JPH02174714A - 長時間活性を有するニコチン膏薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明はニコチン投与のための経皮性膏薬に関する。さ
らに詳しくは本発明は適量のニコチンを１日以上供給で
きる膏薬に関する。

〔発明の背景〕

経皮ルートによる薬物の供給が理論的に可能であること
は何年も前から知られていた。最初に開発された経皮膏
薬は、通常、接着剤中に混合した薬物を有する薬物添加
包帯であって、既知の皮膚面積に既知量の薬物を既知の
時間もたらすように設計されていた。かかる考案物は薬
物放出速度をコントロールするものではない。コントロ
ールされた放出の経皮性膏薬の効果は、時間、日または
週で示される長時間の間皮膚に既知量の薬物を供給する
ことによる、膏薬からの薬物流出をコントロールするた
めに２つの機構が用いられる。すなわち、薬物を、薬物
が拡散し得る合成膜によって使用者の皮膚から分離した
薬物貯蔵所内に含有させるか、またはそれを通して薬物
が皮膚に拡散するポリマーマトリックスに薬物を溶解ま
たは懸濁して保持する。貯蔵所及び膜を有する膏薬は貯
蔵所に過剰の未溶解薬物が残っている限り膜から薬物を
定常的に供給する。マトリックスすなわち一体式考案物
は層形的には時間と共に、皮膚により近いマトリックス
層の薬物が涸渇するにつれて、薬物流量が低下すること
によって特徴づけられる。

現実の系には克服しなければならない多くの問題がある
ので、現在までのところ経皮投与ルートについては限ら
れた市場開発しかなされていない。

皮膚は多くの薬物に対する有効な障壁となる。薬物供給
のための考案物が適用不可能なほど大きいが、薬物の自
然の皮膚透過速度が増加されない限り、皮膚を通しての
薬物流量は有用な治療に至らない。従って、理論上はい
ずれの薬物もこのルートによって供給可能だが、候補薬
の真の研究開発は経皮投与への強い必要性がある数少な
い場合、すなわち、小さな分子径、短い半減期、肝臓に
よる急速な代謝、ＧＩ管での急速な分解、高生体内皮膚
透過性及び高能力（すなわち小さな有効治療用量）の場
合に限られてきた。少なくとも１９７０年以後のこの分
野での積極的な研究にも拘らず、現在のところ市場で人
手し得る膏薬はニトログリセリン、スコポラミン、クロ
ニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）及びエストラジオールの
４つの薬物についてのみである。

米国公衆衛生局長官は喫煙が冠心臓疾患の主たる危険因
子であり、すべての癌死の約３０％の原因であると決定
した。しかしながら禁煙は仲々困難で、いずれの禁煙療
法もタバコへの薬理的及び心理的依存の両方を取り扱わ
ねばならない。これら２つの因子を分けて治療すること
が試みられ幾分成功を納めた。この方法では例えばニコ
チン丸薬やニコチンチューインガムで薬理的渇望を満た
し、心理的依存を別個に治療する。これまでのところ最
良の成果はニコチンチューインガムによって得られてお
り、これによって頬吸収による全身循環系への直接供給
が達せられる。しかしながら、チューインガム製剤は味
が悪く、口内潰瘍や胸やけ起こすことがあり、義歯使用
者には有効に用いられす、さらにすべからく決められた
咀しやく方法に患者が従うかどうかによる。経口投与に
伴う他の問題点は胃の不調、悪心、急速なニコチン分解
、及び不規則で予測できない血漿レベルを包含する。

ニコチンは揮発性で高脂溶性であり、生タバコ病（ｇｒ
ｅｅｎ　ｔａｂａｃｏ　５ｉｃｋｎｅｓｓ）に見られる
ごとく容易に皮膚に浸透することが知られている。経皮
薬物療法の教示をニコチンの供給に適用する考えはすて
にＥＥ　識されており、以下の文献で例示される、この
分野での種々の研究が企てられてきた。

西独特許ＤＥ　３４３８２８４はニコチンを経皮的に供
給する一般的考えを論じており、ニコチンは今や経皮ル
ートにより利用できると述べている。

特開昭６１−２５１６１９号は２−１０％のニコチンを
粘着物質と混合した粘着テープを用いる経皮ニコチン供
給を記述している。ニコチン供給は皮膚透過性によって
コントロールされる。テープは約１０ｃｔｌの条片とし
て皮膚に適用する。

米国特許第４．５９７．９６１号はニコチン貯蔵所とニ
コチン供給をコントロールする微孔性膜を有する経皮膏
薬を開示している。この膏薬は４５分までの時間有効で
ある。

Ｄｒｕｇ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ｄｅｐｅｎｄａｎ
ｃｅ、　　１３．２０９−２１３（１９８４）における
Ｊ、Ｅ、Ｄ−ズ（Ｒｏｓｅ）　　らによる論文「ニコチ
ンの経皮投与」はニコチン９ｍｇを含有する水溶液を皮
膚に直接塗布し、治療部分を閉塞型テープで被覆した結
果として観察された生理的効果を論じている。有効な効
果は２時間観察された。

経皮ニコチン系を開発するためには克服しなければなら
ない実質的問題がある。第１室温または体温でニコチン
が非常に揮発性で反応性の液体であり、強力な溶媒であ
ることである。それから膏薬の成分である、裏張り、粘
着剤、膜、マトリックス及び剥離条片等を製造する通常
の材料が大抵ニコチンに溶解し、攻撃され、ニコチンに
よって分離される。例えば粘着剤は糸を引くようになり
粘着性を失うか、またはニコチンを沢山負荷する結果皮
膚に適用する際大量のニコチンを供給することとなる。

代表的等級のポリイソブチレン、アクリレートまたはシ
リコーンベース粘着剤はわずか１週間ニコチンに晒した
だけで上記のごとくになる。液体ニコチンの存在下に実
質的に膨張し、分解しまたは完全に溶解するポリマーは
多くの等級のポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリ
スチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレー
ト、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（
酢酸ビニル低割合のものを除く）及びサラン（ポリ塩化
ビニリデン）を包含する。物理的または化学的攻撃に耐
えることができるポリマーはしばしば高いニコチン透過
性を示し、このことはニコチンの系内への滞留の問題を
起こす。例えば、酢酸ビニルが１０％以下のエチレン−
酢酸ビニルコポリマーはニコチンによって視覚に訴える
ほど攻撃されずまた溶解しないが、この材料で作った１
００−１５０μｍ厚のフィルムのニコチン透過性は２０
０μｇ／ｃｎＬｈより大である。最大の障壁住が要求さ
れる場合にしばしば選択される材料であるサラン（Ｓａ
ｒａｎ■）でさえ８μｇ・１００μｍ／ｃｎＬｈのニコ
チン透過性を示す。この例示的説明から、ニコチン負荷
を維持し、かつニコチンを適当な速度で放出することが
できる実用的な経皮膏薬の設計は困難な課題であること
が理解されよう。解決されなければならない個々の問題
としては以下のことがある： １　ニコチン抵抗性でニコチン適合性（ｃｏｍｐａｔｉ
ｂｌｅ）の膜またはマ）　ＩＪフックス料を見い出すこ
と２　現状において安全で有用な生体外ニコチン流量を
与えることができる、すなわち、皮膚流量と比べ過度に
多くも少なくもない流量を与えることができる膜または
マトリックス材料を見い出すこと ３　許容し得る流動（ｆｌｕｘ）特性を有するニコチン
抵抗性粘着剤を見い出すこと ４　ニコチン抵抗性でニコチン不透過性の裏張り材料及
び剥離条片を見い出すこと ５　膏薬に合理的な貯蔵寿命を与える貯蔵系を設計する
こと これらの問題に対する受容し得る答えは要求される膏薬
のタイプによる。非コントロール放出膏薬、すなわち皮
膚の既知領域を閉塞的に被覆するが、皮膚のニコチンへ
の非コントロールな接触ニまかせる膏薬は皮膚に対する
ニコチン流量を計量的に供給する膏薬に比し開発が容易
である。特開昭６１−２５１６１９号に記載されたテー
プはこのタイプの系の代表例である。のこような膏薬は
低い割合のニコチン負荷しかできず、有効性を発揮させ
るため比較的短時間でも非常に大きな皮膚面積を被覆し
なければならない。一般に膏薬が小さくかつ目立たない
ほど患者に受は入れられやすい。従って、該特開昭に記
載された皮膚の７０ｃ＋＋ｆも被覆する必要がある膏薬
は患者に容易に受は入れられない。

一本のタバコの喫煙から得られる血漿レベルを与えるに
足るニコチンを維持、供給することができる系を開発す
ることは、２０倍以上のニコチン負荷を制御しなければ
ならない系の開発より容易である。米国特許第４．５９
７．９６１号はこの１本のタバコの観点からのアプロー
チの代表例である。そこに記述された膏薬は皮膚との閉
鎖的接触下にニコチンを保持するよう設計された非コン
トロール放出態様の膏薬であるか、微孔性膜によってニ
コチン流量をある程度制御するコントロール放出態様の
膏薬である。このアプローチは短時間用に（ま有効であ
るが、ニコチンは最小の抵抗で微孔性膜を通過できるの
で系の持続性は約４５分止まりである。

これらのアプローチはいずれもコントロールされた放８
による経皮治療の真の利益をもたらすことができないが
、有用である。一般に、他の薬物投与技術と比較しての
経皮療法の利点の１つは用量方式が簡単なことである。

経皮膏薬を用いる患者が遵守すべき問題に出会うことは
日に２〜３回も丸薬を飲み、または経皮注入や注射に従
う患者に比し少ないと思われる。また、例えば日に１度
または週に１度規則的に取り換える必要がある経皮膏薬
は日に数回、週に２回または不規則なスケジュールで取
り換える必要がある経皮膏薬より好まれる。連続的経皮
供給の別の主な利点は供給された薬物の血漿レベルが比
較的安定していることである。この方法では、経口錠剤
や注射剤についてしばしば生ずる、安全域値より上の血
漿レベルと有効域値より下の血漿レベルの間の変動（耽
溺性物質の場合は陶酔境をもたらす）が除外される。

現在人手し得る経皮ニコチン系が長時間有効なコントロ
ール放出系でない理由は２つあり、２つともニコチンの
性質に関係する。第１はすでに論じたごとく、ニコチン
の低い融点及び活性のため、容易に皮膚に浸透するの経
皮投与の良い候補者となる。皮膚は１０乱厚のシリコー
ンゴム層と同じ抵抗特性を有する非常に不透過性の膜で
ある。従って、皮膚を容易に透過できる物質は大抵の合
成ポリマーフィルムをより容易に透過てきる。従って、
以前に解決されなかった問題についての出願人の知識か
ら、長時間に亘って十分にニコチンを保持することがで
きる、材料及び成分を見い出し、系をつくること、及び
ニコチンを安全なコントロールされた方法で放出するこ
とは真に困難なことである。

長時間活性系の開発を妨げる第２の問題はニコチンの臨
床的性質、特に皮膚制激及び毒性に関する。ニコチンは
既知の皮膚刺激物質であり、皮膚をいずれの長さの時間
でもニコチンそのものに晒す膏薬は受容されない。より
重要なことはニコチンが非常に毒性の物質であることで
ある。平均的な成人に対する致死量は約６０ｍｇである
。１本のタバコは約１　ｍｇのニコチンを供給する。従
って、平均的喫煙者に対して１２〜２４時間有効な膏薬
は平均致死量の５０％以上のニコチン負荷を含有せねば
ならない。例えばみだりに変更されたり子供が摂取する
と１つの膏薬が致死量を含有することになり得る。従っ
て、安全は主たる関心事である。すでに論じた純粋に技
術的な問題に加え、高ニコチン負荷を含有する系は皮膚
に膏薬を適用する個人が毒性用量に決して晒されないよ
うにしてその負荷をコントロール放出できるものでなけ
ればならない。さらに、可能ならば偶然または故意の誤
用の可能性を最小にしなければならない。これらの考慮
に基づき、有効で安全な長時間活性系はより大きなニコ
チン負荷を保持するよう修飾された、米国特許第４．５
９７．９６１号または特開昭６１−２５１６１９号に例
示されたタイプの系よりより以上のものでなければなら
ない。

考慮されるべき別の臨床的因子はニコチンの耽溺性であ
る。喫煙者が経験する朝のタバコへの強い渇望は８〜１
２時間喫煙しない場合に起こる非常に低いニコチン血漿
レベルの現われである。その渇望を減じまたは除去する
ニコチン血漿レベルを夜中持続させることができる管理
方式は喫煙停止療法の突破口となる。チューインガム、
経口投与または短時間経皮膏薬はこの点で成功しない。

要するに好ましい経皮管理方式は１回の膏薬適用によっ
て１日中及び／または夜中ニコチンの低い安定した用量
を維持する方式である。しかしながら、かかる管理方式
を与えることができる種類の膏薬は製造も貯蔵も非常に
難しい。なんとなればかかる膏薬は比較的多量のニコチ
ンを含み、ニコチンをその貯蔵外命中保持し、かつ皮膚
に適用するとき安全でコントロールされた方法でそれを
放出しなければならないからである。

上記の精力的な議論は経皮ニコチン膏薬、特に長時間有
効な膏薬を設計し開発する際に遭遇する特別の困難性を
明らかにするためである。仮定の経皮系によって提供さ
れ得る利点の認識は、作動し得る系をつくることができ
る技術を有することは全く異なることである。また非コ
ントロール放出系または短時間有効である系の知識を有
することは、１日以上もの時間有効な用い得る系を提供
する技術を有することは全く異なることである。

出願人の知る限りでは、安全で有効なニコチン用量を１
２時間以上も持続させ得る経皮ニコチン供給系は利用さ
れておらず、かかる系についての記述も発表されていな
い。

〔発明の概要〕

本発明は１２時間以上、好ましくは２４時間有効である
に足るニコチンを保持、供給できる経皮膏薬である。従
って本膏薬は放出がコントロールされた薬物の供給系の
主な利点、（例えば使用者に喜ばれる、ニコチンの安定
血漿レベル、便利さ、患者の受容、減じられた副作用等
を可能にする。

これらの重要な利点は本発明を、当分野で既知の他のタ
イプのニコチン膏薬から区別する。本膏薬はニコチン補
給層が、それを通してニコチンがコントロールされた速
度で拡散する非多孔性ポリマー膜によって皮膚から分離
されている貯蔵所系形態を取ることができる。膏薬はポ
リマー材料中へのニコチンの単一相溶液または混合物よ
りなる一体性マトリノクスの形態であってもよく、その
場合、ニコチンは溶液を通しての拡散によって放出され
る。第３の可能な態様はポリマー溶液を通しての拡散及
びポリマー膜を通しての拡散によってニコチンが放出さ
れる組合せ系を包含する。ポリマー担体中ニコチンの一
体物を用いる態様が特に好ましい。なぜならかかる態様
は先行技術によって認識されない他の特別の利点ももた
らすからである。第１に、ニコチンの化学活性が減じら
れ、その結果皮膚の刺激または粘着剤もしくは他の成分
の攻撃に関係なく問題が対応して減じられ、第２にニコ
チンはかように保持されているので、仮に膏薬が咀しや
くされまたのみ込まれてもニコチンが一気に放出され得
ない。

本発明の膏薬は少なくとも１２〜２４時間の間、喫煙者
によって吸収されるのと同量のニコチンを保持できるニ
コチン補給層を有する。この層の一方の面は閉鎖性裏張
りと接触している。裏張りはニコチン非透過性で、使用
中周囲環境への蒸発によるニコチンの損失を防止する。

核層の他方の面は使用者の皮膚に面する。特定の態様に
よればこの層は、必須ではないが、ポリマー膜、医用テ
ープ層または連続もしくは不連続の粘着剤層によって皮
膚との直接接触から分離できる。膏薬の第３の要素は膏
薬からのニコチンの拡散速度をコントロールする手段で
ある。この手段はポリマー膜、好ましくは非孔性ポリマ
ー膜、ニコチンが溶解しまたは分散しているポリマー溶
液、またはこれらの組合せの形態を取ることができる。

本発明の膏薬は、皮膚に対し膏薬を密接して保持する他
の付着手段も当分野では考えられるが、通常粘着剤によ
って使用者の皮膚に付着させる。

かくして本発明の目的は喫煙によるニコチンの１日の吸
込みに代替できる経皮性ニコチン膏薬を提供することで
ある。

本発明のさらなる目的は１２時間以上有効な経皮性ニコ
チン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的はニコチン耽溺症の患者を治療す
るのに用、いることができる経皮性ニコチン膏薬を提供
することである。

本発明のさらなる目的はニコチン体質を満足することが
できる経皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的はニコチンの１日の供給を保持で
きる経皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的は長期間の貯蔵中そのニコチン負
荷を維持する経皮性ニコチン膏薬を提供することである
。

本発明のさらなる目的は生体内皮膚流量と同じ程度の生
体外流量でニコチンを放出する経皮性ニコチン膏薬を提
供することである。

本発明のさらなる目的は生体内皮膚流量より少ない生体
外流量でニコチンを放出する経皮性ニコチン膏薬を提供
することである。

本発明のさらなる目的は過剰用量の危険をさけるか最小
にする経皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的は皮膚刺激をさけるかまたは最小
にする経皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的はニコチンによる成分攻撃をさけ
るかまたは最小にする経皮性ニコチン膏薬を提供するこ
とである。

本発明のさらなる目的は長時間に亘って安定な血漿ニコ
チンレベルを維持できる経皮性ニコチン膏薬を提供する
ことである。

本発明のさらなる目的は喫煙者の朝の渇望を減するかな
くす経皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的は使用者に容易に受は入れられる
経皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的は小さくて目立たない経皮性ニコ
チン膏薬を提供することである。

本発明のさらなる目的は１日あたりで取り換えられる経
皮性ニコチン膏薬を提供することである。

本発明のさらなに目的は非喫煙関連治療適応症に対しニ
コチンを投与する方法を提供する。

本発明のさらなる目的及び利点は本発明の記述から当業
者にとって明らかになるであろう。

本発明でいう「ニコチン」は純粋なニコチンまたはその
いずれかの化合物を意味する。

本発明でいう「長時間」は約１２時間以上を意味する。

本発明でいう「一体物Ｊ　　（ｍｏｎｏｌｉｔｈ）　は
ニコチンとポリマー担体の単一相組合せを意味する。

本発明の基本的態様を図１に示す。この図面について言
及すると、ニコチン施与膏薬１は不透過性裏張り層２、
及びニコチンの補給所として役立つと共にそれが皮膚に
拡散する速度をコントロールする一体式マトリックス層
３よりなる。

不透過性裏張り層２は使用にあたって膏薬の皮膚に面し
ない面、すなわち皮膚に遠位の面として定義される。裏
張り層の機能は環境へのニコチンの損失を防止する閉鎖
性層を提供すること、及び膏薬を保護することである。

従って選ばれる材料はニコチン抵抗性であって、最小の
ニコチン透過性を示さなければならない。裏張り層は紫
外線に晒したときにニコチンが分解しないよう不透明で
なければならない。裏張り材料は理想的にはその上にニ
コチン含有マトリックスを流延でき、それをしっかりと
結合させることができる支持体を形成するべきである。

好ましい材料はポリエステルまたはアルミニウム処理し
たポリエステルである。

ポリエステルは０．２ｐｇ−１００μｍ／ｃ＋＋ｌ−ｈ
以下のニコチン透過性を有する。好ましい裏張りは、例
えば３Ｍ社からスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ■
）１００５または１１０９として市販されている、ポリ
エステル医用フィルムである。本発明者等はニコチンを
真に十分透過しないで貯蔵または使用中ニコチン負荷を
十分に維持する材料は比較的少ないと思うが、用い得る
他の低透過性材料とじては、例えば金属箔、金属化ポリ
ホイル（ｐｏｌｙｆｏｉｌｓ）、ポリエステル含有複合
フィルムもしくはホイノベテフロン（ポリテトラフルオ
ロエチレン）型材料、または同じ機能を発揮し得る同等
物が挙げられる。

裏張りに直接マトリックスを流延する方法の代替として
、ポリマーマトリックスを別個に流延し、ついで裏張り
層に固着させてもよい。

ニコチン一体層３はポリマーマトリックス中に十分に分
散した、または好ましくは溶解したニコチンよりなる。

一体層は以下のようにして調製し得る。まずボリマーマ
）　ＩＪワックス材溶液を作製する。好ましくは液体の
ニコチンをポリマー溶液に加え、混合物を均質化する。

溶液中のニコチンの重量％は仕上げた一体物中での望ま
れる負荷に従って変化させ得る。移入し得るニコチン量
の上限は溶液の安定性によって決定される。約５３ｗｔ
％以上のニコチンの場合、一体物はポリマー中のニコチ
ンよりむしろニコチン中ポリマーの溶液となり、使用ポ
リマーによっては、溶液が流延後のゲル形態または流体
形態中に残存するので、もはや安定なフィルムを流延し
得ない点に達する。

体物溶液は型に流し込むか、または単独でまたは望まれ
る裏張り材料上に流延することができる。

流延物はついで被覆し、溶媒を室温で蒸発させる。

溶媒蒸発後、一体物を代表的には厚さ約５０〜８００μ
ｍのポリマーフィルムの形態にする。決められた目的と
する総ニコチン負荷に対して、負荷パーセントは一体物
の厚さを変化させることによって変化させ得ることが理
解されよう。一体物を裏張り層と別個に形成させる態様
においては、裏張りは例えば流延フィルムの一方の面に
片面閉鎖性医用粘着テープ層を付着させることによって
行うことができる。一体物中の総ニコチン含量は１日の
供給を与えるのに十分な量とすることができる。この量
はニコチンに対する使用者の必要性による。おおよその
ところ、５〜５０ｍｇの間の供給負荷が喫煙停止療法に
おいて適当である。しかしながら、患者が殆どニコチン
離れしている場合、喫煙の一部置換が目的の場合、また
は膏薬を喫煙停止以外の治療用途に用いる場合にはより
小さな負荷の膏薬も用い得る。理論上はより大なる負荷
を有するこのタイプの膏薬も作製し得るが、毒性災害の
観点から約５０ｍｇより大なる供給ニコチン含量はさけ
るのが望ましい。作製する膏薬中のニコチン量は供給負
荷を越えてもよい。これは膏薬が消費されてくるとすべ
てのニコチンを除去するには不十分な濃度勾配となり、
膏薬の活性が有用なレベルより下がるからである。

一体式態様の特徴はそれらが皮膚刺激及び潜在的毒性の
問題に対する解決策を提供することである。皮膚に対す
るニコチンの活性は一体物中のニコチン濃度に対応する
。３Ｑｗｔ％のニコチン含量を有する一体物は皮膚に対
し、純粋なニコチンの活性ではなく、皮膚刺激の実質的
減少または除去を伴った３０％溶液の活性を示す。ニコ
チンの放出メカニズムは濃度勾配下での拡散である。従
って、仮に膏薬が摂取されたとしても、ニコチンの放出
は除数的であり、罹災者は非常に大なる毒性のまたは致
死的単位用量に晒されない。ニコチンが吸収剤材料に保
持されているか、または他の液もしくはゲルと混合され
ている系はかかる利点を有さない。

使用者が膏薬を正しく使用する場合に毒性用量に晒され
ないようにするために、膏薬からの生体外ニコチン流量
は一定の限度内に納めなければならない。ニコチンは非
常に皮膚透過性で、非常に毒性が強く、また非常に刺激
的なので、これは大抵の毒物よりニコチンについてはよ
り重要な問題である。このことは他の経皮投与剤の皮膚
を通しての平均浸透速度をニコチンと比較すれば理解さ
れよう。例えば、ニトログリセリンは１０−２５、ｕｇ
／ｃｍ２−ｈ、スコポラミンは２−８μｇ／ｃホ・ｈ、
エステトジオールは０．０１−０．０　：３μｇ／ｃＩ
ＩＩ・ｈ及びクロニジンは０．５μｇ／ｃｎｆ−ｈの皮
膚流量を有するのに対し、ニコチンの皮膚流量は約１０
０−３００μｇ／ｃｍ２−ｈである。これらはおおよそ
の数字であることを理解して頂きたい。当分野で認識さ
れている問題の１つは、皮膚透過性が個人間で及び同じ
個人の異なる皮膚部位間でそれぞれ２０倍以上異なり得
ることである。従って、例えばニトログリセリンの場合
、平均より１０倍大きな皮膚透過性を有する特異的な個
人が皮膚透過性と同じかそれ以上の生体外流量を有する
経皮系を用いる場合、１００−２５　Ｇ１１ｇ／ｃｔｌ
−ｈの薬物に晒されることになる。他方、面積１０ｃｎ
ｆ、生体外放出２　ｍｇ／　Ｃｒｌ・ｈのニコチン膏薬
を用いる同じ個人は実質上致死量領域にある、１時間１
０ｍｇニコチンを吸収することになる。従って、大きな
ニコチン負荷を有する膏薬はそれからの生体外流量が平
均皮膚透過速度の約１０倍、好ましくは約５倍、より好
ましくは約等倍を越えないよう、負荷の放出をコントロ
ールできねばならない。もちろん、膏薬からの生体外流
量が皮膚透過速度より小さく、全身吸収が皮膚より膏薬
によってコントロールされる場合の態様も、全身ニコチ
ンレベルを個人に必要な最低レベル以上に保持できる限
り採用し得る。

ポリウレタンはニコチンと安定な溶液を形成し、適当な
ニコチン透過性を示すので、一体フィルム形成のための
好ましいポリマーである。ポリウレタンはポリエーテル
またはポリエステルタイプのものを用いることができる
。ポリエーテルタイプのポリウレタンは一般にポリエス
テルタイプのものより不活性で生医学用途により適して
いるので好ましい。ポリエーテルタイプポリウレタンは
代表的にはヒドロキシ末端ポリエーテルオリゴマーとジ
イソシアネートとを以下の反応ＨＯ−Ｒ−ＤＨ＋　０Ｃ
Ｎ−Ｒ’　−ＮＣＯ（−０−Ｒ−ＯＣＯＮＨ−Ｒ’　−
ＮＨＣＯ−）（式中、Ｒはポリエーテル基である）に従
って反応させることにより製造する。このプレポリマー
はＲが小さな別のジオール例えば１，４−ブタンジオー
ルとさらに反応させて熱可塑性弾性ポリマーとする。こ
のポリマーの性質はポリエーテルとブタンジオールの比
率を調整することにより調整できる。医療用に認定され
た等級のこのタイプのポリマーはダウケミカル社（ミツ
ドランド、ミシガン）からのベレタン（ｐｅｌｌｅｔｈ
ａｎｅ■）の商品名のもとに購入し得る。異なる硬さの
ものが利用でき、より柔らかい等級のものが、溶解し易
く扱い易いので、本発明では一般に好ましい。ポリウレ
タンを溶解するのに用いられる溶媒はテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦＳＴ４２５−４、フィッシャー科学（）’１
ｓｃｈ６ｒ　３ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、スプリングフィ
ールド、ニュージャージー）、ジメチルクロライド（Ｄ
ＭＬ）及びジメルホルムアミド（ＤＭＦ）を包含する。

テトラヒドロフランは蒸発後残渣が１．５ｗｔ％を越え
ないことを条件に医療用材料としての使用が認められて
いる。溶媒中のポリウレタン濃度はできるだけ高くする
ことが一般に望ましく、その場合蒸発させなければなら
ない溶媒量を最少にし得る。同等の一体物形成性及びニ
コチン流出性を示し得るポリウレタン以外の他のポリマ
ーも本発明の範囲内である。用い得る例は目的とするニ
コチン負荷、フィルム厚さ等によって変わるが、メタク
リレートポリマー（例えばポリメチルメタクリレート、
ポリブチルメタクリレート）またはエチレン−アクリル
酸ポリマー、または機能的等漬物を包含する。

本発明の別の態様を図２に示す。この図面によると、ニ
コチン調剤膏薬又は不透過性裏張り層２、ニコチン供給
層５及びポリマー膜６よりなる。裏張り層は上述の一体
物態様について使用したのと同様でよい。供給層は種々
の形態、例えば純ニコチン、液体もしくはゲル化担体で
希釈したニコチン、または微孔性マトリックスの孔中に
含有されたニコチンの形態を取ることができる。これら
の供給層系は図１の一体式態様と、供給層の機能がニコ
チンの補給所であり、かつニコチンを膜層とよ（接触さ
せることである点において区別される。

供給層は速度コントロール機構に対し測定し得る程度に
貢献しない。膏薬の変更を防止し、内容物の誤用を防止
するため、ニコチンをエトスコーン（Ｅｔｓｃｏｒｎ）
　ヘの米国特許第４．５９７．９６１号の６＆１１−１
０行（ここに参考文献として加入）に記載された他の材
料と混合することが望ましい。膏薬に軽い喫煙者を満足
させる場合、治療の後期で使用する場合等、比較的少量
のニコチンを負荷させる場合には、ニコチンは常法通り
微孔性膜の孔に保持して膜層と接触させることができる
。本発明者らは微孔性ナイロン円板を使用できることを
見い出した。円板はまた、膏薬が偶然破壊された場合、
使用者が高用量のニコチンに晒される危険を減する。ポ
リマー膜層６は膏薬から皮膚へのニコチン流量を調節す
る速度コントロール手段である。適当な材料の選択の基
準は上記背景の項で論じた基準、すなわちニコチンによ
る攻撃に対する抵抗性、及びニコチンに対する適当な透
過性の保有である。

選ばれるポリマーはまた他の成分と適合性があり、また
膏薬の作製において用いられるＰＡ卓的技術、例えば流
延もしくはヒートシールを適用できるものでなければな
らない。密度の大きな非孔性膜が微孔性材料より実質上
有利である。微孔性膜は膏薬の内容物を孔流出によって
放出する。従って孔の部分において皮膚はニコチンその
ものに晒される。また、ニコチンのような揮発性液体の
場合には孔を通しての流れが急速に起こり、その結果系
は急速に消耗し皮膚は膏薬の活性よりも多量のニコチン
でみたされる。非多孔性フィルムを通してのニコチンの
拡散は、対照的に、ニコチンのフィルムへの溶解によっ
て起こり、ついで濃度勾配下の拡散が起こる。適当な透
過性を有する膜を選択し、適当な厚さの膜を作製するこ
とによって、ニコチン負荷を徐々に１２または２４時間
以上安全なコントロールした方法で放出することができ
る系を調えることができる。さらに、溶解／拡散機構は
患者の皮膚を過剰量のニコチンそれ自体に晒すことから
保護する。精力的な実験に基づき、本発明者らは好まし
い膜ポリマーは低、中もしくは高密度市販ポリエチレン
であると考える。特に好ましいのはデュポン社（カナダ
）からスフレアーフィルム（Ｓｃｌａｉｒ　ｆｉ１ｍ■
）の商品名のもとに入手し得る等級のもの、またはコン
ソリデーテドサーモプラスティクス社から入手得るもの
である。池の可能な膜材料はナイロン６．６等のポリア
ミド、またはある等級のエチレン−酢酸ビニルコポリマ
ーである。これらの機能的同等物は本丸明範囲内に入る
。膜層は有機溶媒中の選ばれたポリマーの溶液を調製し
、ガラス板上に流延するか型に流し込み、乾燥して溶媒
を蒸発させることによって形成することができる。仕上
げたフィルムの厚さは目的とするニコチン流量を与える
よう調整する。

一般に、経皮性膏薬に用いる膜は約５μｍ〜約２００μ
ｍの厚さを有する。別法としてすでにフィルム形態にあ
る膜を購入してもよい。このタイプの経皮性膏薬は膜層
に裏張りを膏薬の周辺に沿ってヒートシールすることに
よって調製できる。

ニコチン処方物はヒートシール前または後に加えること
ができる。処方物をヒートシール前に加える場合、ニコ
チン保持のための孔を形成させるよう裏張りを形づくる
か、またはニコチンをゲル化させるのが適当である。処
方物をヒートシール後に移入する場合にはヒートシール
処理によって形成された小袋にニコチンを注入し、注入
孔をシールする。

一体式態様において論じたごとく、本発明の膏薬は致死
量の５０％以上の総ニコチン負荷を保持することがしば
しば要求される。従って、膏薬が皮膚へのニコチン流量
を常に安全な限界内にコントロールすることができるこ
とが重要である。この観点から、貯蔵所タイプの態様は
一体系に比し有利である。この利点は、未希釈ニコチン
が膜の貯蔵所側に接触して残存している限り、膜を通し
てニコチン流量は膏薬の寿命中比較的一定に残存するこ
とである。他方、一体式態様は、一体物の皮膚により近
い部分の薬物が涸渇してくるので、しばしば時間と共に
流量が低下する。上述のごとく、これらの考察は他の多
くの物質よりニコチンを投薬する場合により重要となる
。生体外でテストした経皮性膏薬がその総薬物負荷の実
質的部分を最初の数時間内に平均皮膚透過速度より数倍
速い流量で供給すると仮定しよう。その後生体外流量は
膏薬が消費されるまで平均皮膚透過速度よりずっと低い
レベルに低下する。この膏薬を使用者に適用すると、皮
膚は薬物で飽和され、薬物はその使用者の皮膚透過性に
よって決定される速度で皮膚を通過するであろう。異形
的には薬物の「補給所」は皮膚内に構築され、薬物はこ
の補給所から徐々に全身循環に移行することとなろう。

異常に高い皮膚透過性を有する個人は低い皮膚透過性を
有する個人より早くより大きな皮膚補給所を構築するで
あろう。ニコチンより毒性が少なく、皮膚への刺激が少
なく、及び／またははるかに低い皮膚透過性を有する薬
物にとっては、この「皮膚補給所」現象は全く受容でき
るか、むしろ好ましいかもしれない。なぜなら、皮膚補
給所は膏薬からの流量の低下と釣り合いを示す傾向があ
るからである。現在利用できる多くの経皮性膏薬はこの
効果を示し、満足に機能する。しかしながら、ニコチン
については事情が異なる。皮膚刺激または過剰用量の危
険を伴う、この高い最初の薬物流量をさけることができ
る膏薬が望まれる。膏薬からの最初の一気の流量は最大
で２　ｍｇ／ｃｎｆ−ｈを越えるべきでなく、より好ま
しくは１　ｍｇｌｃｉ　−ｈを越えるべきでない。この
高い流量は４−５時間より長く続くべきでなく、好まし
くは１−２時間より長く続くべきでない。薬物負荷、患
者の皮膚透過性及び要求される薬物流量に従って、この
限界内に止まらせることは貯蔵所タイプの膏薬ではより
容易である。しかしながら、膏薬が損傷を受けたり摂取
された場合の不測の過剰用量の危険は一体式態様の場合
の方が少ない。従って、一方または他方の膏薬が好まし
く指定される場合があり得る。

貯蔵所系を一体系の両方の利点を活用する方法として本
発明者らは図３に示す態様が特に好ましい態様であると
考える。この図面に従えば、ニコチン投薬膏薬７は不透
過性裏張り２、一体層マトリックス層３及びポリマー膜
層８よりなる。裏張り及び一体層は図１の態様について
記述したようにして選択し調製する。膜層は図２の態様
について記述したようにして選択し調製することができ
る。別法として及び好ましくは、膜層は医療用両面粘着
テープの形態を取り、これを仕上げした一体物の皮膚に
面する面に付着させる。このテープがニコチン透過性に
対する抵抗性を提供するポリマー支持材料を含有してい
る場合には、この粘着層は一体式材料と同じオーダーか
またはより小さなニコチン透過性を有することができ、
その結果粘着層は膏薬からのニコチンの流出を制限する
薄膜として役立つ。この系は一体物／貯蔵所混合系とし
て機能し、そこではニコチン放出特性は一体物ポリマー
と膜ポリマーの両方に依存する。この方法で使用する好
ましいテープはポリエチレン支持体を有するテープであ
り、具体的にはいずれも３Ｍ社から販売されている、３
Ｍ−１５０９（中位の密度のポリエチレンを厚さ７５μ
ｍの医療用テープ）及び３Ｍ−１５１２（３８μｍ厚の
ポリエチレンテープ）が挙げられる。このテープによっ
て作出される透過に対する付加的抵抗は膏薬内のニコチ
ン負荷を保持するのに役立ち、また開始時の高い薬物流
出を緩和する。この態様は一体物のニコチン負荷パーセ
ントが、例えば３Ｑｗｔ％以上と高い場合、または総ニ
コチン負荷が、例えば３０＋ｎｇ以上と高い場合特に有
用である。このような量のニコチンを有する系は皮膚へ
の適用開始時に低ニコチン含量の系より大きな洪水効果
を示す傾向がある。膜／テープ層による付加的抵抗は開
始時ニコチン流量を治療上許容し得る範囲内に保つのに
有用である。この態様による他の利点は一体物中のニコ
チン濃度に対応するニコチン活性であり、その結果、皮
膚刺激及び粘着剤の分解が最小化される。膏薬が損傷を
受けまたたとえ呑み込まれたとしても、一体物はそのニ
コチン負荷を一気に放出できないのでニコチン適用量の
危険は軽減される。

本発明の膏薬は使用に際して種々の方法で、例えば粘着
剤で全体的にまたは部分的に被覆された多孔性もしくは
非孔性の上張り（ｏｖｅｒｌａｙ）によって、膏薬と皮
膚との間の粘着剤層によって、または膏薬の周辺に沿っ
た環形の粘着剤によって、使用者の皮膚と接触状態に保
持する。粘着剤医療用テープを有する貯蔵所／一体物混
合態様はさらなる粘着剤を要しないことはいうまでもな
い。

粘着剤層が膏薬の必須部分として含有、される場合には
、該粘着剤はニコチン適合性でかつ有用なニコチン流量
を可能にするものでなければならない。粘着剤はさらに
経皮性膏薬に用いられる粘着剤の一般的条件、例えば生
体適合性、適用及び除去の容易さ等を満足しなければな
らない。本発明の実施に際して使用する適当な粘着剤は
医療用に認可された感圧粘着剤を包含する。ニコチンに
よって攻撃されないアミン抵抗性粘着剤が好ましい。

一連のシリコーンベースアミン抵抗性医療用粘着剤がバ
イオブサ（ＢＩＤ　ＰＳＡ）の商品名の下にダウコーニ
ング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）社から販売されている
。

またアミン抵抗性のアクリレートタイプの粘着剤も使用
できる。粘着剤層は膜または一体物の皮膚側面に薄いフ
ィルムとして直接流延できる。別法として、ニコチン流
量コントロール性を有するかまたは有しない医療用粘着
テープも使用し得る。

製造後の膏薬からのニコチンの損失は最少に食い止めね
ばならない。通常、膏薬の皮膚側面を膏薬を使用するま
で剥離条片で被覆する。何度も強調するが、ニコチンは
揮発性であるので、貯蔵中のニコチン負荷の膏薬内への
保持のためには外側の層が極度にニコチン抵抗性でニコ
チン不透過性であることを要する。従って剥離条片は裏
張り層と同じ性質を有するべきであり、同じ材料が好ま
しい。

本発明の膏薬は喫煙停止療法が経皮性膏薬の１日１回の
適用で行われることを可能にする。その時間内に膏薬に
よって放出されるニコチンの総量は使用者のニコチン嗜
癖の程度によって変化するが、１日５−５０本の喫煙（
紙巻きタバコ（ｃｉｇａｒｅｔｔｅ）　）に相当する略
５−５０ｍｇの範囲が適当である。膏薬からの生体外流
量は膏薬の寿命約８００μｇ／ｃｎｆ−ｈ以下、好まし
くは６００μｇ／ｃＴｌ−ｈ、より好ましくは４００μ
ｇ／Ｃ［［ｌ・ｈ以下に止めるべきである。有用な全喫
煙停止療法のためには膏薬からの最小生体外流量はすべ
ての時間に亘って約２０μｇ／ｃＩｌ−ｈ以上、好まし
くは５０μｇ／ｃｍ２−ｈ以上であるべきである。もっ
とも好ましい流量域は５０−３００μｇ　／　ｃ！・ｈ
である。大量のニコチン負荷のため開始時の爆発的効果
を避けるのは不可能かも知れないが、膏薬からのこの爆
発的流量は生体外で最大２ｍｇ／ｃｒｌ・ｈを越えるべ
きでなく、より好ましくは生体外で１　ｍｇ／ｃｍ２　
−ｈを越えるべきでない。この高い流量は４−５時間よ
り長く続くべきでなく、好ましくは１−２時間より長く
続くべきでない。これらの制限内に止まることによって
、及びもっとも好ましくはニコチン流■を使用全時間中
８００μｇ／ｃｒｌ−ｈ以下に保つことによって、異常
に透過性の皮膚を有する患者も毒性用量を被ることがな
い。

膏薬の大きさは供給するニコチンの量によって変化する
。平均的な個人の皮膚を通してのニコチン流量は約１０
０−３００μｇ／ｃｎＬｈである。従って、２４時間で
２５ｍｇを供給するためには、膏薬は約３−１０ｃａｌ
の皮膚接触面積を有せばよい。

患者の受容及び従順を最大にするため及び皮膚刺激を最
小にするため、膏薬サイズは約２５ｃａ！の最大皮膚被
覆面積を越えるべきではない。本発明者らによって教示
される系及び放出特性については膏薬サイズは１−Ｌｏ
ｃａｌ、好ましくは２−１０ｃｌＴｌの範囲に保てるべ
きである。

ニコチン軟溺性を治療すること以外の適用も意図される
。例えば本発明の膏薬はタバコの消費をなくすのではな
く削減するために、または肺に損傷を与えない方法でニ
コチンを供給するために用いることができる。これらの
場合においては、より少量のニコチン負荷、例えば１２
−２４時間あたり１−５　ｍｇを供給する膏薬が適当で
ある。ニコチンはもし安全及び有効に投与できるなら他
の治療用途を有することができることが文献に記載され
ている。例えば米国特許４７４８１８１はニコチンによ
る高血圧の治療を記述し、西独特許公告ＤＥ３４３８２
８４はニコチンが食欲抑制剤であることを指摘し、また
他の多くの治療特性が時々ニコチンのせいにされる。ニ
コチンの治療用途が見い出される場合には必ず安全で便
利な投与方法は本発明の膏薬を用いる方法であると予見
される。

本発明を例示的であって限定的でない実施例１−２８に
よってさらに説明する゛。

実施例１　ニコチン適合性 多くの通常のポリマーのニコチン攻撃に耐える能力を該
ポリマーのサンプルを純粋な液体ニコチンに少なくとも
２日浸漬することによって評価した。結果を表１に要約
する。

表 ポリカーボネート ポリスチレン 激しい侵蝕、溶解 エルパックス４５０（１８％ＶＡｃ　）エルパックス６
５０（１２％ＶＡｃ　）中程度の膨潤 殆ど膨潤なし ポリブチレート エルパックス８８０　（７，５％ＶＡｃ　）スフレアー
フィルム１１０−２−ＰＡ Ｂ４１０（高密度ポリエチレン） ヒトレル（Ｈｙｔｒｅｌ■’）５５５６サラン（Ｓａｒ
ａｎ■）１８Ｌ ペレタン８０　Ａ　Ｅ エスタ’／　（ｆ：５ｔａｎｅ■）３７１４ポリ　（塩
化ビニル） 上に見られるごとく、多（の材料がニコチンへ晒すこと
によって膨潤し、分解しまたは溶解する。

実施例２−６ 一体式膏薬を以下のようにして調製した。ニコチン負荷
ベレタン２３６３−８０ＡＥをペレクン球粒をテトラヒ
ドロフランに混合し、液体ニコチンをｌ　Ｑｗｔ％にな
るよう加え、瓶ローラー（ｂｏｔｔｌｅｒｏｌｌａｒ）
上で３日間撹拌することによって調製した。裏張り材料
等級の３Ｍ−１００５の層をペトリ皿中に置き（ｂｅ　
５ｐｒｅａｄ）　、該マトリックス混合物で被覆した。

ペトリ皿にふたをしくｂｅ　ｃｏｖｅｒｅｄ）、マトリ
ックスを放置して溶媒が室温で蒸発するにまかせた。面
積３．８８　ｃｄの膏薬を仕上げたマトリックスから切
り出し、考案物放出速度測定を以下のようにして行った
。各テスト考案物を等張食塩水（ａｎ　１ｓｏｔｏｎｉ
ｃ　５ａｌｉｎｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）中の金網かごに
懸濁し、マグネチックスクーラーで一定に撹拌し、３０
℃に維持した。食塩水サンプルを周期的に取り出してツ
バパック（Ｎｏｖａｐａｋ）　Ｃ１８カラムを用いるＨ
ＰＬＣ分析に付した。結果を図４の一番下の曲線で示す
。

実施例３ マトリックス混合物のニコチン含量を１７ｗｔ％とした
ことを除き、実施例２と同様にして一体式膏薬を作成し
テストした。放出テストの結果を図４の２番目の曲線で
示す。

実施例４ マトリックス混合物のニコチン含量を２３ｗｔ％とした
以外実施例２と同様にして一体式膏薬を製造しテストし
た。放出テストの結果を図４の３番目の曲線で示す。

実施例５ マトリックス混合物のニコチン含量を３３ｗｔ％とした
以外実施例２と同様にして一体式膏薬を製造しテストし
た。放出テストの結果を図４の４番目の曲線で示す。

実施例６ マトリックス混合物のニコチン含量を５Ｑｗｔ％とした
以外実施例２と同様にして一体式膏薬を作成しテストし
た。放出テストの結果を図４の５番目の曲線で示す。

実施例７　膜流量テスト ニコチンに抵抗できると思われた有望な膜ポリマーのニ
コチン透過性をテストした。各ケースでの実験操作は以
下の通りであった。フィルムサンプルをテフロンフロー
ス／ｌ／　（ｆ　ｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）拡散セルに
入れた。緩衝化等張食塩水（ｂｕｆｆｅｒｅｄ　１ｓｏ
ｔｏｎｉｃｓａｌｉｎｅ）をセルの底を通して循環した
。薬物溶液貯蔵所としても働くねじ込み首（ｔｈｒｅａ
ｄｅｄ　ｎｅｃｋ）によって固定された各セルの底の上
に膜サンプルを置いた。膜の晒された面積は３．９　ｃ
ｒｄであった。

膜透過性をニコチンの食塩水溶液への透過の速度によっ
て測定した。サンプルは以下の通りであっブこ　： ゲーテツク（Ｄａｒｔｅｋ）　　Ｆ　１０１　　　：　
　ナイ　ロ　ン６．６スクレアーフイルム　ＨＤ−２−
ＰＡ　　　　　：　　高密度ポ　リ　エチレンスフレア
ーフィルム　Ｌ　Ｉｌｌ　Ｓ　−２−Ｐ　Ａ　　　　：
　　中密度ポ　リ　エチ　レンヒトレル（Ｈｙｔｒｅｌ
）５５５６　：ポリエステルエラストマーＢ４１０　　
　　　　　：高密度ポリエチレンエルパックス（ＥＬＶ
ＡＸ）　８８０　　　：エチレン／酢酸ビニルコポリ−
７，５％酢酸ビニル サラン（Ｓａｒａｎ　）　１８Ｌ　：ポリビニリデン　
クロライド結果を表２に要約する。

ダアーテック ヒトしル　５５５６ エルパックス　８８０ サラン　１８Ｌ 表 テスト条件：３０℃、３．９　ａｒｌのテスト考案物か
ら食塩水中へ放出した。

実施例８−１５　貯蔵所膜 実施例８ スコッチ（Ｓｃｏｔｃｈ＠）　　１００６複合ポリエス
テルテープの裏張りをエルパックス８８０の１００μｍ
ｌフィルムにヒートシールすることにより作成した。得
られた小袋に約２００μβのニコチンを満たし、注入孔
をホットメルト接着剤の栓で被覆した。出来上った膏薬
は４．５　ｃｉの膜面積を有していた。膏薬の放出特性
を実施例２で記述した操作によってテストし、ニコチン
を食塩水中に３７℃で放出した。各３個の膏薬について
の結果を図５に示す。膏薬は２ｍｇ　／　ｃ［Ｉｌ・ｈ
程度の非常に高い初期流量を示した。ニコチン負荷の半
量は最初の１５−２０時間以内に放出された。

実施例９ 実施例８に記述した膏薬作成手段及び放出テストを同じ
膜を用いて、しかし５％の懸濁ニコチンを含む２０９１
１％硫酸ナトリウム溶液２００μｌの負荷を用いて繰り
返した。結果を図６に示す。膏薬は非常に高い初期薬物
流量を示し、ついでテスト期間の残存期間綿８．５μｇ
／ｃｎ（−ｈの平均流量を示した。

実施例１０ 微孔性ナイロン円板を有する実験的膏薬を作成した。３
．９　ｃｆｆｌの面積を有する円板を微孔性ナイロン６
．６のシートからパンチした。円板をゲーテツクＦ１０
１の非孔質７８μｍ厚フィルムに接着した。膜／円板組
立物をスコッチ１００６または１２２０１ポリエステル
チーブの裏張りにヒートシールしたつ 完成した膏薬は３．９　ｃＩＩｌの有効膜面積を有して
いた。膏薬の放出特性を実施例２に記述した手順によっ
てテストした。放出テストの結果を図７の一番下の曲線
によって示す。これらの膏薬からの流量は最初の１０ま
たは１５時間の間約１０μｇ／ｃ［［！・ｈであり、約
２０−２５時間後には約２０μｇ　／　ｃｉ・ｈに上が
った。

実施例１１ 膜としてスフレアーフィルムＨＤ−２−ＦＡ（Ｄ２２μ
ｍ厚フィルムを用いて実施例１０の膏薬作成手順及び放
出テストを繰り返した。結果を図７の上の曲線として示
す。膏薬からの流量は最初の６０時間の間約８０μｇ／
ｃｎｌ−ｈで略一定であり、ついで約３０μｇ／ｃｎｆ
−１１に低下した。

実施例１２ 膜トシてスクレアーフィルムＬＷＳ−２−ＰＡの５０μ
ｍ厚フィルムを用いて実施例１０の膏薬作成手順及び放
出テストを繰り返した。結果を図７の真中の曲線によっ
て示す。膏薬からの流量は約４５−５０１−ｔｇ／ｃｒ
ｌ−ｈで略一定であった。

実施例１３ テスト膏薬を１．４または２１日間貯蔵した後、実施例
１１の膏薬作成手順及び放出テストを繰り返した。結果
を図８に示す。すべての膏薬は製造直後にテストした膏
薬より急速にニコチン負荷を放出した。１日及び４日貯
蔵した膏薬は最初の４０−５０時間路一定の流量を示し
た。総ニコチン負荷の４０−５０％は最初の２５−３０
時間で放出された。２１日間貯蔵した膏薬は高い初期流
量を示し、最初の約１０時間にニコチン負荷の５０％を
放出した。

実施例１４ 膜としてスフレアーフィルムＨＤ−２−ＰＡの１００μ
ｍ厚フィルムを用い、膏薬を１．６または２５日間貯蔵
した以外、実施例１１の膏薬作成操作及び放出テストを
繰り返した。結果を図９に示す。膏薬は約１００μｇ　
／　ｃ＋＋ｔ・ｈの初期流量を示し、約３０−４０時間
後に約５０μｇ／ａｍ−ｈに低下した。

実施例１５ 膜トシてスフレアーフィルムＬ　Ｗ　Ｓ　−２−Ｐ　Ａ
の５０μｍ厚フィルムを用い、膏薬を１．６または２５
日間貯蔵した以外、実施例１４の膏薬作成操作及び放出
テストを繰り返した。結果を図１０に示す。膏薬は約５
０−９０μｇ／ｃｒｄ−）’１の初期流量を示し、４０
時間後約４０−７０μｇ　／　ｃｉ・ｈに低下した。

実施例１６−１８　　粘着剤を有する貯蔵所実施例１６ 実施例１５に記述した膏薬作成操作及び放出テストを繰
り返した。膏薬をバイオプサ（８１０ＰＳＡ）等級Ｘ７
−２９２０粘着剤の２００μｍ厚フィルムで被覆し、１
，６または３４日貯蔵した。結果を図１１に示す。膏薬
は明らかにニコチンの粘着剤への移行の結果として、著
しい初期の爆発的効果を示した。６及び３４日間貯蔵し
た膏薬について最初の８時間の平均流量は１６０−２３
０μｇ／ｃ＋ｆｈであった。グラフに見られるごとく、
最初の２時間の初期流量はこれよりはるかに高かった。

実施例１７ ５０μｍ厚の膜を用い、膏薬をバイオプサ等級Ｘ７−２
９２０粘着剤の２００μｍ厚フィルムで被覆し、１，６
または３４日間貯蔵する以外、実施例１４の膏薬作成操
作及び放出テストを繰り返した。。結果を図１２に示す
。実施例１６と同様、膏薬は著しい初期の爆発的効果を
示した。平均流量は６及び３４日貯蔵膏薬について最初
の８時間に亘って約２００μｇ／ｃａＬｈであった。グ
ラフに示されるごとく、最初の２時間の初期流量は非常
に高かった。

実施例１８ １５０μｍ厚の膜を用い、膏薬をバイオブサ等級Ｘ７−
２９２０粘着剤の２５μｍ厚フィルムで被覆し、１．８
または３５日間貯蔵する以外、実施例１４の膏薬作成操
作及び放出テストを繰り返した。結果を図１３に示す。

より厚い膜、及びより薄い粘着剤層について、爆発的効
果が実質上減少した。８及び３５日貯蔵した膏薬につい
ての流量は最初の１時間について共に５００μｇ　／　
ｃｌ・ｈ程度であった。最初の５時間で放出された総ニ
コチンは１ｍｇ／ｃｎｆを越えなかった。

実施例１９−２８　一体物／膜混合系 ニコチン５０％を含有する一体物を実施例２と同じ一般
的操作によって作成した。実施例１９については、スフ
レアーフィルムＨＤ−２−ＰＡ（７）１００μｍ厚膜を
一体物上に流延した。実施例２０については、コンソリ
デーティド・サーモプラ°スチック（ｃｏｎｓｏｌｉｄ
ａｔｅｄ　Ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃｓ）社から購入
したポリエチレン等級ＨＤ−１０６の３８μｍ厚膜を一
体物上に流延した。実施例２１及び２２については、実
施例１９及び２０の膜をバイオブサ等級Ｘ７−２９２０
の２５μｍ厚膜で被覆した。実施例２３については、一
体物をポリエチレン両面医療用粘着剤テープ等級３Ｍ−
１５０９で被覆した。実施例２４については、一体物を
ボリエチレン両面医療用粘着剤テープ等級３Ｍ１５１２
で被覆した。

放出テストを前の実施例と同様に行った。種々の実施例
についての結果を図１４に示す。上の曲線は膜もしくは
粘着剤を有しない、ニコチン５０％を負荷した一体物か
らのニコチン放出を示す。

そこに見られるごとく、膜または膜テープの存在は安定
状態の流量を５０μｍ　／　ｃｉ・ｈ以下に低下させる
。

実施例２５−２８ 実施例２に記述されたと同様な一般的手法によって、ニ
コチン４０％を含有する一体物を作成した。実施例２５
については、１０００μｍの刃高で一体物を流延した。

実施例２６については１５００μｍの刃高で一体物を流
延した。実施例２７については２０００μｍの刃高で一
体物を流延した。実施例２８については２５０ＯＡ１ｍ
の刃高で一体物を流延した。すべての一体物を３１ｖＩ
−１５１２医療用テープで被覆した。前の実施例と同様
にして放出テストを行った。結果を図１５に示す。より
著しい爆発的効果がより多くのニコチンを含有するより
厚い一体物について観察された。

１５００μｍ流延一体物は２４時間の間約５００μｇ　
／　ｃｍ・ｈの平均流量を維持、最初の５時間に総計で
約４ｍｇ／ｃｄを放出した。１０００μｍ流延一体物は
２４時間の間約１２０μｇ／ｃｎｆｌｒの平均流量を維
持し、最初の５時間で総計約１．５　ｍｇ／ｃＴ［ｌを
放出した。

【図面の簡単な説明】

図１は不透過性裏張り及び一体層ニコチン含有マ）　Ｉ
Ｊフックス含有する本発明の態様を示す。 図２は不透過性裏張り、ニコチン補給所及び速度コント
ロールポリマー膜を含有する本発明の態様を示す。 図３は不透過性裏張り、一体層ニコチン含有マトリック
ス及びポリマー膜を含有する本発明の態様を示す。 図４はポリウレタン／ニコチン一体物について時間に対
する合計ニコチン放出のグラフである。 図５は２００μｌの純ニコチンを含有する、膜面積４．
５　ｃｉの膏薬から１００ミクロン厚のエルパックス（
ε１ｖａｘ）８８０膜を通してのニコチン供給のグラフ
である。 図６は２０シ＋１％硫酸ナトリウム溶液中ニコチンの５
％懸濁液２００μβを含有する膏薬から１００ミクロン
厚のエルパックス８８０膜を通してのニコチン供給のグ
ラフである。 図７はナイロンまたはポリエチレン膜を有する膏薬から
のニコチン供給のグラフである。ニコチン含量は２０−
２５ｍｇで膏薬面積は３．９０ｎ！である。 図８は１，４または２１日間貯蔵した高密度ポリエチレ
ン膜を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図９は１．６または２５日間貯蔵した高密度ポリエチレ
ン膜を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図１Ｏは１．６または２５日間貯蔵した中密度ポリエチ
レン膜を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである
。 図１１は中密度ポリエチレン膜及び２００ミクロン厚の
粘着剤層を有する膏薬からのニコチン供給のグラフであ
る。 図１２は高密度ポリエチレン膜及び２００ミクロン厚の
粘着剤層を有する膏薬からのニコチン供給のグラフであ
る。 図１３は高密度ポリエチレン膜及び２５ミクロン厚の粘
着剤層を有する膏薬からのニコチン供給のグラフである
。 図１４はポリエチレン膜またはポリエチレン医用テープ
を用いる、５０％ニコチン負荷を含有する一体物／膜混
合膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図１５はポリエチレン膜またはポリエチレン医用テープ
を用いる、４０％ニコチン負荷を含有する一体物／膜混
合膏薬からのニコチン供給のグラフである。 図面の浄書（内容に変更なし） ψ 瓢　　↓ 口 ψ 旧 Ｊ λ 寸 Ｃつ ０」 λ 寸 ０コ λ 手 軟 補 正 書 （方式） １、事件の表示 平成１年特許願第２５３６９０号 ２、発明の名称 長時間活性ををするニコチン膏薬 ３、補正をする者 事件との関係 出 願 人 名 称 ファーメトリックス コーポレーション ４、代 理 人 ５袖正命令の日付 平成１年１２月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）皮膚に面する面と皮膚から遠位の面を有する
   ニコチン補給層であって、膏薬からのニコチンの有用な
   流量を１２時間以上維持するに十分な量のニコチンを含
   有する該補給層； （ｂ）皮膚遠位面の補給層と接触しこれを被覆する閉鎖
   性裏張り層；及び （ｃ）皮膚に面する面からのニコチンの拡散を、５時間
   以下の第１の時間の間２ｍｇ／ｃｍ＾２・ｈ以下の第１
   の流量にコントロールし、ついで７時間以上の第２の時
   間の間２０〜８００ｍｇ／ｃｍ＾２・ｈの第２の流量に
   コントロールする速度コントロール手段、 を含むことを特徴とする経皮性膏薬。 ２、速度コントロール手段が皮膚に面する面の補給層と
   接触するニコチン透過性ポリマー膜よりなる請求項１の
   膏薬。 ３、速度コントロール手段が補給層と一体となったニコ
   チン透過性ポリマーよりなる請求項１の膏薬。 ４、速度コントロール手段が補給層と一体となったニコ
   チン透過性ポリマーと皮膚に面する面の補給層と接触す
   るニコチン透過性ポリマー膜との組合せよりなる請求項
   １の膏薬。 ５、補給層がニコチンを分散させた多孔性材料よりなる
   請求項１の膏薬。 ６、第１の流量が１ｍｇ／ｃｍ＾２・ｈ以下である請求
   項１の膏薬。 ７、第１の時間が１時間以下であり、第２の時間が１１
   時間以上である請求項１の膏薬。 ８、（ａ）皮膚に面する面と皮膚から遠位の面を有する
   ニコチン補給層であって、膏薬からのニコチンの有用な
   流量を１２時間以上維持するに十分な量のニコチンを含
   有する該補給層； （ｂ）皮膚遠位面の補給層と接触しこれを被覆する閉鎖
   性裏張り層；及び （ｃ）皮膚に面する面からのニコチンの拡散を１２時間
   以上の間２０〜８００ｍｇ／ｃｍ＾２・ｈの流量にコン
   トロールする速度コントロール手段、 を含むことを特徴とする経皮性膏薬。