骨髄の先祖の細胞に作用して、成熟
した活性な細胞集団へのそれらの分化を促進する。これ
らの因子のいくつかをクローニングし、そして種々の化
学治療の養生法を実施された患者おいて現在試験されて
いる。結果が示すところによると、これらの因子、とく
に、Ｇ−Ｃ５Ｆ　（顆粒球コロニー刺激因子）およびＧ
Ｍ−Ｃ５Ｆ　（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因
子）は、細胞毒素物質の投与後、好中球の計数を持続的
に上昇させ、こうして好中球減少症期間を減少させるこ
とができた。好中球減少症の日数の減少は、病院のコス
トにおいて有益である（入院患者の看護の必要性の減少
によって）ばかりでなく、かつまた究極的に癌の治療に
関連する病的状態および致死の軽減において有益である
。

しかしながら、組み換え体のコロニー刺激因子を使用す
る化学治療の処置についていくつかの欠点が存在する。

１つは、ＧＭ−Ｃ３Ｆの治療それ自体に関連する毒性を
示す研究が存在した。第２に、組み換え体の生成物は性
質がタンパク質であるので、静脈内に投与されたとき、
半減期が比較的短い。こうして、連続的に注入して治療
学的に活性なレベルを維持することが必要である。第３
に、現在の研究は種々のサイト力イン（ｃｙｏｔｋｉｎ
ｅ）を使用して、骨髄細胞の回復において最大の応答を
得る必要があることを指摘している。

本発明において記載するような化合物は、組み換え体の
Ｃ５Ｆを越えるいくつかの利点を有する。

主な利点はこれらの免疫変調剤の経口的有効性にあり、
こうして連続的静脈内注入およびより長い病院の滞在の
必要性を排除する。第２に、合成化合物を製造するコス
トは組み換え体より非常に低く、こうして患者のための
コストは減少する。第３に、経口的に活性な化合物、例
えば、ここに記載するものは、いったん静脈内投与する
と分解しやすい組み換え体のタンパク質と比較して、非
常に安定である。こうして、合成化合物の単一の経口的
投与は、組み換え体Ｃ３Ｆを使用する１４日の連続的注
入の養生法に匹敵する治療効果を生ずる。そして最後に
、合成化合物のＣ５Ｆを越える１つの追加の利点は、合
成物質、とくにＩＬ−１およびＩＬ−２による多数のサ
イト力インの誘発にある。こうして、反復した投与で多
数のサイト力インがなすことの出来るものを、合成化合
物の単一の経口的投与で達成ことかできる。

ここにおいて示す結果示費するように、これらの化合物
は、投与量限定毒性が高度の骨髄抑制である細胞障害性
薬物を使用する、いっそう阻止性治療を可能とする、Ｃ
３Ｆの代替物であることができる。この系列における有
効な薬物は、５−ＦＵ治療後の骨髄のコロニー形成細胞
の回復を促進する能力によって、および培養において正
常の骨髄細胞の増殖を可能とする、マウスの血清中のコ
ロニー形成を刺激することによって認識される。

それらの放射線保護の性質は、処置したマウスの肺臓に
おけるコロニー形成細胞の数を増大する能力によって測
定される（内因性ＣＦＵ−３）。ＩＬ−１、Ｃ３Ｆと相
乗的に作用するサイト力イン、の生成を増強するそれら
の能力は、培養においてＩＬ−１依存性細胞の増殖を促
進する、処置したマウスのマクロファージ上澄み液の能
力によって測定する。また、ＩＬ−２、免疫調節におい
て主要な役割を演するサイト力イン、の生成を増強する
能力は、ＣＴＬＬ−２１Ｌ−２依存性細胞系の増殖を促
進するＣｏｎ−Ａから得られた上澄み液の能力によって
測定される。

本発明によれば、本発明の経口的活性な化合物は、腫瘍
の増殖に影響を及ぼすことができる、ある種の免疫細胞
の集団の反応性を変調することができることが示された
。試験化合物による免疫細胞集団へのこの影響の証拠は
、新生物の発生および広がりを抑制することにおいて重
要な免疫細胞として長い間認識されてきている、マクロ
ファージを使用して見られた［Ｍａｃｋｎａｓｓ、Ｇ。

Ｂ、、Ｔｈｅ　　Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　　においてＮ
ｅｏｐｌａｓｉａ、Ｍ、Ａ、Ｆｉｎｋ　（ｅｄ。

）、３−１３．Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ。

ＮＹ（１９７６）］。試験化合物は、明らかに、生体内
でこれらの細胞を活性化して、培養において腫瘍細胞の
増殖を阻止することができた。これらの「活性化された
」マクロファージは、処置したマウスの腹膜の滲出物中
で、試験化合物の単一の経口的投与後４日に検出できた
。（表Ｉ）。処置しＩニマウス力）らのマクロファージ
およびリンパ球は、培養において対照相手がなしたより
、有意に多いＩＬ−１８よびＩＬ−２様因子を解放する
。

（表ＩＩおよびＩ　Ｉ　１）。処置したマウスからの血
清は、また、正常マウスからのものよりも多いコロニー
刺激因子を処理した。（表Ｖ）。ＥＭ化合物で処置した
マウスは、また、異質抗原、例えば、ヒツジ赤血球（Ｓ
ＲＢＣ）に対して、この異質タンパク質に対する抗体を
より高いレベルで生成する能力によって示されるように
、よりよく応答する。（表ＩＶ）。これらの実験が示唆
するように、本発明の化合物は、他の異質タンパク質、
例えば、腫瘍細胞の表面上で発現されるものに対して応
答する宿主能力を増強することができる。

試験化合物は、また、組み換え体Ｃ５Ｆと非常に同一の
方法で、化学治療後骨髄細胞の回復を促進する。（第１
図および第２図）。

免疫変調剤としての本発明の化合物の活性は、下に記載
する１系列の手順により立証された。

Ｃ５７ＢＬ／６　（Ｂ１６、Ｈ−２つ、ＤＢＡ／２　（
Ｄ２、Ｈ−２つ、１３ａ　ｌ　ｂ／ｃ　（Ｈ−２つ、Ｂ
ＤＦＩ　（Ｈ−２つおよびＣＤ２Ｆｌ　（Ｈ−２つマウ
スを、テネシー州りリントンのカンガーランド・ビュー
φファームス（Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ　　Ｖｉｅｗ　　
Ｆａｒｍｓ）から入手した。

Ｃ３Ｈ／Ｈｅ　Ｊ　（Ｃ３Ｈ，Ｈ２’）”ウスを、マイ
ン州バー・ハーバ−のジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊ
ａｃｋｓｏｎ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手
した。使用したすべての動物は生後６〜１０週であった
。

Ｐ８１５肥満細胞腫をその同質遺伝子的宿主中で維持し
た。この適当な腫瘍細胞は、細胞障害性アッセイにおい
て標的として使用した。インターリューキン−２（ＩＬ
−２）依存性細胞系、ＣＴＬＬ−２と表示する、を培養
においてＩＬ−２の存在下に維持した。

ハングの釣り合い塩溶液（ＨＢＳＳ）、ＲＰＭ１１６４
０培地、ウマ血清、胎児仔ウシ血清（Ｆｅ２）、Ｌ−グ
ルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ダルベツ
コ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のリン酸塩緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ
）、およびＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン＝Ｎ
′　−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を、ニューヨー
ク州グランド・アイランドのグランド・アイランド・パ
イロリジカル・カンパニー（Ｇｒａｎｄ　　ｌ５ｌａｎ
ｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）から
入手した。ゲンタマイシンは、ミシガン州力うマズーの
アフション・カンパン−（Ｕｐｊｈ。

ｎ　　Ｃｏ、）から入手した。チオグリコレート培地お
よびリポ多１１ｆ（ＬＰ５１　Ｅ、ｃｏｌｉ　　０１２
８：Ｂ１２）はＤＩＦＣＯラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。′１Ｃｒ−ナトリウム
クロメート（”Ｃｒ、比活性−３００−５００Ｃｉ／ｇ
）およびメチル−３Ｈ−チミジン（３ＨＴｄＲ，比活性
＝２０Ｃｉ／ミリモル）は、マサチュセッツ州ボストン
のニュー・イングランド・ニュークリアー（Ｎｅｗ　　
Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅａｒ）から入手した。

マウスを１ｍＱのチオグリコレート培地で腹腔内注射し
、そして１０単位／　ｍ　Ｑのヘパリンを含有するＨＢ
ＳＳで腹腔を洗浄することによって腹膜滲出物（Ｐ　Ｅ
）細胞を４−５後に収穫した。ＰＥ細胞ＨＢＳＳで３回
洗浄し、そして１０％のＦＣｓ％　１００Ｕ／ｍＱのペ
ニシリン、１００μｇ／ｍＱのゲンタマイシン、２ミリ
モルのし一グルタミンおよび１００ＨＥＰＥｓを含有す
るＲＰＭ１１６４０中に懸濁させた。細胞を９６ウエル
の培養平板（（：ｏｓｊａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ。

ＭＡ）の平らな底のウェル中に分散させ、そして３７℃
において２時間インキュ、ベーションした。

非付着性ＰＥ細胞をＨＢＳＳで反復して激しく洗浄し、
そして残りの付着性細胞の大部分（〉９５％）はマクロ
ファージに形態学的に類似し、そして蛍光着色技術によ
って検出したとき、Ｍ　ａ　ｃ　−１表面抗原を示した
。これらの細胞は、また、摂取するラテックス粒子中で
機能的に活性であった。

マクロファージ仲介細胞塞栓についてのアッセイＤ２マ
ウスから得たＰ８１５腫瘍細胞をＨＢＳＳで２回洗浄し
、そして１０％のＦＣＳ完全培地中に懸濁した。５ＸＩ
Ｏ”ＪＩ胞を８５マクロフアージを含有する培養ウェル
に添加し、そして最初に各ウェルに添加したＰＥＮＪ胞
の数によってＥ：Ｔの比を決定した。特記しない限り、
培養平板２日間インキュベーションした。各ウェル中の
標的細胞を０．５Ｃｉの’ｈＴｄＲで最後の４時間パル
スし、そして細胞収穫装置で収穫しｊ；。標的細胞中に
組み込まれた３ＨＴｄＲを液体シンチレーションカウン
ターで決定した。平均のｃ　ｐｍ３回の培養から得た。

結果は次の式によって計算したパーセント細胞塞栓とし
て表す：細胞塞栓％−（Ａ−Ｂ）　／Ａｘ　Ｉ　ＯＯｌ
ここでＡ＝正常マクロファージを含有する培養物のｃｐ
ｍ；そしてＢ−化合物処置マウスから得られた実験マク
ロファージを含有する培養物のＣｐ　ｍ　。

表ＩＩｌ！瘍破壊性マクロファージの活性化化合物　　　　
　　　　　　　　腫瘍破壊性％Ｎ’　−（７−フルオロ
−３− ジベンゾチエニル）アセトアミドＳ、Ｓ−ジオキシドＮ’−（７−フルオロ−３− １３、９ジベンゾチエニル）　−Ｎ、　Ｎ −ジメチルプロパンイミドアミドＳ、Ｓ−ジオキシド　　　　７７．４Ｃ５７Ｂｌ／
６のマウスの群を、２５．１００まｔ：は２００　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で免疫変調剤で経口的処置した
。４日後、腹膜滲出物細胞（ＰＥＣ）を集め、モしてｌ
Ｘｌ０’細胞を５％の胎児仔つシ血＃（Ｆｅ２）を含有
するＲＰＭＩ−１６４０培地中で平板培養しＩ；。３７
℃において２時間インキュベーションした後、非付着性
細胞を、リポ多糖（ｌＯμｇ／ｍ＜１）の存在下または
不存在下に、５％のＦｅ２を含有するＲＰＭＩ培地中で
２４時間インキュベーションした。次の日に、上澄み液
を集め、そして胸腺細胞上のＩＬ−１についてアッセイ
した。培養物を３日間インキュベーションし、次いでＨ
ｄＲで０．５μＣｉ／ウエルにおいてパルスした。ｍ胞
を収穫し、そして計数７分（ＣＰＭ）をベックマン（Ｂ
ｅｃｋｍａｎ）シンチレーションカウンターで決定した
。

表！■ ＩＬ−１のアッセイＬＰＳ−リポ多糖（ＩＱ、ｃｏｇ／ｍＱ）化合物　　　
　　　　　　−ＬＰＳ正常　　　　　　　　　　　１６，８４４Ｎ’、Ｎ”’
−３，７− ジベンゾチオ７エンジイル　３１，２６０ビス［Ｎ、Ｎ
−ジメチルプロパンイミドアミド１５゜Ｓ−ジオキシドＮ’　　−（７−フルオロ−３一ジベンゾチエニル）アセ　５０．６７７トアミドＳ、
Ｓ−ジオキシドＮ’、Ｎ”’−２，８− ジベンゾチオ７エンジイル　５２，１６０ビス［Ｎ、Ｎ
−ジメチルプロパンイミドアミドＩＳ。

Ｓ−ジオキシド＋ＬＰＳ３２．７２２５６．０１５３６．３２０４４．９８３牌臓をマウスから除去し、そして牌臓をずたずたに裂い
て分離し、そしてＮｏ、４０およびＮ。

８０のステンレス鋼のメツシュ篩を通してすすぐことに
よって単一の懸濁液を調製した。赤血球を０．３８％の
トリス−塩化アンモニウム溶液に３分間暴露することに
よって溶解した。細胞を３回ＨＢＳＳで洗浄し、最後に
５％のＦｅ２，２ミリモルのし一グルタミン、５ＸｌＯ
−’モルの２−メルカプトエタノール、１００Ｕ／ｍＱ
のペニシリン、および１１００ｐ／ｍ（１のストレプト
マイシンから成る完全ＲＰＭＩ　　１６４０中に懸濁さ
せた。細胞を血球計数計で計数し、そして試験細胞の生
存能力は、トリバンブルー色素の排除によって判断して
、常に９８％より大きかった。

種々の可溶性因子の調製およびそれらのアッセイＩＬ−
２は１０’のＢ６牌細胞を１μｇのＣ。

口ＡでＩｍｆ＋の培地中で刺激することによってつくっ
た。上澄み液を２日後に収穫し、そして残留するＣｏｎ
Ａをセフ７デツクス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−５０の吸
収またはα−メチルマンノシドの不活性化によって取り
出した。ＩＬ−２の活性は前述の胸腺細胞の増殖のアッ
セイによって試験した。さらに、試験試料を、３日のＣ
ｏｎＡの刺激によって調製したリンパ芽球の培養物に、
あるいはＩＬ−２依存性ＣＴＬＬ−２細胞に添加した。

これらの指示細胞の増殖は２４時間後に５ＨｄＲの組み
込みによって測定した。

正常マウスにおけるＩＬ−２様因子の産生の増強および
回復正常のマウスまたは１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物で処
置したマウスから調製したリンパ球を、ＣｏｎＡで２日
間刺激した。培養物の上澄み液を収穫し、そして胸腺細
胞、リンパ芽球およびＣＴＬＬ−２細胞を指示体として
して使用する３つの増殖アッセイにおいて推定上のＩＬ
−２活性について試験した。正常リンパ球からの上澄み
液はすべての指示体細胞の増殖を支持したが、処置した
動物からのリンパ球は、すべての３つの試験系において
大きい程度の細胞の増殖によって示されるように、明ら
かにより多いＩＬ−２を生成した。

表ｌ１１ｒＬ−２のアッセイ試験した上澄み液の％６．５４８　４，２３０　２．０９３マウスの群正常Ｎ’　、　Ｎ’″’　−３，７ジベンゾチオフェンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド１５゜Ｓ−ジオキシドＮ’−（７−フルオロ−３＝ジベンゾチエニル）アセトアミドＳ、Ｓ−ジオキシドＮ’　　、　　Ｎ”　　’　　　−２，８１４，５６８
９，０５０３，２３８１０，９８２５，６５３２，７６６ジベンゾチオフェンジイル　　１１．２８８　６．４５
７　２．７６６ビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミドＩＳ。

Ｓ−ジオキシドＩＶ、抗５ＲＢＣ抗体のアッセイ化合物を第０日に２００または６００ｍｇ／ｋｇの投与
量で経口的に与えた。０．１ｍ１２のヒツジＲＢＣ（赤
血球）の１０％の懸濁液を腹腔内に＋４日に与えた。１
０日後、牌細胞をこれらのマウスから取り、そして５μ
Ｑ中の４ＸＩＯ’または２ＸｌＯ’の牌細胞を５０μＱ
のモルモットの補体を含有する５ＲＢＣの１５％の懸濁
液と混合した（１：４の希釈）。１００２ｇのこの混合
物をスライドの培養物上に配置し、そして３７℃におい
て４５分間インキュベージタンした。抗体形成細胞の数
を形成の可視プラークの数を計数することによって決定
した。

表！■ 化合物Ｎ’、Ｎ”’−３，７− ジベンゾチオフェンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパソイミドアミド１５．Ｓ−ジオキシドＮ’−（７−フルオロ−３ジベンゾチエニル）アセトアミドＳ、Ｓ−ジオキシドＮ’　、　Ｎ″”−２，８−ジベンゾチオフェンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド１５．Ｓ−ジオキシド対照ＮＴ−試験せずＰＭ試験番号１．０２６１．２６０１．４６９１．４７４対照−未処置の正常マウスＶ、コロニー刺激因子の産生ＣＰＭマウスの大腿骨を取り出し、そして骨髄細胞を２３ゲー
ジの針を通して吸引することによって集め、そして５ｒ
ｒ＋ＱのＲＰＭＩ　　１６４０培地中に分散させた。ア
リコー１−を０．２％のクリスタルバイオレットを含有
する酢酸の２％溶液で希釈し、そして核化した細胞／大
腿骨の数を血球計で直接計数することによって決定した
。

マウスにおけるＣ５Ｆ誘発への作用マウスの血清を正常、＃髄細胞の培養においてコロニー
９１ｍ因子（Ｃ５Ｆ）についてアッセイした。

Ｃ３Ｆは系において試験し、ここで５Ｘ１０’の正常骨
髄細胞を９６ウエルの培養平板のウェルの各々における
１０％の試験試料とともに３日間インキュベージｄンし
た。これらの細胞の増殖を３Ｈｄ　Ｒの組み込みによっ
て決定した。

表ＩＶコロニー刺激因子の産生試験番号化合物Ｎ’　、Ｎ’″’−３，７− ジベンシチオ７エンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド１５．Ｓ−ジオキシドＮ’−（７−フルオロ−３ジベンゾチエニル）アセトアセトアミドＳ、Ｓ−ジオキシドＮ’　、　Ｎ’　”　−２，８−ジベンゾチオフェンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド］　　Ｓ、Ｓ−ジオキシド対照 ■ ＮＴＮＴ６．６５ＯＮＴ６．５１３３．１１８ＮＴ−試験せず対照−未装置の正常マウスＶｌ、５−ＦＵ治療後の骨髄様細胞の回復の促Ｃ３ｆＬ
／　Ｈｅ　ｊマウスの群を５−フルオロウラシル（５−
ＦＵ）（１５０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内処置した。４日後
、それらに２５．１００または２００μｇ／ｋｇで免疫
変調剤を１口径口的に投与した。３日後、マウスを殺し
、そして骨髄細胞を２３ゲージの針を通して吸引するこ
とによって集め、そして５ｍＱのＲＰＭＩ　　１６４０
培地中に分散させた。アリコートを０．２％のクリスタ
ルバイオレットを含有する酢酸の２％溶液で希釈し、そ
して核化した細胞／大腿骨の数を血球計で直接計数する
ことによって決定した。細胞をＣ８Ｆの外因性源を補充
したアガロース含有培地中に配置した（５０　ｕ／平板
のＧＭ−Ｃ３Ｆ）、７日培養後、５０またはそれ以上の
細胞から成るコロニーの数を計数し、そして値をＣＦＵ
−Ｃ／１０ｏ、ｏｏｏ細胞として表した。結果を第１図
および第２図に示す。

第１図の凡例：Ｇｌ−正常Ｇ２−５−フルオロウラシルＧ３＝５−フルオロウラシル＋対照、Ｎ−Ｃ４−（４−
フルオロフェニル）スルホニル１フエニル］アセトアミ
ド、（米国特許第４，５３２，３４９号に開示されてい
る）、ｌｏｏｍｇ／ｋｇ。

Ｇ４＝５−フルオロウラシル十Ｎ’　−（７−フルオロ
−３−ジベンゾチエニル）アセトアミドＳ。

Ｓ−ジオキシド、２００ｍｇ／ｋｇ。

第２図の凡例：Ｇｌ−正常Ｇ２−５−フルオロウラシルＧ３＝５−フルオロウラシル＋対照、Ｎ−［４−（４−
フルオロフェニル）スルホニル１フエニル］アセトアミ
ド、（米国特許第４．５３２，３４９号に開示されてい
る）、１００ｍｇ／ｋ　ｇ。

６４！５−フルオロウラシル十Ｎ’　、Ｎ”　’２．８
〜ジベンゾチオ７エンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプ
ロパンイミドアミドＩＳ、Ｓ−ジオキシド、１００ｍｇ
／ｋｇ− Ｇ５−５−フルオロウラシル＋Ｎ″　Ｎｌｌ＋３．７−
ジベンゾチオフエンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロ
パンイミドアミド１５．Ｓ−ジオキシド、２００ｍｇ／
ｋｇ− 本発明の化合物は、約５ｍｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲の量で投与したとき、免疫変調剤として有効
である（すなわち、それらは免疫応答を変調する）。最
適な結果のための好ましい投与量の養生法は、約２５ｍ
ｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この投与量の
養生法は最適な治療学的結果が得られるように調節する
ことができる。例えば、いくつかに分割した投与量を投
与することができるかへあるいは投与量は治療の場合の
危急によって示されるようにして比例的に減少すること
ができる。本発明の実際的利点は、活性化合物を便利な
方法で、例えば、経口的なまたは頬の道筋で投与するこ
とができる。

本発明化合物は、経口的に、例えば、不活性希釈剤また
は同化可能な食用担体とともに投与することができるか
、あるいは硬質または軟質の外股のゼラチンカプセル中
に取り囲むことができるか、あるいは食物と直接混合す
ることがで考る。経口的投与のため、これらの活性化合
物は賦形剤と混合し、そして消化可能な錠剤、バッカル
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液
、Ｖロツプ剤、ウェーファーなどの形態で使用すること
ができる。このような組成物および製剤は、少なくとも
０．５％の活性化合物を含有すべきである。組成物およ
び製剤の百分率は、もちろん、変化することができ、そ
して便利には単位の約２重量％〜約６０重量％でること
ができる。このような治療学的に有用な組成物中の活性
化合物は、適当な投与量が得られるようなものである。

本発明のよる好ましい組成物または製剤は、経口的投与
の単位の形態が約５０〜５００ｍｇの活性化合物を含有
するように調製される。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、また、次
のものを含をすることができる：結合剤、例えば、トラ
ガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉または
ゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アル
ギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム
；および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン
、あるいは香味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジ
の油またはサクランボの香味剤。投与単位の形態がカプ
セルであるとき、それは、上のタイプの物質に加えて、
液状の担体を含有することができる。種々の他の物質は
被膜として存在できる、あるいは投与単位の物理的形態
を変更することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカ
プセル剤はセラック、糖まｔ：は両者で被覆することが
できる。

シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤
としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよび
プロピルパラベン、色素および香味剤、例えば、サクラ
ンボまたはオレンジの香味剤を含有することができる。

もちろん、投与単位形態の調製するとき使用する物質は
、製薬学的に精製でありかつ使用する量において実質的
に無毒であるべきである。さらに、これらの活性化合物
は持続放出性の調製物および配合物中に混合することが
できる。

本発明を、次の特定の実施例によって、さらに詳しく説
明する。

オキシド水浴中で冷却した、４３．２５ｇのジベンゾチオフェン
スルホンおよび４００ｍＱの濃硫酸の溶液に、３０．８
ｇ　（２１ｍＱ）の９０％の硝酸を１５〜２０℃におい
て１５分かけて嫡々添加した。

この溶液を水浴中で３０分間撹拌し、次いで２Ｑの砕い
た氷上に注いだ。固体を濾過により集め、中性になるま
で水で洗浄し、次いで１００℃において乾燥した。固体
を２７０ｍｊ２のジメチルホルムアミド中に還流付近の
温度において溶解し、ケイ藻土で濾過し、はぼ沸点に加
温し、次いで３０ｍＱの水で希釈した。混合物を室温に
冷却し、得られる固体を集め、エタノールで洗浄し、エ
ーテルで洗浄し、次いで空気乾燥すると、５０．５７ｇ
の所望の生成物が固体、融点２８２−２８７°Ｃとして
得られた。

実施例２３．７−シアミツジベンゾチオフエンＳ、Ｓ−ジオキシ
ド１０．０ｇの３．７−シニトロジベンゾチオフエンＳ、
Ｓ−ジオキシド、１８０ｍ１２のジメチルホルムアミド
、２０ｍＱの氷酢酸及Ｃｆ１．０ｇの５％の炭素担持パ
ラジウムの混合物をパール装置で、水素の吸収が止むま
で、水素化した。次いで、混合物をケイ藻土で濾過し、
濾液をＩＱの氷水中に注ぎ、固体を濾過により集め、エ
タノールで洗浄し、１００’ｃにおいて乾燥すると、７
．８６ｇの所望の生成物が、固体、融点３２０−３３０
°Ｃ（分解）、として得られた。

実施例３Ｎ、Ｎ’　−（２，８−ジクロロ−ジベンゾチオフェン
−３，７−ジイル）ビス−ベンズアミドＳ、　Ｓ　。

−ジオキシド２０ｍｆ２の乾燥アセトニトリル中の４．５５ｇのジメ
チルプロピオンアミドの混合物に、２分かけて、１０ｍ
４の乾燥アセトニトリル中の５．７５ｇのオキシ塩化リ
ンアルゴン下に滴々添加した。

この混合物を１００分間放置し、次いで５２０ｍＱの乾
燥アセトニトリル中の３．６９ｇの３．７−ジアミツジ
ベンゾチオ７エンＳ、Ｓ−ジオキシドの溶液に添加した
。この混合物を４時間撹拌し、次いでケイ藻土で濾過し
た。濾液を蒸発させ、残留物をＩｏｏｍ（＋の水中に溶
解し、撹拌しなから３５ｒ１２の５Ｎ水酸化ナトリウム
の添加により強く酸性とした。得られる固体を集め、よ
く水で洗浄し、そして乾燥した。固体を１ｏＯｒｒｌの
ジメチルホルムアミド；水（６０：４０）から結晶化し
、水で洗浄し、そして乾燥すると、４．０ｇの所望の生
成物がオレンジ褐色の粉末、融点１２０−１２２°Ｃ１
として得られた。

実施例４３−ニトロベンゾチオフェンＳ、Ｓ−ジオキシド氷／塩
浴中の冷却した、４００ｍαの濃硫酸中の４３．２５ｇ
のジベンゾチオフェンスルホンの溶液に、０〜２℃にお
いて１７．０ｇの７１％硝酸を１６かけて嫡々添加した
。この混合物を０〜−　Ｉ　Ｏ’Ｏにおいて３０分間撹
拌し、次いで２Ｑの砕いた氷上に注いだ。固体を集め、
中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。この固体
を７５０ｍ（＋のジオキサン中に溶解し、濾過し、そし
て濃縮すると、約５００ｍ１２の３つの連続する沈澱の
収穫物かえられた。これらの収穫物を一緒にしして、４
４．１４ｇの所望の生成物が固体、融点２６０−２６７
℃、として得られた。

実施例５３−アミノジペンゾチオフェンＳ、Ｓ−ジオキシド１．０ｇの５％の炭素担持パラジウムを含有する７０ｍ
Ｑのジメチルホルムアミドおよび氷酢酸中の１０ｇの部
分の３−ニトロベンゾチオフェンＳ、Ｓ−ジオキシドを
１．７５時間水素化し、次いでケイ藻土で濾過し、モし
て濾液を蒸発させた。

残留物を２５０ｍｃのアセトニトリル中に溶解シ、ケイ
藻土で濾過し、そして濃縮すると、１５０ｍＱかえられ
た。固体を集めると、６．９５ｇの所望の生成物、融点
２６＋−２６４℃、として得られ　ｌこ　。

実施例６７０ｍＱのジメチルホルムアミド中の１２．４９ｇの３
−アミノジベンゾチオフェンｓ、ｓ−ジオキシドの溶液
を、撹拌しながら１４０ｍ＋２の４Ｎ塩酸に添加した。

この混合物を水浴で冷却し、そして２５ｍ１２の水中の
３．７３ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を５〜ｌＯ℃にお
いて１５分かけて間部々添加した。この混合物を水浴中
で３０分間撹拌し、次いで２．５Ｑの冷水（１０°Ｃ）
に注入した。この混合物を濾過し、そしてこの濾液に５
５ｍ１＋の３．６７モルのナトリウムテトラハロボレー
トを添加した。固体を集め、エタノール、エーテルで洗
浄し、そして乾燥すると、１６．６７ｇの所望の生成物
が黄褐色粉末として得られた。

シト１６．６７ｇのジアゾニウムフルオロポレート塩をアル
ゴン下に加熱し、同時に副生物の三フフ化ホウ素を５Ｎ
水酸化ナトリウムの撹拌した溶液で吸収した。暗色の反
応溶液は冷却すると固化し、次いで２００ｍ１２の還流
クロロホルム中に溶解し、木炭で処理し、そして無水ケ
イ酸マグネシウムで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物
を２５０ｍＱの還流酢酸エチル中に溶解し、約１５０ｒ
ｒｌに濃縮し、そして結晶化させた。最初の２つの収穫
物を集め、そして−緒にすると、９．８３ｇの所望の生
成物が黄褐色の結晶、融点２２９−２３３℃、として得
られた。

１８℃水浴で冷却した、１００ｍ＜２の濃ｉｓ中の８．
９４ｇの３−フルオロジベンゾチオフェンＳ、Ｓ−ジオ
キシドの混合物に、３．１２ｇの７１％硝酸を３分かけ
て満々添加した。この混合物を室温において１時間撹拌
し、次いで５００ｍρの砕いた氷上に注ぎ、固体を集め
、中性になるまで水で洗浄し、次いで１００℃において
乾燥した。

残留物を２００ｍ（！のアセトニトリル中に溶解し、木
炭で処理し、ケイ藻土で濾過し、注いだ濾液を１１０＋
ｔｌにｖｋ縮すると、結晶の連続する収穫物が得られた
。最初の２つを一緒にし、注いだ１００ｍＱのアセトニ
トリルから再結晶化すると、７゜５６ｇの所望の生成物
が固体、融点２７５−２７９℃、として得られた。

実施例９４．２ｇの３−フルオロ−７−二トロジベンゾチオ７エ
ンＳ、Ｓ−ジオキシド、１００ｍ１２のジオキサン、２
５ｍＱの氷酢酸および１．５ｇの５％の炭素担持パラジ
ウムの混合物を３０分間水素化し、次いでケイ藻土で濾
過し、そして蒸発させた。残留物を５０ｍ１２のアセト
ニトリルから結晶化すると、２．８５ｇの所望の生成物
が黄色固体、融点２６６−２７°Ｃ１として得られた。

実施例ＩＯ１，２５ｇの７−フルオロ−３−ジベンゾチオ７エンア
ミンＳ、Ｓ−ジオキシドおよび１５ｍＱのピリジンの混
合物を５０℃に加温して溶液を生成し、次いで３ｍＱの
酢酸無水物を添加した。溶液を１．５時間放置し、次い
で１００ｍ１２の水中に注ぎ、固体を集め、水で洗浄し
、そして乾燥した。この固体を１０ｍ、ρのジメチルホ
ルムアミドから再結晶化すると、１．Ｏｌｇの所望の生
成物がオレンジ色結晶、融点３４８−３５８℃、として
得られた。

ジオキシド５ｍＱのアセトニトリル中の７５９ｍｇのジメチルピオ
ンアミドの溶液に、５ｍＱのアセトニトリル中の９５８
ｍｇのオキシ塩化リンの溶液を添加した。この混合物を
８０分間放置し、次いで１６０ｍ＜１のアセトニトリル
中の１．２５ｇの７フルオロー３−ジベンゾチオフェン
アミンＳ、Ｓ−ジオキシドの溶液に添加した。この混合
物を３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、
固体を７５ｍ（２の熱水中に溶解し、次いで冷却し、そ
して濾過した。濾液を５ｍ１２の５Ｎ水酸化ナトリウム
でｐＨ１ｌの塩基性にした。沈澱を集め、中性になるま
で水で洗浄し、１００ｍ１２の沸騰するエタノール中に
溶解し、そして２０ｍ＜１に濃縮した。濃縮物を冷蔵し
、そして固体を集めると、７８２ｍｇの所望の生成物が
淡黄色の結晶、融点１９０−１９４°Ｃ１として得られ
た。

Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミドＳ、Ｓ水浴で冷
却した、１．６１２の四塩化炭素中の１４７．４ｇのジ
ベンゾチオフェンの溶液に、４２５ｍＱのジクロロメタ
ンおよび６５−４ｍＱの塩化アセチル中の１２２−７ｇ
の無水塩化アルミニウムの濾過した溶液を、ｌＯｏＣに
おいて４５分かけて添加した。この混合物を２０分間濾
過し、次いで２．５Ｑの砕いた氷および５００ｒｒｌの
濃塩酸の混合物を一度に添加した。この混合物を黄色が
消失するまで激しく撹拌した。水性層を分離し、モして
ｌｏＯｍ（２の四塩化炭素で洗浄した。洗液を有機層と
一緒にし、２つの２Ｑの部分の水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残留物を２５０ｍｄのトルエンおよび
７５０ｍ１２のエーテルから結晶化すると、８５．９ｇ
の所望の生成物が無色結晶、融点１０７−１１０℃、と
して得られた。

実施例１３２．８−ジアセチルジベンゾチオフェン１（２の二硫化
炭素中の４５．３ｇの２−ジベンゾチエニルメチルケト
ンの溶液に、１０６ｇの無水塩化アルミニウムを添加し
た。これに１７．３ｇの塩化アセチルを８分かけて添加
した。この混合物を３時間還流し、次いで２Ｑの砕いた
氷および４００ｍＱの濃塩酸の混合物中に注いだ。この
混合物をを緑色が薄い黄褐色に変化するまで撹拌し、次
いで固体を集め、水で洗浄し、そして空気乾燥した。こ
の固体を２Ｑの熱アセトニトリル中に溶解し、濾過し、
約ＩＱに濃縮し、そして結晶化させると、３９．０ｇの
所望の生成物が黄褐色結晶、融点２０７−２１０℃、と
して得られた。

実施例１４４０°Ｃにおいて１．Ｏｕｔのジメチルホルムアミド中
の３９．０ｇの２．８−ジアセチルジベンゾチオフェン
の溶液に、７８．４ｇの８０％のｍクロロ過安息香酸を
添加した。この混合物を室温において２．５時間撹拌し
、次いで４０°Ｃに加温し、３１．３５ｇのｍ−クロロ
過安息香酸を添加し、そして混合物を室温において一夜
撹拌した。

次いで、この混合物を７０℃に加温し、そして室温にお
いて５時間撹拌した。反応混合物を５Ｑの水およびｌ０
３ｇの炭酸ナトリウムの撹拌しｔ；混合物中に注ぎ、固
体を集め、水で洗浄し、そして乾燥した。固体を３２５
ｍ（２のジメチルホルムアミドから結晶化すると、３７
．５４ｇの所望の生成物がベージュ色結晶、融点２８４
−２８７℃、として得られた。

実施例１５シト３９０ｒｒｌのピリジン中の３９．２ｇのｌ′１’　−
（２，８−ジベンゾチオフェンジイルビスエタノンＳ、
Ｓ−ジオキシドおよび３９．０ｇのヒドロキシルアミン
塩酸塩の混合物を１時間還流させ、次いで固化するまで
真空濃縮した。この固体を破壊し、７５０ｍａの水とと
もに撹拌し、濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥する
と、４２゜４ｇの所望の生成物がクリーム色固体、融点
３０９−３１０℃（分解）、として得られた。

実施例１６２０ｍ１２のテトラヒドロ７ラン中のｉ、Ｏｇの１’　
、ｌ’　−（２，８−ジベンゾチオ７エンジイルビスビ
スエタノン、ジオキシムｓ、ｓ−ジオキシドの沸騰する
溶液に、テトラヒドロフランのすべてが沸騰除去される
まで、４０ｍＱのトルエンを滴々添加した。約７５℃に
おいて残るトルエンの懸濁液に、１．３９ｇの五塩化リ
ンを約３０分かけて添加した。この溶液を７５〜８０℃
において１０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、５０ｍ
αの砕いた氷上に注ぎ、そしてｌＯｍｄの水中の２．５
ｇの無水炭酸ナトリウムの溶液で中和した。

１０ｍ（＋の部分の飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、
この混合物をほぼ沸点まで加熱し、次いで室温に冷却し
、そして固体を集め、水で洗浄し、そして空気乾燥する
と、１．０３ｇの所望の生成物がベージュ色粉末、融点
３３０−３３５℃、として得られた。

実施例１７オキシド７５０ｍｇのＮ’　、Ｎ”’−２．８−ジベンゾチオフ
ェンジイルビスアセトアミドＳ、Ｓ−ジ。

オキシド、５ｍＱの濃塩酸および５ｒｒ＋Ｑの酢酸の混
合物を１．５時間還流させ、次いで冷却し、そして固体
を集め、アセトニトリルとエーテルで洗浄すると、７０
３ｍｇの対応する二塩酸塩が無色粉末として得られた。

この粉末の６９５ｍｇの部分を１５ｍＧの５０％水性エ
タノールで加温し、次いで２．５ｍＱのの５Ｎ水着化プ
トリウムを添加し、そしてこの混合物を室温において１
５分間撹拌した。４０ｍＱの部分の水を添加し、そして
固体を集め、水で洗浄し、そして空気乾燥すると、４９
５ｍｇの所望の生成物が灰色結晶、融点３２２−３２６
℃１、として得られｔ二。

イルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド）ｓ
、５＝ンオキンド２０ｍＱのアセトニトリル中の４．５５ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルプロパンアミドの溶液に、ｌＯｍＱのアセ
トニトリル中の５．７５ｇのすキシ塩化リン添加した。

得られる溶液を、約７５℃において５０Ｏｒ＋ｌのアセ
トニトリル中の３．６９ｇの２゜８−ジベンゾチオフェ
ンジアミンＳ、Ｓ−ジオキシドの溶液に添加した。透明
な黄色溶液を室温において４時間数Ｉｌｌ、、次いでケ
イ藻土で濾過し、そして蒸発させた。残留物を１００ｍ
１２の５Ｎ水酸化ナトリウムで強い塩基性（ｐＨ１２）
にした。

固体を集め、中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥し
た。この固体を５０ｍＱの熱Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中に溶解し、２５ｍＱの水で希釈し、そして室温に
おいて放置した。クリーム色の結晶を集め、エタノール
とエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、５．３ｇの所
望の生成物、モル２３７−２４２℃が得られた。

実施例１９Ｎ、Ｎ’　−（２，８−ジベンゾチオ７エンジイル）ビ
スアセトアミドこの化合物は２，８〜ジペンゾチオフエ〕／ジアミンお
よび実施例１６０条件を使用して調製して、所望の生成
物が黄褐色粉末、融点２９５−２９８℃、として得られ
た。

オキテンジアミン１０．　　ｌｏ−ジオキシドおよびＮ
Ｎ−ジエチルホルムアミドの使用することによって、黄
色粉末、融点１１０−１１３°Ｃ１として得られた。

塩酸を含有する過剰のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール中のｌｏｇの３，６−チオキテンジア
ミン１０．１０−ジオキシドの混合物を、数時間還流さ
せた。揮発性物質を除去すると、残留物が得られ、これ
を乾燥すると、９ｇの所望の生成物が黄色粉末、融点３
４４−３４６℃、として得られｔ；。

触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する過剰のトリ
エチルオルトホルメート中の３，６−チオキサンチンジ
アミン１０．１０−ジオキシドの溶液を、数時間還流加
熱した。揮発性物質を除去し、そして残留物を濾過し、
そして乾燥すると、所望の生成物が黄褐色固体、融点２
００−２０５℃、として得られｌ二。

実施例２６の手順に従って３．６−チオキサンこの生成
物は実施例３の手順に従い３，６−チテンジアミン１０
．１０−ジオキシドおよびＮ。

Ｎ′−ジメチルプロピオンアミドを使用して、所望の生
成物が黄色粉末として得られた。

実施例２４実施例２６の手順に従って３，６−チオキサンチンジア
ミンｔｏ、１０−ジオキシドおよびＮ。

Ｎ−ジエチルプロピオンアミドを使用して、所望の生成
物が黄色粉末として得られた。

実施例２５３０ｍ１２のアセトニトリル中の２．１ｇのＮ。

Ｎ゛−ジメチルアセトアミドおよび２．２ｇのオキシ塩
化リンの混合物を、室温において２時間撹拌した。撹拌
しながら、２．６ｇの３．６−チオキサンチンジアミン
１０．１０−ジオキシドえお急速に添加し、次いで撹拌
を１８時間続けた。反応混合物を濾過し、そして濾液を
蒸発させて残留物かえられ、これを５Ｎ水酸化ナトリウ
ムを含有する氷水中に注いだ。黄色固体が形成し、これ
を濾過し、そして反復して水で洗浄し、次いで乾燥する
と、３．５ｇの所望の生成物が黄色粉末として得られた
。

実施例２６ド５ｍ（２の無水酢酸を含有する１０ｍ１２のピリジン中
の２．６ｇの３．６−チオキサンチンジアミンｔｏ、ｔ
ｏ−ジオキシドの混合物を、室温において１８時間撹拌
した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして固体を集め、
水で洗浄し、そして乾燥すると、３．４ｇの所望の生成
物が薄いグレイの粉末として得られた。

実施例２７Ｎ、Ｎ’−ビス（ｌ−メチル−２−ビロリジニリデン）
−２，８−ジベンゾチオフェンジアミン５゜５−ジオキ
シド不活性気体下に３ｍ１２のアセトニトリル中の５９５ｍ
ｇのｌ−メチル−２−ピロリジノンの溶液に、１．５ｍ
（２のアセトニトリル中の７６６．８ｍｇのオキシ塩化
リンの溶液を添加し、次いで室温において１．５時間撹
拌した。得られる薄い黄色の溶液を、７０ｍＱのアセト
ニトリル中の２゜８−ジベンゾチオフェンジアミンＳ、
Ｓ−ジオキシドの溶液添加した。熱を除去し、そして固
体は分離し始め、次いで徐々に溶解した。溶媒を除去し
、そして残留物を５０ｍＱの水中に溶解し、次いで５Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調節した。撹拌を３０
分間続け、沈澱を濾過し、次いで乾燥すると、８３０ｍ
ｇの白色固体が得られた。

この生成物を塩化メチレン；ヘキサンから結晶化すると
、５５２ｍｇの所望の生成物が白色結晶、融点２８１−
２８３℃、として得られた。

実施例２８５−ジオキシド不活性気体下に３ｍＱのアセトニトリル中の５９５ｍｇ
の１−メチル−２−ピロリジノンの溶液に、１．５ｍＱ
のアセトニトリル中の７６７ｍｇのオキシ塩化リンの溶
液を添加した。室温において１．５時間撹拌を続けた。

得られる薄い黄色の溶液を、７０ｍＱのアセトニトリル
中の２．８−ジベンゾチオ７エンジアミンＳ、Ｓ−ジオ
キシドの溶液添加した。熱を除去し、そして固体は分離
し始め、次いで徐々に溶解しｔ；。溶媒を除去し、そし
て反応混合物を室温において４時間撹拌した。

この混合物をケイ藻土で濾過し、モして濾液を蒸発させ
ると、黄色部が得られ、これを５０ｍＱの水中に溶解し
た。５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調節し、次い
で撹拌を３６時間続けた。濾過ケーク水、エタノールお
よびエーテルで洗浄した。このケークをエタノール中に
溶解し、次いで水を添加した。得られる固体を濾過し、
エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、１５６ｍｇの
所望の生成物が黄金色の結晶、融点２０５−２０８℃、
として得られた。−緒にした濾液を塩化メチレンで抽出
した。有機層を乾燥し、そして蒸発乾固すると、残留物
が得られ、これを塩化メチレン中に溶解し、そしてヘキ
サンで希釈すると、１４０　ｍ　ｇの所望の生成物が、
エタノールおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥した後
、得られた。

４−アセチルチオモルホリン実施例３０の手順に従いチオモルホリンおよび酢酸無水
物を使用すると、所望の生成物が得られカン１９．５ｒｒｌのテトラヒドロフラン中の７ｍＱの３−
アザビシクロ［３，２，２］　ウンデカンの溶液を、３
時間還流させた。揮発性物質を蒸発させると、黄色油が
得られ、これをクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）
蒸留装置で蒸留すると、黄色油滓点９０−１００°Ｃ！
／２００気圧が得られた。蒸留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、１：ｌの酢酸エチル：ヘキサンを
使用して精製すると、７．８９ｇの所望の生成物が無色
油として得られた。

実施例３１〜３８実施例２８の方法におけるようにして、表Ｖｌの次の置
換された３、７−ジベンシチオ７エンジアミンを適当な
アミドと３，７−シアミツジペンゾチオフエンとの反応
によって調製した。

実施例３０実施例３９１−アセチル−アゼチジン５ｍ１２のテトラヒドロフラン中の２．０ｇのアゼチジ
ンの撹拌した溶液に、３．６ｍＱの体積の酢酸無水物を
嫡々添加した。冷却浴を除去し、そして撹拌を１８時間
続けた。溶媒を除去し、残留物をキーゲルロール蒸留装
置で蒸留し、次いでシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、２％のメタノール：塩化メチレンを使用すると、
１０００ｇの所望の生成物が油として得られた。

実施例４０４．５ｍＱのトリエチルアミンを含有する３ｍＱの塩化
メチレン中の６．０ｇのＮ−ベンジル−ｎ−ブチルアミ
ンの撹拌した溶液を、不活性気体下に、０℃に冷却し、
そして４−２７ｍＱのインバレリルクロライドを嫡々添
加した。さらに３ｍＱの塩化メチレンを添加し、そして
室温において１８時間撹拌した。不溶性物質を濾過し、
そしてケークを塩化メチレンで洗浄した。−緒にした濾
液を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。

揮発性物質を蒸発させると褐色油が得られ、これをシリ
カゲルのクロマトグラフィーにか（す、１：８の酢酸エ
チル：ヘキサンを使用して精製すると、７．７５ｇの所
望の生成物が黄色がかった油として得られた。

実施例４１３−アセチル−３−アザビンクロ［３，２，２］ノナン１５ｍ１２のテトラヒドロ７ラン中の５ｇの３−アザビ
シクロ［３，２，２１ノナンの溶液を３時間還流させた
。溶媒を反応性し、そして油状残留物を熱ヘキサンから
結、晶化すると、４．７８ｇの所望の生成物が白色結晶
、融点９０−９３°Ｃ１として得られた。

実施例４２Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド３０ｍ１２の塩化メチレン中の２．５ｇのジエチルアミ
ンおよびトリエチルアミンの撹拌した溶液を水浴で冷却
し、その間４，５ｇの塩化ベンゾイルを滴々添加した。

冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温において１８
時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、次いで
塩化メチレンで洗浄した。−緒にした濾液を水およびブ
ラインで洗浄し、そして乾燥すると、黄色油が得られ、
これをキーゲルロール蒸留装置で蒸留すると、５゜９１
ｇの所望の生成物が無電池、７０℃／３００ｍｍ、　　
として得られた。

実施例４３Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−チオ７工ンアセトアミド実施例
４５Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアトアミ
ド実施例４２の手順に従い２−チオフェンカルボキシクロ
ライドおよびジエチルアミンを使用すると、所望の生成
物が固体、融点５０−５２°Ｃ１として得られた。

実施例４６実施例４２の手順に従い２−チオ７エンアセチルクロラ
イドおよびジエチルアミンを使用すると、所望の生成物
が油として得られた。

実施例４４４−（シクロブチルカルボニル実施例４２の手順に従いチオモルホリントおよびシクロ
ブチルカルボニルクロライドを使用すると、所望の生成
物が固体、融点３９−４０°Ｃ。

として得られた。

２、７ｍＱのアセトニトリル中の０．７８ｇのＮ−アセ
チルモルホリンの溶液を、１．３ｍ（ｌのアセトニトリ
ル中の０．７７ｇのオキシ塩化リンの撹拌した溶液に添
加した。１時間後、得られる黄色溶液を６５ｒｒｌのア
セトニトリル中の０．４９ｇの２．８−ジベンゾチオフ
ェンジアミンの撹拌した溶液に添加した。この混合物を
室温に８いて２０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を
蒸発させ、そして水中に溶解した。ｐＨを５Ｎ水酸化ナ
トリウムで１３に調節し、そして得られる沈澱を集め、
そして水で洗浄した。Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミドか
ら結晶化すると、０．５ｇの綿毛状白色固体、耐点３２
０−３２３℃、として得られ　ｌこ　。

実施例４７〜５３実施例４６の方法におけるようにして、表ｖ■■の次の
置換された２、８−ジベンゾチオフェンが適当なアミド
と２．８−ジペンゾチオフェンジアミンとの反応によっ
て調製された。

実施例５４オキシド４０ｍＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６．６ｇ
のＮ’、Ｎ”’−９Ｈ−チオキサンチンー３．６−ジイ
ルピスアセトアミド１０．１０＝ジオキシドの部分的溶
液に、１．７ｇの水素化ナトリウムを少しずつ添加した
。撹拌をさらに１時間続け、次いで冷却により３０°Ｃ
以下の内部温度を維持し、その間１０ｍ（２のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中の６．６ｇのヨウ化メチルの溶
液を滴々添加した。撹拌を４時間続けた。反応混合物を
水中に注ぎ、沈澱を集め、水で洗浄し、その乾燥すると
、固体が得られ、これをメタノール：アセトンから結晶
化すると、３．９ｇの所望の生成物が無色の結晶、融点
２８０−２８１　℃、として得られた。

実施例５５３．７−ビスーアセトアミドジベンゾチオ７エン５．５
−ジオキシドクロロベンゼン中の９７．６ｇの酢酸エチルおよび１ｇ
のジェタノールアミンの撹拌した混合物に、１２３ｇの
３，７−ジアミツジベンゾチオ７エンＳ、Ｓ−ジオキシ
ドを少しずつ添加した。留分を４０分かけて取り出した
。得られるスラリーを濾過し、モしてケークをエタノー
ルで洗浄し、次いで乾燥すると、１４６ｇの黄色固体が
得られた。

５’Ｏｇの試料を３ＱのＩＮ水酸化ナトリウムとともに
１．５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を塩酸で酸性
にし、そして不溶性物質を濾過し、水で洗浄し、そして
乾燥すると、２１．０ｇの所望の生成物が黄色固体とし
て得られた。

実施例５６４００ｍＱのアセトン中の２１．８ｇの３．７ジアミノ
ジベンゾチオフエンＳ、Ｓ−ジオキシドのスラリーを水
浴で冷却し、その間３０．２ｍＱのの塩化クロロアセチ
ルを注意しながら添加した。この浴を除去し、そしてこ
の混合物を１００℃で撹拌しながら加熱し、次いで冷・
却し、そして氷水中に注いだ。沈澱を集め、水で洗浄し
、そして乾燥すると、３４．９ｇの所望の生成物が固体
として得られた。

実施例５７１８．６ｇの３．７−ビス（２−クロロアセトアミド）
ジベンゾチオフェン５．５−ジオキシドおよび１０８ｇ
の２５％ジメチルアミンの混合物を２．５時間還流させ
、冷却し、濾過し、モしてケークを水でよく洗浄し、次
いで１００°Ｃにおいて炉乾燥した。このケークを１０
８ｇの２５％ジメチルアミンとともにさらに６時間加熱
還流させ、冷却し、濾過し、モしてケークを水で洗浄し
、次いで乾燥すると、１６．３ｇの所望の生成物が固体
として得られた。

実施例５８２．２７−（３，７−ジベンゾチオフエンジイルジイミ
ノ）ビス［Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリエチル−２−−ジオキシド３．７ｇの３．７−ビス（２−クロロアセトアミド）ジ
ベンゾチオフェン５．５−ジオキシドおよび４０ｍＱの
トリエチルアミンの撹拌した混合物を、７２時間還流し
た。さらに３．７ｇの３゜７−ビス（２−クロロアセト
アミド）ジベンゾチオフェン５，５−ジオキシドおよび
７５ｍＱのＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、次いで１゜５時間
加熱還流した。この混合物を冷却し、濾過シ、ケークを
エーテルで洗浄した。ケークを乾燥し、メタノール：エ
ーテルから結晶化して、６゜５ｇの所望の生成物を固体
、融点２３０−２３１℃、として得られた。

実施例５９ンアセトアミドを使用すると、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレンを使用して精製した後、
所望の生成物が固体、融点１１４−１１５℃、として得
られた。

実施例６０オキシド６１ｍ１２のピリジン中の６．３ｇのＮ、Ｎ’（２，８
−’；クロロージベンゾチオフェンー３゜７−ジイル）
ビスベンズアミドのスラリーに、７゜０ｇの塩化ベンゾ
イルを１５分かけて添加し、次いで水蒸気浴で１時間加
熱した。この混合物を水中に注ぎ、沈澱を集め、水で洗
浄し、そして空気乾燥すると、１０．２ｇの所望の生成
物が固体、融点〉４００℃として得られた。

実施例６１実施例２８の手順に従い、２−アミノジベンゾチオフェ
ンおよびＮ、Ｎ−ジエチル−２−チオ７工実施例６０の
手順に従い、３，７−ジアミノジベンゾチオフェンＳ、
Ｓ−ジオキシドおよび塩化ベンゾイルを使用すると、所
望の生成物が黄色固体として得られた。

実施例６２２０ｍ（＋のアセトニトリル中の４．５５ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルプロピオンアミド溶液に、１０ｍ１２のア
セトニトリル中の５．７５ｇオキシ塩化リンの溶液を添
加した。得られる溶液を、約７５℃において５００ｍｆ
ｆのアセトニトリル中の３．６９ｇの２．６−ジベンシ
チオフエンジアミンＳ、Ｓ−ジオキシドの溶液に添加し
た。透明な黄色溶液を室温において４時間放置し、次い
でケイ凍土で濾過し、そして蒸発させた。残留物を１ｏ
ｏｒｒｌの５Ｎ水酸化ナトリウムで強く塩基性（ｐＨ１
２）とした。溶液を集め、中性になるまで水で洗浄し、
そして乾燥した。この固体を５０ｍ１１のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中に溶解し、２５ｍＱの水で希釈し、
そして室温において放置した。結晶を集め、エタノール
およびエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、４．０ｇ
の所望の生成物が得られＩこ　。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

ｌ１式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０またはｌであり、ｍは０．１または２′であり、Ｒは式：の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ−ＣＨＯＣ，Ｈ
，またはＨ３であることができ、Ｒ１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋−〇、）
、シクロアルキル（Ｃ３−ＣＩ）、７エ二ル、置換フェ
ニル、ピリジン、チオフェンまたはであり、Ｒ２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ，−
ｃ、）またはベンジルであり、Ｒ３はアルキルまたは分
枝鎖のアルキル（Ｃ。

−Ｃ１）またはシクロアルキルＣＣｓ−’−Ｃ＝）であ
り、Ｒ１はアルキル（ｃ＋　　ｃｍ）または分枝鎖のアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、−Ｃｕｔ−Ｃ−ＣＨ，ま
たは　−ＣＨ＊−Ｎ（ＣＨｉ）ｚであり、Ｒ３は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋−
Ｃ，）であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨＩ）。

であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ３およびＲ１は関連する窒素と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メ
チルピペラジノ、３−アサビシクロ［３，２，２］　ノ
ニル、アゼチジンまたはアザスピロ［５，５］　ウンデ
カノイルであり、Ｒは式：ただしＸまたはＸおよびＹの両者が水素ありかつ（ａ）Ｒ４がＣＨ，であるとき、Ｒ３はＨであることは
できず、（ｂ）ＲＩがフェニルまたは置換フェニルであるとき、
ＲＸおよびＲ１は水素であることはできない、のものおよび塩基１ａ、ＩｌａおよびＩＩＩａの薬理学
的に許容されうる酸付加塩から成る群より選択される化
合物。

２、式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０またはｌであり、ｍは０、ｌまたは２であり、Ｒ。

（ａ）（ｂ）の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ　−ＣＨｏ　Ｃ
！　Ｈ−またはＣＩツ署ＣＨ３であることができ、Ｒ１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（ＣＩ−Ｃ，）
、シクロアルキル（Ｃｓ−Ｃ，）、’；’エニル、置換
フェニル、ピリジン、チオフェンまｌこ　はであり、Ｒ１は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ＣＩ　
　ＣＳ）またはベンジルであり、Ｒ３はアルキルまたは
分枝鎖のアルキル（ＣＩＣ，）またはシクロアルキル（
ｃｓ　　ｃａ）であり、Ｒ４はアルキル（ＣＩ　　Ｇ、）または分枝鎖のアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、−ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ，ま
たは　−ＣＨｓ　−Ｎ　（ＣＨｘ　）　！であり、Ｒ３は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ＣＩ−
Ｃ６）であり、Ｒ，およびＲ，は−緒になって−（ｃＨｉ）−であり、
ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ８およびＲ３は関連する窒素と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メ
チルピペラジノ、３−アザビシクロ［３，２，２］　ノ
ニル、アゼチジンまｌ；はアザスピロ［５，５］　ウン
デカノイルであり、ただしＸが水素ありかつ（ａ）Ｒ４がＣＨ，であるとき、Ｒ６はＨであることは
できず、（ｂ）ＲＩがフェニルまたは置換フェニルであるとき、
Ｒ２およびＲ１は水素であることはできない、のものおよび塩基１ａの薬理学的に許容されうる酸付加
塩から成る群より選択される化合物。

３、式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０またはｌであり、ｍはＯ，ｌまたは２であり、Ｒは式：の部分であるか、あるいは、また、Ｎ−ＣＨ０Ｃ！　Ｈｓまたは　Ｈ３ＣＨ。

であることができ、Ｒ１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋ＣＳ）、
シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）、フェニル、置換フェニ
ル、ピリジン、チオフェンまＩこ　はであり、Ｒ３は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ｃ＋−
Ｃ，）またはベンジルであり、Ｒ１はアルキルまたは分
枝鎖のアルキル（Ｃ＋−Ｃ１）またはシクロアルキル（
Ｃ３−ＣＭ　）であり、Ｒ４はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ。

−Ｃ，）、フェニル、置換フェニル、 −ＣＨ，−Ｃ−ＣＩ、　　または　−ＣＨＩ−Ｎ（ＣＨ
））！であり、Ｒ，は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ｃ＋　
−ＣＭ　）であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝（ＣＨｚ）−であり、
ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ２およびＲ１は関連する窒素と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メ
チルピペラジノ、３−アサビシクロ［３，２，２］　ノ
ニル、アゼチジンまたはアザスピロ［５，５］　ウンデ
カノイルであり、ただしＸおよびＹの両者が水素ありか
つ（ａ）ＲｔがＣＨ，であるとき、Ｒ６はＨであること
はできず、（ｂ）Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルであるとき、
Ｒ２およびＲ１は水素であることはできない、のものおよび塩基１１ａの薬理学的に許容されうる酸付
加塩から成る群より選択される化合物。

４、式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０またはｌであり、ｍは０、ｌまたは２であり、Ｒは式：の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＱＣ２Ｈ
，またはＣＨ。

ＣＨ。

であることができ、Ｒ１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋Ｃ，）　
、シクロアルキルＣＣ３ｃｍ　）　、フェニル、置換７
二ニル、ピリジン、チオフェンまに　はであり、Ｒ３は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋　
　Ｃｓ　）またはベンジルであり、Ｒ１はアルキルまた
は分枝鎖のアルキル（Ｃ＋−０６）またはシクロアルキ
ル（Ｃｍ　　ＣＩ）であり、Ｒ，はアルキル（ｃ、−Ｃ，）または分枝鎖のアルキル
、フェニル、置換フェニル、−ＣＨｔ　　ＣＣＨｓ　　
または　−ＣＨｔ　−Ｎ　（ＣＨｓ　）　ｔであり、Ｒ，は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキ゛ル（Ｃ＋
　　Ｃ，）であり、Ｒ３およびＲ１は一緒になって−（ｃＨｉ）−であり、
ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ２およびＲ１は関連する窒素と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メ
チルピペラジノ、３−アサビシクａ　［３，２，２］　
ノニル、アゼチジンまたはアザスピロ［５，５］　ウン
デカノイルであり、ただしＸおよびＹの両者が水素あり
かつ（ａ）Ｒ４がＣＨ３であるとき、Ｒ６はＨであるこ
とはできず、（ｂ）ＲＩがフェニルまたは置換フェニルであるとき、
Ｒ２およびＲ３は水素であることはできない、のものおよび塩基１１１ａの薬理学的に許容されうる酸
付加塩から成る群より選択される化合物。

５、ｍは２であり、モしてｎは０であり、Ｘはフルオロ
であり、Ｒ１はエチルであり、そしてＲ２およびＲ１の
両者はメチルである式（Ｉａ）の上記第２項記載の化合
物、Ｎ’−（７−フルオロ−３−ジベンゾチエニル）−
Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミドＳ、Ｓ−ジオキ
シド。

６、ｘはフルオロであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４はメ
チルであり、ｍは２であり、モしてｎは０である式Ｉｂ
の上記第２項記載の化合物、Ｎ′−（７−フルオロ−３
−ジベンゾチエニル）アセトアミドＳ、Ｓ−ジオキシド
。

７、ｘおよびＹは水素であり、Ｒ３はエチルであり、そ
してＲ１およびＲ３の両者はメチルであり、ｍは２であ
り、モしてｎは０である式１１ａの上記第３項記載の化
合物、Ｎ’、Ｎ”’−３，７ジベンゾチオフエンジイル
ビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド３ｓ、ｓ
−ジオキシド。

８、ｘおよびＹは水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１
はメチルであり、ｍは２であり、モしてｎは０である式
ｌ１１ｂの上記第４項記載の化合物、Ｎ’　、Ｎ′”−
２，８−ジベンゾチオ７エンジイルビスアセトアミドＳ
、Ｓ−ジオキシド。

９、ＸおよびＹの両者は水素であり、ＲＩはエチルであ
り、Ｒ１およびＲ１の両者はメチルであり、ｍは２であ
り、モしてｎは０である式ＩＩＩａの上記第４項記載の
化合物、Ｎ’　、Ｎ’″′−２゜８−ジベンゾチオ７エ
ンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド
］Ｓ、Ｓ−ジオキシド。

１０、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ
４はメチルであり、ｍは０であり、モしてｎは０である
式１１１ｂの上記第４項記載の化合物、Ｎ、Ｎ”　−（
２，８−ジベンゾチオ７エンジイル）ビスアセトアミド
。

ＩＬＸおよびＹの両者は水素であり、Ｒ１は水素であり
、Ｒ２およびＲ３の両者はメチルであり、ｍは２であり
、モしてｎは１である式１１ａの上記第３項記載の化合
物、Ｎ’　、Ｎ”　’−３，６−チオキサンチンジイル
ビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド］　　１
０，１０−ジオキシド、二塩酸塩。

１２、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１はメチルであり、
ｍは２であり、モしてｎはｌである式■Ｉａの上記第３
項記載の化合物、Ｎ’　、Ｎ’″′チオキサンチン−３
，６−ジイルピスーＮ、Ｎ’−ジエチルホルムアミド。

１３、ＸおよびＹは水素であり、モしてＲ１はエチルで
あり、Ｒ２およびＲ３の両者はメチルであり、ｍは２で
あり、そしてｎはｌである式１ｒａの化合物、Ｎ’　、
Ｎ”　’　−９Ｈ−チオキサンチン−３，６−ジイルビ
ス−Ｎ、Ｎ’　−ジメチルプロパンアミドｔｏ、１０−
ジオキシド。

１４、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ，はエチルであり％
Ｒ２およびＲ１の両者はエチルであり、ｍは２であり、
モしてｎはｌである、式１１ａの上記＠３項記載の化合
物、Ｎ’　、Ｎ”　’　−９Ｈ−チオキサンチン−３，
６−ジイルピスーＮ、Ｎ−ジエチルプロパンイミドアミ
ドＳ、Ｓ−ジオキシ１５、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ
１はメチルであり、Ｒ２およびＲ，の両者はメチルであ
り、□は２であり、モしてｎは１である、式１１ａの上
記第３項記載の化合物、Ｎ’　、Ｎ″”　−９Ｈ−チオ
キサンチン−３，６−ジイルピスーＮ、Ｎ−ジメチルプ
ロパンイミドアミドＳ、Ｓ−ジオキシド。

１６、ｘおよびＹは水素であり、Ｒ３はメチルであり、
ｑは３であり、ｍは２であり、そしてｎはＯである、式
１１１ａの上記第４項記載の化合物、Ｎ、Ｎ’−ビス（
ｌ−メチル−２−ビロリジニリデン）−２，８−ジペン
ゾチオフェンジアミン５，５−ジオキシド。

１７、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ
６はメチルであり、ｍは２であり、そしてｎはｌである
、式１ｒｂの化合物、Ｎ’、Ｎ”″−９Ｈ−チオキサン
チンー３．６−ジイルピスアセトアミド１０．１０−ジ
オキシド。

１８、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ３はメチルであり、
ｑは３であり、ｍは２であり、モしてｎはＯである、式
１１ａの化合物、Ｎ、Ｎ’　−ビス（１−メチル−２−
ピロリジニリデン）−３，７−ジペンゾチオフェンジア
ミン５．５−ジオキシド。

１９、ＸおよびＹは水素であり、ＲＩはメチルであり、
Ｒ２およびＲ１はエチルでありｔｍは２であり、モして
ｎは０である、式１１ａの上記第３項記載の化合物、Ｎ
’　、Ｎ″”−３，７−ジベンゾチオ７エンジイルビス
［Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンイミドアミドＪ　５．５−ジ
オキシド。

２０、ＸＳよびＹは水素であり、ＲＩはメチルであり、
Ｒ３およびＲ３はブチルであり、ｍは２であり、モして
ｎは０である、式１１ａの上記第３項記載の化合物、Ｎ
’、Ｎ”’−３，７−ジベンシチオ７エンジイルビス（
Ｎ、Ｎ−ジブチルエタンイミドアミド）５．５−ジオキ
シド。

２１、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ３はシクロヘキシル
であり、ｑは３であり、ｍは２であり、モしてｎは０で
ある、式１１ａの上記第３項記載の化合物、Ｎ、Ｎ’−
ビス（］−シシフへキシル−２−ピロリジニリデン）−
３，７−ジペンゾチオフェンジアミン５．５−ジオキシ
ド。

２２、ｘおよびＹは水素であり、Ｒ，はメチルであり、
ｑは４であり、ｍは２であり、モしてｎは０である、式
１１ａの化合物、Ｎ、Ｎ’　−ビス（ｌ−メチル−２−
ピロリジニリデン）　−３，７−ジベンゾチオ７エン・
ジアミン５，５−ジオキシド。

２３、ＸおよびＹは水素であり、ｍは２であり、ｎは０
であり、モしてＲ２およびＲ３は一緒になってアザスピ
ロ［Ｓ、Ｓ］　ウンデカノイルである、式１１ａの上記
第３項記載の化合物、３．３′［３，７−ジベンゾチオ
７エンジイルビスにトリロエチリジン）ビス−３−アザ
スピロ［５，５３ウンデカンＳ、Ｓ−ジオキシド。

２４、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１は２−チオフェン
であり、ｍは２であり、ｎはＯであり、そしてＲ８およ
びＲ３の両者はエチルである、式■Ｉａの上記第３’Ｊ
記載の化合物、Ｎ’　、Ｎ”　’＝３，７−ジベンシチ
オ７エンジイルビス［ＮＮ−ジエチル−２−チオ７エン
ーカルボキシイミドアミド］５ｆｆｉ、ｓ！−ジオキシ
ド。

２５、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ１は水素であり、Ｒ１はメチルであり、ｍは２であり
、モしてｎは０である、式１［ａの上記第３項記載の化
合物、Ｎ’、Ｎ”’−３゜７−ジベンゾチオ７エンジイ
ルビス［Ｎ−メチル−エタンイミドアミド］　　Ｓ、Ｓ
−ジオキシド。

２６、ｘおよびＹは水素であり、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２およびＲ３−緒になってモルホリノであり、ｎは０
であり、モしてｍは２である、式■ｒｒａの上記第４項
記載の化合物、４．４　”−１２。

８−ジベンゾチオ７エンジイルビスにトリロエチリジン
）ビスモルホリンＳ、Ｓ−ジオキシド。

２７、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ，はメチルであり、
ｍは０であり、モしてｑは３である、式１１１ａの上記
第４項記載の化合物、１′　　１″−［２，８−ジベン
ゾチオ７エンジイルビスにトリロエチリジン）ビスアゼ
チジンＳ、Ｓ−ジ才キシド。

２８、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１はメチルであり、
ｍは２であり、ｎはＯであり、そしてＲ１およびＲ１は
３−アザビシクロ［３，２，２１ノニルである、式１１
１ａの上記第４項記載の化合物、３．３″　−［３，７
−ジベンゾチオフェンジイルビスにトリロエチリジン）
ビス−３−アザビシクロ［３，２，２］　ノナンＳ、Ｓ
−ジオキシド。

２９、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ，はであり、Ｒ２は
ベンジルであり、Ｒ３はｎ−ブチルであり、ｍは２であ
り、モしてｎはＯである、式１１１ａの上記第４項記載
の化合物、Ｎ″、Ｎ”’−２，８−ジベンゾチオフェン
ジイルビス［Ｎブチル−３−メチル−Ｎ−（フェニルメ
チル）］　ブタンイミドアミドＳ、Ｓ−ジオキシド。

３０、ｘおよびＹは水素でありｘＲＩはフェニルであり
、Ｒ３およびＲ１はエチルであり、ｍは２であり、モし
てｎは０である、式１１１ａの上記第４項記載の化合物
、Ｎ’　、Ｎ”−２，８・ジベンゾチオ７エンジイルビ
ス［Ｎ、Ｎ−ジエチルベンゼンカルボキシイミドアミドオキシド。

３１１ＸおよびＹは水素であり、Ｒ，はシクロブチルで
あり、Ｒ２およびＲ３関連する窒素−緒になってチオモ
ルホリノであり、ｍは２であり、モしてｎは０である、
式１１１ａの上記第４項記載の化合物、４．４’　−　
［２．８−ジベンゾチオフェンジイルビス［ニトリロ（
シクロブチルメチリジン）１　ビスチオモルホリン。

３２、ＲはＣＨ。

ＣＩ。

であり、ＸおよびＹは水素であり、ｍは２であり、モし
てｎは０である、式ｌｉｒａの上記第４項記載の化合物
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｌ，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジムリデン）−２．８−ジベンゾチオフェンジアミン５
，５−ジオキシド。

３３、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ，およびＲ，−緒になってチオモルホリ。

ノであり、ｍは２であり、モしてｎは０である、式１１
１ａの上記第４項記載の化合物、４，４′−［２．８−
ジベンゾチオフェンジイルビス［ニトリロ（シフ・ロブ
チルメチリジン）１］　ビスチオモルホリンＳＩＳージ
オキシド。

３４、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ，およびＲ。

はメチルであり、ｍは２であり、モしてｎは０である、
Ｎ，Ｎ’　−　（ジベンゾチオ７エンー３．７−ジイル
）ビス［Ｎ−メチルアセトアミド１　Ｓ。

Ｓ−ジオキシド。

３５、ＸおよびＹは水素であり、ＲＳは水素であり、Ｒ
，は一ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ。

であり、ｍは２であり、そしてｎはＯである、式１１ｂ
の上記第３項記載の化合物、３，７−ビスアセトアミド
ジベンゾチオフェン５．５−ジオキシド。

３６、ＸおよびＹは水素であり、Ｒ，は水素であり、Ｒ
，は−Ｃ　Ｈ　２Ｎ　（　Ｃ　Ｈ　ｓ）　！であり、ｍ
は２であり、モしてｎは０である、式（Ｉｌｂ）の上記
第３項記載の化合物、３．７ービス（２−ジメチルアミ
ノアセトアミド）ジベンゾチオフェン５。

５−ジオキシド。

３７、Ｘは水素であり、ｎは０であり、Ｒ，はであり、
そしてＲ，およびＲ，はエチルである、式Ｉａの上記第
２項記載の化合物、Ｎ″−２−ジベンゾチエニル−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−２−チオフェンエタンイミドアミド。

３８、ｘおよびＹは水素であり、Ｒ１は３−メチルベン
ゼンであり、Ｒ２およびＲ，の両者はエチルであり、ｍ
は２であり、モしてｎはＯである、式１１ａの上記第３
項記載の化合物、Ｎ″，Ｎ”’−３，７−ジベンゾチオ
７エンジイルビス［Ｎ。

Ｎ−ジエチルベンゼンカルボキシイミドアミド］Ｓ、Ｓ
−ジオキシド。

３９、ＸおよびＹは塩素であり、Ｒ４はフェニルであり
、Ｒ５は水素であり、ｍは２であり、そ。

してｎはＯである、式１ｒｂの上記第３項記載の化合物
、Ｎ、Ｎ’　−（２，８−ジクロロ−ジペンゾチオフェ
ン−３，７−ジイル）ビスーベンズアミドＳ、Ｓ−ジオ
キシド。

４０、化合物Ｎ、Ｎ’　”−２，８−ジベンゾチオ７エ
ンジイルビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミド
］Ｓ、Ｓ−ジオキシド。

４１、免疫応答変調量の上記第１項記載の化合物および
製薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含
有する製薬学的組成物。

４２、単位投与形態の上記第４１項記載の組成物。

４３、温血動物に、免疫応答変調量の式：式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０またはｌであり、ｍは０．１または２であり、Ｒは式：の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ−ＣＨｏ　０　
！　ＨｓまたはＣＨ３ＣＨ。

であることがでご、ＲＩはアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ８−Ｃｍ　
）　、シクロアルキル（Ｃ３ａｓ）、フェニル、置換フ
ェニル、ピリジン、チオフェンまｔ二はであり、Ｒ８は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ＣＩ−
Ｃ，）またはベンジルであり、Ｒ３はアルキルまたは分
枝鎖のアルキル（Ｃ１−Ｃ，）またはシクロアルキル（
ｃｘ　−ｃａ　）であり、Ｒ４はアルキル（ＣＩ　−ｃｍ　’）または分枝鎖のア
ルキル、フェニル、置換フェニル、−ＣＩ（、−Ｃ−Ｃ
Ｉコ　または　−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ６は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（ＣＩ　
　　Ｃａ）であり、Ｒ１およびＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）。

であり、ここで９は２〜５の整数であり、そしてＲ１およびＲ１は関連する窒素と一緒になってピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メ
チルピペラジノ、３−アサビシクロ［３，２，２］　ノ
ニル、アゼチジノまたはアザスビσ［５，５］ウンデカ
ノイルである、のものから成る群より選択される化合物
を投与することからなる、温血動物において免疫系を変
調する方法。

４４、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物の骨髄中の血
球の先祖の増殖および分化を刺激する方法。

４５、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、化学的治療および照射
的治療に関連して使用するときの温血動物の骨髄中の白
血球の先祖の回復を促進する方法。

４６、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、化学的治療後の温血動
物の骨髄中の白血球の先祖の回復を促進する方法。

４７、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物における腫瘍
の増殖を阻止する免疫細胞の活性を増強する化学的治療
後の温血動物の骨髄中の白血球の先祖の回復を促進する
方法。

４８、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物における腫瘍
の増殖を阻止する免疫調節タンパク質の活性を増強する
化学的治療後の温血動物の骨髄中の白血球の先祖の回復
を促進する方法。

４９、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物投与おけるバ
クテリアの増殖を阻止する免疫細胞および免疫調節タン
パク質の活性を増強する化学的治療後の温血動物の骨髄
中の白血球の先祖の回復を促進する方法。

５０、治療学的に有効量の上記第４３項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物におけるウィ
ルスの増殖を阻止する免疫細胞および免疫調節タンパク
質の活性を増強する化学的治療後の温血動物の骨髄中の
白血球の先祖の回復を促進する方法。

ＳＬ式：式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎはＯまたは１であり、ｍは０１　ｌまたは２であり、Ｒは式：％式％）のものから成る群より選択される化合物を調製する方法
であって、ａ）３−アミノジベンゾチオフェンスルホンを亜硝酸ナ
トリウムおよび塩酸でジメチルホルムアミド中でジアゾ
化し、次いで適当量のナトリウムテトラハロボレートを
添加してジアゾニウムハロボレート塩を形成し、ｂ）ジアゾニウムハロボレート塩を分解して、式：の部分であり、Ｒ，はアルキル（ｃ＋　　ｃｍ）または分枝鎖のアルキ
ル、フェニル、置換フェニル、−ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ，ま
たは　−ＣＨ！　−Ｎ　（ＣＨｓ　）　ｔであり、そし
て（０）ｌの化合物を生成し、Ｃ）工程（ｂ）の化合物を硝酸で硝化して、式：の化合
物を生成し、次いでＲ２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキｄ）工程（
ｃ）の化合物を接触水素化して、対応する７−ハロー３
−ジベンゾチオフェンアミンＳ、Ｓ−ジオキシドを生成
し、次いでｅ）３−ジベンゾチオフェンアミンＳ、Ｓ−ジオキシド
を、式：％式％の低級アルカン酸無水物または式：Ｒ，−Ｃ−ＣＬの低級アルカン酸クロライドで処理して所望の化合物を
生成する、ことからなる方法。

５２、式：式中、ｎは０またはｌであり、ｍは０、■または２であり、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｒは式：のちのから成る群より選択され、Ｒ１は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ１Ｃ
ｉ）、シクロアルキル（Ｃｓ　　ｃｍ）、フェニル、置
換フェニル、ピリジン、チオフェンまたはる方法であって、ａ）式：Ｒ８は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキ／しくＣ，
−Ｃ，）　まｆ二はベンジルでアリ、Ｒ１はアルキルま
たは分枝鎖のアルキル（Ｃ＋−Ｃ０）またはシクロアル
キル（Ｃ３Ｃａ）であり、Ｒ，およびＲ３は一緒になって−（ｃＨｚ）−であり、
ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ２およびＲ１は、関連する窒素と一緒になって、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３，２，２］
　ノニル、アゼチジンまたはアザスピロ［５，５］　ウ
ンデカノイルである、のものから成る群より選択される化合物を調製すＲコ式中、Ｒ３、Ｒ１およびＲ１は上に定義した通りである
、の適当に置換されたアミドをオキシ塩化リンで処理し、
次いでｂ）等モル愈の７−ハロー３−ジベンゾチオ７エンアミ
ンＳ、Ｓ−ジオキシドまたは半モル量の３゜７−シアミ
ツジベンゾチオフエンまたは２．８ジアミノジベンゾチ
オフエンを添加し、次いでＣ）得られる反応混合物を塩
基化し、そして所望の生成物を沈澱させる、ことからなる方法。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、５−ＦＵ治療後の骨髄様細胞の
回復の促進を測定するＣＦＵ−Ｃアッセイの結果を示す
グラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
、化学式、表等があります▼（ｂ）の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＯＣ＿２
Ｈ＿５または ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、Ｒ＿１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿８）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、フェニル
、置換フェニル、ピリジン、チオフェンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）またはベンジルであり、Ｒ＿３はアルキル
または分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）またはシク
ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿４）であり、Ｒ＿４はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）または分枝鎖のア
ルキル、フェニル、置換フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ
−であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は関連する窒素と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３．２．２］
ノニル、アゼチジノまたはアザスピロ［５．５］ウンデ
カノイルであり、ただしＸまたはＸおよびＹの両者が水
素でありかつ（ａ）Ｒ＿４がＣＨ＿３であるとき、Ｒ＿５はＨである
ことはできず、（ｂ）Ｒ＿１がフエニルまたは置換フエニルであるとき
、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素であることはできない、のものおよび塩基 I ａ、IIａおよびIIIａの薬理学的に許容されうる酸付加塩から成る群より選択さ
れる化合物。２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
、化学式、表等があります▼（ｂ）の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＯＣ＿２
Ｈ＿５または ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、Ｒ＿１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、フェニル
、置換フエニル、ピリジン、チオフェンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿８）またはベンジルであり、Ｒ＿３はアルキル
または分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）またはシク
ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿４）であり、Ｒ＿４はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）または分枝鎖のア
ルキル、フェニル、置換フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ
−であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は関連する窒素と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３．２．２］
ノニル、アゼチジノまたはアザスピロ［５．５］ウンデ
カノイルであり、ただしＸが水素ありかつ（ａ）Ｒ＿４がＣＨ＿３であるとき、Ｒ＿５はＨである
ことはできず、（ｂ）Ｒ＿１がフェニルまたは置換フェニルであるとき
、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素であることはできない、のものおよび塩基 I ａの薬理学的に許容されうる酸付
加塩から成る群より選択される化合物。３、式； ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
、化学式、表等があります▼（ｂ）の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＯＣ＿２
Ｈ＿５または ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、Ｒ＿１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、フェニル
、置換フェニル、ピリジン、チオフェンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）またはベンジルであり、Ｒ＿３はアルキル
または分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿■）またはシク
ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿■）であり、Ｒ＿４はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿■）、フェニル、置換フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿３は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿■）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ
−であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は関連する窒素と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３．２．２］
ノニル、アゼチジノまたはアザスピロ［５．５］ウンデ
カノイルであり、ただしＸおよびＹの両者が水素ありか
つ（ａ）Ｒ＿４がＣＨ＿３であるとき、Ｒ＿５はＨである
ことはできず、（ｂ）Ｒ＿１がフェニルまたは置換フェニルであるとき
、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素であることはできない、のものおよび塩基IIａの薬理学的に許容されうる酸付加
塩から成る群より選択される化合物。４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
、化学式、表等があります▼（ｂ）部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＯＣ＿２Ｈ
＿５または ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、Ｒ＿１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿■）、フェニル
、置換フェニル、ピリジン、チオフェンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）またはベンジルであり、Ｒ＿３はアルキル
または分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）またはシク
ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿４はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）または分枝鎖のア
ルキル、フェニル、置換フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ
−であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は関連する窒素と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３．２．２］
ノニル、アゼチジノまたはアザスピロ［５．５］ウンデ
カノイルであり、ただしＸおよびＹの両者が水素ありか
つ（ａ）Ｒ＿４がＣＨ＿３であるとき、Ｒ＿５はＨである
ことはできず、（ｂ）Ｒ＿１がフェニルまたは置換フェニルであるとき
、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素であることはできない、のものおよび塩基IIIａの薬理学的に許容されうる酸付
加塩から成る群より選択される化合物。５、免疫応答変調量の上記第１項記載の化合物および製
薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含有
することを特徴とする製薬学的組成物。６、温血動物に、免疫応答変調量の式：式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
、化学式、表等があります▼（ｂ）の部分であるか、あるいは、また、−Ｎ＝ＣＨＯＣ＿２
Ｈ＿５または ▲数式、化学式、表等があります▼ であることができ、Ｒ＿１はアルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、フェニル
、置換フェニル、ピリジン、チオフェンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）またはベンジルであり、Ｒ＿３はアルキル
または分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿■）またはシク
ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿４はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿■）または分枝鎖のア
ルキル、フェニル、置換フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ＿５は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ
−であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は関連する窒素と一緒になつてピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３．２．２］
ノニル、アゼチジノまたはアザスピロ［５．５］ウンデ
カノイルである、のものから成る群より選択される化合
物を投与することからなることを特徴とする、温血動物
において免疫系を変調する方法。７、治療学的に有効量の上記第１項記載の化合物を温血
動物投与することからなることを特徴とする、温血動物
の骨髄中の血球の先祖の増殖および分化を刺激する方法
。８、治療学的に有効量の上記第１項記載の化合物を温血
動物投与することからなる、化学的治療および照射的治
療に関連して使用するときの温血動物の骨髄中の白血球
の先祖の回復を促進する方法。９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分であり、Ｒ＿４はアルキル（Ｃ＿２−Ｃ＿■）または分枝鎖のア
ルキル、フェニル、置換フエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり、そしてＲ＿５は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）である、のものから成る群より選択される化合物を調製する方法
であって、ａ）３−アミノジベンゾチオフェンスルホンを亜硝酸ナ
トリウムおよび塩酸でジメチルホルムアミド中でジアゾ
化し、次いで適当量のナトリウムテトラハロポレートを
添加してジアゾニウムハロポレート塩を形成し、ｂ）ジアゾニウムハロポレート塩を分解して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の化合物を生成し、ｃ）工程（ｂ）の化合物を硝酸で硝化して、式：▲数式
、化学式、表等があります▼（II）の化合物を生成し、次いでｄ）工程（ｃ）の化合物を接触水素化して、対応する７
−ハロ−３−ジベンゾチオフェンアミンＳ，Ｓ−ジオキ
シドを生成し、次いでｅ）３−ジベンゾチオフェンアミンＳ，Ｓ−ジオキシド
を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の低級アルカン酸無水物または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の低級アルカン酸クロライドで処理して所望の化合物を
生成する、ことからなることを特徴とする方法。１０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、Ｘは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｙは水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ＝ＣＨＯＣ＿
２Ｈ＿５または▲数式、化学式、表等があります▼ のものから成る群より選択され、Ｒ＿１は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿■）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、フ
ェニル、置換フェニル、ピリジン、チオフェンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２は水素、アルキルまたは分枝鎖のアルキル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６）またはベンジルであり、Ｒ＿３はアルキル
または分枝鎖のアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）またはシク
ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｑ
−であり、ここでｑは２〜５の整数であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒になって、
ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
、４−メチルピペラジノ、３−アサビシクロ［３．２．
２］ノニル、アゼチジノまたはアザスピロ［５．５］ウ
ンデカノイルである、のものから成る群より選択される化合物を調製する方法
であって、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上に定義した通り
である、の適当に置換されたアミドをオキシ塩化リンで処理し、
次いでｂ）等モル量の７−ハロ−３−ジベンゾチオフェンアミ
ンＳ，Ｓ−ジオキシドまたは半モル量の３，７−ジアミ
ノジベンゾチオフェンまたは２，８−ジアミノジベンゾ
チオフェンを添加し、次いでｃ）得られる反応混合物を
塩基化し、そして所望の生成物を沈澱させる、ことからなることを特徴とする方法。