JPS6026780B2 - １−（４−イソプロピルチオフエニル）−２−アミノプロパン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アミノプロパン誘導体およびその製造法に
関するものである。

さらに詳しくは、一般式（１）（式中、Ｘは基＝０又は
基 を表わ す。

）で示される化合物、その塩、およびその製造法すなわ
ち、式（０） （式中、Ｙはハロゲン原子を表わす。

）で示されるＱ−ハロケトン誘導体をアジト化すること
により、式皿） で示される化合物を誘導し、さらにこの化合物（ｍ）を
還元することを特徴とする式（１）の化合物の製造法に
関するものである。

本発明の式（１）の化合物は、一般式（Ｗ）（式中、Ｘ
は上記と同じ意味を有する。

）で示されるシツフ塩基を中間体とする、 式（Ｖ） で示される１一（４ーイソプロピルチオフエニル）−２
−ｎーオクチルアミノプロパノールの製造における合成
中間体として有用なものである。

式（Ｖ）で示される１一（４−ィソプロピルチオフエニ
ル）一２−ｎーオクチルアミノプロパノールは特開昭４
９−１３５９３５号公報に記されている化合物であり鍵
盤作用、末梢血管拡張作用及び抗高血圧作用を有し、心
筋層の酸素欠乏症に対しても保護作用を示す。又、臨床
研究の結果、′悩及び末梢血管循環障害例えば、間欠性
舷行症及びいよいよ動脈硬化症を併発する悩血管性酸素
欠乏症に極めて有効である事が認められている。式（Ｖ
）のアミノアルコールは隣接する二個の不斉炭素原子を
有するため、ェリトロ体、トレオ体の二種の立体異性体
があり、しかも、夫々はラセミ体である。

これらのラセミ体は従来の方法により、光学活性な式（
Ｖ）のアミノアルコールを得ることができる。即ち、ラ
セミ体から光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、ジアセチル酒石酸、タルトラニル酸、ジベ
ンゾィル酒石酸、ジトルオィル酒石酸等を用いて、ジア
ステレオマ−を形成させ、このジアステレオマーの混合
物を晶出、蒸留、あるいはクロマトグラフィーにより分
離し、次いで分離したジアステレオマーから、光学活性
な塩基と遊離する。本発明方法により製造された式（Ｖ
）のアミノアルコールは上述の如く、通常の方法で、ェ
リトロ体、トレオ体、夫々の光学活性な化合物に分離し
、夫々を単独で、または二形態以上の混合物として利用
できる。

この式（Ｖ）のアミノアルコールの無毒件の塩、リン酸
、硫酸等の無機酸、または、シュウ酸、乳酸、酒石酸、
酢酸、クエン酸、マレィン酸等の有機酸の塩も又式（Ｖ
）アミノアルコーと同様に重要な医薬特性を有する。

なお、本化合物は製薬上使用される担体とともに、経口
または非経口で患者に投与することができる。

さらに、式（Ｖ）のアミノアルコールは単独で、または
同様のまたは異なる活性を有する他の化合物と併用もで
きる。

式（Ｖ）のアミノアルコールを合成する方法としては、
例えば特開昭４９−１３５９３５７号公報に次の反応式
によって示される方法が開示されている。

しかしながら、これらの方法は、いずれも、アミノ化の
段階で、多種類の副生成物が認められ（本発明者等の追
試によると薄層クロマトグラフィーにより、数個のスポ
ットが存在した）、目的物の精製操作に長時間を要する
という欠点を有している。本発明者らは式（Ｖ）で示さ
れる１一（４ーィソプロピルチオフエニル）一２一ｎ−
オクチルアミノプロパノールの製造に用いる合成中間体
につき鋭意研究を行なった結果、式（Ｗ）で示される新
規化合物を得ることに成功し、かつ、この化合物を用い
ることにより、副生成物をほとんど認めることなく、か
つ、好収率で有用化合物（Ｖ）を合成でき、しかもその
精製も短時間で簡単に行なうことができることを見出し
本発明を完成するに至った。

‐式（Ｖ）で示されるアミノアルコールの合成中間体で
ある式（１）の化合物は次に示す工程により製造するこ
とができる。

（式中、Ｙはハロゲン原子例えばＣ１，Ｂｒ又は１を表
わす。

）上に図示された工程をさらに詳しく説明する。

１ アジト化合物（ｍ）の合成 アジト化合物は式ｍ）のＱーハロケトン例えば、Ｑーフ
ロムー４ーイソプロピルチオプロピオフェノンと金属ア
ジト化合物と適当な溶媒中で混合し反応させることによ
り得られる。

金属アジト化合物としては、例えば、ナトリウムァジド
、バリウムアジド、鉄アジド等が挙げられ、ハロケトン
に対し、モル数で０．８〜５倍（好ましくは１．０〜２
．Ｍ苦）用いる。

溶媒としては、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ア
セトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルトリホスホルアミド、メチルピロリドン等が挙
げられ、ハロケトンに対し重量で１〜１００倍（好まし
くは５〜５ぴ音）用いる。

反応温度は−１０〜１００ｑｏ（好ましくは０〜５００
０）、反応時間は１０〜４雛時間（好ましくは３０〜２
４時間）である。

このようにして得られたアジド化合物は、柚出、晶出場
合によってはクロマトグラフィーを用いて単機、精製し
てから、あるいは精製せず溶媒を留去するだけでつぎの
反応に供することができる。

かくして得られたアジド化合物から、還元により直接、
またはアミノケトン（１′）を経由して、アミノアルコ
ール（１″）を得ることができる。

２ アミノケトン（１′）合成 化合物（ｍ＋）のカルボニル基を残し、アジド基のみを
還元する方法としては例えば塩化第一スズ／塩化水素、
亜鉛と酢酸、ハロゲン化水素等を用いる方法がある。

塩化第一スズ／塩化水素を用いる場合、アジドに対し、
モル数で１〜５０倍（好ましくは２〜１０倍）量の塩化
第一スズを塩化水素で飽和した酢酸と混合して、予め還
元剤を調製しておく。

この場合、用いる酢酸の量は塩化第一スズに対し、重量
で２〜２０ぴ音（好ましくは５〜１０の音）である。こ
の還元剤にジド化合物を添加し、反応時間５分〜１畑時
間（好ましくは１０〜１時間）、反応温度−２０〜１０
０ｑ○（好ましくは０〜５０ｑ○）で還元反応を行なう
。亜鉛と酢酸とを用いる場合、亜鉛をアジド化合物に対
し、モル数で１〜１０ぴ音（好ましくは１０〜５Ｍ音）
に用い、溶媒として、例えば水、メタノール、エタノー
ル、酢酸等を重量でアジド化合物の２〜２０び苦（好ま
しくは５〜１０“音）用いて還元を行なう。

反応時間は５分〜２４時間（好ましくは１〜１独特間）
、反応温度は−２０〜５０ｑｏ（好ましくは０〜３０ｑ
○）である。臭化水素、ョウ化水素等のハロゲン化水素
を用いる場合、ハロゲン化水素はアジド化合物に対し、
モル数で２〜５の音（好ましくは３〜１の音）用いる。
溶媒としては水、メタノール、ェタレール、酢酸等を重
量でアジド化合物の２〜２００倍（好ましくは５〜１０
針苦）用いる。この還元は、通常は予め溶媒にハロゲン
化水素を溶解しておき、そこヘアジド化合物を添加して
行なう。反応時間は５分〜４８時間（好ましくは１０〜
２岬時間）であり、反応温度一１０〜１００００（好ま
しくは０〜３０℃）である。３ アミ／アルコール（１
″）の合成 ァミノアルコール（１″）は、前に記載した工程図に示
すように、アミノケトン（１′）を還元する方法及びア
ジド化合物（ｍ）を還元する方法により得られる。

アミノケトン（１′）を還元する方法は常法により行な
うことができる。

Ａ 還元剤を使用する方法 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化リチウムのようなアルカリ金属水素
化物を使用する。

これらは夫々を単独に、あるいは相互に組合わせて用い
ることもできるし、また水素化ホウ素ナトリウムとルイ
ス酸（塩化アルミニウムフッ化ホウ素等）との複合体と
して用いることもできる。水素化アルミニウムリチウム
を用いる場合は、アミノケトン（１′）に対しモル数で
０．２〜５倍（好ましくは０．５〜１．３音）用い、水
素化リチウムを用いる場合は、アミノケトン（１′）に
対し、モル数で０．８〜２０倍（好ましくは２〜５倍）
用いる。

好適な溶媒としては、ジェチルェーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルェーテル等のエーテル等のエーテル類が用いられる。
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸
との複合体を用いる場合はアミノケトン（１′）に対し
、モル数で０．５〜５０倍（好ましくは０．７５〜５倍
）を用いる。

好適な溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール等のアルコール、ピリジン等が用
いられる。上記の還元反応はアミノケトン（１′）に対
して、重量で２〜５０Ｍ音（好ましくは１０〜ＩＯＮ音
）の溶媒中で、反応温度−５０〜１００℃（好ましくは
０〜８０℃）で、反応時間５〜４劉時間（好ましくは１
０〜２４時間）で行なう。

Ｂ 接触還元法 例えばパラジウム、ラネーニツケル、酸化白金、ルテニ
ウム等の金属触媒をそのまま、あるいは炭素、硫酸バリ
ウム等に担持した触媒の存在下に、水素添加を行なう。

触媒量はアミノケトン（１′）に対し、重量で０．０１
〜１０倍（好ましくは０．０５〜１倍）を用いる。好適
な触媒としては水、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、
酢酸等が挙げられ、アミノケトン（１′）に対し、重量
で５〜５００倍（好ましくは１０〜１０ぴ音）用いる。
反応温度は０〜１５０℃（好ましくは２０〜８０午０）
、反応時間は１〜４親時間（好ましくは２〜２独特間）
である。アジド化合物（ｍ）の還元は前述の水素化アル
ミニウムリチウムあるいは水素化リチウムを用いる場合
に準じて行なうことができる。式（１）で示される新規
化合物を出発原料とした式（Ｖ）で示される目的の１一
（４ーィソプロピルチオフエニル）−２一ｎーオクチル
アミノプロパノールは、次の反応経路のようにシッフ塩
基（Ｗ）を経て製造することができる。

すなわち、（式中、Ｘは基＝０又は 基 を表わす。

）上に図示される本発明の方法をさらに詳しく説明する
。

１ シッフ塩基の生成シッフ塩基は、化合物ＸＩはたは
その塩とカプリルアルデヒドとを適当な溶媒中で反応さ
せ、容易に製造することができる。

化合物（１）の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、シゥ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、マレイン酸塩などが用いられる。また、
カプリルアルデヒドを過剰に用いる場合は、溶媒を省く
ことができる。この反応に用いる溶媒としては、例えば
ベンゼントルェン、クロロホルム、塩化メチレン、ジェ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
エチル、メタノール等が挙げられる。

この場合、カプリルアルデヒドは化合物ＸＩ）またはそ
の塩に対して、モル数で０．５〜１０倍（好ましくは１
〜２倍）用いて反応を行なう。本反応は、少量の酸ある
いは塩基を触媒として用いる事ができる。

一般的に、酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢
酸、ベンゼンスルホン酸、トルェンスルホン酸、塩基と
しては、カセィソーダ、カセィカリ、炭酸ソーダ、炭酸
カリ、酢酸ソーダ、ピリジン、トリェチルアミン等が挙
げられる。この反応は、反応温度−５０〜２００００（
好ましくは−１０〜１００ｏｏ）、反応時間１０〜２独
特間（好ましくは３０〜６時間）で行なう。

反応終了後、得られたシッフ塩基は特に精製せず、つぎ
の還元反応に供することができる。

２ 還元反応 シッフ塩基の還元による式（Ｖ）の化合物の合成は上述
したアミノケトン（１′）を還元してアミノアルコール
（１″）を合成する方法と同様の条件下に行なう。

以上に示した方法により製造した目的の式（Ｖ）のアミ
ノアルコールは反応混合物を抽出、晶出、あるいは必要
ならクロマトグラフィーあるいは適当な酸との塩を形成
することにより単離することができる。

塩として単離する場合は、例えば申辻Ｖ）のアミノアル
コールと適当な酸とをアルコール等の溶媒中で当量混合
し、次いで最初の溶媒（アルコール等）と混和し得るが
、塩が不溶性である他の溶媒、例えば、ジェチルェーテ
ルを添加することにより、アミノアルコールのエーテル
溶液に酸を添加することにより、あるいは酸のエーテル
溶液にアミノアルコールを添加することにより塩として
沈殿させる。

塩を形成するための適当な酸としては、例えば、塩化水
素、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または過塩素酸等の無
機酸あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、フマ
ル酸、マレィン酸、酒石酸、フェニル酢酸、安息香酸、
、アントラニル酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ェ
タンジスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

次に、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例 １１一（４−ィソプロピルチオフェニル）−２
−アミノプロパノン合成１−４−イソプロピルチオフエ
ニル）一２ーフロムプロパノン２．５２夕（１仇ｈｍｏ
ｌ）をジメチルスルホキシド１０の‘に溶解し、燈拝し
つつ、ナトリウムァジド０．９８夕（１靴ｍｏｌ）を除
々に添加した。

室温で２時間燈拝を続けた後、５０の‘の水を添加し、
２０叫のベンゼンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、ベンゼンを蟹去して、淡黄色の半
個体状物質２．０夕を得た。この物質を、さらに精製す
ることなく、そのまま赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトルを測定し、１−（４−イソプロピルチオフヱ
ニル）一２ーアジドプロパノンであることを確認した。
別途、塩化第一スズ２水塩４．５夕（２仇ｈｍｏｌ）と
無水酢酸４の上とを還流温度で１０分間加熱した後８の
‘の氷酢酸を加え、そこに、塩化水素を飽和して還元剤
を調製した。

この還元剤を氷冷し、１−（４−イソブロピルチオフエ
ニル）−２−アジドプロパノン１．２５夕（耳ｈｍｏｌ
）と氷酢酸２私からなる溶媒を機拝しつつ添加した。

１び分間蝿拝を続けたのち、減圧で酢酸を留去し、１０
％カセィソーダ２０泌を加え、エーテル５０の【で抽出
し、ただちに塩化水素を通じ、析出した結晶を炉取した
。

収量０．７２夕（収率５５％）ｍｐ．１８０〜１８８ｑ
ｏ（分解）。この化合物は赤外吸収スペクトル及び核磁
気共鳴スペクトルにより、１一（４ーイソプロピルチオ
フエニル）一２ーアミノプロパノン・塩酸塩であること
を確認した。実施例 ２１−（４−ィソプロピルチオフ
ェニル）−２−アミノプロパノール合成上記実施例１で
得たアミケトン・塩酸塩５２２のｐ（公ｈｍｏｌ）をメ
タノール１０私に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２０
０ののロえて、室温で２時間縄拝した。

メタノールを留去した後、水１０の‘を加え、クロロホ
ルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホ
ルムを留去して３６０の９の結晶を得た。（収率８０％
）ｍｐ．１００〜１０１℃。赤外吸収スペクトル及び核
磁気共鳴スペクトルにより、１−（４−イソプロピルチ
オフエニル）一２ーアミノプロパノールであることを確
認した。参考例 イ ａ １一（４−イソプロピルチオフエニル）−２−アミ
ノプロパノン・塩酸塩２．６０夕（１仇ｈｍｏｌ）をメ
タノール５０私に溶解し、カプリルアルデヒド１．４０
夕（１１ｍｍｏｌ）、トリヱチルアミン２．２０夕（２
２ｈｍｏｌ）を加え、室温で３時間縄梓を続けた。

反応終了後、メタノールを留去し、残分を少量のへキサ
ンで数回洗浄し、淡黄色の油状物質を３．１タ得た。こ
の油状物質の主成分はガスクロマトグラフイで、９５％
以上を示し、しかも加水分解するとカプリルアルデヒド
の生成が、ガスクロマトグラフで認められること、及び
油状物質の赤外吸収スペクトルからシッフ塩基であるこ
とが推定できる。ｂ 前記の油状状物質１．６９夕をメ
タノール３０の‘に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを
２０ののｏえて、１独時間室温で還元した。

メタノールを留去したのち、水３０羽を加え、ベンゼン
で抽出し、５％カセィソーダで洗浄したのち、ベンゼン
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ベンゼンを蟹去して、
粗結晶１．５９夕（収率９３％）を得た。この粗結晶は
、薄層クロマトグラフで、大部分が目的物の式（Ｖ）の
アミノアルコールで、ェリトロ体、トレオ体の混合物で
あることが認められた。この結晶を再びエーテル２０の
‘に溶解し、濃塩酸を加え、析出する塩酸塩の結晶を炉
取し、メタノール−水で再結晶した。

収量１．０７夕（収率５７％）ｍＰ．２３１．５〜２３
チ０。また特関昭４９一１３５９３５号公報記載の方法
で合成した出成物と混融しても融点低下は認められなか
ったことから、目的の式（Ｖ）のアミノアルコール（ェ
リトロ体）の塩酸塩であることを確認した。得られた塩
酸塩を、カセィカリ９４の９のメタノ−ル５私溶液に溶
解し、そこに水１０の‘を加え、冷所に放置して結晶を
析出させ、更にｎーベンタンで再結晶した。

得られた結晶はｍｐ．６１〜６ｙ０、混融試験及び赤外
吸収スペクトルの比較により、目的の式（Ｖ）のアミノ
アルコールであることを確認した。参考例 ２ 実施例＄と全く同機にしてシッフ塩基を合成したのち、
ただちに、水素化ホウ素ナトリウム紙０双９を加えて還
元を行なった。

実施例地で述べたのと同様の後処理をして、粗結晶３．
１０夕（収率９２００）、ェリトロ体塩酸塩２．１１夕
（収率５６％）を得た。濠融試験及び赤外吸収スペクト
ルにより、目的の式（Ｖ）のアミノアルコールであるこ
とを確認した。参考例 ３ １一（４−イソプロピルチオフエニル）−２一アミノプ
ロパノール２．２５夕（１仇ｈｍｏｌ）をメタノール５
０の上に溶解し、カプリルアルデヒド１．４夕（１１ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン１．１夕（１１ｍｍｏｌ）
を加え、３時間室温で蝿拝し、ついで水素化ホウ素ナト
リウム３５０の９を加え、さらに礎拝を２時間続けた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは基＝０又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わ す。 ）で示される化合物、およびその塩。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはハロゲン原子を表わす。 ）で示されるα−ハロケトン誘導体をアジド化すること
   により、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるα−アジドケトン誘導体を得、これを還元す
   ることを特徴とする 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは基＝０又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わ す。 ）で示される１−（４−イソプロピルチオフエニル）−
   ２−アミノプロパン誘導体の製造法。