JPH02172973A - テトラリン誘導体 - Google Patents

テトラリン誘導体

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JPH02172973A
JPH02172973A JP1288978A JP28897889A JPH02172973A JP H02172973 A JPH02172973 A JP H02172973A JP 1288978 A JP1288978 A JP 1288978A JP 28897889 A JP28897889 A JP 28897889A JP H02172973 A JPH02172973 A JP H02172973A
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JP
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oxo
pyridyl
dihydro
dimethyl
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JP1288978A
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English (en)
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Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Rolf Dr Gericke
ロルフ・ゲリツケ
Rolf Bergmann
ロルフ・バーグマン
Peyer Jacques De
ジヤツク・ド＝ペイヤー
Ingeborg Dr Lues
インゲボルグ・ルエス
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式ＣＩ） 〔式中　Ｒ１，Ｒ１およびＲ１は、それぞれＨまたはＡ
であり　Ｒ１およびＲ１は、また、−緒になって３〜６
個のＣ原子を有するアルキレンであり、Ｒ１は、Ｈ，Ｏ
Ｈ，ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ情よ、Ｈであり　Ｒ３
およびＲ４は、また−緒になって単一結合であり、Ｒｓ
は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、オキソジヒドロピリジル１、オキソジヒドロピリダ
ジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロ
ピラジニルまたはオキソジヒドロピロリル基であり、こ
れらの基は、置換されていないかまたはＡｌＦ、Ｃ１２
、Ｂ「、Ｉ　、ＯＨ％　ＯＡ、　ＯＡＣ％　Ｓ１％　Ｎ
鵠、ＮＨ，、ＡｃＮＨ，ＨＯＯＣ，および（または）　
ＡＯＯＣによりモノ置換またはジ置換されている基であ
り、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨ，ＡｌＨＯｌＡＯｌ
ＣＨＯｌＡＣＯｌＡＣＳ、　ＨＯＯＣ，ＡＯＯＣ，ＡＯ
−ＣＳ、　ＡＣＯＯｌＡ−ＣＳ−０，１〜６個のＣＪＪ
Ｋ子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個のＣｗ、子
を有するメルカプトアルキル、Ｎｏ、、Ｎｕｔ、　ＮＨ
Ａ、　ＮＡ２、ＣＮ、　Ｆ、　ＣＱ、　Ｂｒ１１゜ＣＦ
３、ＡＳＯｌＡＳＯ、、ＡＯ−Ｓｏ、ＡＯ−３ｏ、、Ａ
ｃＮＨ，ＡＯ−ＣＯ−ＮＨｌＨ，ＮＳＯ，ＨＡＮＳＯ，
Ａ１Ｎ５Ｏ１Ｈ，ＮＳＯ，、ＨＡＮＳＯ，、Ａ！ＮＳＯ
！、Ｈ２ＮＧＯ１ＨＡＮＣＯ１Ａ　、ＮＧＯ１）１．Ｎ
ＣＳ、　ＨＡＮＣ５゜ＡｚＮＣＳ、　ＡＳＯＮＨ，ＡＳ
Ｏ！ＮＨ，ＡＯ５ＯＮＨ１ＡＯＳＯＩＮＨ，ＡＣＯ−ア
ルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ　−Ｃ（
＝ＮＯＨ）またはＡ　−Ｃ（”ＮＮ）Ｉｔ）　テあり、
２はＯｌＳ、ＮＨまたは単一結合であり、Ａは、１〜６
個のＣ原子を有するアルキルであり、−アルキルは、１
〜６個の０Ｍ子を有するアルキレンでありモしてＡｃは
、１〜８個のＣ［子を有するアルカノイルまたは７〜１
１個のＣ原子を有するアロイルである〕のテトラリン誘
導体およびその塩に関するものである。
類似した化合物は、ＥＰ−Ａ　Ｉ６８．６１９に記載さ
れている。
本発明の目的は、価値ある性質を有する新規な化合物、
特に医薬の製造に使用することのできる新規な化合物を
見出さんとするものである。
式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は
、価値ある薬理学的性質を有しそして、耐容性が良好で
あるということが見出された。
すなわち、これらの化合物は、心臓血管系に対する作用
を示し、一般に、適度な低投与量では２系に対する選択
的作用を観察することができそして適度の高投与量では
低血圧効果を観察することができる。２系に対しては、
例えば、抵抗性の低下および流量の増加が行われそして
心拍数に対する作用は低く保持される。更に、化合物は
、平滑筋器官（胃腸管、呼吸系および子宮）に対する弛
緩作用を示す。化合物の作用は、例えば、ＥＰ−Ａ−７
６，０７５、ＥＰ−Ａ−１６８，６１９、ＥＰ−Ａ−１
７３，８４８またはＡＵ−Ａ−４５，５４７／８５　（
Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａ−ｒｍｄｏｃ、ＮＯ，８６，０８
１，７６９）にそしてまた、Ｋ、Ｓ。
Ｍｅｅｓｍａｎｎ等（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒ
ｓｃｈｕｎｇ　２５　（ＬＤ、１９７５．１７７０−１
７７６）によって示されているようなそれ自体既知の方
法によって測定することができる。適当な試験動物の例
は、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、サルまたは
豚である。
それ故に、この化合物は、ヒトおよび家畜医薬における
薬剤に対する活性化合物として使用することができる。
この化合物は、また、薬剤に対する他の活性化合物を製
造するための中間体生成物として使用することもできる
。
前述した式において、Ａは、好ましくは、１〜６側、好
ましくは１〜４個、特に冒Ｌ２個または３個のＣｙＫ子
を有する非分枝鎖状のアルキル基、特に、好ましくはメ
チルであり、また好ましくはエチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルまたはイソブチルであり、そしてまた好
ましくは第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イン
ペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルまたはイソヘ
キシル（４−メチルペンチル）である。
もしＲ１およびＲ１が一緒になってアルキレンである場
合は、このアルキレン基は、好マシくは非分枝鎖状であ
り、そして、特に好ましくは−（ＣＨｚ）ｎ−（式中、
ｎは３．４．５または６である）である。
前記の基“−アルキル”は、好ましくは−Ｃ）Ｉ　、−
または−ＣＨｌＣｌ、−である。
Ａｃは、好ましくは、１〜６個、特に１（１，２側、３
個または４個のＣ原子を有するアルカノイル、特に、好
ましくはホルミルであり、また好ましくはアセチルそし
てまたプロピオニル、ブチリル、イ°ツブチリル、ペン
タノイルまたはヘキサノイルであり、そしてまた好まし
くはベンゾイル、Ｏ−ｍ−またはｐ−）ルイル、ｌ−す
７トイルまたは２−ナフトイルである。
Ｒ１およびがは、好ましくはそれぞれアルキル、特にそ
れぞれメチルまたはエチルそして好ましくはそれぞれメ
チルである。
Ｒ”８よびＲ４は、好ましくは一緒になって単一結合で
ある。もしＲ４がＨである場合は、Ｒ３は、好ましくは
ＯＨ，０−ＣＨＯまたは０−ＣＯＣＨ，テある。
Ｚが単一結合である場合には、Ｒ１は、好ましくは、置
換されていない２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル（ＩＨ−２−ピリドン−ｌ−イル）、３−ヒドロ
キシ−６−オキソ−Ｉ、６−シヒドロビリダジンー１−
イルまたは２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジルそしてまた好ましくは置換されてい
ない２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル
、６−オキソ−１，６−シヒドロビリダジンーｌ−イル
、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル
、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−■−イル
、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ビロール−１−イル
、２−オキソ−２，５−ジヒドロビロール−１−イルま
たは２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イ
ルである。Ｒ１が置換されたピリドンまたはチオピリド
ン環である場合は、この環は、好ましくは、３−４−ま
たは５−位においてモノ置換されているかまたは３−位
および５−位においてジ置換されている。特に好ましい
置換分は、ＯＨ。
ＮＯｌおよびＮＨ，そしてまたＡＯＯＣ，ＯＡ、　Ｃ（
１，ＢｒおよびＮＨＣＯＣＨ，である。特に好ましい置
換された基Ｒ’ハ、特ニ、４−　３−　５−おＪ：び６
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジルまたは４−　３−　５−および６−ヒドロキシ−
２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル、３−
　４−　５−または６−メドキシー２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジルまたは３−　４−　５−また
は６−メドキシー２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル、３−　４−　５−または６−アセトキシ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルまたは３
−　４−　５−または６−アセトキシ−２−チオキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル、３−５−または６−
クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
または３−５−または６−クロロ−２−チオキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル、３−ニトロ−または５ニ
トロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルま
たは３−ニトロ−または５−ニトロ−２−チオキソ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル、３−アミノ−または５
−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ルまたは３−アミノ−または５−アミノ−２−チオキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル、３−カルボキシ−
または５−カルボキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジルまたは３−カルボキシ−または５−カル
ボキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル、３−メトキシカルボニル−または５−メトキシカル
ボニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
または３−メトキシカルボニル−または５−メトキシカ
ルボニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル、３−エトキシカルボニル−または５−エトキシカ
ルボニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ルまたは３−エトキシカルボニル−または５−エトギシ
力ルポニルー２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピ
リジル、３−アセトアミド−または５−アセトアミド−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルまたは３
−アセトアミドまたは５−アセトアミド−２−チオキソ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル、３，５−ジクロロ
−１３，５−ジブロモ−３−クロロ−５−二トロー　３
−ニトロ−５−クロロ−３−ブロモ−５−ニトロ−３−
二トロー５−ブロモ、３．５−ジニトロ−３−クロロ−
５−アミノ−３−アミノ−５−クロロ−３−ブロモ−５
−アミノ−３−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ−５−
アセトアミド３−アセトアミド−５−クロロ、３−ブロ
モー５−アセトアミド−および３−アセトアミド−５−
ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
または３．５−ジクロロ−１３，５−ジブロモ−３−ク
ロロ−５−二トロー　３−二トロー５−１０ロー　３−
ブロモー５−ニトロ−３−二トロー５−ブロモ−１３，
５−ジニトロ−３−クロロ−５−アミノ−３−アミノ−
５−クロロ−３−ブロモー５−アミノ−３−アミノ−５
−ブロモ−３−クロロ−５−アセトアミド−３−アセト
アミド−５−クロロ−３−ブロモ−５−アセトアミドお
よび３−アセトアミド−５−ブロモ−２−チオキソ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル、４−ヒドロキシ−６−
オキソ−１，６−シヒドロビリダジンーｌ−イル、５−
ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−シヒドロビリダジン
ーｌ−イル、３−４−または５−メトキシ−６−オキソ
−１，６−シヒドロピリダジンー１−イル、３−４−ま
たは５−エトキシカルボニル−６−オキソ−１，６−シ
ヒドロビリミジンー１−イル、２−ヒドロキシ−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロビリミジンー１−イルまたは４
−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロビリミジ
ン−ｌ−イルである。
２がＯＳＳまたはＮＨである場合は　Ｒ１は好ましくは
、６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル（−１，６−シヒ
ドロー６−オキソー３−ピリダジニル）または２−ヒド
ロキシ−４−ピリジル（−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−ピリジル）、そしてまた好ましくは置換されて
いない２−３−または４−ピリジル、２−４−または５
−ピリミジニル、３−４−または５−ピリダジニル、３
−４−または５−ピラジニル、ヒドロキシピリジル例え
ば３−　４−　５−または６−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル、２−４−または５−ヒドロキシ−３−ピリジル、３
−ヒドロキシ−４−ピリジルまたは２−ヒドロキシ−５
−ピリジル；ヒドロキシピリダジニル例えば４−ヒドロ
キシ−３−ピリダジニル、５−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルまたは３−５−または６−ヒドロキシ−４−ビリ
ダジニル：ヒドロキシピリミジニル例えば４−ヒドロキ
シ−２−ピリミジニル、５−ヒドロキシ−２−ピリミジ
ニル、２−５−または６−ヒドロキシ−４−ピリミジニ
ル、２−ヒドロキシ−５−ピリミジニルまＩ；は４−ヒ
ドロキシ−５−ピリミジニル；ヒドロキシピラジニル例
えば３−５−または６−ヒドロキシ−２−ピラジニル；
ジヒドロアルキルオキソピリジル例えば１．２−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−３−−４−−５−または
−６−ピリジル、１．２−ジヒドロ−１−エチル−２−
オキソ−３−−４−５−または−６−ピリジル；ジヒド
ロアルキル−オキソピリダジニル例えば１．６−ジヒド
ロ−ｌ−メチル−６−オキソ−３−−４−または−５−
ピリダジニルまたは１．６−シヒドロー１−エチル−６
−オキソ−３−−４−または−５−ピリダジニル：アル
コキシビリジル例えば３−　４−　５−または６−メド
キシー２−ピリジル、２−４−または５−メトキシ−３
−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキ
シ−４−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−
エトキシ−４−ピリジルまたは３−エトキシ−４−ピリ
ジル；アルコキシピリミジニル例えば４−５−または６
−メドキシー３−ピリダジニル、４−５−または６−ニ
トキシビリダジニル、３−５−または６−メドキシー４
−ピリダジニルまたは３−５−または６−ニトキシー４
−ピリダジニル；アルコキシピリミジニル例えば４−メ
トキシ−２−ピリミジニル、５−メトキシ−２−ピリミ
ジニル、２−５−または６−メドキシー４−ピリミジニ
ル、２−メトキシ−５−ピリミジニルまたは４−メトキ
シ−５−ピリミジニル：アルコキシピラジニル例えば３
−５−または６−メドキシー２−ピラジニル：アミノビ
リジル例えば３４−５−または６−アミノビリジル、２
４−または５−アミノ−３−ピリジル、２−アミノ−４
−ピリジル、３−アミノ−４−ピリジルまたは２−アミ
ノ−５−ビリジル：アミノピリダジニル例えば４−５−
または６−アミノ−ピリダジニルまたは３−５−または
６−アミノ−４−ピリダジニル；アミノピリミジニル、
例えば４−アミノ−２−ピリミジニル、５−アミノ−２
−ピリミジニル、２−５−または６−アミノ−４−ピリ
ミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニルまたは４−ア
ミノ−５−ピリミジニル；アミノピラジニル例えば３−
５−または６−アミノ−２−ピラジニル；メルカプトピ
リジル例えば３−　４−　５−または６−メルカブトー
２−ピリジル、２−４−または５−メルカプト−３−ピ
リジル、２−メルカプト−４−ピリジル（−１，２−ジ
ヒドロ−２−チオキソ−４−ピリジル）、３−メルカプ
ト−４−ピリジルまたは２−メルカプト−５−ピリジル
：メルカプト−ピリダジニル例えば４−５−または６−
メルカブトー３−ピリダジニル（−１，６−シヒドロー
６−チオキソー３−ピリダジニル）または３−５−また
は６−メルカブトー４−ピリダジニル；メルカプトピリ
ミジニル例えば４−メルカプト−２−ピリミジニル、５
−メルカプト−２−ピリミジニル、２−５−または６−
メルカブトー４−ピリミジニル、２−メルカプト−５−
ピリミジニルまたは４−メルカプト−５−ピリミジニル
：またはメルカプトピラジニル例えば３−５−または６
−メルカブトー２−ピラジニルである。
環Ｎ［子に隣接したヒドロキシルまたはメルカプト基を
含有する基Ｒｓは、また、個々の場合において前述した
ように、互変異性ラクタムまたはチオラクタムの形態で
存在することができる。
Ｒ１およびＲ７において、記号は好ましくは次の通りで
ある。
Ａ：メチルおよびまたエチル；ＡＯ：メトキシおよびま
たエトキシ；　ＡＣＯニアセチルおよびまたプロピオニ
ル、　ＡＣＳ　：チオアセチルおよびまたチオプロピオ
ニル；　ＡＯＯＣ：メトキシカルボニルおよびまたエト
キシカルボニル；　ＡＯ−ＣＳ　：メトキシチオカルボ
ニルおよびまたエトキシチオまたチオ（〕）プロビオノ
キシ：ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチル、ｌ−ヒ
ドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル：メルカプ
トアルキル：メルカプトメチル、１−メルカプトエチル
または２−メルカプトエチル、　ＮＨＡ　：メチルアミ
ノおよびまたエチルアミノ：ＮＡ、　ニジメチルアミノ
およびまたジエチルアミノ：ＡＳＯ：メチルスルフイニ
ルおよびまたエチルスルフィニル；　ＡＳＱｌ：メチル
スルホニルおよびまたエチルスルホニル：　ＡＯ−５ｏ
　：メトキシスルフイニルおよびまたエトキシスルフィ
ニル；　ＡＯ−５ｏ、　：メトキシスルホニルおよびま
たエトキシスルホニル；　Ａｃ−ＮＨ：アセトアミドお
よびまたホルムアミド、グロビオンアミドまたはベンズ
アミド；ＡＯ−Ｇｏ−ＮＨ：メトキシカルボニルアミノ
およびまたエトキシカルボニルアミノ；　ＨＡＮＳＯ：
メチルアミノスルフイニルおよびまたエチルアミノスル
フィニル、　Ａ、ＮＳＯニジメチルアミノスルフィカル
ボニル；　ＡＣＯＯ：アセトキシおよびまたプロ　　ニ
ルおよびまたジエチルアミノスルフイニル：ビオノキシ
；　ＡＣＳＯＳチオ（））アセトキシおよび　　ＨＡＮ
ＳＯ，：メチルアミノスルホニルおよびまたエチルアミ
ノスルホニル；　ＡＪＳＯ＊　ニジメチルアミノスルホ
ニルおよびまたジエチルアミノスルホニル；　ＨＡＮＣ
Ｏ：　Ｎ−メチルカルバモイルおよびまたＮ−エチルカ
ルバモイル；　ＡａＮＯＣ：　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイルおよびまたＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル：ＨＡ
ＮＣＳ　：　Ｎ−メチルチオカルバモイルおよびまたＮ
−エチルチオカルバモイル；　Ａ！ＮＣ３：　Ｎ、Ｎ−
ジメチルチオカルバモイルおよびまたＮ、Ｎ−ジエチル
チオカルバモイル；ＡＳＯＮＨ：メチルスルフイニルア
ミノおよびまたエチルスルフィニルアミノ；　ＡＳＱｌ
Ｎ）Ｉ　：メチルスルホニルアミノおよびまたエチルス
ルホニルアミノ：　ＡＯＳＯＮＨ：メトキシスルフイニ
ルアミノおよびまたエトキシスルフィニルアミノ；ＡＯ
５Ｏ！ＮＨ：メトキシスルホニルアミノおよびまたエト
キシスルホニルアミノ：　ＡＣＯ−アルキル＝２−オキ
ソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチルまた
は３−オキソペンチル；ニトロアルキル：ニトロメチル
、ｔ−二トロエチルまたは２−ニトロエチル；シアノア
ルキル：シアノメチル、ｌ−シアノエチルまたは２−シ
アノエチル；　Ａ−Ｃ（−ＮＯＨ）　：　１−オキシミ
ノエチルおよびまたｌ−オキシミノプロピル；Ａ−Ｃ（
”ＮＮＨｓ）　：　ｌニヒドラゾノエチルおよびまた１
−ヒドラジノプロビル。
基Ｒ１およびＲ′は、好ましくは、テトラリン系の６−
位および７−位に位置している。しかしながら、これら
の基は、また、５−位および６−位、５−位および７−
位、５−位および８−位、６−位および８−位、および
７−位および８−位に位置することもできる。
基Ｒ１およびＲ１の一方は、好ましくはＨでありそして
他方はＨ以外の基である。この他方の基は、好ましくは
、６−位に位置しているが、また５−位、７−位または
８−位にも位置しそして好ましくは、ＣＮまたはＮＯ２
であり、また好ましくはＣＨＯ，ＡＣＯ（特にアセチル
’）　、ＡＯＯＣ（特にメトキシカルボニルまたはエト
キシカルボニル）　、ＡＣＯＯ（特にアセトキシ）であ
り、そしてまた好ましくはＦ、ＣＩ２、Ｂｒ、　　Ｉ　
、ＣＦＩ、Ｈ，ＮＣＯ１ＨＩ　ＮＣＳまたはＮＨ，であ
る。
基Ｒ８は、好ましくは、Ｈ＆よびまた好ましくはメチル
またはエチルである。
従って、本発明は、特に前述した基の少なくとも１個が
前述した好ましい意義の１つの意義を有する式（Ｉ）の
化合物に関するものである。
若干の好ましい群の化合物は、次の式（Ｉ　ａ）〜（Ｉ
ｉ）によって示すことができる。これらの式（Ｉａ）〜
（Ｉｉ）の化合物は、式（１）の化合物に相当しそして
以下に述べる基以外の詳細に指摘しなかった基は式（Ｉ
）に示した意義を有する化合物である。
式（Ｉａ）においては　Ｒ１およびＲ：がそれぞれＡで
あり、式（Ｉｂ）においては　Ｒ１およびＲ：がそれぞ
れＣＩ、であり、式（Ｉｃ）においては　Ｒ１およびＲ
３が一緒になって３〜６１１ＩのＣＨ子を有するアルキ
レンであり、式（Ｉｄ）においては　Ｒａ−２−が２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル、２−オキソ
−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルま
たは３−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−シヒドロー
１−ピリダジニルであり、式（Ｉｅ）においては、Ｒ’
−Ｚ−が２−ピリジルオキシ、２−ヒドロキシ−４−ピ
リジルオキシまたは６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル
オキシであり、式（Ｉｆ）においては、Ｒ藝−Ｚ−が２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルであり、式
（Ｉｇ）においては　Ｒ１およびＲ１がそれぞれＣＩ、
であるかまたは−緒になって３〜６個のＣ原子を有する
アルキレンであり、Ｒｓが２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジルまたは３−ヒドロキシ−６
−オキソ−１，６−ジヒドロ−ｌ−ピリダジニルであり
そしてＲ１がＨまたはＣＨ，であり、式（Ｉｈ）におい
ては、Ｒ１およびＲ１がそれぞれＣＯｓであり、Ｒ１が
２．−オキソ−１，２−ジヒドロ−！−ピリジル、２−
オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジルまたは３−ヒドロキシ−〇−オキソー１．６−シヒ
ドロー１−ピリダジニルでありそしてＲ１がＨまたはＣ
Ｈ，でありそして（Ｉｉ）においては　Ｒ１およびＲ１
がそれぞれＣＨ，であり、Ｒ１が２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−ｌ−ピリジルでありそしてＲ１がＨまたはＣ
Ｈ３である。
式（Ｄおよび（Ｉａ）〜（Ｉｉ）に相当し、それぞれの
場合におイテ、Ｒ１がＯＲ，ＱＣ）１０または０ＣＯＣ
ＨｓでありそしてＲ１がＨである式（工′）および（Ｉ
ａ’）〜（Ｉｉ’）の化合物も、また、好ましい。
式（Ｉ）８よび（Ｉａ）−（Ｉｉ）に相当し、それぞれ
の場合において　Ｒ３およびＲ４が一緒になって単一結
合である式（Ｉ＃）および（Ｉａ“）〜（Ｉｉ”）の化
合物も、また、好ましい。
また、更に、それぞれの場合において、（ａ）ＲａがＨ
以外の基でありモしてＲＦがＨであり、（ｂ）　Ｒ’が
Ｈ以外の基であってモして６−位にあ’）そしてＲ７が
Ｈであり、（ｃ）　Ｒ”がＮｏ、、ＣＮ、　Ｃｌ０１Ａ
ＣＯ１ＨＯＯＣ，ＡＯＯＣ，ＡＣＯＯｌＦ　、　ＣＱ、
　Ｂｒ、　　Ｉ　、　ＣＦ３、Ｈ、ＮＧＯ１）Ｉ　、　
ＮＣＳまたはＮＨ，でありモしてＲ７がＨであり、（ｄ
）　　Ｒ’がＮｏ、、ＯＮ、　　ＣＨＯ，ＡＣＯ，ＨＯ
ＯＣ。
ＡＯＯＣ，ＡＣＯＯｌＦ、　Ｃ（１，Ｂｒ、　　Ｉ、　
ＣＦ３、Ｈ，ＮＧＯ。
Ｈ、ＮＣ５またはＮＨ，であってモして６−位にありモ
しテＲ’がＨであり、（ｅ）　　Ｒ”がＮｏ、、ＣＮ、
　　ＣＨＯ。
ＣＨ３ＣＯ１ＣＨｓＯＯＣ−ＣＪｓＯＯＣまたはＣＨ３
Ｃｏｏでありそｔ、テＲ’がＨであり、（ｆ）　　Ｒａ
がＮｏ２、ＣＮ、　　ＣＨＯ。
ＣＨＩＣｏ、　ＣＨｓＯＯＣ％Ｃ！Ｈ！ＯＯＣまたはＣ
ＨＩＣＯＯ−Ｃ’あってモして６−位にありそしてＲ１
がＨであり、（ｇ）　Ｒ’がＮｏ、またはＣＮでありモ
してＲ１がＨであり、Ｃｈ）Ｒ’がＮｏ、またはＣＮで
あってモして６−位にありそしてＲａがＨであり％　（
ｉ）　ＲａがＣＮでありモしてＲ１がＨであり、（ｊ）
　Ｒ”がＣＮであってモして６−位にありそしてＲＴが
Ｈである式（Ｉ）、（Ｉ′）、（１’）、（Ｉａ）〜（
Ｉｉ）、（Ｉ　ａ’）〜（Ｉ　ｉ’）および（Ｉａ”）
〜（Ｉｆ”）に相当する化合物も、これらの式の化合物
に加えて好ましいものである。
更に、式（１）、（工′）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉ
ｉ）、（Ｉ　ａ’）　〜（Ｉ　ｉ’）、（Ｉａ″）〜（
Ｉｉ″）および好ましいとして前述した化合物の他の基
を有する化合物の式においてＲａがＨである化合物は特
に好ましい。
更に、前述したおよび後述する説明において、何らかの
ことわりのない限り、基Ｒ”−Ｒ’、Ａ。
−アルキル”およびＡｃは式（１）に示した意義を有す
。
本発明は、また、式（ｎ） ＣＲ”Ｒ’−でありモしてＥは（４，Ｂｒ１１または反
応性にエステル化されたＯＨでありそしてＲ１，ＲＴ、
Ｒ３、Ｒｍ、　Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）に示した意義
を有す〕のテトラリンを式ＣＩ［［） Ｒ１−Ｚ）Ｉ　　　　　　　（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１お
よび２は、式（Ｉ）に示した意義を有す〕の化合物と反
応させるかまたはその反応性誘導体と反応させ、そして
（または）Ｒ１がＯＨでありそしてＲ４がＨである式（
Ｉ）の化合物を脱水させ、そして（または）式（Ｉ）の
化合物中の基Ｒ１、Ｒ１％Ｒ１および（または）　Ｒ１
の１個またはそれより多くの個数の基を他の基Ｒ３％Ｒ
８，ＲＴおよび（または）　ＲＴに変換し、そして（ま
たは）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸で処理することによ
ってその酸付加塩の１種の酸付加塩に変換させることを
特徴とする式（１）のテトラリン誘導体の製造方法に関
するものである。
他の見地においては、式（Ｉ）の化合物は、文献〔例え
ば）［ｏｕｂａｎ−Ｗｅｙｌ、　　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ。
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ　　Ｉｎ
ｃ、、　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋのような標準文献そしてま
た前述した特許出願〕に記載されているようなそれ自体
知られている方法によって、詳細には、前述した反応に
適した既知の反応条件下で製造される。この点に関して
、本明細書には詳述していないけれどもそれ自体知られ
ている変形法を使用することもできる。
必要に応じ、出発物質は、反応系内で形成させ、反応混
合物から単離しないで、直接更に反応させて式（Ｉ）の
化合物を得るという方法で製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは一約０−１５０’の間
の温度で不活性溶剤の存在下において式（Ｉ［）の化合
物を式（ＤＩ）の化合物と反応させることによって製造
される。この方法においては、反応条件および出発物質
の構造にかかわりなく、Ｒ３がＨでありモしてＲ４がＯ
Ｈである式（Ｉ）の化合物またはＲ３およびＲ４が一緒
になって二重結合である式（１）の化合物が相互に一緒
に形成される場合がある。更に、−Ｃｏ−Ｎｌ（−基を
含有する式（ｍ）の出発物質（例えばＩＨ−２−ピリド
ン）を使用する場合には、Ｎ原子を経てテトラリン環に
結合した式（Ｉ）の化合物〔例えば４−（２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジル）−テトラリン〕または０架
橋を経てテトラリン環に結合した式（１）の化合物〔例
えば４−（２−ピリジルオキシ）−テトラリン〕が相互
に一緒に形成される場合がある。
一エポキシテトラリン）が、好ましい。
一般に、出発物質（ｆｆ）および（ＩＩＩ）は、既知で
ある。これらの出発物質が既知でない場合に限り、これ
らの出発物質は、それ自体知られている方法によって製
造することができる。すなわち、７−ジアツー２−プロ
モー３．３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフトール〔（■）、Ｒ’＝Ｒ”−ＯＨ５、Ｘ−
Ｙ−ＣＨＯＨ−ＣＨＢｒ−１Ｒ＠−６−ＣＮおよびＲ’
−Ｈ）および７−ジアツー１．２−エポキシ−３，３−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ＾ Ｒ”＝、６−ＣＮ３　Ｊ：びＲ’＝Ｈ）＋ｉ、ＥＰ−Ａ
−１６８，６１９ｉ：記載されている。
式（■）（但し、−ｘ−ｙ−は−ＣＨＥ−ＣＲｌＲＩ−
テある）の化合物において、適当な“反応性にエステル
化されたＯＨ基“は、特に１〜６個のＣ原子な有するア
ルキルスルホニルオキシ（９４えば、メタンスルホニル
オキシ）および６〜１０個のＣ原子を有するアリールス
ルホニルオキシ（例工ば、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｌ−す７タレンスルホ
ニルオキシまたは２−ナフタレンスルホニルオキシ）で
ある。
式（Ｉｆｆ）の適当な反応性誘導体は、相当する塩、例
えばＮａまたはに塩であって、これらの塩は、また、反
応系中において形成することができる。
式（ＩＩ）の化合物と式１）の化合物との反応において
は、反応を塩基の存在下で実施することが好ましい。適
当な塩基の例は、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、ア
ルコレート、水素化物またはアミドまたはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩、アルコレート、水素化物また
はアミド、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｃａ（ＯＨ）ｚ−
Ｎａ１ＣＯ３゜Ｋ、Ｃｏ、、Ｎａまたはにメチレート、
メチレートまたは第３級−ブチレート、ＮａＨ，ＫＨｓ
　　Ｃａｎ、、ＮａＮＨｌまたはＫＮｉ（、およびまた
、有機塩基例えばトリエチルアミンまたはピリジン（こ
れは、また過剰で使用することができそしてそれから同
時に溶剤として役立たせることができる）である。
適当な不活性溶剤は、特に、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、インプロパツール、ｎ−ブタノールま
たは第３級−ブタノール、エーテル例えばジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサン、グリコールエーテル例えばエチレング
リコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチル
グリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコ
ールジメチルエーテル（ジグリム）、ケトン例えばアセ
トンまたはブタノン、ニトリル例えばアセトニトリル、
ニトロ化合物例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン
、エステル例えば酢酸エチル、アミド例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはホ
スホリックへキサメチルトリアミド、スルホキシド例え
ばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩素化炭化水素
例えば二塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチ
レン、１．２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、また
は炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンで
ある。これらの溶剤相互の混合物も、また適当である。
もし反応をＤＭＳＯ中で室温でＮａＨを使用して実施す
る場合は、式（Ｉ）（但し、Ｒ３およびＲ４が一緒にな
って単一結合でありモしてＺは単一結合である）の化合
物が、非常に顕著な程度に得られる。すなわち、ＩＨ−
２−ピリドンを使用して、例えば、相当する１、２−ジ
ヒドロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル）−
ナフタレンが得られる。
／＼ エポキシド（ｌ　Ｘ−Ｘ−Ｙ−−−Ｃｌ−ＣＲ”−）ハ
、また、例えば相当するブロモヒドリンに対するｉｌｌ
Ｍｆ）作用によって、反応系中で製造することもできる
。
Ｒ３がＯＨでありモしてＲ４がＨである式（Ｉ）の化合
物は、脱水剤で処理することによって、Ｒ３およびＲ４
が一緒になって単一結合である式（Ｉ）の化合物に変換
することができる。これは、例えば、０−１５０°の間
の温度で前述した溶剤例えばＤＭＳＯ中で前述した塩基
例えばＮａＨを作用させることにより実施される。
また、式ＣＩ）の化合物中の基Ｒ１、Ｒ１、Ｒ・および
（または）　ＲＴの１個またはそれより多い個数の基を
、他の基Ｒ３、Ｒ１，Ｒ＠および（または）　ＲＦに変
換することもできる。
例えば、ＨｙＫ子をハロゲン化によってハロゲン原子に
よりまたはニトロ化によってニトロ基により置換するこ
と、および（または）ニトロ基をアミノ基に還元するこ
と、および（または）アミノ基またはヒドロキシル基を
アルキル化またはアシル化すること、および（または）
シアノ基を（例えば、２０〜１００”における水／メタ
ノール中でのＨＣｌ１によって）カルボキシル基にまた
は（例えば燐酸ナトリウムの存在下において水／酢酸／
ピリジン中でラネーニッケルを使用して）ホルミル基に
または（例えば、第３級ブタノール中におけるＫＯＨに
よって）カルバモイル基にまたは（例えば、ピリジン／
トリエチルアミン中におけるＨ、Ｓによって）チオカル
バモイル基に変換すること、および（または）　−Ｃｏ
−ＮＨ−基を（例えば、トルエン中ＰＩＳ！またはラウ
エソン試薬（Ｌａｖｅｓｓｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ）によ
って）−ＣＳ−ＮＨ−基または一〇（ＳＨ）・Ｎ−基に
変換することができる。
ニトロ化は、例えばＯ〜３０６の間の温度で濃ＨＮ（ｈ
および濃ＨｆｆｉＳＯ，の混合物を使用して、常用の条
件下で実施することができる。置換分Ｒ１およびＲ１の
少なくとも１個がＯＮまたはＮＯ！のような電気陰性基
である場合は、ニトロ化は、主に基Ｒ６に対して行われ
る。他の場合においては、一般に、ニトロ基が基Ｒ１ま
たはベンゼン環上にあり得る混合物が得られる。
同様な考察は、例えば、０〜３０″の間の温度で常用の
不活性溶剤中で元素状の塩素または臭素によって実施す
ることのできるハロゲン化に適用される。
第１級または第２級のアミノ基および（または）　ＯＨ
基は、アルキル化剤による処理によって、相当する第２
級または第３級のアミノ基および（または）アルコキシ
基に変換することができる。４適当なアルキル化剤の例
は、式Ａ−ＣＱ、Ａ−ＢｒまたはＡ−１の化合物または
硫酸またはスルホン酸の相当するエステル、例えば、酸
化メチル、臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチルまた
はｐ−トルエンスルホン酸メチルである。
また、例えば、ギ酸の存在下、ホルムアルデヒドによっ
てｌｌ’ｌまたは２個のメチル基を導入することもでき
るＪアルキル化は、好ましくは、例えばＤＭＦのような
前述した不活性溶剤の存在下まｌ；は不存在下で約００
〜約１２０’の間の温度で実施されそして触媒、好まし
くはカリウム第３級ブチレートまたはＮａＨのような塩
基を存在させることもできる。
アミノ基またはヒドロキシル基をアシル化するのに適し
たアシル化剤は、好ましくは、式Ａｃ−０Ｒのカルボン
酸のハロゲン化物（例えば塩化物または臭化物）または
無水物、例えば、酢酸無水物、塩化グロビオニル、臭化
イソブチリル、ギ酸／酢酸無水物、または塩化ベンゾイ
ルである。アシル化中、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンを添加することができる。アシル化は、好ましくは、
不活性溶剤、例えば、炭化水素例えばトルエン、ニトリ
ル例えばアセトニトリル、アミド例えばＤＭＦｌ　　ま
たは第３級塩基例えばピリジンまたはトリエチルアミン
の存在下まｔ；は不存在下において約０″〜１６０’の
間の温度、好ましくは２０″〜１２０＠の間の温度で実
施される。ホルミル化は、また、ピリジンの存在下ギ酸
によって実施することができる。
式（１）の塩基は、酸によって、相当する酸付加塩に変
換することができる。この反応に適した酸は、特に生理
学的に許容し得る塩を与える酸である。すなわち、無機
酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸例えば塩酸ま
たは臭化水素酸、燐酸例えばオルト燐酸またはスルファ
ミン酸およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂
肪族、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性
カルボン酸、スルホン酸またはＴｉＬｒＩ＆、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ビバル酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸
、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２
−フェニルプロピオン酸、３−フェニルプロピオン酸、
クエン醸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、
イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸また
はラウリル硫酸を使用することかでさる。生理学的に許
容し得ない酸との塩、例えばピクレートは、式（Ｉ）の
化合物を精製するために使用することができる。
式ＣＩ）の化合物は、１個またはそれより多くのカイラ
ル中心を有することができる。それ故に、製造する場合
に、この化合物はラセミ体として得ることができる。ま
たは、光学的に活性な出発物質を使用する場合は、化合
物は光学的に活性な形態で得られる。もし化合物が２個
またはそれより多くのカイラル中心を有する場合は、化
合物は、合成の過程においてラセミ体の混合物とじて得
られる。この混合物から、個々のラセミ体は、例えば不
活性溶剤から再結晶により、純粋な形態で単離すること
ができる。すなわち、例えば、式（１）（但し、Ｒ１−
Ｒ１、Ｒ３・ＯＨおよびＲ’−Ｈである）の化合物は、
２個のカイラル中心を有している。しかしながら、式（
Ｉ［）の化合物を式ＣＤＩ）の化合物と反応させること
により製造した場合に形成されるものは、非常に顕著に
トランス−位置にある置換分Ｒ’−ＯＨおよびＲ’−Ｚ
を有する１つのラセミ体のみである。もし必要ならば、
得られたラセミ体は、それ自体知られている方法により
機械的または化学的にその対掌体に分割することができ
る。すなわち、光学的に活性な分割剤との反応によって
、ラセミ体かもジアステレオマーを形成することができ
る。式（１）の塩基性化合物に対する適当な分割剤の例
は、光学的に活性な酸例えばＤ−形態オヨびＬ−形態の
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳
スルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。
カルビノール〔（Ｉ）、Ｒ”−０Ｈ）は、また、カイラ
ルアシル化試薬例えばＤ−α−メチルベンジルまたはＬ
−α−メチルベンジルイソシアネートによってエステル
化しそしてそれから分割することができる（ＥＰ−人１
−１２０．４２８、参照）。種々な形態のジアステレオ
マーを、それ自体知られている方法で、例えば、分別結
晶化により分割することができそして式（Ｉ）の対掌体
をそれ自体知られている方法でジアステレオマーから遊
離することができる。対字体の分割は、まｔ；、光学的
に活性な支持物質上のクロマトグラフィーにより実施す
ることもできる。
式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は
、特に非−化学的な方法によって、薬学的組成物の製造
に使用することができる。この点に関して、化合物は、
少なくとも１種の固体、液状および（または）半一液状
の賦形剤または補助剤とともに、そして、もし適当なら
ば１種またはそれより多くの他の活性化合物と組み合わ
せて、適当な投与形態にすることができる。
本発明は、また、特に、少なくとも１種の式（１）の化
合物および（または）その生理学的に許容し得る塩を含
有する薬学的組成物に関するものである。
これらの組成物は、ヒト用または家畜用の医薬における
薬剤として使用することができる。
適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）投与または非経口
的投与または局処適用に対して適したものであってそし
て新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例え
ば、水、植物油、ベンジルアルコール グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物例え
ばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルり、ラノリンまたはワセリンである。錠剤、被覆錠
剤、カプセル、シロップ、エリキサ−または滴下剤は、
特に経口投与に適しており、坐剤は、特に直腸投与に適
しており、溶液好ましくは油性および水性溶液および懸
濁液、乳濁液またはインブラントは、特に非経口的投与
に適しておりそして軟膏、クリーム、バスタ−　ローシ
ョン、ケル、スプレーフオーム、エアロゾル、溶液（例
えば、アルコール例えばエタノールまたはイソプロパツ
ール、アセトニトリル、ＤＭＦ，　　ジメチルアセトア
ミドまたは１．２−プロパンジオールまたはこれらの溶
剤の相互のおよび（または）水との混合物中の溶液）ま
たはダストパウダーは、特に局処遇用に適している。新
規な化合物は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾
燥品を例えば注射用製剤の製造に使用することができる
。リポソーム処方物も、また、特に局処遇用に対して適
している。前述した組成物は、滅菌すること示できる。
そして（または）前述した組成物は、補助剤、例えば滑
沢剤、防腐剤、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤
、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色剤、香味剤
および（または）芳香物質を含有することができる。必
要に応じ、この組成物は、また、１種またはそれより多
くの他の活性化合物、例えば、１種またはそれより多く
のビタミンを含有することもできる。
式（１）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は
、ヒトまたは動物、特に哺乳動物例えばサル、犬、猫、
ラットまたはマウスなどに投与することができ、そして
、ヒトまたは動物の治療的処理および病気の撲滅、特に
、心臓血管系の病気とりわけ代償不全の心不全、狭心症
、不整脈、末梢または脳血管疾患および高血圧に関係す
る病気および非−血管筋系の変化に関係する病気、例え
ば喘息または膀胱失禁の治療および（または）予防に使
用することができる。
この点に関して、本発明の物質は、一般に、好ましくは
ｌ投与単位当り約０．０１〜５！１９、特に０．０２〜
０．５１１９０間の投与量で、既知の抗アンギナ剤また
は低血圧剤例えばニコランジルまたはクロマカリムと同
様に投与される。１日当りの投与量は、好ましくは、体
重１ｋｇ当り約ｏ、ｏｏｏｉ〜０．１ＩＸ９、特に０．
０００３〜０．０１１１１９の間にある。しかしながら
、それぞれの特定の患者に対する特定の投与量は、非常
に広範囲の種々なファクター、例えば使用される特定の
化合物の活性度、年令、体重、−収約健康状態、性別、
食事、投与の回数および方法、排泄速度、薬剤の組み合
わせおよび治療される特定の病気の程度に依存する。経
口投与が、好ましい。
特に、局処適用の場合においては、式ＣＩ）の化合物お
よびその塩は、また、男性特徴の脱毛症および円形脱毛
症を包含する脱毛症の治療に適している。頭皮の局処治
療に適したそして前述した薬学的組成物は、特にこの目
的に対して使用される。組成物は、少なくとも１種の式
（Ｉ）の化合物および（または）少なくとも１種のその
塩約ｏ、ｏｏｓ〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重
量％を含有している。他の点においては、これらの化合
物は、ｗｏ　８８１００８２２における使用法と同様に
して脱毛症に対して使用することができる。
以下の例において“常用の°やり方の処理”とは、以下
のことを意味する。
必要に応じ、水を加え、混合物を酢酸エチルのような有
機溶剤で抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し次に蒸発しそして残留物をクロマト
グラフィーおよび（または）結晶化により精製する。
前述したおよび以下の説明において、温度はすべて℃で
ある。
例　　Ｉ ＤＭＳＯ１００ｍｆｆ１中のＩＨ−２−ピリドン９．２
９の溶液を、撹拌しながらモしてＮ、を通しながら、無
水のＤＮＳＯ１００ｍ＋２中のＮａＨ３−１９の懸濁液
に滴加スル。
１時間撹拌した後、ＤＭＳｏ　１２５ｍｆｆ１中の（１
［ａ）１５ｇの溶液を滴加しそして混合物を、更に２０
℃で１７時間撹拌する。飽和ＮａＣ１１溶液を加え、混
合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗滌し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し次に蒸発しそして残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（８：２の二塩化メチ
レン／酢酸エチル）する。
この処理によって、２．２−ジメチル−４−（２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー
１．２−ジヒドロナフタレン（“Ａ”）が得られる。融
点１１２〜１１２．５＠ 同様にして、２．４−ジヒドロキシピリジン（−４−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン）を使用して、２．２−
ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジ
ヒドロナフタレン（融点２２２’　”）が得られる。
同様にして、３．６−シヒドロキシビリダジン（■３−
ヒドロキシー６−オキソー１．６−シヒドロビリダジン
）を使用して、２．２−　　ジメチル−４−（３−ヒド
ロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ｌ−ピリダジ
ニル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレンが得
られる。
同様にして、次の化合物が得られる。
２．２−ジメチル−４−（２−チオキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロ
ナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−クロロ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−５−クロロ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−６−クロロ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−〇−シアノー１
．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−５−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１
．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−メトキシ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．
２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−アセ゛トキ
シー１．２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー
１，２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−ニトロ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−５−ニトロ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−アミノ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−５−アミノ−１
，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−アセトアミ
ド−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー
１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−４−（
２−オキソ−５−アセトアミド−１，２−ジヒドロ−１
−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレ
ン２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−カルボキ
シ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー
１，２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３，５−ジクロ
ロ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー
１，２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３，５−ジブロ
モ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー
１．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−クロロ−５
−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジ
アツー１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−
４−（２−オキソ−３−二トロー５−クロロ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒ
ドロナフタレン２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−
３−ブロモー５−ニトロ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレン２．
２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−ニトロ−５−ブ
ロモ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツ
ー１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−４−
（２−オキソ−３，５−ジニトロ−１，２−ジヒドロ−
１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタ
レン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−クロロ−５
−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジ
アツー１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−
４−（２−オキソ−３−アミノ−５−クロロ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒ
ドロナフタレン２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−
３−ブロモ−５−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレン２．
２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−アミノ−５−ブ
ロモ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツ
ー１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−４−
（２−オキソ−３−クロロー５−アセトアミド−１，２
−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジ
ヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−アセトアミ
ド−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−ブロモ−５
−アセトアミド−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−アセトアミ
ド−５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−アセチル−１，２−ジヒドロ
ナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−メドキシカルボニル−１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−ニトキシカルボニルー１．２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１ｊ２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ
ナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−クロロ−１，２−ジヒドロナ
フタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−ブロモ−１，２−ジヒドロナ
フタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−二トロー１．２−ジヒドロナ
フタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−トリフルオロメチル−１，２
−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−アセトアミド−１，２−ジヒ
ドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−７−ジアツー１．２−ジヒドロナ
フタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−アセドアミトー７−二トロー
１．２−ジヒドロナフタレン２−メチル−４−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツ
ー１，２−ジヒドロナフタレン ２−メチル−２−エチル−４−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１，２−ジヒ
ドロナフタレン ２．２−ジエチル−４−（２−オキソ−１，２＝ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナ
フタレン ２．２−テトラメチレン−４−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−シアツー１．２−ジヒ
ドロナフタレン ２．２−ペンタメチレン−４−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−シアツー１．２−ジヒ
ドロナフタレン ２．２．３−トリメチル−４−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−ジヒ
ドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（６−オキソ−１，６−シヒド
ロー１−ピリダジニル）−６−ジアツー１，２−ジヒド
ロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（３−エトキシカルボニル−６
−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリダジニル）−６
−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリミジニル）−６−ジアツー１．２−ジヒド
ロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル）−６−ジアツ
ー１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−４−
（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）
−６−シアノル１，２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ
−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル）−６−ジアツ
ー１．２−ジヒドロナフタレン２．２−ジメチル−４−
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）−
６−ジアツー１，２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−１−ピロリル）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナ
フタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ブロモ−１
，２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−■−ピリジル）−６−二トロー１
．２−ジヒドロナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル〉−６−メドキシカ
ルポニルー１．２−ジヒドロナフタレ２．２−ジメチル
−４−（３−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−シヒド
ロー１−ピリダジニル）−６−７’ロモー１．２−　ジ
ヒドロナフタレン２．２−ジメチル−４−（３−ヒドロ
キシ−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリダジニ
ル）−６−二トロー１．２−−、；ヒドロナフタレン２
．２−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−６−オキソ−
１，６−ジヒドロ−ｌ−ピリダジニル）−６−メドキシ
カルボニルー１．２−ジヒドロナフタレン 例　　２ （ｎ　ａ）１９．９ｇ、ＩＨ−２−ピリドン９．５ｇ、
ピリジン５＋ｍｉ２およびエタノール５０寵ａを、１０
０”で（管中において）２時間加熱する。混合物を蒸発
しそして常用の方法で処理して、クロマトグラフィーに
よる分離後、（Ａ）（融点１１２〜１１２．５”）なら
びに２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１゜２−ジ
ヒドロ−１−ピリジル）−６−シアツー１゜２．３．４
−テトラヒドロ−３−ナフトール〔（Ｂ）、融点２０１
〜２０３＠）および２．２−ジメチル−４−（２−ピリ
ジルオキシ）−６−ジアツー１．２．３．４−テトラヒ
ドロ−３−ナフトール（融点１１３〜１１４’）を得る
。
同様にして、例１に示した化合物および相当する３、４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ化合物、例えば ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−■−ピリジル）−６−ジアツー１
．２．３．４−テトラヒドロ−３−ナフトール ２．２−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−６−オキソ
−１，６−シヒドローエービリダジニル）−６−ジアツ
ー１．２．３．４−テトラヒドロ−３−す７トール ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−二トロー１．２．３．４−テ
トラヒドロ−３−す７トール および相当する化合物（但し、Ｚ−０である）例えば ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−ピリジルオキシ）−６−シアツー１．２．３．
４−テトラヒドロ−３−ナフトール（融点２６５〜２６
９＠） ２．２−ジメチル−４−（６−オキソ−１，６−シヒド
ロー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー１．２．
３．４−テトラヒドロ−３−ナフトール・２．２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリ
ジルオキシ）−６−二トロー１．２．３．４−テトラヒ
ドロ−３−ナフトールが得られる。
例　　３ ８０％ＮａＨ１，２ｇを、ＤＮＳｏ　２０ｍＱ中の２．
２−ジメチル−４，６−ジプロモー１．２．３．４−テ
トラヒドロす７タレン（２，２−ジメチル−６−ブロモ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ナフトールおよ
び５ＯＢｒ、から得ることができる）　３．１８ｇおよ
び２）１−１−ピリドン０．９５ｇの溶液に加え、そし
て混合物を、２０’で３日撹拌する。常用の方法で処理
して、２，２−ジメチル−４−（２−オキソー１．２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを得る。
例　　４ 例２と同様にして、（Ｉｌａ）および２−アミノ−３−
ヒドロキシピリジンから、２，２−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシ−２−ピリジルアミノ）−６−ジアツー１
．２．３．４−テトラヒドロ−３−ナフトールが得られ
る。
例　　５ 例２と同様にして、（Ｉｌａ）および２−メルカプトピ
リジンから、２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチ
オ）−６−ジアツー１．２．３．４−テトラヒドロ−３
−ナフトールが得られる。
例　　６ 例１と同様にして、（Ｉ［ａ）および２−メルカプトピ
リジンから、２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチ
オ）−６−ジアツー１．２−ジヒドロナフタレンが得ら
れる。
例　　７ ２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチオ）−６−ジ
アツー１．２．３．４−テトラヒドロ−３−す７ト一ル
１ｇ、ＮａＯＨ０，３ｇおよびジオキサン３５ｒｓＱの
混合物を、２０分沸騰させる。混合物を冷却し、濾過し
次に炉液を蒸発しそして常用のやり方で処理して２，２
−ジメチル−４−（２−ピリジルチオ）−６−ジアツー
１．２−ジヒドロナフタレンを得る。
例　　８ （Ｂ）２ｇ、ギ酸１１．７ｍ２および酢酸無水物３．３
ｍ（２の混合物を、２０″で１６時間放置しそして次に
４０″で２時間加熱する。蒸発しそして常用のやり方で
処理することによって、２．２−ジメチル−３−ホルミ
ルオキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−
ピリジル）−６−ジアツー１．２．３．４−テトラヒド
ロナフタレンを得る。
例　　９ （Ｂ）１９および酢酸無水物５ｍ１２の混合物を、１時
間沸騰させる。混合物を冷却しそして常用のやり方で処
理して２．２−ジメチル−３−アセトキシ−４−（２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジア
ツー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレンを得る。
例　　１０ メタ／　−ル２４ｔａ（１中）２．２−ジメチル−４−
（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６
二トロー１゜２．３．４−テトラヒドロ−３−ナフトー
ル１９の溶液を、２００および１バール下で５％Ｐｄ付
Ｇ　Ｏ，５ｇ上で水素吸収が止むまで水素添加する。混
合物を濾過し次に蒸発しそして常用のやり方で処理（種
水酸化ナトリウム／二塩化メチレンを使用して）して、
２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−ナフトールを得る。
例　　１１ ギ酸１５＋＊！およびピリジンｌ鵞ａの２．２−ジメチ
ル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−ナフトール１ｇの溶液を、１６時間沸騰させ次に蒸発
する。常用のやり方で処理して、２．２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−
６−ホルムアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−ナフトールを得る。
例１２ ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１−ピリジル）−６−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−ナフトール１ｇ、酢ｌｉ無水物１０ｍ
ｆｆおよびピリジン１ＯｒａＱの混合物を、２０′１で
１６時間放置する。蒸発およびクロマトグラフィー処理
による精製によって、２．２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−アセト
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ナフトー
ルを得る。
例１３ ｎｃａを、撹拌しながら、メタノール５０ｒｔｒＱ８よ
び水２ｍα中の（Ａ）ｉｇの沸騰溶液に１４時間通す。
混合物を、−夜Ｏ０に冷却する。沈澱した２、２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−１，２−ジヒドロナフタレンー６−カルボン酸
を、炉去する。
例　　１４ （Ａ　）２．７６９．　Ｎａ５ＰＯ，−１２Ｈ！０３１
ｇ、ピリジン２８ｍ（１，水２８ｍ１２．酢酸６７肩β
およびラネーニッケル（水湿潤）２５ｇの混合物を、２
０″で３時間撹拌する。混合物を、枦遇しそして炉液を
常用のやり方で処理して、２，２−ジメチル−４−（２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ホ
ルミル−１，２−ジヒドロナフタレンを得る。
例　　１５ （Ａ）２．７６ｙを、第３級ブタノール４０ｔａＱに溶
解し、次に粉末状ＫＯＨ５，６ｇを撹拌しながら加える
。
１時間の沸騰および常用のやり方での処理によって、２
．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピリジル）−６−カルバモイル−１，２−ジヒド
ロナフタレンを得る。
例１６ Ｈ２Ｓを、２０ｅ′で、ピリジン２０＋ａαおよびトリ
エチルアミン１０ｍ１２の混合物中の（Ａ）２．７６ｇ
の溶液に５時間通し、混合物を蒸発し次に常用のやり方
で処理して、２．２−ジメチル−，４−（２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−チオカルバモ
イル−１，２−ジヒドロナフタレンを得る。
例　　１７ （Ａ　）２．７６９、ラウエソン試薬８．０８９、およ
びトルエン５０ｍＱの混合物を、Ｎ、下で１時間沸騰す
る。
常用のやり方で処理して、２，２−ジメチル−４−（２
−チオキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−
ジアツー１，２−ジヒドロナフタレンを得る。
同様にして、次の化合物が得られる。
２．２−ジメチル−４−（２−チオキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−６−ブロモ−１，２−ジヒドロ
ナフタレン ２．２−ジメチル−４−（２−チオキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ピリジル）−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ
ナフタレン 例　　１８ ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−ピリジルオキシ）−６−シアツー１．２，３．
４−テトラヒドロ−３−ナフトール３１０１＋９．７　
セ）　７２０Ｉｌｆｆ、　Ｋ３ＣＯ３４００ｍｇおよび
硫酸ジメチル０．２ｍＱの混合物を、２時間沸騰する。
混合物を、枦遇しそして炉液を常用のやり方で処理して
、２，２−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４−ピリジルオキシ）−〇−シアノ
ー１．２．３．４−テトラヒドロ−３−ナフトールを得
る。
例　　１９ ２．２−ジメチル−４−（６−オキソ−１，６−シヒド
ロー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー１．２，
３．４−テトラヒドロ−３−ナフトール３１１ｍｇ、Ｋ
ｘＣＯ＞１９、硫酸ジメチル０．６５１１２およびＤＭ
Ｆ　１６＋ｆｆの混合物を、３時間沸騰させそして常用
のやり方で処理する。これは、２．２−ジメチル−４−
（６−メドキシー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジア
ツー１．２．３．４−テトラヒドロ−３−ナフトールを
与える。
例　　２０ 例２と同様にして、１．２−エポキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンおよびＩＨ−２−ピリドンか
ら、１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル’）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトー
ル（融点１８０〜１８１’）が得られる。更に、１−（
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−３，
４−ジヒドロナフタレンが形成される。
同様に、１．２−エポキシ−３，３−ジメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンを使用して、１−（
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−３，
３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フトールおよび１−（２−オキソ−１，２−ジヒドｔｒ
−１−ピリジル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒド
ロナフタレンが得られる。
同様に、１．２−エポキシ−７−ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを使用して、１−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−７−ブロモ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトールおよ
び２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
）−７−ブロモー３．４−ジヒドロナフタレンが得られ
る。
同様に、１．２−エポキシ−７−シアノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンを使用して、１−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−７−ジアツ
ー１．２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフトールおよ
び１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル
）−７−ジアツー３．４−ジヒドロナフタレンが得られ
る。
同様に、３，４−エポキシ−６−プロモー２．２−ジメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを使用
して、２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ブロモー１．２．３．
４−テトラヒドロ−３−ナフトールおよび２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリ
ジル）−６−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレンが得
られる。
同様に、３．４−エポキシ−６−ブロモ−２，２，３−
トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
を使用して、２，２．３−　トリメチル−４−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジルツー６−ブロモ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ナフトールおよ
び２．２．３−　トリメチル−４−（２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ブロモ−１，２−
ジヒドロナフタレンが得られる。
同様に、３．４−エポキシ−６−シアノ−２，２，３−
トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
を使用して、２．２．３−　）ジメチル−４−（２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツ
ー１．２．３．４−テトラヒドロ−３−ナフトールおよ
び２．２．３−　）ジメチル−４−（２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１．２−
ジヒドロナフタレンが得られる。
例　　２１ 例２と同様にして、（ｎａ）および３−メルカプト−６
−ヒトロキシービリダジンから、２．２−ジメチル−４
−（６−オキソ−１，６−シヒドロー３−ピリダジニル
チオ）−６−シアツー１．２．３．４−テトラヒドロ−
３−ナフトール（融点２２３〜２２５’　）が得られる
。
例　　２２ エーテル中のジアゾメタンの溶液を、２０１′で、ｌ　
ＩＩ　／−４１０ｍｎ中ノ２，２−ジメチＡ−−４−（
６−オキソ−１，６−シヒドロー３−ピリダジニルチオ
）−６−ジアツー１．２．３．４−テトラヒドロ−３−
ナフトール１９の溶液に、黄色が持続されるまで滴加す
る。溶液を濃縮しそして２．２−ジメチル−４−（６−
オキソ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−３〜ピリダジ
ニルチオ）−６−シアツー　１．２．３．４−テトラヒ
ドロ−３−ナフトール（融点１４９〜１５１’）を得る
。
以下の例は、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許
容し得る塩を含有する薬学的組成物に関するものである
。
例　Ａ　　錠剤 （Ａ）１＆ｇ、ラクトース８０ｋｇ、馬鈴薯澱粉２４ｋ
ｇ、タルク４ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｈ
ｇの混合物を、それぞれの錠剤が活性化合物１１１１９
を含有するような方法で、常用のやり方で圧縮して錠剤
を得る。
例　Ｂ　　被覆錠剤 例Ａと同様にして錠剤を圧縮によって得そして次に常用
のやり方で、シュクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラ
ガントゴムおよび着色剤からなる被膜で被覆する。
例、Ｃカプセル ２．２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−ジアツー１
．２−ジヒドロナフタレン１ｋｇを、それぞれのカプセ
ルが活性化合物０．５１１１９を含有するような方法で
、常用のやり方で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例　Ｄ　　アンプル １．２−プロパンジオール７０Ω中の（Ａ　）５０９の
溶液を、２回蒸留した水で１００Ｑまでにしそして溶液
を、滅菌条件下で濾過し、アンプルに注入し、これを滅
菌条件下で密封する。それぞれのアングルは、活性化合
物０．５１９を含有する。
式（Ｉ）の残りの活性化合物および（または）その生理
学的に許容し得る塩の１種またはそれより多くの化合物
を含有する錠剤、 被覆錠剤、 カプセルまたはアンプルを、 同様にして得るこ とができる。
代 理 人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ、Ｈ
    またはＡであり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、また、一緒に
    なって３〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、Ｒ
    ＾３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ＾４は
    、Ｈであり、Ｒ＾３およびＲ＾４は、また一緒になって
    単一結合であり、Ｒ＾５は、ピリジル、ピリダジニル、
    ピリミジニル、ピラジニル、オキソジヒドロピリジル、
    オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジ
    ニル、オキソジヒドロピラジニルまたはオキソジヒドロ
    ピロリル基であり、これらの基は、置換されていないか
    またはＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、
    ＳＨ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＡｃＮＨ、ＨＯＯＣ、およ
    び（または）ＡＯＯＣによりモノ置換またはジ置換され
    ている基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれＨ、
    Ａ、ＨＯ、ＡＯ、ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、
    ＡＯＯＣ、、ＡＯ−ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、１
    〜６個のＣ原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６個
    のＣ原子を有するメルカプトアルキル、ＮＯ＿２、ＮＨ
    ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    ＣＦ＿３、ＡＳＯ、ＡＳＯ＿２、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ−Ｓ
    Ｏ＿２、ＡｃＮＨ、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ＿２ＮＳＯ、
    ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２ＮＳＯ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＨＡＮ
    ＳＯ＿２、Ａ＿２ＮＳＯ＿２、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＨＡＮＣ
    Ｏ、Ａ＿２ＮＣＯ、Ｈ＿２ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２
    ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、ＡＳＯ＿２ＮＨ、ＡＯＳＯＮＨ、
    ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル
    、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（
    ＝ＮＮＨ＿２）であり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨまたは単一結
    合であり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルで
    あり、−アルキルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキ
    レンでありそしてＡｃは、１〜８個のＣ原子を有するア
    ルカノイルまたは７〜１１個のＣ原子を有するアロイル
    である〕のテトラリン誘導体およびその塩。 ２）（ａ）２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−シアノ −１，２−ジヒドロナフタレン （ｂ）２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４−ヒド
    ロキシ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−６−シア
    ノ−１，２−ジヒドロナフタレン （ｃ）２，２−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−６−
    オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリダジニル）−６−
    シアノ−１，２−ジヒドロナフタレン ３）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、−Ｘ−Ｙ−は▲数式、化学式、表等があります
    ▼または−ＣＨＥ−ＣＲ＾３Ｒ＾８−であり、そして、
    Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル化された
    ＯＨでありそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７およびＲ＾８は式（ I ）に示した意義を有す〕の
    テトラリンを式（III） Ｒ＾５−ＺＨ（III） 〔式中、Ｒ＾５およびＺは、式（ I ）に示した意義を
    有す〕の化合物と反応させるかまたはその反応性誘導体
    と反応させ、そして（または）Ｒ＾３がＯＨでありそし
    てＲ＾４がＨである式（ I ）の化合物を脱水させ、そ
    して（または）式（ I ）の化合物中の基Ｒ＾３、Ｒ＾
    ５、Ｒ＾６、および（または）Ｒ＾７の１個またはそれ
    より多くの個数の基を他の基Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６お
    よび（または）Ｒ＾７に変換し、そして（または）式（
    I ）の塩基性化合物を酸で処理することによってその
    酸付加塩の１種に変換することを特徴とする請求項１記
    載の式（ I ）のテトラリン誘導体の製造方法。 ４）式（ I ）の化合物および（または）その生理学的
    に許容し得る塩を、少なくとも１種の固体、液状または
    半−液状の賦形剤または補助剤と一緒にそしてもし適当
    である場合は１種またはそれより多くの他の活性化合物
    と組み合わせて、適当な投与形態にすることを特徴とす
    る薬学的組成物の製造方法。 ５）少なくとも１種の式（ I ）の化合物および（また
    は）その生理学的に許容し得る塩を含有することを特徴
    とする薬学的組成物。
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