JPH02172956A - エリスロ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は抗高血圧作用を有するエリスロー３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン（特開昭５０−４９２
５２号）（以下、エリスローＤＯＰＳと略称する）を製
造するために有用な中間体である一般式 （式中、Ｒ，およりＲｔは、それぞれまたは両者が一緒
になってフェノール性水酸基の保護基を示し、Ｒ３は水
素あるいはアミノ基の保護基を示し、Ｒ４は水素あるい
はカルボキシル基の保護基を示す、） で表わされるエリスロー３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン誘導体

【以下、エリスローＤＯＰＳ誘導
体（１）という】の新規製造方法に関する。 【従来技術・発明が解決しようとする課題〕従来のエリ
スローＤｏｐｓ’導体（１）の製造方法としては、グリ
シンとピベロナールとを塩基性条件下で縮合させ、スレ
オ／エリスローＤＯＰＳ誘導体混合物を合成し〔薬学雑
誌、６７、２１８（１９４７））　、さらに上記スレオ
／エリスローＤＯＰＳ誘導体混合物またはその塩の再結
晶による分離精製を繰り返す（特開昭６０−１７２９７
５号明細書）か、またはクロマトグラフィーで分！Ｉｌ
精製（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　Ｌ！１．１７９７
　（１９８２）　）する方法が知られている。 上記の公知の方法ではエリスローＤＯｐ　ｓｉ＝導体（
１）を得るためには、−旦スレオ／エリスローＤＯＰＳ
誘導体混合物を単離した後、エリスロ体の分−を行なう
という煩雑な操作を必要とするという問題点がある。 さらに、光学活性なエリスローＤＯＰＳ誘導体（１）を
製造する場合にはラセミ−エリスローＤＯＰＳ誘導体（
１）を−旦得た後、これを光学分割することによって製
造している（特開昭６０−２５８１４９、特開昭６０−
１７２９７５号）。 このように従来法は、煩雑であるところから、より簡便
で、工業的に効率よくエリスローＤＯＰＳＶＡ導体（り
を製造する方法が待望されている。 〔課題を解決するための手段〕 かかる状況下、本発明者らは立体選択的に効率よくエリ
スローＤＯＰＳｉｌ導体（１）を合成する方法を鋭意検
討した。その結果、後記−紋穴（■）で表わされる化合
物であるケト−アミノ酸誘導体を還元することで立体選
択的にエリスローＤＯＰＳ誘導体（１）が得られること
を見出し、本発明方法を完成した。 すなわち、本発明は一触式 （式中、Ｒ，、Ｒ□、ＲｓおよびＲ１は前記と同意義） で表わされるケト−アミノ酸誘導体〔以下、ケト−アミ
ノ酸誘導体（０）という〕を立体選択的に還元すること
を特徴とするエリスローＤＯＰＳ誘導体（１）の製造法
である。 本発明において、Ｒｌ　ｍ’？ｖ　Ｒ・で表わされるフ
ェノール性水酸基の保護基とは、当該保護基を脱離させ
ることによってエリスローＤＯＰＳを製造し得る基であ
れば特に制限はなく、かかる基としては、例えば低級脂
肪族基、非置換あるいは置換アラルキル基、非置換ある
いは置換へテロアリールアルキル基、アシル基、脂肪族
−オキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
、置換スルホニル基等が例示され、またＲ１およびＲ３
とが一緒になって形成される保護基としてはアセトナイ
ド基、メチレン基、ジフェニルメチレン基等が例示され
る。 Ｒ１およびＲ８に関する低級脂肪族基は鎖状、環状のい
ずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい、か
かる基としては、例えばメチル基、エチル基、イツブロ
ビル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル
基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基等の炭
素数３〜ｌＯのシクロアルキル基、アリル基等の炭素数
１〜４の低級アルケニル基等が例示される。 Ｒ１およびＲ１に関する非置換あるいは置換アラルキル
基としては、例えばベンジル基、０−ニトロベンジル基
、９−アンスリルメチル基等が例示される。 Ｒ１およびＲ□に関する非置換あるいは置換ヘテロアリ
ールアルキル基としては４−ピコリル基等が例示される
。 Ｒ９およびＲ３に関するアシル基としてはアセチル基、
ピバロイル基等の炭素数１〜６のアルカノイル基、ベン
ゾイル基等の芳香族アシル基等が例示される。 Ｒ，およびＲ１に関する脂肪族−オキシカルボニル基と
しては、メトキシカルボニル基、２．２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基等の置換または非置換の炭素数
２〜６のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボ
ニル基等の炭素数３〜７のアルケニルオキシカルボニル
基等が例示される。 Ｒ１およびＲ１に関するアラルキルオキシカルボニル基
としてはベンジルオキシカルボニル基等が例示される。 ＲｔおよびＲｔに関する置換スルホニル基としてはメタ
ンスルホニル基、Ｐ−トルエンスルホニル基等が例示さ
れる。 Ｒ３で表わされるアミノ基の保護基としては、アシル基
、脂肪族−オキシカルボニル基、置換または非置換アラ
ルキル基等が例示される。 Ｒ１に関するアシル基としては、ホルミル基、アセチル
基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、アセトアセチル基、１ｓｏ−ブタノ
イル基等の置換または非置換の炭素数１〜６のアルカノ
イル基、フェニルアセチル基、あるいはベンゾイル基、
ｐ−メトキシベンゾイル基、０−ニトロベンゾイル基等
の置換または非置換芳香族アシル基等が例示される。 脂肪族−オキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル基、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル基、２
．２．２−　）リクロロエトキシカルボニル基、２−メ
ルカプトエトキシカルボニル基、２−メチルスルホニル
エチルオキシカルボニル基、２−（ｐ−）ルエンスルホ
ニル）エチルオキシカルボニル基、ｉｓｏ〜ブトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、【−アミルオ
キシカルボニル基等の置換または非置換の炭素数２〜ｌ
Ｏのアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基等の炭素数２〜ＩＯのア
ルケニルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオ
キシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、
シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオ
キシカルボニル基等の環状脂肪族−オキシカルボニル基
、フェニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル基、ｌ−メチル−１−フェニルエチルオキシカ
ルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等、その
他ｌ−アダマンチルオキシカルボニル基等が例示される
。 Ｒ１に関して、置換または非置換アラルキル基としては
ベンジル基、０−ニトロベンジル基、トリチル基等が例
示される。 さらに、Ｒ４で表わされるカルボキシル基の保護基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、を−ブチル基等の炭
素数１〜４のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基
、メトキシメチル基等のアルコキシアルキル基、アリル
基等のアルケニル基等が例示される。 本発明はケト−アミノ酸誘導体（Ｉ［）を立体選択的に
還元してエリスローＤＯＰＳ誘導体（１）を製造するも
のであるが、立体選択的還元法としては、例えば金属触
媒を用いる接触還元、金属水素錯化合物を用いる化学還
元が挙げられる。 （ａ）　　接触還元法 ケト−アミノ酸誘導体（■）を不活性溶媒中、接触還元
触媒の存在下、水素ガスと接触させることにより　還元
触媒としては、一般にケトンをアルコールに還元するも
のが適用できるが、望ましいものとして、酸化白金等の
白金系触媒、パラジウム−炭素などのパラジウム系触媒
、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、トリフェニルホ
スフィノクロロロジウム等のロジウム系触媒等が挙げら
れる。 また、不活性溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等のアルコール系溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エ
チル等のエステル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、
およびこれらの任意の混合溶媒を用いることができる０
反応の進行を促進するために塩酸、硫酸等の酸を反応液
に加えることもできる。その反応温度、水素圧に関して
は、加温加圧条件下も可能であるが、常温常圧条件で充
分反応は進行し、場合によっては、冷却で行なうことも
できる。 （ハ）化学還元法 ケト−アミノ酸誘導体（ＩＩ）を不活性溶媒中、金属水
素ＩＨし金物と反応させることによってもエリスローＤ
ＯＰＳ誘導体（１）が得られる。 使用される金属水素ｉｔ（ヒ合物としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素すトリウム等
の水素化ホウ素化合物が望ましい。 不活性溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒の中から、適当な溶媒を金
属水素錯化合物と組合わせて使用できる。 反応は加温条件下も可能であるが、−船釣には室温また
は室温以下の温度で充分進行する。 なお、光学活性なエリスローＤＯＰＳ誘導体（Ｉ）を得
るためには、下記の反応式で示されるようにロジウム系
触媒を用いて接触還元することが好適である。 フェニルセリンメチルエステル・塩酸塩（反応式中、本
は不斉中心を示し、（ＲｈＣＺ　（ＣＯＤ）　）　ｔは
ジクロロ−ビス（シクロオクタンジエン）ニロシウムテ
アリ、（＋）−ＤＩＯＰハ（十）　−２，３−０−４ン
プロビリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（
ジフェニルホスフィノ）ブタンである。）なお、還元方
法に応じて適宜Ｒｔ　、Ｒｔ　、ＲｓおよびＲ４の保護
基が選択される。 ここで、本発明における原料化合物であるケト−アミノ
酸誘導体（ｎ）は公知の方法、例えばＳｙｎ。 Ｃｏｗｓｕａ、　３．２３７　（１９７２）に記載の方
法に準じて、例えば以下に示す反応式に従って製造する
ことができる。 Ｌ−エリスロー３−　（３，４−メチレンジオキシ）（
Ｉｘ工） 〔式中、Ｒ１、Ｒｓ　、ＲｓおよびＲ４は前記と同じ意
味を有し、Ｘはハロゲンを示す、〕即ち、−紋穴（ＩＶ
）で表される酸ハライドと一般式（Ｖ）で表されるイソ
ニトリル化合物とを塩基性条件下で縮合して得られる一
般式（Ｖｌ）で表されるオキサゾール誘導体を酸性条件
下加水分解することにより一般式（ＩＩ）で表される化
合物を得、さらにアミノ基をＲ＝Ｘで示されるハロゲン
化合物と反応させることによってケト−アミノ酸誘導体
（ｎ）を得ることができる。 〔発明の効果］ 本発明の方法においては、−旦スレオ／エリスローＤＯ
ＰＳ誘導体混合物を単層することなく、直接エリスロー
ＤＯＰＳ誘導体（１）を製造することができ、かつ光学
活性なエリスローＤＯＰＳ誘導体（１）を製造する場合
においてもラセミ−エリスローＤｏｐｓ＝導体（１）を
−旦得た後、これを光学分割するという煩雑な操作を経
ることなく、直接光学活性体を得ることができる。 本発明により得られるエリスローＤＯＰＳ銹導体（１）
は適当な反応条件で保護基Ｒ＋、Ｒｓ、Ｒ，およびＲ４
を各々脱保護基反応に付すことにより、抗高血圧活性を
有することが知られているエリスローＤＯＰＳへ導くこ
とができる。 保護基の脱離は、例えばＲ＋、Ｒｘが一緒になったメチ
レン基は塩化アルミニウムによる処理、Ｒ３がベンジル
オキシカルボニル基の時は接触還元による処理、Ｒ６が
メチル基の時は塩基による処理等によって行われる。 （実施例） 以下、参考例および実施例をもって本発明を説明する。 参考例１３，４−メチレンジオキシベンゾイルグリシン
メチルエステルの合成 α−イソシアノ酢酸メチルエステル（１４，２ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（２５０ｄ）にトリエチルアミン
（５９１ｇ）およびピベロニル酸クロライド（２１３ｇ
）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を滴下した後
、室温にて２日間撹拌を続けた。 溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和食
塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、メタノールより再結
晶して５−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−４
−カルボメトキシオキサゾールを得た。融点１３０〜１
３２°にのオキサゾール誘導体（２，４７ｇ）を３Ｎ−
塩酸（５０ｄ）とメタノール（１００ｄ）の混合液に懸
濁させ５０°Ｃから６０℃に加熱した。２時間後反応液
が澄明な溶液となった後、溶媒を減圧留去した。残渣を
メタノール−酢酸エチルから再結晶し、ケト−アミノ酸
エステルの塩酸塩を得た。 融点１７０〜ｌ　７１　’Ｃ 参考例２３．４−ジベンジルオキシベンゾイルグリシン
メチルエステルの合成 α−イソシアノ酢酸メチルエステル（６２４ｍｇ）、ト
リエチルアミン（３ｇ）のベンゼン溶液（２０Ｉ１１）
に、３．４−ジベンジルオキシベンゾイルクロライド（
２，１ｇ）のベンゼン溶液（２０ｄ）を加え、７時間還
流させた。冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ製し、５−（３，４−ジベン
ジルオキシ）フェニル−４−カルボメトキシオキサゾー
ルを得た。融点１０６〜１０８℃ このオキサゾール誘導体（４００ｇ）を３Ｎ−塩酸（５
ｍ）とメタノール（１０−）の混合液に懸濁させ５０℃
から６０℃に加熱した。７時間後反応液を減圧留去し、
残渣に酢酸エチル、重曹水を加えた。有機層を分取し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／ジ
クロロメタン：　１／１）ですＲ製し、３．４−ジベン
ジルオキシベンゾイルグリシンメチルエステルを得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｓ、門Ｓ内部標準）δ（ｐｐｍ）
　　２．２５　（ｂｓ、　２Ｈ）、　３．６５　（ｓｔ
　３８）。 ５．０〜５．２　　（−、５Ｈ）、　　６．８〜７．７
　　（ｓ、　　１３Ｈ）参考例３　Ｎ−アセチル−３，
４−メチレンジオキシベンゾイルグリシンメチルエステ ルの合成 上記参考例１で得られたグリシン誘導体１ｇに無水酢酸
を５−加え８０℃で数分間加熱した１反応液が澄明にな
った後、水を加え、さらに酢酸エチルで抽出し、有機層
を分取し、重曹水で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−アセチル
−３゜４−メチレンジオキシベンゾイルグリシンメチル
エステルを得た。融点９９〜１０１″Ｃ参考例４　Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−３１４−メチレンジオキシ
ベンゾイルグリ シンメチルエステルの合成 上記参考例１で得られたグリシン誘導体５４７■にメタ
ノール３０ｍ１を加え、水冷下水酸化カリウム２６４■
をメタノール１０ａｆに溶かして滴下した。続いてペン
ジルクロロホルメー）３４１１ｇを滴下した。２時間後
、不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ニジクロロメタン
）で精製し、さらにメタノールから結晶化して、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイルグリシンメチルエステルを得た。融点９５℃ 実施例１　エリスローＮ−アセチル−３−（３゜４−メ
チレンジオキシフェニル）セリ ンメチルエステルの合成 上記参考例３により得られたケト−アミノ酸誘導体１５
０■のメタノール溶液（１０ｄ）中に、５％パラジウム
−炭素（１５１１ｇ）を加えた後、水素気流下、常温、
常圧にて３時間撹拌を続けた。 触媒を濾別後、濾液より溶媒を減圧留去することにより
、エリスローＮ−アセチル−３−（３，４メチレンジオ
キシフエニル）セリンメチルエステルを得た。（エリメ
ロ／スレオ比−９１／９）実施例２　エリスローＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（３，４−メチレンジオ
キ シフェニル）セリンメチルエステルの 合成 上記参考例４により得られたケト−アミノ酸誘導体５０
■のメタノール溶液（５ｄ）に水冷下水素化ホウ素ナト
リウム５．６■を加えた。１０分後、過剰の水素化ホウ
素ナトリウムを少量の塩酸で分解した後、減圧留去した
。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分
取し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
、エリスローＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３
，４メチレンジオキシフエニル）セリンメチルエステル
を得た。（エリメロ／スレオ比−８４／１６）実施例３
　Ｌ−エリスロー３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンメチルエ ステルの合成 上記参考例１により得られたケト−アミノ酸誘導体１３
７■をメタノール／ベンゼン（，１／２ν／ｖ）混Ｗ（
５ａｔ）ニ溶解し、（＋）　−２，３−０−イソプロピ
リデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェ
ニルホスフ４））ブタン（（＋）−ＤＩＯＰ）　１１．
２■、（ＲｈＣＩ！　（ＣＯＤ）Ｌ　　（ジクロロ−ビ
ス（シクロオクタンジエン）ニロジウム）３．７ｍを加
え、水素気流下４５気圧で２９時間撹拌した。 反応液を減圧留去後、残渣に水を加え、懸濁させた後、
セライト濾過し、濾液を再度減圧留去し、Ｌ−エリスロ
ー３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）セリンメ
チルエステルを得た。（エリメロ／スレオ比−＞９９／
１） 光学収率：　　１２．３％ｅｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれまたは両者が
   一緒になってフェノール性水酸基の保護基を示し、Ｒ＿
   ３は水素あるいはアミノ基の保護基を示し、Ｒ＿４は水
   素あるいはカルボキシル基の保護基を示す。） で表わされるケト−アミノ酸誘導体を立体選択的に還元
   することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
   同じ意味を有する。） で表わされるエリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
   ェニル）セリン誘導体の製造法。