JPH02172977A - ４（３ｈ）―キナゾリノンのエーテル誘導体およびその製法 - Google Patents
４（３ｈ）―キナゾリノンのエーテル誘導体およびその製法Info
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- JPH02172977A JPH02172977A JP1283147A JP28314789A JPH02172977A JP H02172977 A JPH02172977 A JP H02172977A JP 1283147 A JP1283147 A JP 1283147A JP 28314789 A JP28314789 A JP 28314789A JP H02172977 A JPH02172977 A JP H02172977A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、４（３Ｈ）キナゾリンのエーテル誘導体に関
し、更に詳しくは化合物３− （２−（２’４′−ジフ
ルオロ−４−ビフェニルオキシ）エチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン（式Ｉ）およびその付加塩に関し、該付
加塩は医薬として許容しうる有機酸もしくは無機酸、特
にその塩酸塩である。
し、更に詳しくは化合物３− （２−（２’４′−ジフ
ルオロ−４−ビフェニルオキシ）エチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン（式Ｉ）およびその付加塩に関し、該付
加塩は医薬として許容しうる有機酸もしくは無機酸、特
にその塩酸塩である。
前記新規化合物を鎮痛作用に対して試験した。
該化合物は著るしい鎮痛作用を示しかつアミノフェノン
（１−フェニル−２，３−ジメチル−４−ジメチルアミ
ノ−５−ピラゾロン）よりも実質的に低毒性を有する。
（１−フェニル−２，３−ジメチル−４−ジメチルアミ
ノ−５−ピラゾロン）よりも実質的に低毒性を有する。
本発明はまた、式■の化合物およびその酸付加塩の製法
にも関する。この方法は主には、４（３Ｈ）−キナゾリ
ンと対応するハロゲン化エーテル、すなわち、２’
、４’−ジフルオロ−４−（２−クロロエトキシ）ビフ
ェニル（化合物■）との反応からなる。反応は、不活性
有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド中、水素化ナト
リウムの存在下、好都合には実質的に９０°〜１１０℃
の範囲内の温度で行われる。所望により、式Ｉの得られ
た塩基を、適当な有機酸または無機酸を用いて中和する
ことにより対応する付加塩に変換し、この付加塩は医薬
としての投与形態および生物学的分析に対して安定であ
る。
にも関する。この方法は主には、４（３Ｈ）−キナゾリ
ンと対応するハロゲン化エーテル、すなわち、２’
、４’−ジフルオロ−４−（２−クロロエトキシ）ビフ
ェニル（化合物■）との反応からなる。反応は、不活性
有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド中、水素化ナト
リウムの存在下、好都合には実質的に９０°〜１１０℃
の範囲内の温度で行われる。所望により、式Ｉの得られ
た塩基を、適当な有機酸または無機酸を用いて中和する
ことにより対応する付加塩に変換し、この付加塩は医薬
としての投与形態および生物学的分析に対して安定であ
る。
出発物質の４ （３Ｈ）−キノシリノンは公知の物質で
ありこれは関連する分献中で記載されている調製方法に
より入手可能な公知物質である。第二の出発物質、該化
合物■は、新規物質であり、この物質は各々の置換４−
ヒドロキシビフェニル誘導体、すなわち２’ 、４’
・−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル（化合
物ＩＩＩ） ヲ、２−クロロエチル ｐ−）ルエンスル
ホネートト反応すせることによって得ることができる（
Ｇ、 Ｒ，クレモ、Ｗ、 Ｈ，パーキン、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、 １９２２．６４２）。
ありこれは関連する分献中で記載されている調製方法に
より入手可能な公知物質である。第二の出発物質、該化
合物■は、新規物質であり、この物質は各々の置換４−
ヒドロキシビフェニル誘導体、すなわち２’ 、４’
・−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル（化合
物ＩＩＩ） ヲ、２−クロロエチル ｐ−）ルエンスル
ホネートト反応すせることによって得ることができる（
Ｇ、 Ｒ，クレモ、Ｗ、 Ｈ，パーキン、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、 １９２２．６４２）。
本発明の化合物Ｉ （この化合物は、予備的な薬理評価
のもとての多数の関連する構造から選択された物質とし
て最近選ばれたのであるカリは、特にその塩酸塩の形で
、医薬的に極めて重要な性質を有していることが判明し
、このため該化合物は、有用かつ強力で安全な鎮痛薬と
して期得できる。
のもとての多数の関連する構造から選択された物質とし
て最近選ばれたのであるカリは、特にその塩酸塩の形で
、医薬的に極めて重要な性質を有していることが判明し
、このため該化合物は、有用かつ強力で安全な鎮痛薬と
して期得できる。
今日まで用いられてきている公知の鎮痛薬、例えばアミ
ノフェナジン、ツェナセチン、アセチルサリチル酸等は
、数種の好ましくない副作用を引きおこす。従って、近
年の広範囲の研究により、以下の内容が明らかになった
。すなわち、鎮痛作用に対し薬理試験において標準基準
物質として近年用いられているアミノフェナジンは、強
力な発癌性を有していることが判明し、その結果、多く
の国において、その使用が禁止又は実質的に抑制されて
いる。
ノフェナジン、ツェナセチン、アセチルサリチル酸等は
、数種の好ましくない副作用を引きおこす。従って、近
年の広範囲の研究により、以下の内容が明らかになった
。すなわち、鎮痛作用に対し薬理試験において標準基準
物質として近年用いられているアミノフェナジンは、強
力な発癌性を有していることが判明し、その結果、多く
の国において、その使用が禁止又は実質的に抑制されて
いる。
化合物工、その塩酸塩、並びに対象化合物としてアミノ
フェナジン、イブプロフェン１、アセチルサリチルサン
、およびバラセタモール５についての鎮痛作用および急
性（短時間）毒性結果（それぞれＥ Ｉ）ｉｏおよびＬ
Ｄ、。で表わされ、それぞれｍｇ／ｋｇ （ｐ、 ｏ、
）単位で表わす）を数表に示す。
フェナジン、イブプロフェン１、アセチルサリチルサン
、およびバラセタモール５についての鎮痛作用および急
性（短時間）毒性結果（それぞれＥ Ｉ）ｉｏおよびＬ
Ｄ、。で表わされ、それぞれｍｇ／ｋｇ （ｐ、 ｏ、
）単位で表わす）を数表に示す。
化合物 ＥＤｓ。 ＬＤ、。
化合物Ｉ （塩基）７１１０００超
化合物■ （塩酸塩） ２６ ２０００超ア
ミノフエナゾン １０４ ８００イブプロフ
エン” １７９ １２５８アセチルサリチ
ル酸 １９０ １０６８バラセタモールｂ２８
５ １０８８ａ−２−（４−インブチルフェニル）
プロピオン酸 ｂ−４−ヒドロキシアセトアニリド 本発明を更に以下の実施例により非制限的に説明する。
ミノフエナゾン １０４ ８００イブプロフ
エン” １７９ １２５８アセチルサリチ
ル酸 １９０ １０６８バラセタモールｂ２８
５ １０８８ａ−２−（４−インブチルフェニル）
プロピオン酸 ｂ−４−ヒドロキシアセトアニリド 本発明を更に以下の実施例により非制限的に説明する。
２’ 、４’ 、−ジフルオロ−４−（２−クロロ
エトキシ）ビフェニル 手順Ａ ５８、５ ｇの４ （２’ 、４’−ジフルオロフェニ
ル）フェノーノベ１３ｇの水酸化ナトリウム、２６ｍ１
の水および６６ｇの２−クロロエチル ｐ−）ルエンス
ルホネートの混合物を９０〜１００℃の温度で２時間撹
坪する。２０〜２５℃で冷却後、水で希釈し、次いで生
成物をフィルター上に集め更に水性エタノール（２対１
）から再結晶し、融点７２〜７４℃を有する表題化合物
を３５ｇ（理論値の４５％）得た。
エトキシ）ビフェニル 手順Ａ ５８、５ ｇの４ （２’ 、４’−ジフルオロフェニ
ル）フェノーノベ１３ｇの水酸化ナトリウム、２６ｍ１
の水および６６ｇの２−クロロエチル ｐ−）ルエンス
ルホネートの混合物を９０〜１００℃の温度で２時間撹
坪する。２０〜２５℃で冷却後、水で希釈し、次いで生
成物をフィルター上に集め更に水性エタノール（２対１
）から再結晶し、融点７２〜７４℃を有する表題化合物
を３５ｇ（理論値の４５％）得た。
手順Ｂ
５０ｒｄの水に溶解した１５ｇの水酸化す） ＩＪウム
の溶液に、６８．２ ｇの４−（２’ 、４’−ジフル
オロフェニル）フェノールおよび１０６ｇの２−クロロ
エチル ｐ−トルエンスルホネートを加え、次いで混合
物を撹拌下９５〜１００℃に加熱しく９６〜９８℃で発
熱反応がおこる）、次いでこの温度で５時間保持する。
の溶液に、６８．２ ｇの４−（２’ 、４’−ジフル
オロフェニル）フェノールおよび１０６ｇの２−クロロ
エチル ｐ−トルエンスルホネートを加え、次いで混合
物を撹拌下９５〜１００℃に加熱しく９６〜９８℃で発
熱反応がおこる）、次いでこの温度で５時間保持する。
次いで、ジクロロメタンで希釈し、溶液を水で希釈し、
蒸発乾固する。粗製生成物をインプロパツールから再結
晶し、６２ｇ（理論値６９％）の２’ 、４’−ジフ
ルオロ−４−（２−クロロエトキシ）ビフェニル（ｍ、
ｐ、 ７２〜７３℃）ヲ得る。更に、純粋な生成物の
収量（９ｇ）を母液から得ることができ、生成物の全収
率は理論値の８０％である。
蒸発乾固する。粗製生成物をインプロパツールから再結
晶し、６２ｇ（理論値６９％）の２’ 、４’−ジフ
ルオロ−４−（２−クロロエトキシ）ビフェニル（ｍ、
ｐ、 ７２〜７３℃）ヲ得る。更に、純粋な生成物の
収量（９ｇ）を母液から得ることができ、生成物の全収
率は理論値の８０％である。
３− Ｃ２−（２’ 、４’−ジフルオロ−４−ビフ
ェニルオキシ）エチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン ８、７６ ｇの４（３Ｈ）−キナゾリノンの１２０ｒｎ
ｌのジメチルホルムアルデヒド溶液に、２５℃の初期７
Ｎ度で２ｇの８０％水素化ナトリウムを徐々に少量ずつ
添加する。混合物を、撹拌しながら、１００℃に加温し
、この温度で１５分間保持し、５０℃に予冷し、次いで
１６．１ ｇの２′ ・４′−ジフルオロ−４−（２−
クロロエトキシ〉ビフェニルを一度で添加する。混合物
を再たび温め、９８〜１０５℃の温度で２．５時間保持
する。２０〜２５℃に冷却後、水で希釈し、粗製生成物
を分離し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶し、１６．７
ｇの塩基（（Ｉｌ、 ｐ、 １８３〜１８４℃）を得
る。
ェニルオキシ）エチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン ８、７６ ｇの４（３Ｈ）−キナゾリノンの１２０ｒｎ
ｌのジメチルホルムアルデヒド溶液に、２５℃の初期７
Ｎ度で２ｇの８０％水素化ナトリウムを徐々に少量ずつ
添加する。混合物を、撹拌しながら、１００℃に加温し
、この温度で１５分間保持し、５０℃に予冷し、次いで
１６．１ ｇの２′ ・４′−ジフルオロ−４−（２−
クロロエトキシ〉ビフェニルを一度で添加する。混合物
を再たび温め、９８〜１０５℃の温度で２．５時間保持
する。２０〜２５℃に冷却後、水で希釈し、粗製生成物
を分離し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶し、１６．７
ｇの塩基（（Ｉｌ、 ｐ、 １８３〜１８４℃）を得
る。
前述の塩基を次の手順で塩酸塩に変換する。
上記の如くして得られた１６．７ ｇの塩を１８５ｒｎ
ｌのクロロホルムに溶解した溶液を、乾燥塩化水素ガス
で飽和し、混合物を２０〜２２℃で１２時間放置し、１
８ｇの目的塩酸塩を得る。
ｌのクロロホルムに溶解した溶液を、乾燥塩化水素ガス
で飽和し、混合物を２０〜２２℃で１２時間放置し、１
８ｇの目的塩酸塩を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、３−〔２−（２′，４′−ジフルオロ−４−ビフェ
ニルオキシ）エチル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノンであ
る４（３Ｈ）−キナゾリノンのエーテル誘導体、または
該誘導体の酸付加塩。 ２、請求項１記載の化合物の製法であって、４（３Ｈ）
−キナゾリノンと２′，４′−ジフルオロ−４−（２−
クロロエトキシ）ビフェニルとを反応させ、更に所望に
より、引続き得られた塩基をその酸付加塩に変換するこ
とを含んでなる、前記製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS7195-88 | 1988-11-01 | ||
| CS887195A CS272018B1 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | Ethereal derivatives of 4/3h/-quinazolinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02172977A true JPH02172977A (ja) | 1990-07-04 |
Family
ID=5420647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1283147A Pending JPH02172977A (ja) | 1988-11-01 | 1989-11-01 | ４（３ｈ）―キナゾリノンのエーテル誘導体およびその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973691A (ja) |
| EP (1) | EP0367944A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02172977A (ja) |
| AU (1) | AU4288089A (ja) |
| CA (1) | CA1316924C (ja) |
| CS (1) | CS272018B1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| US5204354A (en) * | 1992-02-14 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders |
| JP2005055674A (ja) * | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Ricoh Co Ltd | 現像マグネットローラ、現像装置、プロセスカートリッジ及び画像形成装置 |
| TWI273911B (en) * | 2005-01-18 | 2007-02-21 | Univ Nat Chiao Tung | Prevention and amelioration of acetaminophen toxicity with tea melanin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131479C (ja) * | 1966-04-20 | |||
| FR2528826A1 (fr) * | 1982-06-16 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveaux composes derives de phenols, procede de preparation desdits composes et medicaments antiseborrheiques et anti-inflammatoires contenant comme substance active au moins un desdits composes |
-
1988
- 1988-11-01 CS CS887195A patent/CS272018B1/cs unknown
-
1989
- 1989-08-28 CA CA000609601A patent/CA1316924C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-12 EP EP19890116865 patent/EP0367944A3/en not_active Ceased
- 1989-10-13 AU AU42880/89A patent/AU4288089A/en not_active Abandoned
- 1989-11-01 US US07/430,293 patent/US4973691A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-01 JP JP1283147A patent/JPH02172977A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS272018B1 (en) | 1990-12-13 |
| EP0367944A3 (en) | 1990-12-05 |
| CA1316924C (en) | 1993-04-27 |
| EP0367944A2 (en) | 1990-05-16 |
| AU4288089A (en) | 1990-05-10 |
| US4973691A (en) | 1990-11-27 |
| CS719588A1 (en) | 1990-03-14 |
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