PT90820B

PT90820B - Dispositivo de libertacao transdermica sub-saturado

Info

Publication number: PT90820B
Application number: PT90820A
Authority: PT
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-12
Publication date: 1995-05-31
Also published as: IE81102B1; DE68928533D1; EP0427741A1; EP0427741B1; JP2933337B2; KR900701328A; JPH04500322A; WO1989012470A1; PT90820A; DK297690A; ATE161734T1; IE891894L; DK297690D0; FI906155A0; DK175805B1; KR970010059B1; NO302065B1; FI104700B; DE68928533T2; AU630614B2

Description

TITULAR:

ALZA CORPORATION

EPÍGRAFE: DISPOSITIVO DE LIBERTAÇÃO TRANSDÉRMICA

SUB-SATURADO

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo da InvençSo » *A,

Este invento diz respeito a dispositivos de libertação.transdérmlca destinados a libertar agentes biologicamente activos através da pele, a taxas substancialmente constantes durante períodos prolongados de tempo e, mais particularmente, a dispositivos em que o agente activo a ser libertado está· presente no dispositivo a uma concentração inferior à de saturaçfio.

Antecedentes do invento

Dispositivos de libertação transdórmica para a libertação de uma grande variedade de agentes biologicamente activos sHo conhecidos há algum tempo, e sistemas representativos sfio descritos na3 patentes norte-americanas números 3.598.122, 3.598.123, 3.742.951, 4.031.894, 4.060.084, 4.144.317, 4.201.211 e 4.379.454, gue sfio aqui incorporadas para referência. Taís dispositivos compreendem geraimente ura suporte impermeável, um reservatório de fármaco ou agente activo, uma membrana controladora de taxa e uma camada adesiva de contacto, as quais podem ser laminadas ou seladas por calor, em. conjunto, para produzir um dispositivo de libertação transdérmica. Se bem que sejam já conhecidos sistemas subsaturados ( veja-se, por exemplo, a patente ns 4.379.454 ), é geraimente desejável que o reservatório do agente compreenda o agente a ser libertado num veículo adequado, numa concentração superior à concentração de saturação no veículo. Este procedimento destina-se a manter uma fonte de actividade unitária de agente, de forma a que a taxa de libertação do agente permaneça substancialmente constante durante o período de administração pretendido, constituindo a quantidade de agente, originalmente presente numa concentração de sobresaturaçáo, o depósito ou reservatório para a dose de agente que será efectivamente libertada. Se a concentração do agente desce abaixo da actividade unitária durante o período de libertação, a taxa de libertação do agente tenderá também a diminuir. É também geraimente desejável minimizar a quantidade residual de agente no dispositivo após a utilização e, para o conseguir, os dispositivos usam normalmente um veículo no qual o agente a ser libertado tem uma solubilidade limitada. Apesar de estes dispositivos típicos terem sido considerados úteis para a libertação de uma grande quantidade de agentes, foram encontrados problemas significativos na produção de dispositivos destinados a libertar um agente que seja capaz de ‘ dissolver ou plasticizar adesivos de contacto medicamente aceitáveis.

Tais agentes sao geralmente, mas nâo sempre, materiais apoiares, oleosos, líquidos à temperatura ambiente, e sâo ou solventes para adesivos de contacto medicamente aceitáveis, ou altamente solúveis nestes últimos, causando a perda da sua adesividade. No último caso, o agente pode nao solvatar de facto o adesivo mas, em vez disso, pode plasticizar o adesivo, provocando a sua distensão e perda das propriedades coesivas e adesivas, e degradar outras propriedades físicas. Tal como usado aqui, um agente é um “solvente para adesivos medicamente aceitáveis, e tais adesivos sao solúveis em tais agentes se o agente dissolver ou plasticizar tais adesivos, como atrás descrito.

Agentes que actuem como solventes deste tipo podem ser fármacos, activadores de permeaçâo ou outras substâncias que possam ser libertadas transdermicamente. S3o representativos destes agentes fármacos como a base de benzotropina, um anticolinérgico útil no tratamento do Parkinsonismo, os fármacos antiespasmódicos secoverina e D-secoverina, nicotina, útil na desabituaçâo de fumar, e arecolina, um colinérgico e agente antihelmíntico.

Activadores de permeaçâo representativos incluem monolaurato de polietilenoglicol (MLPG), monolaurato de glicerol (MLG), e raono-oleato de· glicerol (MOG) e etanol. Apesar de o etanol nao ser um líquido oleoso e apoiar, é um exemplo de um material que, em elevadas concentraçOes, pode agir como um solvente para certos adesivos de contacto medicamente aceitáveis.

Qualquer que seja a concentração inicial do agente nas camadas de reservatório a adesiva, os dispositivos ficarão em equilíbrio após a montagem. Assim, se o agente é um solvente para a camada adesiva, verificou-se que quantidades substanciais dõ agente migram do reservatório, através da membrana controladora de taxa, até à camada adesiva, antes da utilização. A migração continua até que a actividade termodinâmica do agente no adesivo seja igual à actividade do agente no reservatório. Assim, uma porção substancial de agente pode migrar para a camada adesiva e será libertada para a pele de uma forma incontrolada_t antes que a membrana controladora de taxa possa exercer qualquer efeito sobre o agente que permanece no reservatório. Do mesmo modo, elevadas concentraçdes do agente na camada adesiva e em contacto directo com a pele podem causar irritação ou produzir níveis plasmáticos elevados e indesejáveis durante o período inicial que se segue à aplicação à pele e antes da deplecção da carga inicial de agente na camada adesiva de contacto. Para além dos efeitos deletérios sobre um paciente que podem ser originados por concentraçOes elevadas de agente no adesivo, certos adesivos tendem a perder as suas propriedades adesivas quando sao dissolvidos ou plasticizados pelo agente que é libertado.

De acordo com este invento, é proporcionado um dispositivo subsaturado de libertação transdérmica a taxa controlada, possuindo um adesivo in-line que liberta um agente, sendo este agente um solvente para o adesivo in-line e possuindo caracteristicas de libertação melhoradas. Em certas formas de realização do invento, pode ser obtida uma taxa de libertação substancialmente constante durante uma porçSo substancial de um período pré-determinado de administração. 0 dispositivo utiliza um reservatório subsaturado contendo uma quantidade de agente que é suficiente para impedir que a actividade decresça mais que cerca de 75% e, preferencialmente, nao mais que cerca de 25% durante o período de administração pré-determinado. 0 dispositivo ó também preferencialmente concebido de forma a que nao mais que, e de preferência substancialmente menos que, metade da carga total de agente no dispositivo esteja nas camadas adesiva e controladora de taxa após o equilíbrio e antes da utilização. Formas preferenciais de realização do invento sao dispositivos de libertação de fármaco a taxas controladas, tendo adesivos in-line para a libertação controlada de fármacos que sao solventes para o adesivo in-line, tal como o auxiliar de desabituaçao de fumar, nicotina, o anticolinérgico benzotropina, e a amina terciária secoverina, 1-ciclohexil-4-C-(etil(ρ-metoxi-a-metilfeniletil)amino]-butazona, um agente anti-espasmódico descrito nas patentes norte-americanas números 3.995.245 e 4.125.623 que sáo aqui incorporadas para referência. 0 isómero D, activo, da secoverina será daqui em diante referido como dexsecoverina.

Outras formas preferenciais de realizaçao podem ser usadas para a libertação de fármacos em ligaçao com activadores de permeaçao como o etanol, MLPG, MLG e MOG, por exemplo. Tentativas para produzir dispositivos de libertação transdérmica para estes agentes e activadores através dos métodos que constam das técnicas já conhecidas e anterior5 mente mencionadas, mostraram-se ineficazes devido a uma combinaçSo das considerações acima referidas. É também de esperar que sejam encontrados problemas semelhantes relativamente a outros agentes que sao solventes para adesivos médicos, e este invento terá utilidade face a esses agentes.

É portanto um objectivo deste invento proporcionar um dispositivo de libertação transdérmica a taxa controlada, possuindo um adesivo in-line e um reservatório subsaturado de agente, tendo este dispositivo caracteristicas melhoradas de taxa de libertação de agente.

Outro objectivo deste invento é fornecer um dispositivo de libertação transdérmica para a libertação de agentes que s3o solventes (tal como atrás definido) para adesivos in-line.

Outro objectivo deste invento é melhorar as caracteristicas de libertação de um dispositivo de libertação transdérmica, a taxa controlada, utilizando um reservatório subsaturado de agente.

Estes e outros objectivos do invento tornar-se-3o evidentes a partir da seguinte descrição com referência às figuras anexas, em que: ·

A figura 1 é uma vista em corte através de uma forma de realizaçao de dispositivos de libertação transdérmica de acordo com o invento;

A figura 2 é uma vista em corte de outra forma de realizaçao de um dispositivo de libertação transdérmica de acordo com o invento;

As figuras 3, 5, 6 e 7 sao gráficos de taxas de libertação in vitro directamente para um receptor a 32 °C (figura 3) ou 35 ’C (figuras 5, 6 e 7) em função do tempo, para formas de realizaçao do invento; e

A figura 4 compara gráficos de taxas de libertação in vitro a 32 °C directamente para um receptor, em função do tempo, com o fluxo in vitro a 32 °C através da pele de cadáver humano para um receptor, em função do tempo, tendo estes resultados sido obtidos com uma forma de realizaçao deste invento.

Descrição do invento

Consideremos agora as figuras 1 e 2 (em que referências numéricas iguais designam elementos comuns), em que sao mostrados os dispositivos de libertação transdérmlca 1 e 10, de acordo com este invento. Os dispositivos 1 e 10 sao formados por um suporte impermeável 2, um reservatório de agente 3, uma membrana controladora de taxa de libertação de agente 4, um adesivo de contacto permeável ao agente 5, e uma película de protecção 6, adaptada para ser removida da camada adesiva antes da aplicaçao à pele do indivíduo a quem o agente vai ser administrado. Como atrás referido, o agente a Ber libertado é um solvente para o adesivo que forma a camada adesiva 5. Neste ponto de vista, o reservatório pode conter mais que um agente de acordo cora este invento, desde que pelo menos um dos agentes seja um solvente para o adesivo. Tipicamente, um dos agentes pode ser um fármaco e o outro agente pode ser um activador de permeaçao, ou outro fármaco, por exemplo.

As formas de realizaçao das figuras 1 e 2 diferem no facto de o reservatório de agente 3, da forma de realizaçao da figura 1, ser menos viscoso que o reservatório 3 da figura 2, de modo que o suporte impermeável 2 está ligado na sua periferia à membrana controladora de taxa 4, para formar uma bolsa que envolve completamente o reservatório 3, para evitar que este derrame ou goteje. Na forma de realização da figura 2, o reservatório 3 tem viscosidade suficiente para manter a sua integridade estrutural sem um selo periférico ou envolvente. Apesar das figuras 1 e 2 respeitarem a dispositivos laminados, sâo possíveis outras formas de arranjo do adesivo, reservatório e membrana controladora de taxa e essas outras formas incluem, por exemplo, um adesivo contendo microcápsulas do agente inserido numa membrana controladora de taxa, estando estas dispersas no próprio adesivo, tal como descrito na patente norte-americana ns 3.598.123, já mencionada.

De acordo com este invento, os dispositivos de libertaçSo transdérmica 1 e 10 destinam-se a ser aplicados a um paciente durante um período de administração pré-determinado, tipicamente de cerca de 1 a 7 dias. Durante o período de administração, seria desejável controlar a quantidade de agente que é libertada do dispositivo, de modo a que o agente possa ser administrado ao paciente numa forma controlada e pré-determinada. A taxa de libertação de agente ou o fluxo in vitro de um dispositivo de libertaçSo transdérmica directamente para um receptor infinito, em função do tempo, pode ser considerada como consistindo em duas fases, uma primei8 ra, fase transiente inicial, e uma segunda, subsequente, fase em estado estacionário de libertação. Durante a fase transiente inicial, o agente é libertado a uma taxa elevada resultante do carregamento inicial de agente nas camadas adesiva e da membrana controladora de taxa 5 e 4, respectivamente. Este impulso inicial de libertaçSo decresce de forma relativamente rápida como uma função de t , até que ocorra a deplecçao da carga inicial do agente na camada adesiva ô comece a fase estacionária de libertação do agente a partir do reservatório 3.

parâmetro t_ss que consta das figuras 5 e 6 representa o instante em que termina a fase transiente inicial e começa a fase estacionária de libertação. A variação da taxa de libertação com o tempo durante a fase estacionária depende da estrutura do dispositivo. Formas de realizaçao simples de inventos anteriores exibem uma variaçao teórica da taxa de libertação como uma função de t ,enquanto que dispositivos anteriores possuindo reservatórios cora actividade unitária e membranas controladoras de taxa exibem taxas teóricas de libertação que variam com t®, i.e., mantêm-se constantes. Dispositivos de acordo com este invento exibem uma taxa de libertação teórica que varia em função de tⁿ, em que -¾ á n < 0, e formas preferenciais de realização exibem taxas de libertação in vitro que se aproximam das obtidas a partir de dispositivos de libertação de ordem zero.

De acordo com formas preferenciais de realização deste invento, a taxa estacionária de libertação in vitro pode ser mantida substancialmente constante desde a terminação da fase transiente inicial até à expiração do período de administração pré-determinado. Tal como é aqui usada, a taxa de libertação de agente in vitro é considerada substancialmente constante se a taxa de libertação em regime estacionário não variar mais que cerca de ±50% e, preferencialmente, não mais que ±25%, durante o período de administração em estado estacionário.

Tal como aqui usado, o termo agente é empregue no seu sentido mais lato, significando qualquer material que é libertado para o corpo de um humano ou animal, de modo a produzir um efeito benéfico, terapêutico ou outro efeito pretendido, tal como, por exemplo, activar a permeação, e não está limitado a fármacos e produtos farmacêuticos. A concentração máxima aceitável de agente no adesivo será determinada por factores tal como a concentração de agente para a qual as propriedades adesivas são prejudicadas, ou a concentração de agente para a qual são observados, por exemplo, problemas de irritação ou fluxos transdérmicos iniciais inaceitavelmente altos. Quando são observados tais efeitos indesejáveis, é necessário que a actividade inicial do agente no adesivo se torne inferior. Como o dispositivo vai atingir um estado de equilíbrio após a montagem, a actividade (mas não necessariamente a concentração) do agente no adesivo acabará por ser igual à actividade do agente na camada de reservatório.

Os dispositivos de libertação transdérmica de acordo com este invento possuem as seguintes características:

1. Os dispositivos utilizam um adesivo in-line para manter o dispositivo na pele;

2. 0 agente a ser libertado é um solvente para o adesivo in-line;

3. A concentração inicial em equilíbrio de agente no reservatório 3 e no adesivo 5 é inferior à concentração de saturaçao ou, numa expressão equivalente, a actividade é inferior a 1.0;

4. 0 reservatório 3 compreende o agente dissolvido em um diluente em relaçao ao qual a membrana controladora de taxa 4 é substancialmente impermeável;

5. Em formas preferenciais de realização a carga inicial de agente no reservatório 3 é suficiente para impedir que a actividade do agente no reservatório decresça mais que cerca de 75% e, pref ereric ia lmente, nao mais que cerca de 25% durante o período de administração pré-determinado; e

6. Em formas de realização preferenciais a espessura das camadas adesiva, da membrana controladora de taxa e do reservatório sáo escolhidas de modo a que pelo menos 50%, e preferencialmente pelo menos 75%, da carga inicial de agente em equilíbrio esteja na camada de reservatório.

Para conceber um sistema de acordo com o nosso invento, a permeabilidade da pele ao agente a ser libertado, a quantidade de agente requerida para saturar os receptores de agente na pele, a actividade máxima do agente presente na camada adesiva que pode ser tolerada, sem perda de proprie11 dades adesivas e sem produzir impulsos iniciais indesejáveis de fármaco, irritação da pele ou sensações indesejáveis, seriam determinadas por testes in vivo e in vitro adequados. Tendo determinado a actividade máxima aceitável do agente no adesivo, é tipicamente empregue uma actividade inicial ligeiramente inferior, de modo a garantir uma margem de segurança. Em algumas situações, tal como durante o período inicial de administração do agente, ou quando sao prescritos períodos de administração intermitentes, por oposição a ura período contínuo, a carga inicial de agente na camada adesiva 5 e na membrana controladora de taxa 4 pode corresponder, aproximadamente, à quantidade de agente necessária para saturar 08 receptores de agente na pele, sob o dispositivo de distribuição.

Em formas preferenciais de realizaçao a carga equilibrada de agente na camada de reservatório 3 é escolhida de modo a ser suficiente para permitir que a dose total de agente, libertada durante o período de administração pré-determinado, seja libertada mantendo ao mesmo tempo o decréscimo de actividade do agente, no solvente náo-permeável que forma o reservatório 3, dentro dos limites atrás fixados. A carga total de agente em cada camada do dispositivo pode ser facilmente alterada sem modificar a actividade, simplesmente aumentando ou diminuindo a espessura da camada adesiva 5 e/ou da camada de reservatório 3, e também por selecçao apropriada da área total da superfície do dispositivo através da qual o agente vai ser libertado. Devido ao facto da membrana controladora de taxa só poder actuar como um elemento limitante da taxa de libertação do agente que está no reservatório, a espessura da camada de reservatório deve ser escolhida, em relaçao à espessura das camadas adesiva e da membrana controladora de taxa, de modo a que pelo menos metade, e de preferência substancialmente mais, da quantidade iniciai de agente em equilíbrio esteja no reservatório .

A membrana controladora de taxa 4 seria seleccionada de modo a que o fluxo de agente através da membrana para um receptor infinito nao seja, de preferência, superior ao fluxo de agente in vitro através da pele (que produziria cerca de 50% do controle do dispositivo), mas sim que seja, de preferência, substancialmente menor. Se o fluxo através da pele é superior ao fluxo através da membrana por um factor de cerca de 2,4 , por exemplo, então aproximadamente 70% do controle de taxa é obtido a partir do dispositivo. Materiais adequados a partir dos quais podem ser obtidas as diversas camadas do dispositivo, de acordo com este invento, sao já conhecidos e muitos sao descritos nas patentes norte-americanas atrás mencionadas.

Tendo descrito de forma geral o invento, a descrição e exemplos seguintes ilustrarão como variaçóes dos parâmetros atrás descritos afectam a administração do agente .

Dispositivos de acordo com o invento podem ser utilizados para a administração transdérmica de nicotina à pele ou mucosa. Os cálculos seguintes podem ser usados para estimar as características requeridas para um tal dispositi13

Ί ⁰ vo de libertação transdérmica de nicotina.

Estudos realizados com uma pastilha libertadora de nicotina (Nicorette' '} determinaram que o nível de nicotina a atingir no sangue de modo a reduzir a necessidade de fumar ô de aproximadamente 12 a 15 ng/ml e a clearance de nicotina ocorre a cerca de 18 ml/min/kg.

De modo a libertar quantidades adequadas de nicotina a partir de um sistema com tamanho razoável, as taxas de libertação in vivo, em estado estacionário, a atingir estSo na gama de 250 a 4000 gg/h, sendo uma taxa tipica a de cerca de 1000 gg/h. Esta gama pode ser facilmente atingida, de acordo com o invento, através de um dispositivo de taxa controlada com um tamanho na gama de 5 a 50 cm¹ e, tipicamente, com cerca de 15 a 20 cm³. Um período de administração de 1 dia pode ser facilmente obtido a partir de dispositivos subsaturados realizados de acordo com este invento, e períodos de administração de pelo menos 8 a 10 horas e até cerca de 3 dias podem ser obtidos variando a espessura do reservatório.

Uma forma de realização alternativa deste invento seria um sistema capaz de libertar nicotina durante 16 horas, que seria aplicado cada dia ao acordar, usado durante todo o dia, e removido e deitado fora imediatamente antes de dormir. Este procedimento seria repetido enquanto a libertação de nicotina fosse desejada.

A carga total de nicotina num dispositivo de libertação transdérmica deste invento é preferencialmente de pelo menos cerca de 50 mg, com a concentração de nicotina era equilíbrio na composição do reservatório dentro da gama de 5 a 50 pl, correspondendo a uma actividade dentro da gama de 0,05 a 0,50. A reacçao da pele à nicotina depende do fluxo e, para minimizar esta reacçao, é preferível manter o fluxo inferior a 200 gg/cm²/h e, de preferência, inferior a 120 gg/cm²/h na fase de estado estacionário. Tipicamente, o fluxo estará na gama de cerca de 30 a 70 μg/cm²/h.

A carga de nicotina em equilíbrio na camada de reservatório é preferencialmente escolhida de modo a ser suficiente para permitir que a dose total de nicotina, libertada durante o período de administração pré-determinado, seja libertada enquanto o decréscimo de actividade da nicotina no reservatório é mantido dentro dos limites atrás referidos. A carga total de nicotina em cada camada do dispositivo pode ser facilmente alterada sem modificar a actividade, simplesmente aumentando ou diminuindo a espessura da camada adesiva e/ou da camada de reservatório, e também fazendo uma selecção apropriada da área total do dispositivo através da qual a nicotina é libertada. Devido ao facto da membrana controladora de taxa só actuar como um elemento limitante da taxa de libertação da nicotina que está no reservatório, a espessura do reservatório deve ser escolhida, em relaçao à espessura das camadas adesiva e da membrana controladora de taxa, de modo a que pelo menos metade, e de preferência substancialmente mais, da carga inicial de nicotina em equilíbrio esteja no reservatório.

As formas preferenciais de realizaçao deste invento utilizam um reservatório anidro formado por borra15 chas sintéticas ou naturais, ou polímeros, tal como é já conhecido. Quando é escolhido um copolímero etileno-acetato de vinilo (EAV), este tem preferencialmente um conteúdo de acetato de vinilo (AV) na gama de cerca de 28 a 60 p%.

A membrana controladora de taxa pode ser formada por um filme de um polímero denso que tenha uma permeabilidade adequada à nicotina. 0 material da membrana será escolhido de modo a que o fluxo de nicotina através da membrana para um receptor nSo seja, de preferência, superior ao fluxo de nicotina in vitro através da pele (que produziria cerca de 50% do controle do dispositivo), mas sim que seja, de preferência, substancialraente menor. A fracçao do controle de nicotina libertada para a pele (x) a partir do sistema terapêutico transdérmico de taxa controlada deste invento é dada pela seguinte expressão:

^{x =} ^líquido '^sistema >

a qual pode ser determinada a partir da seguinte equaçao»

Jlíquido/Jsistema ⁼ E (^sistema/Jpele) ^{+ 1} !

Logo, se o fluxo através da pele é superior ao fluxo através da membrana ou ao fluxo do sistema por um factor de 2,4 , por exemplo, a fracçao do controle do fluxo de nicotina a partir do dispositivo seria:

^líquido/^sistema ~ t ( 1/2,4) + 1 ] =0,7 .

(*) O termo líquido é entendido como opondo-se ao termo ilíquido e nao como designativo de um estado físico. (N. da T.)

Portanto, cerca de 70% do controle de taxa é obtido a partir do sistema. O fluxo de nicotina através da pele varia ligeiramente segundo o indivíduo e com o local do corpo, mas geralmente está na gama de 400 a 800 ug/cm²/h.

De preferência, a membrana controladora de taxa é substancialmante impermeável ao diluente no qual está dissolvida a nicotina no reservatório, apesar de uma baixa permeabilidade ao diluente poder nâo afectar adversamente a operação do sistema. Exemplos dos tipos de filmes de polimeros que podem ser usados para realizar a membrana 16 estão descritos nas patentes norte-americanas números 3.797.494 e 4.031.894, as quais sâo aqui incorporadas para referência. Materiais particularmente adequados para utilização com a mietura sao EAV, polietileno de baixa densidade (PEBD) e polietileno de alta densidade (PEAD).

A composição e espessura da camada adesiva sâo escolhidas de modo a que nâo constituam uma significativa barreira de permeaçâo à passagem de nicotina. O material adesivo é escolhido a partir de materiais conhecidos tendo uma permeabilidade elevada à nicotina, permeabilidade essa que tem que ser compatível com a nicotina à actividade escolhida para o sistema. Adesivos de silicone resistentes a amina são particularmente adequados. Estes compostos podem ser modificados com óleo de silicone para obter a aderência desejada.

Exemplo I

Dispositivos de libertação transdérmica para a libertação controlada de nicotina foram preparados usando um adesivo resistente a amina e altamente permeável, disponível através da Dow Corning (X7-2920), PEBD como membrana controladora de taxa, EAV (40% de AV) como o diluente nao difusível do reservatório de fármaco, polietileno-poliéster alurainado de densidade média, pigmentado, como elemento impermeável de suporte e base de nicotina como fonte de nicotina. Os dispositivos tinham membranas controladoras de taxa de PEBD com 101,6 μπι (4 mils), reservatórios de fármaco com 152,4 μπι (6 mils) contendo 20 ou 25 p% de base de nicotina e uma camada adesiva com 50,8 μπι (2 mils). Os fluxos de fármaco in vitro a partir destes dispositivos subsaturados de libertação transdérmica de nicotina, através de pele de cadáver, para um receptor aquoso a 35 °C foram determinados e sâo moBtrados no Quadro I. Os dados referentes ao fluxo de nicotina através da pele foram obtidos a partir da média dos dados gerados pelos dispositivos testados em dois diferentes dadores de pele.

Quadro I

Tempo (h)	Fluxo de fármaco com 20 p% de fármaco ( μg/cm¹/h )	Fluxo de fármaco com 25 p% de fármaco ( μg/cm^í/h )
2	87,9	133,2
4	65,8	104,6
	52,6	85,0
8 ^ss	47,5	73,2
23,25	33,4	52,8
27,25	27,9	45,2
30,75	23,1	40,3·

Exemplo II

Dispositivos subsaturados de libertação transdérmica de nicotina com 1 cm² foram fabricados tendo uma carga inicial de nicotina de cerca'de 5 gg/cm², compreendendo uma composição de 30 p% de nicotina / 70 p% de EAV (40% de AV) no reservatório (0,30 de actividade da nicotina), uma membrana controladora de taxa com 50,8 gm (2 mils) e uma camada adesiva resistente a amina com 50,8 gm (2 mils) (Dow Corning X7-2920 cora 5 p% de fluido de silicone). A taxa de libertação in vitro, a 35 °C, directamente para um receptor aquoso é mostrada na figura 3. Um dispositivo de acordo com este exemplo, tendo uma área de cerca de 20 cm², aplicado diariamente a pacientes humanos, deve permitir a libertação transdérmica de nicotina a taxas de administração suficientes para colaborar na desabituaçao de fumar.

Os exemplos prévios respeitavam a dispositivos de libertação de nicotina; os exemplos seguintes ilustrarão formas de realizaçao deste invento para a administração transdérmica de outros agentes.

A secoverina existe vulgarraente na forma de uma mistura racémica dos isómeros D e L, sendo o isómero D, a dexsecoverina, o ingrediente biologicamente activo. Determinou-se que a dexsecoverina se difunde através da pele normal a tuna taxa substancialmente igual à taxa da mistura racémica e, portanto, se a dexsecoverina for empregue como agente no reservatório, é apenas necessário que o fluxo de agente através da pele seja metade do que seria necessário se fosse libertada secoverina racémica.

Exemplo III

Foram preparados dispositivos de libertação transdérmica para a libertação controlada de dexsecoverina utilizando adesivo de silicone Dow Corning DC 355 como adesivo médico altamente permeável, EAV (9% de AV) como membrana controladora de taxa, EAV (40% de AV) como diluente nao difusível do reservatório de fármaco, polietileno-poliéster aluminado de densidade média, pigmentado, como elemento impermeável de suporte e secoverina racémica ou dexsecoverina como fonte de dexsecoverina. A secoverina e a dexsecoverina sSo extremamente solúveis (essencialmente miscíveis) no diluente EAV (40% de AV) e, portanto, a concentração em p% no diluente corresponde aproximadamente à actividade termodinâmica . A secoverina e a dexsecoverina sao solventes para o adesivo e formam soluçoes com este a concentraçOes de 300 rag/cm ou mais. Foram observados efeitos adversos nas propriedades adesivas quando a concentração de agente atingiu cerca de 50 mg/cm .

Logo, de acordo com as formas preferenciais de realização deste invento para libertação de dexsecoverina, é desejável manter a concentração de agente no adesivo inferior a cerca de 45 mg/cm , a que corresponde uma actividade de cerca de 0,15 nas camadas adesiva e do reservatório de fármaco. A espessura das camadas adesiva e controladora dé taxa no sistema subsaturado foram escolhidas de modo a obter um impulso inicial de cerca de 225 p.g/cm¹ para saturar os re20 ceptores da agente na pele, sendo a contribuição de cada camada para o impulso inicial dependente da espessura da camada e da solubilidade do agente em cada camada. Uma camada com uraa espessura superior originaria um impulso inicial superior e uma camada com espessura inferior originaria um impulso inicial inferior, para a mesma actividade inicial. Nas formas preferenciais de realizaçao foram empregues membranas controladoras de taxa de PEBD com 25,4 um (1 mil) ou 32,02 μπ> (1,3 mils) e de EAV (9% de AV) com 50,8 um (2 mils) ou 101,6 um (4 mila), e foram testados reservatórios de fármaco de aproximadamente 127,0 um a 508,0 uni (5 a 20 mils). Uma espessura de 127,0 um (5 mil3) foi suficiente para evitar que a actividade do agente no reservatório 3 decrescesse mais que 30% durante um período de administração de 4 dias. As taxas de libertação in vitro de vários sistemas subsaturados de dexsecoverina estão comparadas no Quadro II com as características de sistemas de actividade unitária. Na figura 4, o grupo superior de curvas mostra as taxas de libertação in vitro, a 32 °C, em função do tempo (em horas), directamente para um receptor aquoso, e o grupo inferior de curvas mostra o fluxo através de pele de cadáver, a 32 °C, em função do tempo (em horas) para um reservatório aquoso, de sistemas de secoverina racémica, e ilustram o efeito, nas taxas de libertação e fluxos in vitro, da variaçao da espessura do reservatório.

Quadro II

Fonte de fármaco

Dexsecoverina

Secoverina

Actividade do fármaco	1,00	0,06	0,15	0,10	0,20	0,20	0,20
Membrana	PEBD	EAV (9% AV)	PEBD	EAV (9% AV)	PEBD	PEBD	PEBD
Espessura da membrana (pm)	25,4	101,6	25,4	50,8	33,0	33,0	33,0
Espessura do adesivo (pm)	43,2	43,7	43,2	35,6	43,2	43,2	43,2
Espess. do reservatório (pm)	127,0	127,0	127,0	127,0	508,0	508,0	508,0
Impulso inicial (pg/cm²):
da membrana do adesivo	170 1325	142 84	26 199	118 109
Total	1495	226	225	227

Média das taxas de libertação in vitro no est. estacionário a 32°C (pg/cm²/h)

3,5 8,2 22

Amplitude (durante 24 a 96 h) . 60-54 7,5-5,5 10-7 24-18

Foi determinado que para atingir uma actividade anti-espasmódica através da administração transdérmica contínua de secoverina, devem ser mantidos no plasma aproximadamente 1 a 10 ng/ml de dexsecoverina. Também foi determinado que a permeabilidade da pele humana comum exposta a fontes de actividade unitária de secoverina ou dexsecoverina estã na gama de aproximadamente 20 a 60 pg/cm²/h. De modo a libertar quantidades adequadas de fármaco a partir de um sistema com tamanho razoável, foi escolhida uma taxa pretendida de libertação de dexsecoverina in vitro, no estado estacionário, de 10 a 40 ug/h, aguai pode ser facilmente atingida através deste invento com um dispositivo de taxa controlada de tamanho razoável, com cerca de 5 a 60 cm². Períodos de libertação de 3 a 5 dias podem ser obtidos através de dispositivos subsaturados do Quadro II, e períodos de administraçáo até cerca de 7 diaspodem ser obtidos aumentando a espessura do reservatório até cerca de 254,0 um (10 mils) .

Exemplo IV

Dispositivos subsaturados de libertação transdérmica semelhantes aos descritos no Exemplo III, destinados à libertação de base de benzotropina, sáo fabricados tendo EAV (40% de AV) como diluente do agente no reservatório, e uma membrana controladora de taxa de PEBD com 25,4 um (1 mil). A base de benzotropina é solúvel até cerca de 650 mg/g de EAV (40% de AV). Dispositivos com 2,5 cm¹ sao fabricados usando um adesivo de silicone resistente a araina e altamente permeável, disponível através da Dow Corning (X7-2920) ou usando adesivos de poli-isobutileno-óleo mineral, um suporte impermeável, e uma camada de reservatório com 203,2 μιπ (8 mils) de espessura e tendo uma carga inicial de benzotropina de 5, 10 e 20 p%, equivalente a actividades de 0,125 , 0,25 β 0,5. As taxas aproximadas de libertação in vitro directamente para uma solução aquosa, a 32-35 °C, a serem obtidas com tais dispositivos, usando membranas controladoras de taxa de PEBD com 25,4 gm (1 mil), sao ilustradas na figura

5. 0 efeito obtido através do emprego de uma membrana controladora de taxa de PEBD com 50,8 um (2 mils) ó ilustrado na figura 6.

A permeabilidade da pele comum à benzotropina está na gama .de 70 a 90 gg/cm²/h e sistemas tais como os atrás descritos podem libertar benzotropina in vivo a taxas terapeuticamente eficazes de 10 a 40 gg/h. O tamanho do dispositivo pode ser seleccionado para proporcionar doses diárias de cerca de 0,4 a 4,5 mg, até 4 dias.

Exemplo V

Dispositivos de libertação transdérmica de benzotropina para utilização em testes clínicos foram fabricados tal como descrito, de forma geral, no exemplo IV, a partir de uma composição no reservatório de 10% de benzotropina em 90% de EAV (40% de AV) em pensos de 5 cm², usando uma membrana controladora de taxa de PEBD cora 38,1 gm (1,5 mils) e uma camada adesiva resistente a amina com 45,7 gm (1,8 mils). Com uma camada·de reservatório de 127,0 gm (5 mils), os dispositivos contêm cerca de 6,4 mg de benzotropina e destinam-se a um período de administração de 24 horas. A taxa de libertação in vitro em função do tempo, a 32 °C, para um receptor aquoso é mostrada na figura 7. Quando aplicado diariamente a pacientes humanos, pode ser obtida uma libertação transdérmica de benzotropina anticolinergicamente eficaz.

Tendo assim descrito o invento e formas prefe24 renciais de realizaçao do mesmo, é evidente que várias modificaçOes e substituições podem ser realizadas sem abandonar o espírito do invento, e estão apenas limitadas pelas seguintes reinvidicaçOes:

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um dispositivo medicinal utilizando um adesivo in-line para a administração transdérmica de um agente, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação:

a) um reservatório do agente compreendendo o dito agente dissolvido num solvente, a uma concentração abaixo da saturaçSo, e a uma carga inicial de agente em equilíbrio suficiente para evitar que a actividade do dito agente, no dito solvente, decresça mais do que 75%, durante o dito período de administração;

b) ura meio de controle da taxa de libertaçào do agente, disposto no percurso de migraçáo do agente, do dito reservatório para a pele, sendo o dito meio de controle da taxa de libertação, permeável ao dito agente, e substancialmente impermeável ao dito solvente; e

c) um adesivo disposto no percurso de migração do agente, do dito meio de controle da taxa de libertação para a pele, sendo o dito adesivo solúvel no dito agente.
2. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, pelo menos, 50% da carga inicial do agente no dispositivo estar contida no reservatório do agente.
3. Um diapositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o dito decréscimo de actividade não ser superior a cerca de 25%.
4. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de, pelo menos, 75% da carga inicial do agente estar no reservatório.
5. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de o dito agente ser um material oleoso, apoiar, líquido à temperatura corporal. .
6. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o dito reservatório conter mais do que um agente, sendo, pelo menos um deles, ura material oleoso, apoiar, líquido à temperatura corporal.
7. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito agente solubilizar o dito adesivo.
8. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito agente plasticizar o dito adesivo.
9. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito agente ser seleccionado a partir do grupo que compreende etanol, monolaurato de polietilenoglicol monolaurato de glicerol, raono26

-oleato de glicerol·, nicotina, arecolina, secoverina, D-secoverina e benzotropina.
10. Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 4, caracterizado pelo facto de o dito agente ser seleccionado a partir do grupo compreendendo nicotina, D-secoverina e benzotropina.
11. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto.de o agente ser a D-secoverina, e.estando a fonte da D-secoverina substancialmente livre do isómero-L.
12. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o agente ser a D-secoverina, e sendo a fonte de D-secoverina, secoverina racémica.
13. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o solvente, para o dito agente, ser um copolimero etileno-acetato de vinilo.
14. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a dita membrana controladora da taxa de libertaçSo ser seleccionada a partir do grupo que compreende polietileno de baixa densidade, polietileno de alta densidade,e copolímeros etileno-acetato de vinilo.
15. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a dita membrana controladora da taxa de libertaçSo ser seleccionada a partir do grupo que compreende polietileno de baixa densidade, polietileno de alta densidade, e copolímeros etileno-acetato de vinilo.
16. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto'de a actividade termodinâmica inicial em equilíbrio, do agente no dito reservatório e nas camadas adesivas, nao ser superior a cerca de 0,50.
17. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado feio facto de o dito agente ser a nicotina, a qual é administrada através da pele humana, a um fluxo compreendido no intervalo de cerca de 35 a 200 μg/cm²/h, durante uma porção substancial do dito período de administraçao.

IS. Um diapositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o agente ser a nicotina, a qual é administrada transdermicamente, por meio do dito dispositivo, a uma taxa de, aproximadamente, 250 a 4000 gg/h, durante uma porção substancial do dito período de tempo prolongado.
19. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o dito reservatório conter suficiente agente para administrar o referido agente à dita taxa pré-determinada, durante um período de tempo prolongado, de, pelo menos,·cerca de 8 horas.
20. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o dito reservatório compreender 5 a 50 p% de nicotina, e 50 a 95 p% de copolímero etileno-acetato de vinilo, tendo um conteúdo em acetato de vinilo dentro do intervalo de 28 a 60% .
21. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindi28 caçao 20, caracterizado pelo facto de conter nicotina suficiciente para que esta seja administrada através da pele humana, a um fluxo de 35 a 200 gg/cm*/h, durante, pelo menos, 24 horas.
22. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o dito meio de controle da taxa de libertação ser seleccionado a partir do grupo que compreende polietileno de baixa densidade, polietileno de alta densidade, e copolímeros etileno-acetato de vinilo.