JPH0320275A

JPH0320275A - クロマン誘導体

Info

Publication number: JPH0320275A
Application number: JP2141748A
Authority: JP
Inventors: Rolf Dr Gericke; ロルフ・ゲリッケ; Manfred Dr Baumgarth; マンフレート・バウムガルト; Ingeborg Dr Lues; インゲボルグ・ルエス; Rolf Bergmann; ロルフ・バーグマン; Peyer Jacques De; ジャック・ド＝ペイヤー
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1989-06-02
Filing date: 1990-06-01
Publication date: 1991-01-29
Also published as: ZA904227B; NZ233912A; ES2057262T3; HU903293D0; EP0400430B1; FI95701B; AR245715A1; DE3918041A1; NO175976B; IE65098B1; FI95701C; NO902459L; DE59006817D1; NO175976C; IE901988L; FI902727A0; AU5600790A; EP0400430A2; EP0400430A3; CA2017961A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒｌは、Ａであり、Ｒ８およびＲ′は、それぞれＨまたはＡであり、Ｒ’８
よびＲ２は、一緒になって、また、３〜６ｓｔｙ＞ｃ原
子を有するアルキレンであっテモよく、Ｒ３は、０１１％ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ４は、Ｈ
であり、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、また、単一の結合で
あってもよく、Ｒ６は、ＡｒまたはＣｎｌｌ＊ｎ−Ｒ”であり、Ｒ′は
、それぞれの場合において２〜４個のＣ原子を有するア
ルケニルまたはアルキニル、ＯＨ，ＯＡ，　ＣＩＩＯ％
Ｇｏ−Ａ，　ＣＳ−Ａ，　ＣＯＯＨ，　ＣＯＯＡ，　Ｃ
ＯＯ−アルキルーＡｒ，　ＣＳ”’ＯＡｓ　ＮＯｘ、Ｎ
Ｈ２、Ｎｉｌ＾、ＮＡ，、ＣＮ，Ｆ　，　　ＣＱ，　　
Ｂｒ、　■、ＣＦ，、ＳＡ，　　Ｓｏ−Ａ，　　ＳＯ，
−ＡまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル基であって、該基は、置換されていな
いかまたは１個または２個のＲＩＯにより置換されてお
り、Ｒ６、Ｒ７およびＲｌＯは、それぞれ、Ｈ１Ａ１１１０
，ＡＯ、ＣＨＯ、＾ＣＯ、ＣＦ，Ｃｏ，　ＡＣＳ，　Ｈ
ＯＯＣ，　ＡＯＯＣ，ＡＯ−ＣＳ％ＡＣＯＯ，　Ａ−Ｃ
Ｓ−０，ヒドロキシアルキル、メルカブトアルキル、Ｎ
Ｏ，、Ｎ■いＮＨ＾、ＮＡ，、ＣＮ，Ｆ　，　ＣＱ％Ｂ
ｒ，　　Ｉ　，　ＣＦ，、ＡＳ１ＡＳＯ，　ＡＳＯ，、
ＡＯ−Ｓｏ，ＡＯ−Ｓｏ，、ＡｃＮＨ，　ＡＯ−Ｇｏ−
ＮＨＳＨ，ＮＳＯ，　ＨＡＮＳＯ，ＡｚＮＳＯ１ＨｚＮ
ＳＯ＊、ＩＩ　Ａ　Ｎ　Ｓ　Ｏ　！、Ａ，ＮＳＯ！、Ｈ
，ＮＧＯ、１１ＡＮＣＯ、Ａ，ＮＣＯ，　Ｈ，ＨＣＳ，
　ＨＡＮＣＳ，　Ａ，ＮＣＳ％ＡＳＯＮＩ｛，ＡＳＯ，
ＮＨ，　ＡＯＳＯＮＨ，＾ＯＳＯ，ＮＨＳＡＣＯ−アル
キル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝Ｎ
ＯＨ）、Ａ−Ｃ（＝ＮＮＩＩｇ）、Ｈ．Ｐ０３またはＡ
，ＰＯ，であり、ｎは、１，２または３であり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、一アルキルーは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレン
であり、そしてＡｃは、１〜８個のＣＭ子を有するアルカノイルまたは
７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである〕の新規な
クロマン誘導体およびその塩に関するものである。

本発明の目的は、価値ある性質を有する新規な化合物、
特に医薬の製造に使用することのできる化合物を見出さ
んとするものである。

式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、十
分な許容性を有するとともに、価値ある薬理学的性質を
有する化合物である。すなわち、これらの化合物は、心
臓血管系に対して作用を示し、一般に低い投与量におい
て冠状動脈に対する選択的発作および高い投与量におい
て血圧に対する減少作用を親察することができる。例え
ば、心拍数に対する作用を低く保持しながら、冠状動脈
系において抵抗性の減少および血流の増加が起る。さら
に、これらの化合物は、種々な平滑筋器官（胃腸管、呼
吸系および子宮）に対する弛緩作用を示す。これらの化
合物の作用は、例えばＥＰ−ＡＩ−７６０７５、ＥＰ−
Ａｌ一１７３８４８またはＡＵ−Ａ−４５５４７／　８
５（Ｄｅｒｖｅｎｔ　Ｆａｒｍ，ｄｏｃＮｏ．８６０８
１７６９）におよびＫ．Ｓ．　　Ｍｅｅｓｍａｎｎ等（
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　２５（
１１）．　１９７５．　１７７０〜１７７［３）により
記載されているようなそれ自体既知の方法を使用して、
測定することができる。

適当な実験動物の例は、マウス、ラット、モルモット、
犬、猫、サルまたは豚である。

それ故に、化合物は、ヒトおよび家畜の医薬における薬
剤の活性化合物として使用することができる。これらの
化合物は、また、薬剤に使用される他の活性な化合物を
製造する中間体として使用することができる。

上述した式におけるＡは、好ましくは、１〜６個、好ま
しくは１〜４個、特に１、２または３個のＣ原子を有す
る非分技状のアルキル基、特に好ましくはメチル、さら
にまた、エチル、プロビル、イングロビル、ブチル、イ
ンブチルおよびさらに、第２−ブチル、第３−ブチル、
べ冫チノレ、インベンチノレ（３−メチノレプチノレ）
、ヘキシルまたはイソヘキシル（４−メチルーペンチル
）である。

ＲｌおよびＲ！が一緒になってアルキレンである場合は
、アルキレン基は、好ましくは非分枝鎖状、特に好まし
くは−（ＣＩ，）。一（式中、ｎは３、４、５または６
である）である。基−アルキルは、好ましくは−〇１１
「一または−ＣＩＩｚＣＩｌｚ−である。

Ａｃは、好ましくは１　〜６個、特に１、２、３または
４個のＣ原子を有するアルカノイル、特に好ましくはホ
ルミルまたはアセチル、そしてまた、プロビオニル、ブ
チリル、インブチリル、ぺ冫タノイノレまｔこはヘキサ
ノイノレ、およびさらに好ましくはべ冫ゾイノレ、ｏ　
−　　ｍ−またはｐ一トルイル、ｌ一または２−ナフト
イルである．ＲｌおよびＲ！は、好ましくは、それぞれ
、アルキル、特にそれぞれメチルまたはエチル、好まし
くはそれぞれメチルでありそしてさらに、ＲｌおよびＲ
２は、一緒になって、好ましくは−（ｃ＋ｉ＊）ａ−ま
Ｉ；は−（ｃｎヨ）１である。

Ｒ４がＨである場合は、Ｒ３は、好ましくはＯＨ，さら
にまた、好ましくはＯ−ＣＨＯまたはＯ−ＣＯＣＨ　ｓ
であるＯ＾『は、好ましくは非置換フェニルである。Ａｒが置換
されたフェニル基である場合は、これは好ましくは１個
の置換分により置換されたものである。

パラメーターｎは、好ましくはｌまたは２である。

アルケニルは、好ましくはビニルならびに好ましくはｌ
−プロペニルまたはアリルである。

Ｒ●　Ｒ７およびＲＡ＠における好ましい意義は、次の
通りである。

Ａ：メチル、さらにまたエチルＡＯ：メトキシ、さらにまたエトキシＡＣＯ　：アセチル、さらにまたグロビオニル＾ＣＳ：
チオアセチル、さらにまたチオプロピオニルＡＯＯＣ　：メトキシカルポニル、さらにまたエトキシ
力ルボニル＾Ｏ−ＣＳ　：メトキシーチオ力ルポニル、さらにまた
エトキシチオ力ルボニルＡＣＯＯ　：アセトキシ、さらにまたグロピオンオキシＡＣＳＯ　Ｓチオ（ノ）アセトキシ、そしてまたチオ（
ノ）プロピオンオキシヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチルまたはｌ−また
は２−ヒドロキシエチルメルカプトアルキル：メルカプトメチルまたはｌ一また
は２−メルカグトエチルＮＨＡ　：メチルアミノ、さらにまたエチルアミノＮＡ，：ジメチルアミノ、さらにまたジエチル？ミノＡＳＯ　：メチルスルフィニル、さらにまたエチルスル
フイニルＡＳＯ■：メチルスルホニル、さらにまたエチルスルホ
ニルＡＯ−Ｓｏ　：メトキシースルフイニル、さらにまたエ
トキシースル７イニルＡＯ−Ｓｏ．　：メトキシースルホニル、さらにまたエ
トキシースルホニルＡｃ−ＮＨ　：アセトアミド、さらにまたホルムアミド
、プロピオンアミドまたはペンズアミドＡＯ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ　：メトキシカノレポニノレアミノ、さらにまたエト
キシカルボニルアミノＨＡＮＳＯ　：メチルアミノスルフィニル、さらにまた
エチルアミノスルフィニルＡ，ＮＳＯ：ジメチルアミノスル７イニル、さらにまた
ジエチルアミノスル７イニルＨＡＮＳＯＩ　：メチルアミノスルホニル、さらにまた
エチルアミノスルホニルＡ＊Ｎｓｏｔ　：ジメチルアミノスルホニル、さらにま
たジエチルアミノスルホニル１１ＡＮＣＯ　：　Ｎ−メチル力ルバモイル、さらにま
たＮ一エチルカルバモイルＡ，ＮＯＣ　：　Ｎ，Ｎ　−　’；メチノレカノレバモ
イノレ、さらにま／：．Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
ＨＡＮＣＳ　：　Ｎ−メチルーチオカルバモイル、さら
番こまＩ：Ｎ一エチノレーチオカノレバモイノレＡ，Ｎ
ＣＳ　：　Ｎ，Ｎ−ジメチルーチオ力ルバモイル、さら
にまたＮ，Ｎ−ジエチルーチオカルバモイルＡＳＯＮＨ
　：メチルスルフィニルアミノ、さらにまたエチルスル
フィニルアミノＡＳＯ，ＮＨ　：メチルスルホニルアミノ、さらにまた
エチルスルホニルアミノＡＯＳＯＮＨ　：メトキシスルフィニルアミノ、さらに
またエトキシスルフィニルアミノ＾０５０，ＮＨ　：メトキシスルホニルアミノ、さらに
またエトキシスルホニルアミノＡＣＯ−アルキル＝２−オキソプ口ピル、２一オキソプ
チル、３−才キソプチル、３−オキソぺ冫チル二トロアルキル二二トロメチル、１−または２−ニトロ
エチルシアノアルキル：シアノメチル、ｌ−または２−シアノ
エチルＡ−Ｃ（＝ＮＯＨ）　：　ｌ−オクスイミノエチル、さ
らにまたｌ−オクスイミノプロビルＡ−Ｃ（＝ＮＮｌｌ＊）　：　ｌ−ヒドラゾノエチル、
さらにまたＩ−ヒドラゾノグロピル基Ｒ１およびＲ７は、好ましくはクロマン系の６位およ
び７位に位置している。しかしながら、これらは、また
、５位および６位、５位および７位、５位および８位、
６位および８位ならびに７位および８位にあることがで
きる。

基Ｒ６およびＲ７の一方は、好ましくはＨでありそして
他方はＨとは異なっている。この他方の基は、好ましく
は６位に位置しているが、５位、７位または８位に位置
することもできそして、好ましくは、ＣＮまたはＮｏ，
、さらにまた、ＣＯＯ，ＡＣＯ（特にアセチル）、ＣＦ
，Ｃｏ、ＡＯＯＣ　（特にメトキシカルボニルまたはエ
トキシ力ルボニル）、ＡＣＯＯ（特Ｉこアセトキシ）、
ならびに、好ましくはＦ，ＣＱ、Ｂ『、　Ｉ１ＣＦ，、
Ｈ，ＮＣＯ，　　Ｉｌ．ＮＣＳまたはＮＨ．である。

基Ｒ６は、好ましくはＨ１ならびに、好ましくはメチル
またはエチルである。

Ｒ１は、好ましくは、ビニル、エチニル、ＯＨ，ＯＡ（
特にメトキシまたはエトキシ）　、ｃｏｏｎ１ＣＯＯＡ
　（特にメトキシカルボニルまたはエトキシ力ルボニル
）、ＣＯＯＣＲ，Ｃ＠Ｈ，、ＮＨ！、ＣＮまたは７エニ
ルである。

したがって　Ｒｌは、好ましくは、フェニル、アリル、
プロパルギル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、カルボキシメチル、メトキ
シ力ルポニルメチル、エトキシ力ルポニルメチル、ペン
ジルオキシ力ルポニルメチル、２−アミノエチル、シア
ノメチノレ、２−シアノエチノレまたはべ冫ジノレであ
る。

したがって、本発明は、特に、上述した基の少なくとも
１個が好ましいものとして上述した意義の一つを有する
式Ｉの化合物に関するものである。

若干の好ましい化合物群は、それぞれの式Ｉａ”ｌｉに
おける基が以下に述べる意義を有し、他の基が式Ｉに対
して示した意義を有する式Ｉに相当する以下の式Ｉａ−
１ｉによって示される。

Ｉａにおいては　ＲｌおよびＲ８は、それぞれ、Ａであ
り、Ｉｂにおいては　ＲｌおよびＲ８は、それぞれ、Ｃｌｌ
，であり、Ｉｃにおいては、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３
〜６個のＣ［子を有するアルキレンであり、Ｉｄにおいては、Ｒｓは、フェニル、アリル、グロパル
ギル、２−とドロキシエチル、２−ＡＯーエチノレ、カ
ノレポキシメチノレ，　ＡＯ−ＣＯ−ＣＩ，、べ冫ジノ
レオキシカノレポニノレメチノレ、２−アミノエチル、
シアノメチル、２−・シアノエチルまたはベンジルであ
り、Ｉｅにおいては　Ｒｌは、フェニル、アリル、グロバル
ギル、２−ヒドロキシエチノレ、カノレボキシメチル、
メトキシカルボニルメチル、ペンジルオキシ力ルポニル
メチル、２−アミノエチル、シアノメチルまたはベンジ
ルであり、Ｉｆにおいては、Ｒ″は、アリルであり、Ｉ
ｇにおいては　ＲｌおよびＲ！は、それぞれＣＩ，であ
るかまたは一緒になって−（ＣＩ！）４−または−（Ｃ
Ｈ＊）ｓ−であり、Ｒ“は、フエニル、アリル、フロバルギル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ＡＯ−エチル、カルボキシメチル、Ａ
Ｏ−Ｃｏ−ＣＪＩ，，ペンジルオキシ力ルポニルメチル
、２−アミノエチル、シアノメチル、２−シアノエチル
またはべ冫ジノレでありそしてＲ●は、ＨまたはＣＨ，であり、Ｉｈにおいては、ＲｌおよびＲ３は、それぞれＣＨ．で
あり、Ｒ●は、７エニル、アリル、グロバルギル、２ーヒドロ
キシエチル、カルポキシメチル、メトキシ力ルポニルメ
チル、ペンジルオキシカルボニルメチル、２−アミノエ
チル、シアノメチルまたはべ冫ジノレでありそしてＲ−は、Ｈであり、１ｉにおいては、Ｒ１８よびＲ８は、それぞれＣＩＩＳ
であり、Ｒｓは、アリルであり、そしてＲＳは、Ｈである。

さらに、それぞれの場合において、さらにＲ３がＨ　，
　ＯＨ，　ＯＣＨＯまたはＯＣＯＣＩ３であり、そして
、Ｒ４がＨである以外は、式■およびＩａ〜Ｉｉに相当
する式Ｉ′およびＩａ’〜Ｉｆ’の化合物、特にそれぞ
れの場合において、さらに　ＲｌがＯＨであり、そして
　Ｒ４がＨである式１′およびＩａ’〜Ｉｉ′の化合物
が好ましい。

さらに、それぞれの場合において、さらにＲｓおよびＲ
◆が一緒になって単一の結合である以外は、式！および
Ｉａ〜！ｉに相当する式■１およびＩａ’〜■ｉ′の化
合物が好ましい。

さらに、それぞれの場合において基が以下に述べる意義
を有する式■、Ｉ’　　Ｉ”　　Ｉａ〜Ｉ　ｉ，　　Ｉ
ａ’　〜Ｉ　ｉ’およびＩａ“〜Ｉ　ｉ“の化合物が好
ましい．（ａ）　Ｒ＠は、１１とは異なるものでありそしてＲ７
は、Ｈである。

（ｂ）　Ｒ＠は、Ｈとは異なるものでありそして６位に
位置しておりそしてＲ１は、Ｈである。

（ｃ）　Ｒ＠は、Ｎｏ，、ＣＮ，　ＣＨＯ，　ＡＣＯ、
ＨＯＯＣ，　ＡＯＯＣ，ＡＣＯＯ，　Ｆ，　ＣＱ％Ｂ『
、■、ＣＦ３、ＨｔＮＣＯ，　Ｈ！ＮＣＳまたはＮＨ，
でありそしてＲ１は、Ｈである。

（ｄ）　Ｒ●は、Ｎｏ，、ＣＮ，　ＣＨＯ，　ＡＣＯ％
ＨＯＯＣ１ＡＯＯＣ，ＡＣＯＯ，　Ｆ，　Ｃα、９ｒ．
　　Ｉ　，　ＣＦｓ、ＨｔＮＣＯ，　ｌＩｔＮｃｓまた
はＮＨ，でありそして６位に位置しており、そしてＲ７は、Ｈである。

（ｅ）　Ｒ＠は、ＮＯ，、ＣＮｓ　ＢｒまたはＣＩ１３
００ＣでありそしてＲ１は、Ｈである。

ＣＩ）　Ｒ’は、ＮＯ，、ＣＮ，　ＢｒまたはＣＨ３０
０Ｃでありそして６位に位置しておりそしてＲ′は、Ｈである。

（ｇ）　Ｒ’は、Ｎｏ，まｔ；はＣＮでありそしてＲ１
は、Ｈである。

（ｈ）Ｒ’は、Ｎｏ，またはＣＮでありそして６位に位
置しておりそしてＲ７は、Ｈである。

（ｉ）　Ｒ’は、ＣＮでありそしてＲＦは、Ｈである。

（Ｄ　Ｒ“は、ＣＮでありそして６位に位置しておりそ
してＲ１は、Ｈである。

前記および後記の基Ｒ１〜Ｒ”，Ａ，アルキルおよびＡ
ｃは、また、異なったものとして明確に示さない限りは
、式Ｉに対して示した意義を有す。

さらに、本発明は、式■ であり、Ｅは、Ｃａ％Ｂ『、■または反応性のエステル
化されたＯＨ基でありそしてＲＩＳＲｌ、Ｒ３、Ｒ６、
Ｒ１およびＲ１は、式Ｉに対して示した意義を有す〕の
クロマンを、弐■ 〔式中、Ｒ″は、式Ｉに対して示した意義を有す〕の化
合物またはその反応性誘導体の１種と反応させるか、ま
たは式■ 〔式中、Ｒｌ，　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ寥は、式Ｉに対して示した意義を有す〕の化合物また
はその反応性誘導体の１種を、式Ｅ−Ｒ’　　　　　　　　Ｖ〔式中、戸およびＥは、それぞれ式１および式■に対し
て示した意義を有す〕の化合物またはその反応性誘導体
の１種と反応させ、そして（または）　ＲＳが０｝１で
ありそしてＲ６がＨである式■の化合物を脱水し、そし
て（または）式■の化合物中の基Ｒ３、Ｒ１、Ｒ６およ
び（もしくは）　Ｒ７の１個または２個以上を他の基Ｒ
１、ＲＳ％Ｒ＠および（もしくは）　ＲＦに変換し、そ
して（または）式Ｉの塩基性化合物を酸による処理によ
ってその酸付加塩の１種に変換することを特徴とする式
Ｉのクロマン誘導体の製法に関するものである。

式ｌの化合物は、また、文献〔例えば、１１ｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ，　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎＣｂａａ＋ｉｅ，　Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅ
ｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ．　ＳＬｕｔｔｇａｒＬ；Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｊｅｙ
　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｗｏｒｋのよう
な標準参考書および前述した特許文献〕に記載されてい
るようなそれ自体既知の方法によって、特に該反応に対
して知られ且つ適当である反応条件下で製造される。

また、これに関連して、ここに詳述していないけれども
それ自体既知の変法も使用することができる。

必要に応じ、出発物質は、また、これらの化合物を反応
混合物から単離しないで、さらに直接反応させて式■の
化合物を得るような方法で、反応系内で形戊することも
できる。

式ｌの化合物は、好ましくは、約０〜１５０°の間の温
度で、不活性溶剤の存在下において、弐■の化合物を弐
■の化合物と反応させることにより製造される。

ーエポキシクロマン）は好ましいものである。

出発物質■およびｍは、一般に知られている（例えば、
西独公開特許３，７２６．２６１参照）。これらの化合
物が未知である場合は、これらの化合物は、それ自体既
知の方法によって製造するこ０の出発物質は、式２−１１０−Ｒ’Ｒ’Ｃ＠Ｊ−ＣＯＣ
Ｈ３の２−ヒドＯキシアセトフエノンを、式Ｒ’−Ｃｏ
−Ｒ”のケトンと反応させて式Ｖｌａの相当する４−ク
ロマノンを得、Ｖｌａ　　−Ｘ−Ｙ−−−Ｃｏ−ＣｌｌｔＶｉｅ　　−
Ｘ−Ｙ−　−　−Ｃｌｌ［ｌｒ−ＣＲ”０１１−適宜、
式Ｒ目一ＣＨＯ（Ｒ目一ｌ〜５個のＣ原子を含有するア
ルキル）のアルデヒドと縮合させて式■ｂの３−アルキ
リデンー４−クロマノンを得、例えばＮａＢＨ，で還元
して式■Ｃのクロマノールを得、例えばｐ一トルエンス
ルホン酸で脱水して式Ｖｌｄのクロメンを得そして例え
ば３−クロロ過安息香酸で酸化することによって得るこ
とができる。後者の酸化は、まｔ；、いくっがの段階で
行うこともできる。すなわち、はじめに水溶液中でＮ−
プロモサクシンイミドで処理して式Ｖｉｅのプロモヒド
リンを得、そして、次に塩基例えば、水酸化ナトリウム
溶液で該プロモヒドリンからＨＢｒを除去することがで
きる。

＜　ＶＴ　ｄ　ｆ）　クＣＦ　／　ンハ、マタ、式２−
ＩＯ−Ｒ＠ｌ？’Ｃ，Ｈ１ＣＩＩＯ（７）サリチルアル
デヒドを式Ｒ’−Ｃｏ−ＣＨｘＲ●ノケトンと縮合させ
て式２−ＨＯ−Ｒ＠Ｒ’Ｃ＠Ｈｔ−ＣＨ＝ＣＲ’−Ｇｏ
−Ｒｌのヒドロキシケトンを得、式Ｒ”−Ｌｉの有機一
Ｌｉ化合物と反応させ、次に加水分解して式２−１１０
−Ｒ＠Ｒ’ＣａＨｘ−ＣＢ＝ＣＲ”−ＣＲ’Ｒ”−ＯＨ
のジオールを得、そして、水の除去により環化すること
により得ることもできる。

式ＩＩ　（−Ｘ−Ｙ−−−ＣＨＥ−ＣＲ”Ｒ●−）およ
び式Ｖにおける特に適当な“反応性のエステル化された
ＯＨ基”は、アルキルスルホン酸（アルキル基は１〜６
個のＣ原子を含有する）とのエステルまたはアリールス
ルホン酸（アリール基は６〜ｌＯ個のＣ原子を含有する
）とのエステルである。これらの化合物は、ｐｃａ，、
ＰＢｒ３、ｓｏｃａ，またはＳＯＢｒ！のような無機酸
ハライドまたはメタンスルホニルクロライドまたはｐ一
トルエンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロ
ライドとの反応によって、式Ｖｌｃの４−クロマノール
または式Ｒ’−ＯＨの化合物から得ることができる。

弐■の適当な反応性誘導体は、適当な塩例えば、Ｎａ塩
またはＫ塩であって、これの塩は、また、反応系内で生
戊することもできる。

弐■の化合物と弐■との反応は、塩基の存在下において
、行うことが好ましい。適当な塩基の例は、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコ
レート、水素化物またはさもなければアミド例えば、Ｎ
ａＯＨ，　ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）！、Ｎａ，Ｇｏ．、Ｋ
，ｃｏｈＮａまたはＫのメチレート、エチレートまたは
第３−ブチレート、Ｎａｌｌ，　Ｋｌｌ，　Ｃａｌｌ．
、ＮａＮＨｚ、ＫＮＨ！，ならびに有機塩基例えば、ト
リエチルアミンまたはピリジンであって、この有機塩基
は、過剰な量で使用することができそして同時に溶剤と
して作用することができる。特に適当な不活性溶剤は、
アルコール例えば、メタノール、エタノール、インプロ
パノール、ｎ−ブタノールまたは第３−ブタノール、エ
ーテル例えハ、シエチルエーテル、ジイソプ口ピルエー
テル、テトラヒド口フランまたはジオキサン、グリコー
ルエーテル例えば、エチレングリコールモノメチルまた
はモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチル
グリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（
ジグリム）、ケトン例えば、アセトンまたはプタノン、
ニトリル例えば、アセトニトリル、ニトロ化合物例えば
、ニトロメタンまたはニトロベンゼン、エステル例えＩ
ｆ、酢酸工ｆＡ，、アミド例えば、ジメチルホルムアミ
ド（　ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたは燐酸へキ
サメチルトリアミド、スルホキシド例えば、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）　、塩素化炭化水素例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１
．２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、炭化水素例え
ば、ベンゼン、トルエン、またはキシレンである。また
、これらの溶剤の相互の混合物も、また、適している。

０は、また、例えば、相当する式Ｖｌｅのプロモヒドリン
に対する塩基の作用によって、反応系内で製造すること
ができる。

特に好ましい方法は、溶剤としてアルコール（例えばエ
タノール）を使用しそして有機塩基（例えばピリジン）
を、沸騰しながら、好ましくは約０．５〜２０時間加え
ることからなる。

式Ｉの化合物は、また、好ましくは約０〜１５０”の間
の温度で前述した不活性溶剤（例えばアセトン）の存在
下または不存在下でＮ−アリール化またはＮ−アルキル
化の条件下で、式■の化合物を式Ｖの化合物と反応させ
ることによって製造することができる。前述した塩基の
１種（例えば、炭酸カリウム）を存在させることが有利
である。

式■の出発物質の製造は、例えばＥＰ−ＡＯ，２７３．
２６２に記載されている。それは、例えば弐■の化合物
を３−ヒドロキシ−１．６−ジヒドロ−６−ピリダジノ
ン（−３．６−ビリダジンジオール；ＲＳの代りにＨで
ある弐■）と反応させることによって、容易に達成され
る。式Ｖの出発物質は、一般に既知である。

式■または、式Ｖの出発物質の代りに、その反応性誘導
体、例えば式■の化合物の代りに相当するＫ塩またはＮ
ａ塩または式Ｖ　（Ｒ’−−ＣＨ，ＣＩ（ＮＨ＊）−Ｃ
ｎ−＊Ｈ＊ｎ−＊または−ＣＪ−ＣＨＯＨ−Ｃｎ−＊Ｈ
＊ｎ−ａ）の２−アミノーまたは２−ヒドａキシル−１
一Ｅ−アルケンの代りに相当するアルキレンイミン（ア
ジリジン、２−メチルアジりジン）または相当するアル
キレンオキシド（エチレンオキシド、プロピレンオキシ
ド）を使用することもできる。後者の場合においては、
上昇した圧力（約１００バールまで）を使用することが
好ましい。

Ｒ３がＯＨでありそしてＲ′がＨである式Ｉの化合物は
、脱水剤で無理することによって、Ｒ”８よびＲ６が一
緒になって単一の結合である式ｌの化合物に変換するこ
とができる。これは、例えば、０〜１５０°の間の温度
で前述した溶剤の１種例えば、ＤＭＳＯ中での前述した
塩基の１種例えばＮａＨの作用によって達或される。

前記の脱水は、また、例えばカルビノールＩ（Ｒ”−Ｏ
Ｈ．　Ｒ’−　Ｈ）をエステル例えば樟脳スルホン酸エ
ステルのようなスルホン酸エステルに変換しそして後者
の化合物を塩基例えば、ＮａＯＨで処理することによっ
て、いくつかの工程において実施することもできる。

さらに、式Ｉの化合物中の１個または２個以上の基Ｒ”
，　Ｒ“、Ｒ１および（もしくは）　Ｒ７を他の基Ｒ３
、Ｒ１、Ｒ６および（もしくは）　Ｒ７に変換すること
もできる。

例えば、ハロゲン化によりＨ原子をハロゲン原子により
置換し、またはニトロ化によってＨ原子をニトロ基によ
り置換しおよび（または）エステル基をカルボキシル基
に加水分解しおよび（または）ペンジＪレオキシカノレ
ボニノレ基を力ルボキシル基に水素添加分解し（例えば
メタノール中Ｐｄ−Ｃ上で）および（または）カルポキ
シル基をエステル化しおよび（または）ニトロ基をアミ
ノ基に還元しおよび（または）アミノまたはヒドロキシ
ル基をアルキル化またはアシル化しおよび（または）シ
アノ基を（例えば２０〜１００’で水／メタノール中で
ＩＩ　Ｃ　Ｕで）カルポキシル基にまたは（例えば燐酸
ナトリウムの存在下水／酢酸／ビリジン中でラネーニッ
ケルで）ホルミル基にまたは（例えば、第３−プタノー
ル中でＫＯＨで）カルパモイル基にまたは（例えばピリ
ジン／トリエチルアミン中でＨ　，　Ｓで）チ才カノレ
バモイル基に変換することができる。

二トａ化は、常用の条件下、例えばＯ〜３０’の間の温
度で濃ＨＮＯ．および濃Ｈ．ＳＯ．の混合物を使用して
達戊される。

ハロゲン化は、例えば、約０〜３０°の間の温度で常用
の不活性溶剤中において元素状の塩素または臭素を使用
して実施することができる。

第ｌアミノ基または第２７ミノ基および（もしくは）　
ＯＨ基は、アルキル化剤により処理することによって、
相当する第２１ミノ基または第３７ミノ基および（もし
くは）アルコキシ基に変換することができる。適当なア
ルキル化剤の例は、式Ａ−ＣＱ％Ａ−ＢｒまたはＡ−１
の化合物または相当する硫酸またはスルホン酸エステル
例えば、塩化メチル、臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジ
メチルおよびｐ−トルエンスルホン酸メチルである。さ
らに、例えば、ギ酸の存在下においてホルムアルデヒド
で、１個または２個のメチル基を導入することができる
。アルキル化は、好ましくは、約０〜１２０°の間の温
度で前述した不活性溶剤の１種例えば、ＤＭＦの存在下
または不存在において実施される。また、触媒、好まし
くはカリウム第３−ブチレートまたはＮａＨのような塩
基を存在させることができる。

アミノまたはヒドロキシ基のアシル化に対する適当な好
ましいアシル化剤は、式Ａｃ−ＯＨのカルボン酸のハラ
イド（例えばクロライドまたはブロマイド）または無水
物、例えば酢酸無水物、塩化グロビオニル、臭化インブ
チリル、ギ酸／酢酸無水物および塩”化ベンゾイルであ
る。アシル化において、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような塩基を加えることができる。アシル化は、好
ましくは、約０〜１６０’１好ましくは２０°〜１２０
°の間の温度で不活性溶剤例えば、トルエンのような炭
化水素、アセトニトリルのようなニトリルまＩ；はＤＭ
Ｆのようなアミドまたは過剰の第３級塩基例えばピリジ
ンまたはトリエチルアミンの存在下または不存在下にお
いて実施される。ホルミル化は、また、ビリジンの存在
下ギ酸でまたはギ酸および酢酸無水物の混合物を使用し
て達虞される。

式Ｉの塩基は、酸を用いて関連した酸付加塩に変換する
ことができる。特にこの反応に適した酸は、生理学的に
許容し得る塩を与える酸である。すなわち、無機酸例え
ば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲ
ン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸、スルフアミン酸
、ならびに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪
族、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性の
カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ビメリン酸、フマール酸、マレイン酸、
乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２一
または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メ
タンーまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ一トルエンスルホン酸、ナフタリンーモノーおよび
−ジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することがで
きる。生理学的に許容することのできない酸との塩、例
えばビクリン酸塩などは、式Ｉの化合物を精製するため
に使用することができる。

式■の化合物は、１個または２個以上のカイラル中心を
有することができる。それ故に、その製造に際してはラ
セミ体を生威する場合がある。あるいはまた、光学的に
活性な出発物質を使用する場合は、光学的に活性な形態
の化合物を生威させることができる。これらの化合物が
２個または３個以上のカイラル中心を有する場合は、そ
れらの化合物は合戊に際してラセミ体の混合物として生
或される場合がある。この混合物から、個々のラセミ体
は、例えば、不活性溶剤からの再結晶によって純粋な形
態で単離することができる。すなわち、例えば、Ｒｔ＝
Ｒ＊であり　Ｒ３がＯＨでありモしてＲ４がＨである式
Ｉの化合物は、２個のカイラル中心を有す。しかしなが
ら、弐■の化合物と弐■の化合物との反応による製造は
、極めてほとんど、３位のＯＨ基が４位のｌ−Ｒ″−１
．６−ジヒドロー６−オキソーピリダジニル−３−オキ
シ基に対してトランス位にある１種のラセミ体のみを生
戊する。得られたラセミ体は、必要に応じて、それ自体
既知の機械的、化学的または生化学的な方法によって、
その鏡像体に分割することができる。すなわち、光学的
に活性な分割剤との反応によって、このラセミ体からジ
アステレオマーを形威することができる。式Ｉの塩基性
化合物に対する適当な分割剤の例は、Ｄ形態およびＬ形
態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、
カンファン酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸
または乳酸のような光学的に活性な酸である。カルビノ
ール（　１　、Ｒ”＝ＯＨ）は、また、カイラルなアシ
ル化試薬、例えばＤ−またはＬ−σ−メチルベンジルイ
ソシアネートを使用してエステル化しそしてそれから分
割することができる（ＥＰ−Ａｌ　１２０．４２８参照
）。種々な形態のジアステレオマーを、それ自体既知の
方法で、例えば、，分別結晶によって分離することがで
きそして式■の鏡像体を、それ自体既知の方法で、ジア
ステレオマーから遊離させることができる．さらに、鏡
像体の分離は、光学的に活性な支持物質上のクロマトグ
ラ７イーによって達或される。

式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、非
一化学的手段によって、医薬製剤の製造に使用すること
ができる。これは、これらの化合物を、少なくとも１種
の固体、液体および（もしくは）半液体のベヒクルまた
は補助剤と一緒にそして適当である場合は１種または２
種以上の他の活性化合物と組み合わせて、適当な投与形
態に変換することができる。

本発明は、また、医薬製剤、特に式Ｉの少なくとも１種
の化合物および（もしくは）その生理学的に許容し得る
塩の１種を含有する医薬製剤に関するものである。これ
らの製剤は、ヒトまたは家畜のための医薬における薬剤
として使用．することができる。適当なベヒクルは、経
腸（例えば、経口）投与、非経口投与または局所投与に
適し、そして、この新規な化合物と反応しない有機また
は無機の物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のような炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワ
セリンである。経口投与に使用されるものは、特に錠剤
、被覆錠剤、カプセル、シロップ、エリキサーまたは滴
下剤であり、直腸投与に使用されるものは、坐剤であり
、非経口投与に使用されるものは、溶液、好ましくは油
性または水性の溶液ならびに懸濁液、乳濁液または移植
であり、局所投与に使用されるものは、軟膏、クリーム
、ペースト、ローシ日ン、ケル、スグレ７オーム、エア
ロゾル、溶液（例えばアルコール例えば、エタノールま
たはイングロパノール、アセトニトリル，　ＤＭＦ，ジ
メチルアセトアミド、１．２−ブロバンジオールまたは
これらの混合物および（もしくは）これらの溶剤と水と
の混合物中の溶液）または粉剤である。本発明の新規な
化合物は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥物
を、例えば、注射用製品の製造に使用することができる
。リポソーム処方物は、また、特に局所投与に適してい
る。上述した薬剤は、滅菌することができそして（また
は）滑沢剤、防腐剤、安定剤および（もしくは）湿潤剤
、乳化剤、滲透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤
、香味剤および（もしくは）香料のような補助剤を含有
することができる。これらの薬剤は、また、必要に応じ
、１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１１１
または２種以上のビタミンを含有することができる。

式■の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、ヒ
トまたは動物、特にサル、犬、猫、ラットまｌ；はマウ
スのような啼乳動物に投与することができ、そして、ヒ
トまたは動物体の治療処理および疾患の抑制、特に、心
臓血管系の疾患、特に代償障害心不全、狭心症、不整脈
、末梢血管または脳血管の疾患および高血圧に関連した
病理学的状態、ならびに、非一血管筋の変化に関連した
疾患、例えば喘息および膀胱失禁の治療および（もしく
は）予防に使用することができる。

これは、一般に、好ましくはｌ投与単位当り約０．０１
〜５月へ特に０．０２〜０．５ｍｇの間の投与量で、既
知の抗アンギナ剤または血圧低下剤例えば、ニコランジ
ルまたはクロマカリムと同様に、本発明の物質を投与す
ることを必要とする。１日の投与量は、好ましくは、体
重ｌｋｇ当り約０．０００１〜０．１ｍｓ＋、特に０．
０００３〜０．Ｏｌ肩９である。

しかしながら、それぞれの特定の患者に対する具体的な
投与量は、広い範囲の種々の因子、例えば、使用される
特定の化合物の活性度、年令、体重、一般的燵康状態、
性別、食事、投与回数および投与方法、排泄速度、医薬
の組み合わせおよび治療が適用される特定の疾患の程度
に依存する。経口投与が、好ましい。

式Ｉの化合物およびその塩は、さらに、特に局所投与に
よって円形脱毛症を治療するのに適している。特に、こ
の目的に対して、頭皮の局所治療に適した前述した医薬
製剤が使用される．これらの薬剤は、式Ｉの少なくとも
１種の化合物および（または）その塩の少なくとも１種
の塩約（ＬＯＯ５〜ｌＯ重量％、好ましくは０．５〜３
重量％を含有する．さらに、これらの化合物は、１０　
８８／００８２２における説明に準拠して脱毛症に対し
て使用することができる。

以下の例において、′常用の処理”とは、もし必要なら
ば、水を加え、酢酸エチルのような有機溶剤で抽出し、
その有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
枦過し次に蒸発させ、そして、次にクロマトグラフィー
および（または）結晶化によって精製することを意味す
る。

前述および後述の温度は、すべて、゜Ｃである。

例　　ｌ２．２−ジメチル−３，４−エポキシー６−シアノクロ
マン（Ｉｌａ）Ｉｇ、３−ヒドロキシ−１−７ｚニルー
１．６−ジヒドロピリダジン−６−オン１．５ｇ、ビリ
ジン０．４１１（！およびエタノール３５ｌｌＩａノ混
合物を、■４時間煮沸する。次いで、蒸発させ、残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして２．
２−ジメチル−４−（１−７エニルー１，６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）−６−シア
ノー３−クロマノール（以下「Ａ」という）を得た。融
点２０３〜２０６°。

相当するエボキシドから、同様にして、次の２．２−ジ
メチル−４−　（１−７エニルー１．６−ジヒドロ−６
−オキソービリダジニル−３一オキシ）−３−クロマノ
ール化合物を得た。

６−ニトロー化合物６−７ルオロー化合物６−クロロー化合物６−プロモー化合物６−トリフルオロメチルー化合物６−メトキシ力ルボニルー化合物６−エトキシカルボニルー化合物例　　２２．２−ジメチル−４−（６−オキソー１．６−ジヒド
ロービリダジニル−３−オキシ）？−６−シアノー３−
クロマノール（ＩＶａ）Ｉｇ、臭化アリル２ｌ＋１２、
炭酸カリウム３ｇおよびアセトン５０ＩＩ１１２の混合
物を、２時間沸騰する。この後、さらに臭化アリル２Ｉ
ＩＩαを加え、そして混合物をさらに２時間沸騰する。

それを蒸発しそして常用の処理を行いそして２．２−ジ
メチル−４−（ｌ−アリルー１．６−ジヒドロ−６−オ
キソーピリダジニル−３−オキシ）−６−シアノー３−
クロマノールを得た。融点１４５〜１４６６。

同様６こして、次の２．２−ジメチル−６−シアノー３
−クロマノール化合物を得た。

４−（ｌ−グロバルギル−１，６−ジヒドロ−〇一オキ
ソービリダジニル−３−オキシー化合物、融点１８５〜
１８６＠４−（１−（２−メトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−エトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−ホルミルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−アセチルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−チオアセチルエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合
物４−（ｌ一カルポキシメチル−１．６−ジヒドロ−６−
オキソービリダジニル−３一才キシ）化合物、融点２１
２〜２１６’ ４−（ｌ−メトキシ力ルポニルメチル−１．６ージヒド
ロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物
、融点１７０〜１７２°４−（１−エトキシカノレボニ
ノレメチノレ−１．６−ジヒドロー６−オキソーピリダ
ジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−ペンジノレオキシカノレポニノレメチノレ−
Ｉ，６−ジヒドロー６−オキソービリダジニル−３一オ
キシ）一化合物、融点１６２〜１６４’４−（１−（２
一二トロエチル）−１．６−ジヒドロ−６−オキソーピ
リダジニル−３一オキシ〕一化合物４−（１−（２−ジメチルアミノエチル）１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合
物４−（ｌ−シアノメチル−１．６−ジヒドロ−６−オキ
ソービリダジニル−３−オキシ）一化合物、融点２０１
〜２０３＠４−（１−（２−シアノエチル）−１．６−ジヒドロ−
６−オキソービリダジニル−３−オキシ）−化合物４−（１−（２−フルオロエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１　−　（２，２．２−　トリフルオ口エチル）
一１．６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３−
オキシ〕一化合物４−（１−（２−メチルチオーエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３ーオキシ〕一化合
物４−　（１−　（２−メチルスル７イニルーエチル）　
−１．６−ジヒドｏ−５−オキソーピリダジニル−３一
オキシ）一化合物４−　（１−　（２−メチルスルホニルーエチル）−１
，６−ジヒドロ−６−オキンービリダジニル−３−オキ
シ〕一化合物４−（１−ベンジル−１．６−ジヒドロ−６−オキソー
ピリダジニル−３一オキシ）一化合物、融点１９７〜１
９９°。

また、同様にして、次の２．２．３−　｝リメチル−６
−シアノー３−クロマノール化合物カ得ラれた．４−（ｌ−アリルー１．６−ジヒドロー６−オキソーピ
リダジニル−３−オキシ）一化合物４−（ｌ−グロパル
ギル−１．６−ジヒドロー６ーオキンーピリダジニル−
３−オキシ）一化合物４−（１−（２−メトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキンーピリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−エトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−ホルミルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−アセチルエチル）−１．６−ジヒドロ
ー６−オキソービリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−チオアセチルエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）一化合
物４−（ｌ一カルポキシメチノレ−１．６−ジヒドロ−６
−オキソーピリダジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−メトキシ力ルポニルメチル−ｌ，６−ジヒド
ロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（ｌ一エトキシカルボニルメチル−１．６−ジヒド
ロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−ペンジルオキシ力ルポニルメチル−１，６−
ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）一
化合物４−（１−（２−ニトロエチル）−１．６−ジヒドロ−
６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−　（１−　（２−ジメチルアミノエチル）−１．６
−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ〕
一化合物４−（ｌ−シアノメチル−１．６−ジヒドロ−６−ｔキ
ソーピリダジニル−３−オキシ）一化合４−（１−（２
−シアノエチル）−１．６−ジヒドロ−６−オキン〜ビ
リダジニル−３一オキシ〕一化合物４−（１−（２−７ルオロエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）　−　４　
−　（１　−　（２，２．２−　トリフルオ口エチル）
−１．６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニルー３−
オキシ）一化合物４−（１−（２−メチルチオーエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）一化合
物４−（１−（２−メチルスル７イニルーエチル）−１．
６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ
）一化合物４−（１−（２−メチルスルホニルーエチル）−１，６
−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕
一化合物４−（ｌ−ペンジルーｌ，６−ジヒドロー６−オキソー
ビリダジニル−３−オキシ）一化合物；以下の２．２−ジメチル−６−ニトロ−３−クロマノー
ル化合物：４−（ｌ−アリルー１．６−ジヒドロ−６−オキソービ
リダジニル−３−オキシ）一化合物４−（ｌ−プロパル
ギル−１．６−ジヒドロ−〇一オキソーピリダジニル−
３−オキシ）一化合物４−（１−（２一メトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２一二トキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−ホルミルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキンービリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１゛−（２−アセチルエチル）−１．６−ジヒド
ロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−（２−チオアセチルエチル）−１．６一ジヒ
ドロー６−オキンーピリダジニル−３−オキシ〕一化合
物４−（１−カルボキシメチル−１．６−ジヒドロ−６−
オキンーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−メトキシカルボニノレメチルーｌ，６ージヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合
物４−（１−エトキシカルボニルメチル−ｌ，６−ジヒド
ロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−ペンジノレオキシカノレポニノレメチノレ−
１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オ
キシ）一化合物４−（１−（２−ニトａメチル）−１．６−ジヒドロー
６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−　（１−　（２−ジメチルアミノエチル）１．６−
ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ〕一
化合物４−（ｌ−シアノメチル−１．６−ジヒドロ−６−オキ
ソーピリダジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−（２−シアノエチル）−１．６−ジヒドロ−
６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−フルオロエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ〕一化合物４　−　（１　−　（２．２．２−｝リ７ルオロエチル
）１．６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３−
オキシ〕一化合物４−（１−（２−メチルチオーエチル）−１．６一ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合
物４−　（１−　（２−メチルスルフィニルーエチル）−
１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オ
キシ〕一化合物４−（１−（２−メチルスルホニルーエチル）−１，６
−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ〕
一化合物４−（ｌ−ベンジル−１．６−ジヒドロー６一オキソー
ピリダジニル−３一オキシ）一化合物；以下の２．２−
ジメチル−６−プロモー３−クロマノール化合物：４−（ｌ−アリル−１．６−ジヒドロ−３−オキソービ
リダジニル−３一オキシ）一化合物４−（ｌ−グロバル
ギル−１．６−ジヒドロー６ーオキソーピリダジニル−
３一オキシ）一化合物４−（１−（２一メトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３〜オキシ〕一化合物４−（１−（２−エトキシエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３一オキシ〕一化合物４−（１−（２−ホルミルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ〕一化合物４−（１−（２−アセチルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキンーピリダジニル−３一オキシ〕一化合物４−（１−（２−チオアセチルエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３ーオキシ〕一化合
物４−（ｌ一カノレボキシメチノレ−１．６−ジヒドロー
６−オキソービリダジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−メトキシ力ルポニルメチル−ｌ，６−ジヒド
ロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−エトキシ力ルポニルメチル−１１６−ジヒド
ロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−ペンジルオキシ力ルポニルメチル−１．６−
ジヒドロ−６−オキンービリダジニル−３−オキシ）一
化合物４−（１−（２−ニトロエチル）−１．６−ジヒドロ−
６−オキソービリダジニル−３−オキシ〕−化合物４−（１−（２−ジメチルアミノエチル）１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソービリダジニルー３−オキシ〕一化合
物４−（１−シアノメチル−１．６−ジヒドロ−６−オキ
ソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−シアノエチル）−１．６−ジヒドａ−
６−オキソーピリダジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−（２−７ルオロエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）　−　４　
−　（１　−　（２．２．２−１−リフルオ口エチル）
一ｌ．６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３一
オキシ〕一化合物４−（１−（２−メチルチオーエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキンーピリダジニル−３−オキシ〕一化合
物４−（１−（２−メチルスルフィニルーエチル）−１．
６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ
）一化合物４−　（１−　（２−メチルスルホニルーエチル）−１
．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキ
シ〕一化合物４−（ｌ−ベンジル−１．６−ジヒドロー６−オキソー
ビリダジニル−３−オキシ）一化合物；以下の２．２−ジメチル−６−メトキシ力ルボニル−３
−クロマノール化合物：４−（ｌ−アリルー１．６−ジヒドロー６−オキソーピ
リダジニル−３一オキシ）一化合物４−（ｌ−プロパル
ギル−１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−
３−オキシ）一化合物４−［１−（２−メトキシエチル）−１．６−ジヒドｏ
−５−オキソービリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２一二トキシエチル）−１．６−ジヒドロ
一６−オキンーピリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−ホルミルエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ〕一化合物４−（１−（２−アセチルエチル）−１．６−ジヒドロ
ー６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−チオアセチルエチル）−１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３ーオキシ）一化合
物４−（１−カルボキシメチル−１．６−ジヒドロ−６−
オキソーピリダジニル−３一才キシ）化合物４−（１−メトキシ力ルポニルメチル−１．６一ジヒド
ロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−エトキシ力ルポニルメチル−１．６一ジヒド
ロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−べ冫ジノレオキシカノレポニノレメチノレ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニルー３−オ
キシ）一化合物４−（１−（２一二トロエチル）−１．６−ジヒドロ−
６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−ジメチルアミノエチル）１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合
物４−（ｌ−シアノメチル−１．６−ジヒドロ−６ーオキ
ソービリダジニル−３一オキシ）一化合物４−（１−（２−シアノエチル）−１．６−ジヒドロ−
６−オキンービリダジニル−３−オキシ）一化合物４−（１−（２−フルオロエチル）−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３一オキシ〕一化合物４　−　（１　−　（２．２．２−｝リフルオロエチル
）１．６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３一
オキシ〕一化合物４−（１−（２−メチルチオーエチル）−１．６一ジヒ
ドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ〕一化合
物４−（１−（２−メチルスルフィニルーエチル）−１．
６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ
〕一化合物４−（１−（２−メチルスルホニルーエチル）一ｌ．６
−ジヒドロ−６−オキンーピリダジニル−３−オキシ〕
一化合物４−（ｌ−ペンジノレ−１．６−ジヒドロー６−オキソ
ーピリダジニル−３−オキシ）一化合物；および２．２−テトラメチレン−４−（ｌ−アリルー１．６−
ジヒドロ−６−オキンービリダジニル−３一オキシ）−
６−シアノー３−クロマノールおよび２．２−ぺ冫タメチレン−４−（ｌ−アリノレ−１．６
−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）
−６−シアノー３−クロマノール。

例　　３式１’Ｖａの化合物１９、アジリジン０．６７ｔａ（ｌ
およびジオキサンｌＯＩＩＩｌの混合物を、密閉管中で
１３０”で３時間加熱する。次いで、蒸発させ、残留物
を稀塩酸に溶解しそして溶液を、ジクロ口メタンで洗滌
し、アルカリ性にしそして常用の処理を行う。得られた
２．２−ジメチル−４−（１−（２−アミノエチル）一
Ｌ６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキ
シ〕−６−シアノー３−クロマノールを、アセトニトリ
ル／シエチルエーテル　ｌ：ｌから再結晶する。融点１
６７〜１６９°。

同様にして、次の２．２−ジメチル−４−（１−（２−
アミノエチル）−１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリ
ダジニル−３一オキシ〕−３−クロマノール化合物を得
た。

６−ニトロー化合物６−７ルオロー化合物６−クロロー化合物６−プロモー化合物６−トリフルオロメチルー化合物６−メトキシ力ルボニルー化合物６−エトキシカルボニルー化合物例　　４式ＩＶａの化合物ｌｇ、Ｋ，Ｃｏ．　　１．６ｇおよび
アセトン３５ｔｌｌの混合物を撹拌、沸騰させながら、
それにエチレンオキサイドを８時間通す。その混合物を
、一夜放置し、炉過し、枦液を蒸発させ、そして、次に
、常用の処理を行って、２．２−ジメチル−４−　［１
−　（２−ヒドロキシエチル）−１．６−ジヒドロ−６
−オキンービリダジニル−３−オキシ］−６−シアノー
３−クロマノールを得た。融点１５２〜１５４’。

同様にして、次の２．２−ジメチル−４−（１−（２−
ヒドロキシエチル）−１．６−ジヒドロ−６−オキソー
ピリダジニル−３−オキシ〕−３一クロマノール化合物
を得た．６−ニトロー化合物６−７ルオロー化合物６−クロロー化合物６−ブロモー化合物６−トリフルオロメチルー化合物６−メトキシカルボニルー化合物６−エトキシカルボニルー化合物ｆｌ５ＤＮＳ０　７０ｍ１２中の２，２−ジメチル−４−ブロ
モー６−シアノー３−クロマノール２．８２９８よび３
−ヒドロキシーｌ−７ェニル−１，６−ジヒドロ−６−
ビリダジノン２．５ｇの溶液に８０％Ｎａｌｌ　１．２
１Ｆを加え、そして、その混合物を、２０°で３日間撹
拌する．常用の処理を行って、「Ａ」（例ｌ参照）を得
る．融点２０３〜２０６’。

例　　６「Ａ」（例１参照）ｌｇ、ｄｆｆ一樟脳−１０−スルホ
ニルクロライド１．５ｇおよびビリジン１５ｍｆｆの混
合物を、９ｖ″ｔ’１．５時間撹拌する．それを、蒸発
させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を稀塩酸お
よび水で洗滌し、Ｎａ．ＳＯ．を用いて乾燥し、次に再
び蒸発させ、そして、残留物を、ジクロロメタンに溶解
しそしてシリカゲル上のクロマトグラフィーによク＃ｌ
１する。ジアステレオマー４一樟脳スルホン酸エステル
の混合物１．１９を得、これをメタノール４５ｍｆｆに
溶解する。担体（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ，　Ｃａｔ．　Ｎｏ
．ｌ５６７）上のＮａＯＨ６９を加え、混合物を２０’
で１６時間撹拌し、蒸発させ、そして、常用の処理を行
い、そして少量の「Ａ」（クロマトグラフィーにより除
去）のほかに、２．２−ジメチル−４−（ｌ−７ェニル
ー１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−
オキシ）一６−シアノー３−クロメンを得た。

例　　７メタノール１５ｍ！ｉ中の２．２−ジメチル−４−（ｌ
−ペンジルオキシ力ルポニルメチル−１．６−ジヒドロ
−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）−６−シア
ノー３−クロマノール１９の溶液を２０°で、そして、
１バール下において５％Ｐｄ−Ｃ　Ｏ．３ｇ上で水素吸
収が止むまで水素添加する。混合物を枦過し次に蒸発さ
せ、そして、２．２−ジメチル−４−（ｌ一カルボキシ
メチルー１．６−ジヒドロ−６−オキンーピリダジニル
−３一オキシ）−６−シアノー３−クロマノールを得た
。融点２１２〜２１６°。

例　　８「Ａ」（例ｌ参照）２９、ギ酸１１．７ｍａオＪ：び酢
酸無水物３．３ｍｌの混合物を、２０°で１６時間放置
し、そして、それから、４０〜４２１′で２時間加熱す
る。

蒸発させ、そして、常用の処理を行って、２，２ージメ
チル−３−ホルミルオキシー４−（１−７ェニルー１．
６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３−オキシ
）−６−シアノクロマンを得た。

同様にして、相当する３−ヒドロキシクロマンから次の
化合物を得た。

２．２．３−｝リメチル−３−ホルミルオキシー４−（
ｌ−フェニルー１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダ
ジニル−３一オキシ）−６−シアノクロマン２．２−ジメチル−３−ホルミルオキシー４−（ｌ−ア
リルー１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−
３−オキシ）−６−シアノクロマン２．２．３−　トリメチル−３−ホルミルオキシ−４−
（ｌ−アリル−１．６−ジヒドロ−６−オキソービリダ
ジニル−３一オキシ）−６−シアノクロマン。

例　　９「Ａ」（例Ｉ参照）１９および酢酸無水物５Ｉ１ａの混
合物を、１時間沸騰する。次に冷却しそして常用の処理
を行い、モして２，２−ジメチル−３−アセトキシー４
−（ｌ−フェニルー１．６−ジヒドロ−６−オキソービ
リダジニル−３−オキシ）一６−シアノクロマンヲ得た
。

同様にして、次の化合物を得た。

２．２．３−　｝リメチル−３−アセトキシー４一（ｌ
−７エニルー１．６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジ
ニル−３一オキシ）−６−シアノクロマン２．２−ジメチル−３−アセトキシー４−（１−アリル
ー１．６−ジヒドロ−６−オキソービリダジニル−３一
オキシ）−６−シアノクロマン２．２．３−　トリメチ
ル−３−アセトキシー４一（ｌ−アリルー１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソービリダジニル−３−オキシ）−６−
シアノクロマン。

例　　ｌＯメタノール２５票ａ中の２．２−ジメチル−４−（ｌー
７エニル−１．６−’；ヒドロー６−オキソービリタシ
ニル−３一オキシ）−６−二トロ−３−クロマノール１
ｇの溶液を、２０゜Ｃで、そして、ｌバール下において
５％Ｐｄ−Ｇ　Ｏ．５ｇ上で水素吸収が止むまで水素添
加する。この混合物を枦過し、蒸発しそして２．２−ジ
メチル−４−（ｌ−フェニル−１．６−ジヒドロ−６−
オキソーピリダジニル−３−オキシ）−６−アミノー３
−クロマノールを得た。

同様にして、次の化合物を得た。

２．２．３−　｝リメチル−４−（１−７エニルー１．
６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ
）−６−アミノー３−クロマノール例　　１１ＨＣＯＯＲ　　１５ｍ（！およびビリジンｌＩＩＱ中の
２．２−ジメチル−４−（ｌ−７ェニルー１．６−ジヒ
ドロー６−オキソーピリダジニル−３−オキシ）−６−
アミノー３−クロマノールｌｇの溶液ヲ、１９時間沸騰
させ、次に蒸発させる。常用の処理を行って、２．２−
ジメチル−４−（１−７エニルー１．６−ジヒドロ−６
−オキンーピリダジニルー３−オキシ）−６−ホルムア
ミド−３−クロマノールを得た。

例　　ｌ２２．２−ジメチル−４−（ｌ−７ェニルー１．６−ジヒ
ドロ−６−オキソービリダジニル−３一オキシ）−６−
アミノー３−クロマノール１ｇ、酢酸無水物ｌＯＩＩＱ
およびピリジンｌＯｍＩ２の混合物を、２０°で１６時
間放置する。それを蒸発し次にクロマトグラフィーによ
り精製しモして２，２−ジメチル−４−（ｌ−７エニル
ー１．６−ジヒドロ−〇一オキソーピリダジニル−３一
オキシ）−６−アセトアミドー３−クロマノールを得た
。

例　　ｌ３メタ／−ル５０ＮＱおよび水２ｍＱ中の「Ａ」（例ｌ参
照）Ｉｇの撹拌沸騰溶液に、ＨＣＱを１４時間通す．そ
れを、冷却しそして一夜放置する。沈澱した２．２−ジ
メチル−４−（ｌ−７エニルー１．６−ジヒドロ−６−
オキソービリダジニル−３一オキシ）−３−クロマノー
ル−６−カルボンＮｔｆｔｆ去する。

例　　ｌ４「Ａ」（例ｌ参照）　３ｇ、ＮａｓＰＯｔ’１２１１ｘ
０　３１ｇ、ビリジン２８肩α、水２８ｒａＱ，酢酸０
７１１１２およびラネーニッケル（水で湿潤）２５ｇの
混合物を、２０°で３時間撹拌する。枦過し、次いで常
用の処理を行いそして２．２−ジメチル−４−（ｌ−７
ェニル−１，６−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル
−３一オキシ）−６−ホルミル−３−クロマノールを得
た。融点２５６〜２５７°。

例　　ｌ５「Ａ」（例ｌ参照）３９を、第３−ブタノール４０ｗｒ
Ｑに溶解しそして撹拌しながら、粉末状ＫＯｎ５．６ｇ
を加える。１時間沸騰しそして常用の処理を行って、２
．２−ジメチル−４−（１−フェニル−１．６−ジヒド
ロ−６−オキンーピリダジニル−３一オキシ）−６−カ
ルバモイル−３−クロマノールを得た。

例　　ｌ６２０°のピリジン２０ｔａＱおよびトリエチルアミン１
０１Ｉ１１の混合物中の「Ａ」（例ｌ参照）３９の溶液
に、Ｈ，Ｓを５時間通し、混合物を蒸発させ、次に常用
の処理を行いそして２．２−ジメチル−４−（ｌ−７エ
ニル−１．６−シヒドロ−６−オキソーピリダジニル−
３一オキシ）−６−チオカルバモイル−３−クロマノー
ルを得た。

以下の例は、式Ｉの化合物および（もしくは）その生理
学的に許容し得る塩を含有する医薬製剤に関するもので
ある。

例八　錠剤２．２−ジメチル−４−（ｌ−アリルー１．６−ジヒド
ロ−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ）−６−シ
アノー３−クロマノールＩｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴
薯澱粉１．２ｋｙ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１ｂｙの混合物を、慣用の方法で、
それぞれの錠剤が活性化合物０．１ｍｇを含有するよう
に、打錠して錠剤となす．例Ｂ　被覆錠剤例Ａと同様に打錠して錠剤を製造し、そして、慣用の方
法で、シュクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガント
ゴムおよび着色剤からなる被膜で被覆する。

例Ｃ　カプセル剤２．２．３−１−リメチル−４−（ｌ−アリル−１．６
−ジヒドロ−６−オキソーピリダジニル−３一オキシ）
−６−シアノー３−クロマノールｌｋｇを、それぞれの
カプセルが活性化合物（Ｌ５ｍ９を含有するように、慣
用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。・例Ｄ　アンプル剤１．２−プロパンジオーノレ７０ｄ中の２．２−ジメチ
ル−４−（ｌ一カルボキシメチル−１，６−ジヒドロ−
６−オキソービリダジニル−３一オキシ）−６−シアノ
ー３−クロマノールのナトリウム塩１０９の溶液を、二
重蒸溜水で１００ｆｆｉにし、滅菌枦過し、アンプルに
分配し次に滅菌密封する。

それぞれのアンプルは、活性化合物０．１１１９を含有
する．同様にして、式■の他の活性化合物の１種または２種以
上および（もしくは）その生理学的に許容し得る塩を含
有する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはアンプル剤を
得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は、Ａであり、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれＨまたはＡであり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、一緒になって、また、３〜６個
のＣ原子を有するアルキレンであってもよく、Ｒ＾３は、ＯＨ、ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ＾４は、
Ｈであり、Ｒ＾３およびＲ＾４は、一緒になって、また、単一の結
合であってもよく、Ｒ＾５は、ＡｒまたはＣ＿ｎＨ＿２＿ｎ−Ｒ＾９であり
、Ｒ＾９は、それぞれの場合において２〜４個のＣ原子
を有するアルケニルまたはアルキニル、ＯＨ、ＯＡ、Ｃ
ＨＯ、ＣＯ−Ａ、ＣＳ−Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯ
Ｏ−アルキル−Ａｒ、ＣＳ−ＯＡ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２
、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
＿３、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ＿２−ＡまたはＡｒであり
、Ａｒは、フェニル基であって、該基は、置換されていな
いかまたは１個または２個のＲ＾１＾０により置換され
ており、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾１＾０は、それぞれＨ、Ａ、
ＨＯ、ＡＯ、ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＣＦ＿３ＣＯ、ＡＣＳ、
ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ
−Ｏ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、ＮＯ
＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ｌ、ＣＦ＿３、ＡＳ、ＡＳＯ、ＡＳＯ＿２、ＡＯ
−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡｃＮＨ、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ
、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２ＮＳＯ、Ｈ＿２Ｎ
ＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２ＮＳＯ＿２、Ｈ＿２
ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、Ｈ＿２ＮＣＳ、Ｈ
ＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、ＡＳＯ＿２ＮＨ
、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、ＡＣＯ−アルキル
、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ
）、Ａ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）、Ｈ＿２ＰＯ＿３またはＡ
＿２ＰＯ＿３であり、ｎは、１、２または３であり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 −アルキル−は、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、そしてＡｃは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである〕のクロマ
ン誘導体およびその塩。
（２）２，２−ジメチル−４−（１−アリル−１．６−
ジヒドロ−６−オキソ−ピリダジニル−３−オキシ）−
６−シアノ−３−クロマノール。
（３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ−ＣＲ＾８−または−ＣＨＥ−ＣＲ＾
３Ｒ＾８−であり、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性のエステル化された
ＯＨ基でありそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８
は、式 I に対して示した意義を有す〕のクロマンを、
式III▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＾６は、式 I に対して示した意義を有す〕
の化合物またはその反応性誘導体の１種と反応させるか
、または式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ
＾７およびＲ＾８は、式 I に対して示した意義を有す
〕の化合物またはその反応性誘導体の１種を、式Ｅ−Ｒ＾５〔式中、Ｒ＾５およびＥは、それぞれ式 I および式II
に対して示した意義を有す〕の化合物またはその反応性
誘導体の１種と反応させ、そして（または）Ｒ＾３がＯ
ＨでありそしてＲ＾４がＨである式 I の化合物を脱水
し、そして（または）式 I の化合物中の基Ｒ＾３、Ｒ
＾５、Ｒ＾６および（もしくは）Ｒ＾７の１個または２
個以上を他の基Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６および（もしく
は）Ｒ＾７に変換し、そして（または）式 I の塩基性
化合物を酸による処理によってその酸付加塩の１種に変
換することを特徴とする請求項１記載の式 I のクロマ
ン誘導体の製法。
（４）式 I の化合物および（もしくは）その生理学的
に許容し得る塩の１種を、少なくとも１種の固体、液体
または半液体のベヒクルまたは補助剤と一緒に、適当な
投与形態に変換することを特徴とする薬学的製剤の製法
。
（５）少なくとも１種の式 I の化合物および（もしく
は）その生理学的に許容し得る塩の１種を含有すること
を特徴とする薬学的製剤。