JPH0222261A - 免疫応答系の変調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な有機化合物に関し、さらに詳しくは、
次の構造式によって表すことができるジフェニルサルフ
ァイド、ジフェニルスルホキシドおよびジフェニルスル
ホンに関する： Ｒ（１） 式中、 ｍは０、ｌまたは２であり、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式：％式％ の部分であり、 Ｒ１は水素、アルキル（Ｃ１−０４）、ピリジン、フェ
ニル、 （」 ハロゲンまたはＣＦ。

まｔ二はチエニルであり、 ただしＲ，が水素であるとき、Ｒ１およびＲ１の両者は
水素または低級アルキルであることはできいか、あるい
はＲ２およびＲ３は、関連する窒素と一緒になって、ピ
ロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであることはで
きず、モしてＲ３がフェニルであるとき、Ｒ８およびＲ
１の両者は水素であることはでさす、 Ｒ１は水素またはアルキル（ｃ＋　−Ｃ４）であり、 Ｒ１は水素、アルキル（ｃ＋　−Ｃ４）　、フェニルま
たはＮ、Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ１およびＲ７
は一緒になって−（ＣＨｘ）ｎ−であり、ここでｎは２
〜４の整数であるか、あるいは　Ｒ１およびＲ７は一緒
になって式：％式％ の部分を形成し、ここでＲ１はＣＨ，であり、Ｒ３およ
びＲ１は、関連する窒素と一緒になって、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチル
ピペラジノ、３−アザビシクＣＩ　Ｃ３，２，２］　ノ
ニル、２−ピリジルピペラジノよには４−７／レオロフ
ェニルピペラジノである。

本発明は、要約すれば、哺乳動物の免疫応答系の変調剤
として活性であるジフェニルサルファイド、ジフェニル
スルホキシドおよびジフェニルスルホンを開示する。

本発明の新規な化合物は、特徴ある融点および吸収スペ
クトルを有する淡黄色ないしオレンジ色結晶質物質とし
て得ることができる。

本発明の有機塩基は、種々の製薬学的に許容されうる有
機および無機の塩形成試薬と無毒の酸付加塩を形成する
。こうして、有機遊離塩基と１または２当量の酸と適当
に中性溶媒と混合することによって形成する酸付加塩は
、酸、例えば、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、スル
ファミン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、グリコン酸、ア
スコルビン酸などを使用して形成される。本発明の目的
に対して、遊離塩基はそれらの無毒の酸付加塩に等しい
。

本発明の新規な化合物は、以後の実験動物において立証
されるように、哺乳動物における免疫応答系の変調剤と
して活性がある。したがって、本発明は、温血動物に、
免疫応答変調量の式（１）、式中、 ｍは０、ｌまたは２であり、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式：％式％ の部分であり、 Ｒ１は水素、アルキル（Ｃａ−Ｃ，）　、ピリジン、フ
ェニル、 またはチエニルであり、 ただしＲ１が水素であるとき、Ｒ２およびＲ３の両者は
水素まｔ；は低級アルキルであることはできないか、あ
るいはＲ８およびＲ３は、関連する窒素と一緒になって
、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであること
はできず、モしてＲ，がフェニルであるとき、Ｒ３およ
びＲ１の両者は水素であることはできず、 Ｒ２は水素またはアルキル（ｃ＋　　Ｃ４）であり、 Ｒ３は水素、アルキル（Ｃａ　　Ｃａ）、フェニルまた
はＮ、Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ１およびＲ２は
一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは２〜
４の整数であるか、あるいは Ｒ，およびＲ２は一緒になって式： ％式％ の部分を形成し、ここでＲ１はＣＨ，であり、Ｒ３およ
びＲ３は、関連する窒素と一緒になって、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチル
ピペラジノ、３−アザビンクロ［３，２，２］　ノニル
、２−ピリジルピペラジノまたは４〜フルオロフエニル
ピペラジノである１ 、τ のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
成る群より選択される化合物を投与することからなる、
温血動物における免疫応答系を変調する方法、それらを
含有する製薬学的組成物、およびそれらを調製する化学
的方法に関する。

本発明の新規な化合物は、次の反応の概要に従って容易
に調製することができる： （ｎ）　　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）式中、ｎ、
ｍ、ＸおよびＲは上に定義したとおりである。上の反応
の概要に従って、適当に置換されたアミド（ＩＩＩ）を
オキシ塩化リンで乾燥アセトニトリル中で０６Ｃ〜約ｌ
Ｏ°０において処理し、次いでさらに１時間以上温度が
室温に上昇するまで統ける。次いで、半モル量の４−ア
ミノフェニルスルホン（４’　、４−スルホニルジアニ
リン）（Ｉ　Ｉ）または等モル量の４’−（４−ハロフ
ェニルスルホニル）アニリン（Ｉ　Ｉ）を反応混合物に
添加し、そして撹拌をまず室温において数時間続け、次
いで６０℃において２〜１６時間統ける。

次いで、反応混合物を水中に注ぎ、塩基化し、そして沈
澱した生成物を濾過により集め、そして再結晶化する。

免疫変調剤および化学治療アジュバントの使用は、免疫
欠損および癌の処置に対する新しいアプローチを構成し
、そして正常な宿主細胞と異なる抗原（胚または移植の
抗原）がほとんどの腫瘍細胞の中または上に存在すると
いう概念に基づく。

腫瘍の免疫学者の大部分は、潜在的に悪性の細胞は絶え
ず発生するが、それらの「異質性（ｆ。

ｒｅｉｇｎｅｓｓ）Ｊのために、通常拮抗的体液および
細胞の免疫系によって排除されるという見解を好む。し
かしながら、場合に応じて、腫瘍細胞はこの免疫の監視
を逃れ、再生し続け、そして癌が生ずる。通常の効率的
な免疫の監視機構の失敗の理由は、完全には理解されて
いないが、免疫系は年令の増加とともに効果が低くなる
と考えられる。それは、また、ある種の遺伝子の免疫欠
損病、種々のバクテリア、菌かびまたはウィルスの感染
、および免疫抑制治療において抑制される。

新生物それ自体の増殖、ならびに病気を処置するために
案出された種々の治療の理学療法、例えば、細胞障害性
化学治療および照射は、宿主のなお大きい抑制に導き、
そして外因性および内因性の両者に対する感受性を増大
し、そして多分腫瘍の増殖および転移の再開（この後に
処置誘発腫瘍の緩解が続く）の原因となる。

免疫系と腫瘍の増殖とのこの関係は、臨床的設定におけ
る実験的研究および観察によって支持されて来ている。

ロウ（Ｌａｗ）　、Ｌ、Ｗｌ、ネイチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、２立五、６７２−６７３（１９６５）は、胸腺切
除した免疫妥協マウスにおけるポリオーマ腫瘍の発生の
顕著な増加を観察しＩ；。臨床的設定において、ガッチ
（Ｇ　ａｔｔｉ）、Ｒ，Ａ、８よびグツド（Ｇｏ　ｏ　
ｄ）　、Ｒ，Ａ、、癌の遺伝学（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｇｌ
ｎｅｔｉｃｓ）、リンチ（Ｌｙｐｎｃｈ）、Ｈ，Ｔ、（
編）、チーヤールス・トマス（Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｔｈ
ｏｍａｓ）イリノイ州スプリングフィールド（１９７６
）は、免疫欠損をもつ患者が新生物に対する増大した感
受性を持つように思われることを観察し、そして免疫機
能が悪性に対する関係をもっことを示唆した。エリバー
（Ｅｌ　１ｂｅｒ）、Ｆ、Ｒ，およびモーオン（Ｍｏｒ
ｔｏｎ）、Ｄ、Ｌ、　、癌（Ｃａｎｃｅｒ）、２５．３
６２−３６７　（１９７０）は、また、皮膚試験の抗原
に対して遅延したタイプの過敏性の応答を発生する能力
をもだない癌患者が劣った予後をもつことを報告した。

これらの観察は、腫瘍の開始および悪性細胞の漸進的増
殖を、多分子細胞、マクロファージまたは自然キラー細
胞を経て宿主免疫ネットワークによって監視しかつ抑制
できることを意味する。他方において、監視の仮説は、
動物におけるある種の腫瘍の見掛けの制限されない増殖
の結果として、問題にされ！＝　　　［Ｓｃｈｗａ　　
ｒ　　ｔ　　ｚ、　　　Ｒ，Ｓ、、　　　Ｎｅｗ　　　
　Ｅｎｇｌ。

Ｊ、Ｍｅｄ、、２９３，１８１　　１８４　　（１９７
５）］。監視から腫瘍細胞が逃げる理由は完全には理解
されないが、いくつかの可能性が推定された、例えば、
（ａ）腫瘍抗原を認識できないこと；（ｂ）腫瘍を破壊
するために適切な免疫応答を取り付けることが不可能で
あること；および（ｃ）腫瘍形成因子、遮断因子および
／または抑制細胞による免疫抑制の誘発。免疫防御系の
変調によりこれらの制限を克服する能力は、予防にとっ
て重要であるばかりでなく、かつまた癌の治療のｔ；め
に重要である。

免疫系の抑制が悪性物の増殖を発生しうる場合、免疫応
答のある面の調節は残留する癌細胞の排除について宿主
を助ける。したがって、病気に対する感受性および癌を
阻止できなことの原因となる、欠損を克服するために、
宿主免疫防御機構を回復しかつ刺激することができる化
学物質を探すことは望ましい。このような免疫変調剤は
大きい！瘍の増殖を阻止することができないように思わ
れるが、それらの臨床的実用性は、腫瘍の重荷が外科的
、放射線治療または化学治療の方法によって減少された
患者における、正常の免疫監視機構を増大する、それら
の能力から誘導されるであろう。

生物学的物質および化学的物質の両者を包含する多数の
物質は、腫瘍に対する潜在的免疫増強活性について試験
されてきているが、はんのわずかのものが臨床的実験に
おいて理解的に評価された［０１ｄｈａｍ、Ｒ，に、、
Ｎａｔ　１．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ、、７０．７８９　
７９６（１９８３））、。

これらの候補が治療学的に有用あるか否かはまだ決定さ
れていない。

それにもかかわらず、動物における実験的研究は、次の
ものを包含する、ある数の免疫調節の抗腫瘍可能性を立
証した：バシルス・カルメツトゲニリン（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ　　ＣｌｍｅｔｔＧｕｅ　ｒ　ｉ　ｎ）（ＢＣＧ）
［Ｌａｍｍ、に、Ｌ、。

抽出　ａｌ、、Ｉｍｍｎｏ−ｔｈｅｒａｐｙｏｆ　　Ｈ
ｕｍａｎ　　Ｃａｎｃｅｒ、Ｔｅｒｒｙａｎｄ　　Ｒｏ
ｓｅｎｂｅｒｇ　（ｅｄｓ、）、３１５−３２２ＮＹ　
（１９８２）］’、コル不バクテリウムφパルブム（Ｃ
ｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　　ｐａｒｖｕｍ（Ｃ
，ｐａｒｖｕｍ）　　［Ｂａ５ｔ。

Ｒ，Ｃ，、抽出　ａ　１．、Ｃａｎｃｅ　ｒ　　Ｒｅｓ
、。

４２．１３９５−１４０５　（１９８３）］、チロシン
［Ｄｉ　ｌ　Ｉｍａｎ、Ｒ，Ｏ，、ｅ　ｔ　　ａ　１．
。

Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｒｅ５ｐ、Ｍｏｄｉｆ、、１．３５−４
１　（１９８２）］　、インターフェロン［Ｌｏｕｉｕ
ｅ、Ａ、、ｅｔ　　　ａｌ、、Ｂｌｏｏｄ。

５８．７１７−７１８　（１９８１）］、モノクローナ
ル抗体［Ｒｉｔｚ、Ｊ、ａｎｄ　　５ｃｈｌ。

ｓｓｍａｎ、Ｓ、Ｆ、、Ｂｌｏｏｄ、５９．　１１１　
（１９８２）］、インターリューキン［Ｌｏｔｚ。

Ｍ、Ｔ、、ｅｔ　　　ａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｒｅ５ｐ
。

Ｍｏｄ　ｉ　ｆ−＋　　３，４７５−４８２（１９８４
）］、ポリヌクレオチドおよび駆虫剤、レバミソール（
ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）。

これらの物質は、細胞の免疫性を刺激しかつ腫瘍の阻止
を生成することが示された。いつかの成功は、悪性黒色
腫および急性白血病に対してＢＣＧを使用して、そして
肺癌および乳癌に対してレバミンールを使用して、早期
の臨床的実験において主張された。これらの物質により
生成した抗腫瘍作用は有望であったが、有意の治療学的
利益はまだ実現されていない。これは新しい治療学的ア
プローチであるので、新しい薬物および処置の方法はそ
れらの完全な可能性を明らかにするために、注意深い臨
床的評価を受けなくてはならない。

現代の研究は、標準の治療学的方法に関連して使用する
とき、腫瘍細胞の根絶において有効であろう、既知の免
疫変調剤、例えば、レバミソールに類似するが、それよ
り効力のある薬物の発見に向けられている。宿主抵抗性
の刺激剤は、事実、免疫刺激剤および抗癌剤の両者を検
出できる動物のモデルにおいて検出できる。１つの実験
において、マウスを癌患者に共通な免疫抑制を刺激する
状態にする。これは、白血病および病気関連免疫抑制の
両者を生成する白血病ウィルスをマウスに白血病に感染
させることによって達成される。有効な薬物は、実験マ
ウスにおいて抗体応答を回復または増強する能力によっ
て、あるいは腫瘍の進行を阻止する能力によって認識さ
れる。

免疫系を変調することができる、このような物質は、腫
瘍の進行の阻止において有用であるばかりでなく、かつ
また癌および他の関連する状態の化学治療および放射線
治療の処置におけるアジュバントとしてきわめて有用で
あろう。このような化学治療および放射線治療に関連す
る主要な副作用は骨髄抑制であり、次いでこれは使用す
る薬物の投与量および／まＩ；は処置の頻度を限定する
。

化学治療または照射の関連する骨髄抑制による死亡は、
一般に、出血またはセプシスのためである。

出血の死亡は血小板減少症、血小板数の劇的な減少、の
結果である。セプシスの死亡は好中球減少症、バクテリ
アの感染からの回復において主要な役割を演する細胞で
ある好中球の高度の低下、の結果である。セプシスの死
亡は、患者が抗生物質で処置されるときにおいてさえ起
こる。

しかしながら、多くの癌では、投与量を増加するか、あ
るいは化学治療または放射線治療の頻度を増加すること
によって、より阻止的な治療学的アプローチを使用する
ことができる場合に、結果はよりよくなるであろう。こ
うして、細胞障害性剤から骨髄を保護するか、あるいは
これらの養生法後の骨髄細胞の回復を促進する方法は、
このような阻止的治療を可能とするであろう。癌の治療
に関連する血液学の毒性を克服する１つのこのようなア
プローチは、造血素の細胞の回復を促進することである
。より最近、造血素の細胞の既知の刺激剤である、いつ
かの因子が同定された。これらのコロニー刺激因子（Ｃ
５Ｆ）は、種々の骨髄の先祖の細胞に作用して、成熟し
た活性な細胞集団へのそれらの分化を促進する。これら
の因子のいくつかをクローニングし、そして種々の化学
治療の養生法を実施された患者おいて現在試験されてい
る。結果が示すところによると、これらの因子、とくに
、Ｇ−Ｃ３Ｆ　（顆粒球コロニー刺激因子）およびＧＭ
−Ｃ３Ｆ　（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子
）は、細胞毒素物質の投与後、好中球の計数を持続的に
上昇させ、こうして好中球減少症期間を減少させること
ができた。好中球減少症の日数の減少は、病院のコスト
において有益である（入院患者の看護の必要性の減少に
よって）ばかりでなく、かつまた究極的に癌の治療に関
連する病的状態および致死の軽減において有益である。

しかしながら、組み換え体のコロニー刺激因子を使用す
る化学治療の処置についていくつかの欠点が存在する。

１つは、ＧＭ−Ｃ３Ｆの治療それ自体に関連する毒性を
示す研究が存在した。第２に、組み換え体の生成物は性
質がタンパク質であるので、静脈内に投与されたとき、
半減期が比較的短い。こうして、連続的に注入して治療
学的に活性なレベルを維持することが必要である。１３
に、現在の研究は種々のサイト力イン（ｃｙｏｔｋｉｎ
ｅ）を使用して、骨髄細胞の回復において最大の応答を
得る必要があることを指摘している。

本発明において記載するような化合物は、組み換え体の
Ｃ５Ｆを越えるいくつかの利点を有する。

主な利点はこれらの免疫変調剤の経口的有効性にあり、
こうして連続的静脈内注入およびより長い病院の滞在の
必要性を排除する。第２に、合成化合物を製造するコス
トは組み換え体より非常に低く、こうして患者のための
コストは減少する。第３に、経口的に活性な化合物、例
えば、ここに記載するものは、いったん静脈内投与する
と分解しやすい組み換え体のタンパク質と比較して、非
常に安定である。こうして、合成化合物の単一の経口的
投与は、組み換え体Ｃ３Ｆを使用する１４日の連続的注
入の養生法に匹敵する治療効果を生ずる。そして最後に
、合成化合物のＣ３Ｆを越える１つの追加の利点は、合
成物質、とくにＩＬ−１およびＩＬ−２による多数のサ
イト力インの誘発にある。こうして、反復した投与で多
数のサイト力インがなすことの出来るものを、合成化合
物の単一の経口的投与で達成ことができる。

ここにおいて示す結果示唆するように、これらの化合物
は、投与量限定毒性が高度の骨髄抑制である細胞障害性
薬物を使用する、いっそう阻止性治療を可能とする、Ｃ
８Ｆの代替物であることができる。この系列における有
効な薬物は、５−ＦＵ治療後の骨髄のコロニー形成細胞
の回復を促進する能力によって、および培養において正
常の骨髄細胞の増殖を可能とする、マウスの血清中のコ
ロニー形成を刺激することによって認識される。

それらの放射線保護の性質は、処置したマウスの肺臓に
おけるコロニー形成細胞の数を増大する能力によって測
定される（内因性ＣＦＵ−３）。ＩＬ−１Ｃ３Ｆと相乗
的に作用するサイト力イン、の生成を増強するそれらの
能力は、培養においてＪＬ−１依存性細胞の増殖を促進
する、処置したマウスのマクロファージ上澄み液の能力
によって測定する。また、Ｉ　Ｌ−２、免疫調節におい
て主要な役割を演するサイト力イン、の生成を増強する
能力は、ＣＴＬＬ−２１Ｌ−２依存性細胞系の増殖を促
進するＣｏｎ−Ａから得られた上澄み液の能力によって
測定される。

本発明によれば、本発明の経口的活性な化合物は、腫瘍
の増殖に影響を及ぼすことができる、ある種の免疫細胞
の集団の反応性を変調することができることが示された
。試験化合物による免疫細胞集団へのこの影響の証拠は
、新生物の発生および広がりを抑制することにおいて重
要な免疫細胞として長い間認識されてきている、マクロ
ファージを使用して見られた［Ｍａｃｋｎａ　ｓ　ｓ、
Ｇ。

Ｂ、、Ｔｈｅ　　Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　　においてＮ
ｅｏｐｌａｓｉａ、Ｍ、Ａ、Ｆｉｎｋ　（ｅｄ、）。

３−１３．Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１
９７６）］。試験化合物は、明らかに、生体内でこれら
の細胞を活性化して、培養において腫瘍細胞の増殖を阻
止することができた。これらの「活性化された」マクロ
ファージは、処置したマウスの腹膜の滲出物中で、試験
化合物の単一の経口的投与後４日に検出できた。（表Ｉ
）。処置したマウスからのマクロファージおよびリンパ
球は、培養において対照相手がなしたより、有意に多い
ＩＬ−１３よびＩ　Ｌ−２様因子を解放する。（表１１
およびＩ　Ｉ　Ｉ）。処置したマウスからの血清は、ま
た、正常マウスからのものよりも多いコロニー刺激因子
を旭理した。（表Ｖ）。試験化合物で処置したマウスは
、また、異質抗原、例えば、ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）
に対して、この異質タンパク質に対する抗体をより高い
レベルで生成する能力によって示されるように、よりよ
く応答する。（表ＩＶ）。これらの実験が示唆するよう
に、本発明の化合物は、他の異質タンパク質、例えば、
腫瘍細胞の表面上で発現されるものに対して応答する宿
主能力を増強することができる。

試験化合物は、また、組み換え体Ｃ３Ｆと非常に同一の
方法で、化学治療後骨髄細胞の回復を促進する。（第１
図および第２図）。

免疫変調剤としての本発明の化合物の活性は、下に記載
するｌ系列の手順により立証された。

Ｃ５７ＢＬ／６　　（Ｂ１６、　Ｈ−２１）　　、ＤＢ
Ａ／２（Ｄ２、Ｈ−２つ、Ｂａ　ｌ　ｂ／ｃ　（Ｈ−２
’）、ＢＤＦＩ　（Ｈ−２つおよびＣＤ２Ｆ　ｌ　（Ｈ
−２’）マウスを、テ不シー州りリントンのカンガーラ
ンド・ビュー・ファームス（Ｃｕｍｂｅ　ｒ　ｌ　ａｎ
ｄＶｉｅｗ　　Ｆａｒｍｓ）から入手した。Ｃ３Ｈ／Ｈ
ｅ　Ｊ　（Ｃ３Ｈ，Ｈ−２’）　マウスを、マイン州バ
ー・ハーバ−のジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊａｃｋ
ｓｏｎ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。

使用したすべての動物は生後６〜ｌＯ週であった。

Ｐ、８１５肥満細胞腫をその同質遺伝子的宿主中で維持
した。この適当な腫瘍細胞は、細胞障害性アッセイにお
いて標的として使用した。インターリューキン−２（Ｉ
Ｌ−２）依存性細胞系、ＣＴＬＬ−２と表示する、を培
養においてＩＬ−２の存在下に維持した。

ハングの釣り合い塩溶液（ＨＢＳＳ）、ＲＰＭ１１６４
０培地、ウマ血清、胎児仔ウソ血清（ＦＣ５）、Ｌ−グ
ルタミン、ペニシリン、ストレグ１−マイ／ン、ダルベ
ツコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のリン酸塩緩衝液（Ｄ−ＰＢ
Ｓ）、およびＮ−２ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ
′　−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を、ニューヨー
ク州グランド・アイランドのグランド・アイランド・バ
イロリジカル・カンパニー（Ｇｒａｎｄ　　ｌ５ｌａｎ
ｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）から
入手した。ゲンタマイシンは、ミシガン州力うマズーの
アブジョン・カンパン−（ＵｐｊｈｏｎＣｏ、）から入
手した。チオグリコレート培地およびリボ多糖（ＬＰＳ
、Ｅ、ｃｏ　ｌ　ｉ　　０１２８　：Ｂ１２）はＤＩＦ
ＣＯラボラトリーズ（Ｌａｂ。

ｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。６１Ｃｒ−ナトリウ
ムクロメート（ＩＪ：　、、比活性＝３００−５００Ｃ
ｉ／ｇ）およびメチル−３Ｈ−チミジン（３ＨＴｄＲ，
比活性−２０Ｃｉ／ミリモル）は、マサチュセッツ州ボ
ストンの二ニー・イングランド・ニュークリアー（Ｎｅ
ｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅａｒ）から入手し
た。

マウスをＩｎ（ｌのチオグリコレート培地で腹腔的注射
し、そしてｌＯ単位／ｍＱのヘパリンを含有するＨＢＳ
Ｓで腹腔を洗浄することによって腹膜滲出物（Ｐ　Ｅ）
細胞を４−５後に収穫した。ＰＥ細胞ＨＢＳＳで３回洗
浄し、そして１０％のＦＣｓ、Ｉ　０００／ｍ１２のペ
ニシリン、１００μｇ／ｍＱのゲンタマイシン、２ミリ
モルのし一グルタミンおよび１００ＨＥＰＥｓを含有す
るＲＰＭ１１６４０中に懸濁させた。細胞を９６ウエル
の培養平板（ＣｏｓｔａｒＸＣａｍｂｒｉｄｇｅ。

ＭＡ）の平らな底のウェル中に分散させ、そして３７°
Ｃにおいて２時間インキュベーションした。

非付着性ＰＥ細胞をＨＢＳＳで反復して激しく洗浄し、
そして残りの付着性細胞の大部分（〉９５％）はマクロ
ファージに形態学的に類似し、そして蛍光着色技術によ
って検出したとき、Ｍ　ａ　ｃ１表面抗原を示した。こ
れらの細胞は、また、摂取するラテックス粒子中で機能
的に活性であった。

マクロファージ仲介細胞塞栓についてのアッセイＤ２マ
ウスから得たＰ８１５腫瘍細胞をＨＢＳＳで２回洗浄し
、そして１０％のＦＣ５完全培地中に懸濁した。５Ｘ１
０３細胞を８５マクロフアジを含有する培養ウェルに添
加し、そして最初に各ウヱルに添加したＰＥ細胞の数に
よってＥ：Ｔの比を決定した。特記しない限り、培養平
板２日間インキュベージコンした。各ウェル中の標的細
胞を０．５Ｃｉの’ｈＴｄＲで最後の４時間パルスし、
そして細胞収穫装置で収穫した。標的細胞中に組み込ま
れた３ＨＴｄＲを液体シンチレーションカウンターで決
定した。平均のｃ　ｐｍａ回の培養から得た。結果は次
の式によって計算したパーセント細胞塞栓として表す：
細胞塞栓％−（Ａ−Ｂ）／ＡＸ　１００、ここでＡ−正
常マクロファージを含有する培養物のｃｐｍ；そしてＢ
＝化合物処置マウスから得られた実験マクロファージを
含有する培養物のＣｐ　ｍ　ａ ＋１．ＩＬ−１の生成 Ｃ５７Ｂ！／６のマウスの群を、２５．１００または２
００ｍｇ／ｋｇの投与量で免疫変調剤で経口的処置した
。４日後、腹膜滲出物細胞（ＰＥＣ）を集め、モしてｌ
Ｘｌ０’細胞を５％の胎児仔つン血清（Ｆｅ２）を含有
するＲＰＭＩ−１６４０培地中で平板培養した。３７℃
において２時間インキュベーションした後、非付着性細
胞を、リボ多糖（ｌｏ／７ｇ／ｍＱ、）の存在下または
不存在下に、５％のＦｅ２を含有するＲＰＭＩ培地中で
２４時間インキュベーションした。次の日に、上澄み液
を集め、モして胸腺細胞上のＩＬ−１についてアッセイ
した。培養物を３日間インキュベーションし、次いで’
ＨｄＲで０．５μＣｉ／ウエルにおいてパルスした。細
胞を収穫し、そして計数７分（ＣＰＭ）をベックマン（
Ｂｅｃｋｍａｎ）ノンチレーンヨンカウンターで決定し
た。

１１１、ＩＬ−２の生成 肺臓をマウスから除去し、モして肺臓をずたずたに裂い
て分離し、そしてＮｏ、４０およびＮｏ。

８０のステンレス鋼のメツシュ篩を通してすすぐことに
よって単一の懸濁液を調製した。赤血球を０．３８％の
トリス−塩化アンモニウム溶液に３分間暴露することに
よって溶解した。細胞を３回ＨＢ　Ｓ　Ｓで洗浄し、最
後に５％のＦｅ２，２ミリモルのし一グルタミン、５Ｘ
ＩＱ−’モルの２−メルカプトエタノール、１００Ｕ／
ｍＱのペニシリン、および１００μｇ　／　ｍ　Ｑのス
トレプトマイシンから成る完全ＲＰＭＥ　　１６４０中
に懸濁させた。細胞を血球計数計で計数し、そして試験
細胞の生存能力は、トリバンブルー色素の排除によって
判断して、常に９８％より大きかった。

種々の可溶性因子の調製およびそれらのアッセイＩＬ−
２は１０’の８６牌細胞を１２ｇのＣｏｎＡで１ｍＱの
培地中で刺激することによってつくった。上澄み液を２
日後に収穫し、そして残留するＣｏ　ｎＡをセファデッ
クス（Ｓ　ｅ　ｐ　ｈ　ａ　ｄ　ｅ　ｘ）Ｇ−５０の吸
収またはａ−メチルマンノシドの不活性化によって取り
出した。ｒＬ−２の活性は萌述の胸腺細胞の増殖のアッ
セイによって試験した。

さらに、試験試料を、３日のＣｏｎＡの刺激によって調
製したリンパ芽球の培養物に、あるいはＩＬ２依存性Ｃ
ＴＬＬ−２細胞に添加した。これらの指示細胞の増殖は
２４時間後に３ＨｄＲの組み込みによって測定した。

正常マウスにおけるＩ　Ｌ−２様因子の産生の増強およ
び回復 正常のマウスまたは１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物で処
置したマウスから調製したリンパ球を、ＣｏｎＡで２日
間刺激した。培養物の上澄み液を収穫し、そして胸腺細
胞、リンパ芽球およびＣＴＬＬ−２細胞を指示体として
して使用する３つの増殖アッセイにおいて推定上のＩ　
Ｌ−２活性について試験した。正常リンパ球からの上澄
み液はすべての指示体細胞の増殖を支持したが、処置し
た動物からのリンパ球は、すべての３つの試験系におい
て大きい程度の細胞の増殖によって示されるように、 明らかにより多いＩ ２を生成した。

ＩＶ、抗５ＲＢＣ抗体のアッセイ 化合物を第０日に２００または６００ｍｇ／ｋｇの投与
量で経口的に与えた。Ｏ，１ｍｆｆのヒツジＲＢＣ（赤
血球）の１０％の懸濁液を腹腔内に十４日に与えた。１
０日後、牌細胞をこれらのマウスから取り、そして５μ
ρ中の４ＸｌＯ’または２ＸＩＯ’の牌細胞を５０μａ
のモルモットの補体を含有する５ＲＢＣの１５％の懸濁
液２混合した（１：４の希釈）。ｌＯＯ／７Ｑのこの混
合物をスライドの培養物上に配置し、そして３７℃にお
いて４５分間インキュベーションした。抗体形成細胞の
数を形成の可視プラークの数を計数することによって決
定した。

■、コロニー刺激因子の産生 マウスの大腿骨を取り出し、そして骨髄細胞を２３ゲー
ジの針を通して吸引することによって集め、そして５ｍ
＋２のＲＰＭＩ　　１６４０培地中に分散させた。アリ
コートを０．２％のクリスタルバイオレットを含有する
酢酸の２％溶液で希釈し、そして核化した細胞／大腿骨
の数を血球計で直接計数することによって決定した。

マウスにおけるＣ５Ｆ誘発への作用 マウスの血清を正常骨髄細胞の培養においてコロニー刺
激因子（Ｃ５Ｆ）についてアッセイした。

Ｃ５Ｆは系において試験し、ここで５Ｘ１０’の正常骨
髄細胞を９６ウエルの培養平板のウェルの各々における
１０％の試験試料とともに３日間インキュベーションし
た。これらの細胞の増殖を１゜Ｈｄ　Ｒの組み込みによ
って決定した。

Ｖｌ内因性ＣＦＵ−Ｓアッセイ Ｂ　ａ　Ｉ　ｂ　／　ｃマウスを、６００ラドの体全体
のガンマ線の照射に関して第１日に、２５、ｔｏ。

または２００ｒｒｚｒ／ｋｇで免疫変調剤を経口的に１
回与えた。照射後２週に、マウスを殺し、肺臓を取り出
し、そしてコロニーの計数前にポウイン（Ｂｏｕｉｎ）
固定剤中で固定した。値はコロニーの数／肺臓として表
す。

人Ｖｌ− ６００ラドの対照　　　　　　　　３５６００ラド十Ｎ
’　、Ｎ”−（スルホニルジーｐ　−フェニレン）ビス
［Ｎ、Ｎ−ジメチルグロビオンアミジン］ ４００ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　３５２００ｍｇ／ｋ
ｇ　　　　　　　　７３１００ｍｇ／ｋｇ　　　　　　
　　４６２５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　５２ ＶＩ　＋、５−ＦｔＪ治療後の骨髄様細胞の回復の促進
を測定するＣＦＩＪ−Ｃアッセイ Ｃ３Ｈ／Ｈｅｊマウスの群を５−フルオロウラシル（５
−ＦＵ）（１５０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内装置した。４日
後、それらに２５．１００または２００μｇ／ｋｇで免
疫変調剤を１同経口的に投与した。３日後、マウスを殺
し、そして骨髄細胞を２３ゲージの針を通して吸引する
ことによって集め、そして５ｍＱのＲＰＭＩ　　１６４
０培地中に分散させた。アリコートを０．２％のクリス
タルバイオレットを含有する酢鍛の２％溶液で希釈し、
そして核化した細胞／大腿骨の数を血球計で直接計数す
ることによって決定した。細胞をＣ８Ｆの外因性源を補
充したアガロース含有培地中に配置した（５０　ｕ／平
板のＧＭ−Ｃ３Ｆ）、７日培養後、５０またはそれ以上
の細胞から成るコロニーの数を計数し、そして値をＣＦ
Ｕ−Ｃ／１０ｏ、ｏｏｏｍ胞として表した。結果を第１
図〜第４図に示す。

第１図の凡例： Ｇｌ−正常 Ｇ２−５−フルオロウラシル Ｇ３−５−フルオロウラシル士対照、Ｎ−［４（４−フ
ルオロフェニル）スルホニル１フエニル１アセトアミド
、（米国特許環４，５３２．３４９号に開示されている
）、ｌ　ＯＯｍｇ／ｋ　ｇａＧ４−５−フルオロウラシ
ル＋Ｎ″、Ｎ”　’（スルホニルジ−ｐ−フェニレン）
ヒス［Ｎ、Ｎジエチルブチルアミジン］　、１００ｍｇ
／ｋｇ。

Ｇ５＝５−フルオロウラシル十Ｎ’　、Ｎ”　’（スル
ホニルジ−ｐ−フェニレン）ビス［Ｎ、Ｎジメチルプロ
ピオンアミジン１．２００ｍｇ／ｋｇ。

Ｇ６−５−フルオロウラシル＋２，２°　−［スルホニ
ルビス（ｐ−フェニレンニトリロ）Ｊビス［ｌ−メチル
ビロリジン］　、２００ｍｇ／ｋｇ。

第２図の凡例： Ｇｌ−正常 Ｇ２＝５−フルオロウラシル Ｇ３＝５−フルオロウラシル＋対照、Ｎ−［４（４−フ
ルオロフェニル）スルホニル］フェニル］アセトアミド
、（米国特許環４．５３２．３４９号に開示されている
）、１００ｍｇ／ｋｇ０Ｇ４＝５−フルオロウラシル十
Ｎ’、Ｎ″″（スルホニルジ−ｐ−フェニレン）ヒス［
Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド、２５ｍｇ／ｋｇ０第３
図の凡例： Ｇｌ＝正常 Ｇ２−５−フルオロウラシル Ｇ３−５−フルオロウラシル士対照、Ｎ−［４−（４−
フルオロフェニル）スルホニル］フェニル］アセトアミ
ド、（米国特許環４，５３２，３４９号に開示されてい
る）、１００ｍｇ／ｋｇ。

Ｇ４−５−フルオロウラシル＋３−　［１−［［４［（
４−フルオロフェニル）スルホニル１フエニル】イミノ
］エチル］−３−アザビシクロ［３゜２．２１ノナン、
２００ｍｇ／ｋｇ。

Ｇ５−５−フルオロウラシル＋３．３’　−［スルホニ
ルビス（４，ｌ−フエニレンニトリロエチリジン）］］
ビスー３−アザビシクロ３．２．２］ノナン、１００ｍ
ｇ／ｋｇ。

第４図の凡例： Ｇｌ−正常 Ｇ２−５−フルオロウラシル Ｇ３＝５−フルオロウラシル＋対照、Ｎ−Ｅ４−（４−
フルオロフェニル）スルホニル１フエニル１アセトアミ
ド、（米国特許環４，５３２，３４９号に開示されてい
る）、１００ｍｇ／ｋｇ。

Ｇ４−５−フルオロウラシル十Ｎ’　−［４−［（４フ
ルオロフエニル）スルホニル］フェニル１−ＮＮ−；メ
チエタンイミドアミド、６．２ｍｇ／　ｋ　ｇ　６ Ｇ５＝５−フルオロウラシル十Ｎ’　−［４−［（４フ
ルオロフエニル）スルホニルＪフェニル］Ｎ、Ｎ−ジメ
チェタンイミドアミド、−塩酸塩２５ｍｇ／ｋｇ。

Ｇ６＝５−フルオロウラシル十Ｎ’　−［４−［（４フ
ルオロフエニル）スルホニル１フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジ
メチプロパンイミドアミド、２００ｍｇ／ｋｇ。

Ｇ７＝５−フルオロウラシル＋Ｎ″−［４−［（４−フ
ルオロフェニル）スルホニル１フェニル］Ｎ、Ｎ−ジメ
チプロパンイミドアミド、−塩酸塩、２００ｍｇ／ｋｇ
。

本発明の化合物は、約５ｍｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲の量で投与したとき、免疫変調剤として有効
である（すなわち、それらは免疫応答を変調する）。最
適な結果のための好ましい投与量の養生法は、約２５ｍ
ｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。この投与量の
養生法は最適な治療学的結果が得られるように調節する
ことができる。例えば、いくつかに分割した投与量を投
与することができるか、あるいは投与量は治療の場合の
危急によって示されるようにして比例的に減少すること
ができる。本発明の実際的利点は、活性化合物を便利な
方法で、例えば、経口的なまたは頬の道筋で投与するこ
とができる。

本発明化合物は、経口的に、例えば、不活性希釈剤また
は同化可能な食用担体とともに投与することができるか
、あるいは硬質または軟質の外殻のゼラチンカプセル中
に取り囲むことができるか、あるいは食物と直接混合す
ることができる。経口的投与のため、これらの活性化合
物は賦形剤と混合し、そして消化可能な錠剤、バッカル
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液
、ンロップ剤、ウェーファーなどの形態で使用すること
かできる。このような組成物および製剤は、少なくとも
０．５％の活性化合物を含有すべきである。組成物およ
び製剤の百分率は、もちろん、変化することができ、そ
して便利には単位の約２重量％〜約６０ｆ［量％である
ことができる。このような治療学的に有用な組成物中の
活性化合物は、適当な投与量が得られるようなものであ
る。本発明のよる好ましい組成物または製剤は、経口的
投与の単位の形態が約５０〜５００ｍｇの活性化合物を
含有するように調製される。

錠剤、トローチ剤、先刻、カプセル剤などは、また、次
のものを含有することができる：結合剤、例えば、トラ
ガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉または
ゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アル
ギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム
；および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン
、あるいは香味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジ
の油またはサクランボの香味剤。投与単位の形態がカプ
セルであるとき、それは、上のタイプの物質に加えて、
液状の担体を含有することかできる。種々の他の物質は
被膜として存在できる、あるいは投与単位の物理的形態
を変更することができる。例えば、錠剤、先刻またはカ
プセル剤はセラック、糖または両者で被覆することがで
きる。

シロップ剤まｔ；はエリキシル剤は、活性化合物、甘味
剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよ
びプロピルパラベン、色素および香味剤、例えば、サク
ランボまたはオレンジの香味剤を含有することができる
。もちろん、投与単位形態の調製するとき使用する物質
は、製薬学的に精製でありかつ使用する量において実質
的に無毒であるべきである。さらに、これらの活性化合
物は持続放出性の調製物および配合物中に混合すること
ができる。

本発明を、次の特定の実施例によって、さらに詳しく説
明する。

実施例Ｌ １００ｍＱの乾燥アセトニトリル中の２１．４ｇのＮ、
Ｎ−ジエチルブチルアミドの溶液に、５〜ｌＯ℃の温度
において１８．４ｇのオキシ塩化リンを添加した。この
混合物を室温において１時間撹拌し、次いで１４．４ｇ
の４．４″−ジアミノジフェニルスルホンを添加した。

撹拌を室温で、次いで６０℃において２時間つづけ、Ｉ
Ｑの氷水中に注ぎ、そして５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基
化した。固体を集め、水で洗浄し、そしてクロロホルム
／ヘキサンから再結晶化すると、２４．２ｇの所望の生
成物が無色の結晶、融点１３６−１３８°Ｃ１として得
られた。

実施例２ Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルホニルジ−ｐ−フェニレン
）ビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンイミジン］１００
ｍＱの乾燥アセトニトリル中の１５．２ｇのＮ、Ｎ−ジ
メチルプロピオンアミドの溶液に、５〜１０℃の温度に
おいて１８．４ｇのオキシ塩化リンを添加した。この混
合物を室温において１時間撹拌し、次いで１２．４ｇの
４．４′−ジアミノジフェニルスルホンを添加し、そし
て反応を実施例１におけるように進行させると、１６．
０ｇの所望の生成物が無色の結晶、融点２２７−２２９
℃、として得られた。

実施例３ １００ｍ１＋の乾燥アセトニトリル中の１４．９ｇのＮ
−メチルピロリジノンの溶液に、５〜ｌＯ℃の温度にお
いて１８．４ｇのオキシ塩化リンを添加した。この混合
物を室温において１時間撹拌し、次いで１２．４ｇの４
．４゛−ジアミノジフェニルスルホンを添加し、そして
反応を実施例１におけるように進行させると、１１．４
ｇの所望の生成物が無色の結晶、融点１８０ １８３°Ｃ１と して得られた。

実施例４ ミドアミド ３８．４ｇの４−フルオロトチオフエノール、４７．１
ｇのｐ−クロロニトロベンゼン、３９ｇの炭酸コトリウ
ム、１２０ｍ（＋の水および１５０ｍＱのエタノールの
混合物を＋００°Ｃにおいて１８時間撹拌し、次いで５
００ｍ４の水中に注いだ。

固体を集め、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶
化すると、６６．４ｇの４−フルオロ−４′１・ロフェ
ニルサルファイドが得られた。この化合物の３０ｇの部
分を、２００ｍ１２の氷酢酸および５０の３０％の過酸
化水素の混合物に添加し、そして１００℃において１時
間撹拌した。この混合物を冷却し、１５ｍｆ２の水を添
加し、そしてこの混合物を一夜冷蔵した。結晶を集める
と、３２７ｇの、１−フルオロ−４″−ニトロジフェニ
ルサルファイドが得られた。１０．０ｇのこのスルホン
、２００ｍ（ｉのｐ−ジオキサンおよび３ｍＱのラネｍ
＝／ケル触媒の水中の混合物を、パール装置で水素の吸
収が止むまで水素化した。触媒を濾過により除去した。

濾液を真空濃縮し、残留物を２００ｍｆｆのエタノール
から結晶化すると、７゜８ｇの４−［（４−フルオロフ
ェニル）スルボニル１アニリンが無色の結晶、融点２０
６−２０８°Ｃ１として得られた。

９０ｍ（ｌの乾燥アセトニトリル中の７．０７ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルグロピオンアミドの溶液に、０〜５°Ｃに
おいて、７．６７ｇ　（４，５８ｍＱ）のオキシ塩化リ
ンを滴々添加した。得られる溶液を室温において４時間
、次いで６０°Ｃにおいて２時間撹拌し、ＩＱの氷水中
に注ぎ、そして５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基化した。沈
澱を集め、水で洗浄し、そして乾燥すると、１３．１３
ｇの所望の生成物が無色の固体、８８−９０°Ｃ１とし
て得られた。

実施例５ Ｎ’　−［４−［（４−フルオロフェニル）スルホ２５
０ｍ（１のエーテル中の６．６４ｇの部分のＮ’　−［
４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル１フェニル
］−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンイミドアミドを、セライ
トで濾過した。濾液を５ｄのインプロパツール中の６Ｎ
の塩酸で、撹拌しかつ冷却しながら４８時処理した。得
られる固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥した
。この固体の３ｇの部分を２５ｍＱのイングロパノール
から結晶化すると、２．３ｇの所望の生成物が無色の固
体、融点１６４−１６７℃、として得られｔこ。

実施例６ ドアミド ２．５１ｇの４ ［（４−フルオロフェニル） 一ジメチルアセトアミドのジメチルアセタールの混合物
を、１００°Ｃにおいて１時間撹拌し、次いで真空蒸発
させた。残留物を少量のトルエン中に溶解し、そして冷
蔵した。沈澱を集めると、１゜１６ｇの所望の生成物、
融点１１５−１１６°Ｃ１が得られた。

実施例７ ７．０ｇの部分のＮ’　−［４−［（４−フルオロフェ
ニル）スルホニル１フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタ
ンイミドアミドを、イングロバノールとエーテルとの混
合物中に溶解した。８ｍ１２の部分のインプロパツール
中の６Ｎ塩酸を添加した。

得られる沈澱を集め、少量のインプロパツール中に溶解
し、そして大量のエーテル中に注いだ。生ずる白色沈澱
を集めると、６．０ｇの所望の生成物が得られた。

スルホニル】アニリンおよび１１ｍＱのＮ、Ｎ’実施例
８ ３−　［１−［［４−［（４−フルオロフェニル）実施
例９ ５．０２ｇの部分の３−アセチル−３−アザビ／りｏ　
［３，２，２］　／ナンを、４０ｍＱの乾燥アセトニト
リル中に溶解した。次いで、３．６ｇ（２゜２４ｍ（ｌ
の）の部分のオキシ塩化リンを添加し、次いでこの混合
物を室温において１時間撹拌した。５．０２ｇの部分の
４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル１アニリン
を添加し、この混合物を６０°Ｃにおいて２時間加熱し
、次いで４００ｒｒ＋Ｑの氷／水中に注いだ。ｐＨを９
．０に５Ｎ水酸化ナトリウムで調節した。沈澱を集め、
水で洗浄し、そして乾燥した。固体を１５０ｒｒｌのヘ
キサン中でスラリーにし、加熱し、モして１２０ｍＱの
クロロホルムを添加した。この混合物を濾過し、固体を
横に置き、そして濾液を一夜冷蔵して第２の固体を生成
した。固体を一緒にし、クロロホルム中に溶解し、ヘキ
サンを添加し、そして混合物を冷蔵した。

３．０ｇの部分の３−アセチル−３−アザビシクロ［３
，２，２］　ノナンを２０ｍ（ｌのアセトニトリル中に
溶解した。この混合物を氷水中で冷却し、そして３．６
８ｇ　（２，２ｍｆｆ）のオキシ塩化リンを添加した。

この混合物を室温において１時間撹拌し、１．９８ｇの
４，４°　−ジアミノジフェニルスルホンを添加し、そ
してこの混合物を室温において４時間、次いで６０℃に
おいて２時間撹拌した。この混合物を２００ｍＱの氷／
水中に注ぎ、ｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウムで１０．０に
調節し、そして−要冷蔵した。ｐＨを１Ｏ００に再び調
節し、水で洗浄し、そして乾燥した。この固体をメチル
七ロソルプから再結晶化し、次いで水中でスラリーにし
、ｐＨ１２に塩基化し、そして生成物を集めると、１３
４ｍｇが得られた。

憲】ＵＩ上」− Ｎ’　、Ｎ’″゛−（スルホニルジー１．４−フエＮ’
　、Ｎ”　’　−（スルホニルジー１．４−７エミド１ ５．０ｇの４−アミノフェニルスルホンおよび２５ｍＫ
１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
の混合物を、還流温度において１６時間撹拌した。反応
混合物を真空蒸発乾固し、そして５０ｍ１２のアセトニ
トリルから再結晶化すると、３．４ｇの所望の生成物、
融点１４７−１４８°Ｃ１が得られた。

実施例１１ 土工１ １０．０ｇの４−アミノフェニルスルホンおよび５０ｍ
ｆｆのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクー
ルの混合物を、還流温度において１６時間撹拌した。反
応溶液を真空蒸発乾固し、モしてアセトニトリルから再
結晶化すると、３．７ｇの生成物、融点２３４−２３６
℃、が得られた。

実施例１３ 標題化合物は、実施例１Ｏに記載される手順によって、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよ
び４−アミノフェニルスルホンを使用して、５．６ｇの
所望の生成物、融点２９０２９３℃、が得られた。

実施例１２ ４−アミノフェニルスルホン、過剰のトリエチルオルト
ホルメートおよび微量のｐ−トルエンスルホン酸の混合
物を、還流温度において１６時間撹拌した。過剰のトリ
エチルオルトホルメートを真空除去し、そして残留物を
それ以上精製しないで使用した。

実施例１４ １、ビー［スルホニルビス（ｐ−フェニレンニトリロメ
チリジン）］　ビス［４−メチルピペラジ標題化合物は
、実施例１２の手順によって実施例Ｉ３の生成物および
１−メチルピペラジンを使用して調製して、５．４ｇの
黄褐色粉末、２００２０６°Ｃ１が得られた。

実施例１５ 標題化合物は、実施例］２の手順によって実施例１３の
生成物およびＮ、Ｎ−ジメチル−１，４フエニレンジア
ミンを使用して調製して、■。

１ｇの黄褐緑色粉末、２１０−２１５℃、が得られｌこ
。

実施例Ｉ６ ペラジン］ 標題化合物は、実施例１２の手順によって実施例１３の
生成物および１−（２ ラジンを使用して調製して、６゜ ２０６−２０８℃、が得られた。

実施例１７ ビリジル）ピペ ９ｇの生成物、 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミドを使
用して調製して、１４．７ｇの生成物、２２２−２２４
°Ｃ１が得られた。

実施例１８ 標題化合物は、実施例１の手順によって３−アミノフル
オロフェニルスルホンおよＣｆＮ、Ｎ−’；メチルホル
ムアミドジメチルアセクールを使用して調製して、８．
０ｇの生成初演として得られた。

実施例１９ Ｎ″、Ｎ”’−（スルホニルジー４．１−フェニレン）
ビス［Ｎ、Ｎ−ジエチルベンゼンカルボ標題化合物は、
実施例１の手順によって４−アミ／フェニルスルホンお
よびＮ、Ｎ−ジエチルベンズアミドを使用して調製して
、１２．１ｇの生成物、１６７−１６９°Ｃ５が得られ
た。

実施例２０ 標題化合物は、実施例■の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮＮ−ジメチルバレルアミドを使用
して調製した。灰色の粉末をジクロロメタン中に溶解し
、塩化水素ガスをこの溶液を通して通入し、モして二塩
酸塩は無色のガラスとして沈澱した。

実施例２２ 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−’、；エチエチＣ７ビオン
アミドを使用して調製して、４５．０ｇの無色結晶、！
７４−１７６℃、が得られた。ジクロロメタンおよび塩
化水素ガスを使用して調製した塩酸塩は無色のガラスで
あった。

実施例２に 二 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよび１．３−ジメチルイミダゾリジノン
を使用して調製して、６．０ｇの無色の結晶、９１−９
２℃、が得られた。

実施例２３ 標題化合物は、実施例１の手順によって３−アアミド］
、二塩酸塩 ミノフェニルスルホンおよびＮ、Ｎ’　−ジメチルアセ
トアミドを使用して調製して、１．２ｇの褐色の粉末が
得られた。

実施例２５ 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−ジエチル−４−（トリフル
オロメチル）ベンズアミドを使用して調製して、０．８
４５ｇの生成物、１９６−１９８℃、が得られた。

実施例２６ Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−チオ７エンカルポキシアミド ７．５ｇのチオフェン３−カルボン酸、６．４４ｍＱの
Ｎ−メチルモルホリンおよび１５０ｍｆｆのテトラヒド
ロフランの０°Ｃの窒素で７ラツシユした溶液に、７−
３ｍＱのトリメチルアセチルクロライドを添加した。こ
の混合物を０℃において１時間し、次いで４０ｍＱのテ
トラヒドロフラン中の６．０４ｍＲのジエチルアミンを
添加した。

反応混合物を室温において１６時間撹拌し、真空濃縮し
、そしてジクロロメタン中に溶解した。有機層を１０％
のＮａＯＨ％　１０％のＨＣｌ、水および飽和ブライン
溶液で洗浄した。このジクロロメタンの溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空濃縮し、そしてクロマトグラフィ
ーによって精製して、６．５９ｇの黄色油をえた。

実施例２７ 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−ジエチル−３−チオ７エン
カルポキシアミドを使用して調製して、７．１ｇの生成
物、１３５−．１４０℃、が得られた。

実施例２８ １．１″−［スルホニルビス［４，１−７二二レンニト
リロ（フェニルメチリジン）］　ビス　４（４−メチル
ビペラジン］ 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホン メチルピペラジンを使用して調製して、３．０ｇの生成
物、２１０−２１２℃、が得られた。

実施例２０ ペラジン１ 標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびｌ−（４−フルオロベンゾイル）−
４−　（フルオロフェニル）ピペラジンを使用して調製
して、２−　　１ｇの生成物、２１　９−２５　１℃、
が得られた。

実施例３０ 史上り 標題化合物は、実施例１の手順によって３−アミノフェ
ニルスルホン セトアミドを使用して調製して、２．０ｇの褐色の粉末
が得られた。

標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ−エチルアセトアミドを使用して
調製して、１．Ｏｇの薄い黄色ガラスが得られた。

標題化合物は、実施例１の手順によって４−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドを
使用して調製して、１２．４ｇの灰色粉末が得られｔ；
。

実施例３３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−Ｎ’　−　［４−［
（４−フルオロフェニル）スルホニル１フエニミノフエ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−’；エエチブ標題化合物は
、実施例１の手順によってＮ、Ｎジエチル−４−（フル
オロ）ベンズアミドおよびｐ−（ｐ−フルオロフェニル
スルホニル）アニリンを使用して調製して、３．０ｇの
生成物、■４９−１５１℃、が得られた。

実施例３４ 主」Ｊ− 標題化合物は、実施例１の手順によって３−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドを使
用して調製して、５．２ｇの褐色の粉末が得られた。

実施例３５ 乙±工上 標題化合物は、実施例Ｉの手順によって３−アロピオン
アミドを使用して調製して、褐色の半固体が得られた。

実施例３６ １’］ 標題化合物は、実施例１の手順によって３−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ−メチルプロピオンアミドを使用
して調製して、褐色のガムが得られｔこ。

実施例３７ ミド１ 標題化合物は、実施例１の手順によって３−アミノフェ
ニルスルホンおよびＮ、Ｎ−ジエチルホルムアミドを使
用して調製して、７．２ｇの褐色の油が得られｊ；。

実施例３８ Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルホニルジー３１−フエ標題
化合物は、実施例１の手順によって３−アミノフェニル
スルホンおよびＮ、Ｎ−ジエチルホルムアミドを使用し
て調製して、１１．２ｇの褐色の半固体が得られた。

実施例３９ ピペリジン 標題化合物は、実施例１の手順によって２．３′スルホ
ニルジアニリンおよびシクロプロピルカルボキンピリジ
ンを使用して調製して、黄色のガムが得られた。

実施例４０ 標題化合物は、実施例１の手順によって２，４′−スル
ホニルジアニリンおよびＮ−ｎ−ブチル２−ピロリドン
を使用して調製して、０．８０ｇの生成物がピンク色油
として得られた。

実施例４１ １ｒｎＱの乾燥アセトニトリル中の１３７．４ｍｇ（１
４５μＱ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの窒素でフ
ラッシュした溶液に、２３０ｍｇ　（１４０μＩ２）の
オキシ塩化リンを添加した。この溶液を室温において１
．５時間撹拌し、２４８．３ｇの２．３°−スルホニル
ジアニリンを添加し、そして反応混合物を４５°Ｃにお
いて１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水で希釈し
、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基化し、そして所望の生成
物、融点１２４−１２６℃、を集めた。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

ｌ、式： ｐ。

式中、 ｍは０、■または２であり、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式：％式％ の部分であり、 Ｒ１は水素、アルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、ピリジン、フ
ェニル、 に−Ａ またはチエニルであり、 ただしＲ１が水素であるとき、Ｒ５およびＲ３の両者は
水素または低級アルキルであることはできないか、ある
いはＲ１およびＲ１は、関連する窒素と一緒になって、
ピロリジノ、ピペリジノまｔ；はモルホリノであること
はできず、そしてＲ１がフェニルであるとき、Ｒ３およ
びＲ１の両者は水素であることはできず、 Ｒ８は水素またはアルキル（ＣＩ　−ｃ、　）であり、 Ｒ１は水素、アルキル（ｃｒ　　ｃｔ）、’；’エニル
またはＮ、Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ，およびＲ
７は一緒になって−（ＣＨｚ）ｎ−であり、ここでｎは
２〜４の整数であるか、あるいは Ｒ＋およびＲ８は一緒になって式： ％式％ の部分を形成し、ここでＲ１はＣＨ，であり、Ｒ３およ
びＲ１は、関連する窒素と一緒になって、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチル
ピペラジノ、３−アザビシクロ［３，２，２１ノニル、
２−ピリジルピペラジノまたは４−フルオロフェニルピ
ペラジノである、 のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
成る群より選択される化合物。

２、ｍは２である上記第１項記載の化合物。

３、ｍは０％　ｌまたは２であり、Ｒ１はアルキル（ｃ
ｒ　−Ｃ４）であり、Ｒ１は水素またはアルキル（ｃｒ
　　Ｃ４）であり、モしてＲ１は水素、アルキル（Ｃ１
−Ｃ，）、フェニルまたはＮ、Ｎ−ジメチルアニリンで
あり、Ｒは第１項に記載したとおりである上記第１項記
載の化合物。

４、ｍは０、ｌまたは２であり、Ｒ１はピリジン、フェ
ニル、 記載したとおりであり、Ｒ１はアルキル（Ｃ１Ｃ，）、
ピリジン、チエニル、フェニルまたはであり、Ｒ２およ
びＲ３は、−緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４
−メチルピペラジノ、２−ビリジルビペラジノまたは４
−フルオロフェニルピペラジノである上記第１項記載の
化合物。

６、ｎおよびＲは上記第１項に記載したとおりであり、
Ｒ３はアルキル（ＣＩ−ｃ、）　、ピリジン、フェニル
、チエニルまたは またはチエニルであり、そしてＲ，Ｒ，およびＲ１は上
記第１項に記載したとおりである上記第１ｒＪ４記載の
化合物。

５、ｍは０、ｌまたは２であり、Ｒは第１項にであり、
そしてＲ２およびＲ３は、関連する窒素と一緒になって
、モルホリノまたはチオモルホリノである上記第１項記
載の化合物。

７、ｍは０．！または２であり、Ｒはフルオロまたは式
： Ｉン の部分であり、ＲＩはメチルであり、モしてＲ２および
Ｒ１は関連する窒素と一緒になって式：の部分を形成す
る上記第１項記載の化合物。

８、Ｎ’　、Ｎ”　’　　−（スルホニルジ−ｐ−フェ
ニレン）ビス［Ｎ、Ｎ−ジエチルブチルアミジン］であ
る上記第１項記載の化合物。

９、Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルホニルジ−ｐ−フェニ
レン）ビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミジン］で
ある上記第１項記載の化合物。

＋０．２．２’　−［スルホニルビス（ｐ−７エニレン
ニトリロ）Ｊ　ビス［ｌ−メチルピロリジン１である上
記第１項記載の化合物。

１１、Ｎ’　−［４−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル１フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンイミドア
ミドである上記第１項記載の化合物。

１２、Ｎ′−［４−［（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル］フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジメチプロパンイミドアミ
ド、−塩酸塩である上記第１項記載の化合物。

１３、Ｎ′−［４−［（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル１フェニル］−Ｎ、Ｎ−’；メチエタンイミドアミ
ドである上記第１項記載の化合物。

１４、Ｎ′−［４−［（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル］フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジメチェタンイミドアミド
、−塩酸塩である上記第１項記載の化合物。

１５．３−　［１−［Ｒ４−［（４−フルオロフェニル
）スルホニルＪフェニルＪイミノＪエチル］３−アザビ
シクロ［３，２，２］　ノナンである上記第１項記載の
化合物。

１６．３．３’　−［ス・ルホニルビス（４，Ｉ−７二
二レンニトリロエチリジン）］　　］ビスー３−アザビ
シクロ３．２．２１　ノナンである上記第１項記載の化
合物。

１７、Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルホニルジー１゜４−
７．エタン）ビス（Ｎ、　Ｎ−’；メチルエタンイミド
アミド）である上記第１項記載の化合物。

１８、Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルホニルジ−ｐ−フェ
ニレン）ビス［Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンイミドアミドＪ
である上記第１項記載の化合物。

１９、Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−Ｎ′［４−［
（４−フルオロフェニル）スルホニル１フエニルベンゼ
ンカルボキシイミドアミド］である上記第１項記載の化
合物。

２０、ｌ、ｌ’　−［スルホニルビス［４，ｌフェニレ
ンニトリロ［（４−フルオロフェニル）メチリジン］１
１　　ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
］である上記第１項記載の化合物。

２１、Ｎ、Ｎ”’−（スルホニルジー４，１フエニレン
）ビス［Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−ピリジンカルボキンイ
ミドアミド］である上記第１項記載の化合物。

２２、Ｎ′、Ｎ”’−［スルホニルジ（６フルオロー３
．１−フェニレン）］ビス［Ｎ、　Ｎジメチルメタンイ
ミドアミド］である上記第１項記載の化合物。

２３、Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルホニルジー４゜ｌ−
フェニレン）ビス［Ｎ、　Ｎ−’；エエチベンゼンカル
ボキシイミドアミドＪである上記第１項記載の化合物。

２４、Ｎ’　、Ｎ”　’　−（スルボニルジー４１−７
エニレン）ビス［Ｎ、Ｎ−ジエチルプロパンイミドアミ
ド］およびその塩酸塩である上記第１項記載の化合物。

２５、Ｎ’、Ｎ日′−（スルホニルジー３゜１−フェニ
レン）ビス［Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンイミドアミドＪで
ある上記第１項記載の化合物。

２６．４，４°　−スルホニルビス［Ｎ−（１゜３−ジ
メチル−２−イミダゾリジニリデン）ベンゼンアミン］
である上記第１項記載の化合物。

２７、温血動物に、免疫応答変調量の式：Ｒ 式中、 ｍは０、■または２であり、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式：％式％ の部分であり、 Ｒ１は水素、アルキル（Ｃ＋　−Ｃ＊　）　、ピリジン
、フェニル、 一／　へ。

＼ヨ７′ ハロゲンまたはＣＦ。

まＩ；はチエニルであり、 ただしＲ＋が水素であるとき、ＲＺおよびＲ３の両者は
水素または低級アルキルであることはできないか、ある
いはＲ３およびＲ３は、関連する窒素と一緒になって、
ピロリジノ、ピペリジノまｔ；はモルホリノであること
はできず、そしてＲ，がフェニルであるとき、Ｒ８およ
びＲ３の両者は水素であることはできず、 Ｒ３は水素またはアルキル（ｃ＋　　Ｃ４）であり、 Ｒ１は水素、アルキル（ｃ＋　　Ｃ４）、７エ二ルまた
はＮ、Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ３およびＲ１は
一緒になって−（ｃＨＪｎ−であり、ここでｎは２〜４
の整数であるか、あるいは Ｒ１およびＲ１は一緒になって式： ％式％ の部分を形成し、ここでＲ１はＣＨ，であり、Ｒ１およ
びＲ１は、関連する窒素と一緒になって、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチル
ピペラジノ、３−アザビシクロ［３，２，２］　ノニル
、２−ピリジルピペラジノまたは４−フルオロフェニル
ピペラジノである、 のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
成る群より選択される化合物を投与することからなる、
温血動物における免疫応答系を変調する方法。

２８、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物の骨髄中の血
球の先祖の増殖および分化を刺激する方法。

２９、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、化学的治療および照射
的治療に関連して使用するときの温血動物の骨髄中の白
血球の先祖の回復を促進する方法。

３０、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、化学的治療後の温血動
物の骨髄中の白血球の先祖の回復を促進する方法。

３１、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、照射的治療前に与えた
とき温血動物の骨髄中の白血球の先祖の回復を促進する
方法。

３２、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物における腫瘍
の増殖を阻止する免疫細胞の活性を増強する化学的治療
後の温血動物の骨髄中の白血球の先祖の回復を促進する
方法。

３３、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物における腫瘍
の増殖を阻止する免疫調節タンパク質の活性を増強する
化学的治療後の温血動物の骨髄中の白血球の先祖の回復
を促進する方法。

３４、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物におけるバク
テリアの増殖を阻止する免疫細胞および免疫調節タンパ
ク質の活性を増強する化学的治療後の温血動物の骨髄中
の白血球の先祖の回復を促進する方法。

３５、治療学的に有効量の上記第２７項記載の化合物を
温血動物投与することからなる、温血動物におけるウィ
ルスの増殖を阻止する免疫細胞および免疫調節タンパク
質の活性を増強する化学的治療後の温血動物の骨髄中の
白血球の先祖の回復を促進する方法。

３６、免疫応答変調量の上記第１項記載の化合物および
製薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含
有する製薬学的組成物。

３７、単位投与形態の上記第３６項記載の組成物。

３８、式： 式中、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式：の部分であり
、 ｍは０、■または２であり、 Ｒｔは水素、アルキル（ｃ＋　−Ｃ４）　、ピリジン、
フェニル、 またはチエニルであり、 ただしＲ１が水素であるとき、Ｒ２およびＲ１の両者は
水素または低級アルキルであることはできないか、ある
いはＲ２およびＲ３は、関連する窒素と一緒になって、
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであることは
できず、そしてＲ３がフェニルであるとき、Ｒ２および
Ｒ１の両者は水素であることはできず、 Ｒ２は水素またはアルキル（Ｃｔ　−Ｃｔ　）であり、 Ｒ１は水素、アルキル（ｃ＋　−Ｃ４）　、フェニルま
たはＮ、Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ３およびＲ２
は一緒になって−（ＣＨ，）ｎ−であり、ここでｎは２
〜４の整数であるか、あるいは Ｒ３およびＲ１は一緒になって式： ％式％ の部分を形成し、ここでＲ１はＣＨ，であり、Ｒ２およ
びＲ１は、関連する窒素と一緒になりて、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチル
ピペラジノ、３−アザヒシクロ［３，２，２］　ノニル
、２−ピリジルピペラジノまたは４−フルオロフェニル
ピペラジノである、 のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
成る群より選択される化合物を調製する方法であって、
式： 約０〜ｌＯ℃において地理し、次いで半モル量の４−ア
ミノブエニルスルホンまたは等モル量の４−（４−ハロ
フェニルスルホニル）アニリンを添加し、そして得られ
る反応混合物を撹拌し、次いで所望の生成物を反応混合
物から分離することを特徴とする方法。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、５−ＦＵ治療後の骨髄様細胞の促進
を測定するＣＦＵ−Ｃア・ノセイの結果を示すグラフで
ある。 特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニー 代　理　人　弁理士　小田島　平　吉 Ｒ１ 式中、Ｒｔ、ＲｔおよびＲ１は上に定義したとおりであ
る、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｍは０、１または２であり、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分であり、 Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、ピリジン
   、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＦ＿２ またはチエニルであり、 ただしＲ＿１が水素であるとき、Ｒ＿１およびＲ＿３の
   両者は水素または低級アルキルであることはできないか
   、あるいはＲ＿２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒
   になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノで
   あることはできず、そしてＲ＿１がフェニルであるとき
   、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者は水素であることはできず
   、 Ｒ＿２は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり
   、 Ｒ＿３は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、フェニル
   またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）ｎ−であり、ここ
   でｎは２〜４の整数であるか、あるいは Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になつて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分を形成し、ここでＲ＿３はＣＨ＿３であり、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒になって、ピロ
   リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
   −メチルピペラジノ、３−アザビシクロ［３，２，２］
   ノニル、２−ピリジルピペラジノまたは４−フルオロフ
   ェニルピペラジノである、 のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
   成る群より選択される化合物。 ２、ｍは０、１または２であり、Ｒ＿１はアルキル（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）であり、Ｒ＿２は水素またはアルキル（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり、そしてＲ＿３は水素、アルキ
   ル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、フェニルまたはＮ，Ｎ−ジメチ
   ルアニリンであり、Ｒは第１項に記載したとおりである
   上記第１項記載の化合物。 ３、ｍは０、１または２であり、Ｒ＿１はピリジン、フ
   ェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＦ＿２ またはチエニルであり、そしてＲ、Ｒ＿１およびＲ＿２
   は上記第１項に記載したとおりである上記第１項記載の
   化合物。 ４、ｍは０、１または２であり、Ｒは第１項に記載した
   とおりであり、Ｒ＿１はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、
   ピリジン、チエニル、フェニルまたは▲数式、化学式、
   表等があります▼またはＣＦ＿２ であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、一緒になつて、ピロリ
   ジノ、ピペリジノ、４−メチルピペラジノ、２−ピリジ
   ルピペラジノまたは４−フルオロフェニルピペラジノで
   ある上記第１項記載の化合物。 ５、ｎおよびＲは上記第１項に記載したとおりであり、
   Ｒ＿１はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、ピリジン、フェ
   ニル、チエニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＦ＿２ であり、そしてＲ＿２およびＲ＿３は、関連する窒素と
   一緒になって、モルホリノまたはチオモルホリノである
   上記第１項記載の化合物。 ６、ｍは０、１または２であり、Ｒはフルオロまたは式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分であり、Ｒ＿１はメチルであり、そしてＲ＿２お
   よびＲ＿３は関連する窒素と一緒になって式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ の部分を形成する上記第１項記載の化合物。 ７、温血動物に、免疫応答変調量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｍは０、１または２であり、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分であり、 Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、ピリジン
   、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＦ＿２ またはチエニルであり、 ただしＲ＿１が水素であるとき、Ｒ＿２およびＲ＿３の
   両者は水素または低級アルキルであることはできないか
   、あるいはＲ＿２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒
   になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノで
   あることはできず、そしてＲ＿１がフェニルであるとき
   、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者は水素であることはできず
   、 Ｒ＿２は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり
   、 Ｒ＿３は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、フェニル
   またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿２）ｎ−であり、ここ
   でｎは２〜４の整数であるか、あるいは Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分を形成し、ここでＲ＿１はＣＨ＿２であり、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒になって、ピロ
   リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
   −メチルピペラジノ、３−アザビシクロ［３，２，２］
   ノニル、２−ピリジルピペラジノまたは４−フルオロフ
   ェニルピペラジノである、 のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
   成る群より選択される化合物を投与することからなるこ
   とを特徴とする、温血動物における免疫応答系を変調す
   る方法。 ８、治療学的に有効量の上記第１項記載の化合物を温血
   動物投与することからなることを特徴とする、温血動物
   の骨髄中の血球の先祖の増殖および分化を刺激する方法
   。 ９、治療学的に有効量の上記第１項記載の化合物を温血
   動物投与することからなることを特徴とする、化学的治
   療および照射的治療に関連して使用するときの温血動物
   の骨髄中の白血球の先祖の回復を促進する方法。 １０、治療学的に有効量の上記第１項記載の化合物を温
   血動物投与することからなることを特徴とする、温血動
   物における腫瘍の増殖を阻止する免疫細胞の活性を増強
   する化学的治療後の温血動物の骨髄中の白血球の先祖の
   回復を促進する方法。 １１、免疫応答変調量の上記第１項記載の化合物および
   製薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤を含
   有することを特徴とする製薬学的組成物。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、ピリジン
   、フェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＦ＿２ またはチエニルであり、 ただしＲ＿１が水素であるとき、Ｒ＿２およびＲ＿３の
   両者は水素または低級アルキルであることはできないか
   、あるいはＲ＿２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒
   になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノで
   あることはできず、そしてＲ＿１がフェニルであるとき
   、Ｒ＿２およびＲ＿３の両者は水素であることはできず
   、 Ｒ＿２は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり
   、 Ｒ＿３は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、フェニル
   またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンであり、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は一緒になって−（ＣＨ＿３）ｎ−であり、ここ
   でｎは２〜４の整数であるか、あるいは Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分を形成し、ここでＲ＿１はＣＨ＿３であり、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、関連する窒素と一緒になって、ピロ
   リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４
   −メチルピペラジノ、３−アザビシクロ［３，２，２］
   ノニル、２−ピリジルピペラジノまたは４−フルオロフ
   ェニルピペラジノである。 のものおよびそれらの製薬学的に許容され得る塩類から
   成る群より選択される化合物を調製する方法であっで、
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上に定義したとお
   りである、 のアミドをオキシ塩化リンでアセトニトリル中で約０〜
   １０℃において処理し、次いで半モル量の４−アミノフ
   ェニルスルホンまたは等モル量の４−（４−ハロフェニ
   ルスルホニル）アニリンを添加し、そして得られる反応
   混合物を撹拌し、次いで所望の生成物を反応混合物から
   分離することを特徴とする方法。