JPH0217554B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0217554B2 JPH0217554B2 JP56113417A JP11341781A JPH0217554B2 JP H0217554 B2 JPH0217554 B2 JP H0217554B2 JP 56113417 A JP56113417 A JP 56113417A JP 11341781 A JP11341781 A JP 11341781A JP H0217554 B2 JPH0217554 B2 JP H0217554B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- ethyl
- alkyl group
- reserpirin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なレセルピリン第４級塩誘導体お
よびそれを含有する抗不整脈剤に関する。本発明
のレセルピリン第４級塩誘導体は次の一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示し、R1は水素原
子またはトリ低級アルキルアンモニウム基で置換
された低級アルキル基を示し、そしてR2は低級
アルキル基またはトリ低級アルキルアミノアンモ
ニウム基で置換された低級アルキル基を示すが、
R1およびR2のうちの一方はトリ低級アルキルア
ンモニウム基で置換された低級アルキル基であ
る）で表わされる。 本発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘
導体は抗不整脈剤として有用な化合物である。こ
の種の化合物としては従来、４級塩化されていな
い一般式 （式中R1は水素、アルキル基およびジアルキ
ルアミノアルキル基を表わし、R2はアルキル基、
モルホリノアルキル基およびジメチルアミノアル
キル基を表わす）で示されるレセルピリン誘導体
が抗不整脈作用を有することが知られている（特
開昭52−93799号公報参照）。本発明者等は種々研
究を重ねた結果、こうした従来既知のレセルピリ
ン誘導体を第４級アンモニウム塩化することによ
つて、それらが意外にも強い抗不整脈作用を有す
ることを見出した。 本発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘
導体は、前記一般式〔〕で表わされるレセルピ
リン誘導体を例えばアセトン程度の極性を有する
有機溶媒に溶解し、低級アルキルハライドを等モ
ルないし大過剰の範囲の量で添加して攬拌し、０
℃ないし室温において２時間ないし24時間反応さ
せることにより製造される。こうして得られる本
発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘導体
は反応液から分離してくるので、例えば溶媒をデ
カンテーシヨンによつて除去し、残渣を再びアセ
トン、エタノール等の極性溶媒に溶解させ、次い
でエーテル、ベンゼン等の比較的無極性の溶媒を
添加すれば結晶として析出させることができる。
別後、得られた結晶は前記と同様の再結晶化を
繰り返し行なうことによりさらに精製できる。 本発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘
導体の効果の検定はモルモツトへのアドレナリン
投与によつて誘発される不整脈を阻止するか否か
を測定することにより行なわれた。すなわち、体
重400〜600ｇの雄モルモツトに1.2ｇ／Kgのウレ
タンを腹腔内に注射した後、背位に固定し、外頚
静脈にカニユレーシヨンする。四肢にECG用電
極を固定し心電図を第２誘導により観察する。麻
酔30〜60分後にアドレナリンをカニユーレを通し
て急速に注入し、生ずる不整脈が25〜60秒間持続
するようにアドレナリン量をきめる。注入アドレ
ナリン量の設定30分後に供試化合物を徐々に静注
する。供試化合物の静注５分後、10分後、15分後
および30分後にあらかじめ設定した量のアドレナ
リンを急速に注入する。５分後、10分後および15
分後のアドレナリン誘発不整脈を一度以上完全に
阻止しえた供試化合物の量を完全阻止最少有効量
（LED）とする。その測定結果は次のとおりであ
る。
よびそれを含有する抗不整脈剤に関する。本発明
のレセルピリン第４級塩誘導体は次の一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示し、R1は水素原
子またはトリ低級アルキルアンモニウム基で置換
された低級アルキル基を示し、そしてR2は低級
アルキル基またはトリ低級アルキルアミノアンモ
ニウム基で置換された低級アルキル基を示すが、
R1およびR2のうちの一方はトリ低級アルキルア
ンモニウム基で置換された低級アルキル基であ
る）で表わされる。 本発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘
導体は抗不整脈剤として有用な化合物である。こ
の種の化合物としては従来、４級塩化されていな
い一般式 （式中R1は水素、アルキル基およびジアルキ
ルアミノアルキル基を表わし、R2はアルキル基、
モルホリノアルキル基およびジメチルアミノアル
キル基を表わす）で示されるレセルピリン誘導体
が抗不整脈作用を有することが知られている（特
開昭52−93799号公報参照）。本発明者等は種々研
究を重ねた結果、こうした従来既知のレセルピリ
ン誘導体を第４級アンモニウム塩化することによ
つて、それらが意外にも強い抗不整脈作用を有す
ることを見出した。 本発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘
導体は、前記一般式〔〕で表わされるレセルピ
リン誘導体を例えばアセトン程度の極性を有する
有機溶媒に溶解し、低級アルキルハライドを等モ
ルないし大過剰の範囲の量で添加して攬拌し、０
℃ないし室温において２時間ないし24時間反応さ
せることにより製造される。こうして得られる本
発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘導体
は反応液から分離してくるので、例えば溶媒をデ
カンテーシヨンによつて除去し、残渣を再びアセ
トン、エタノール等の極性溶媒に溶解させ、次い
でエーテル、ベンゼン等の比較的無極性の溶媒を
添加すれば結晶として析出させることができる。
別後、得られた結晶は前記と同様の再結晶化を
繰り返し行なうことによりさらに精製できる。 本発明のレセルピリン第４級アンモニウム塩誘
導体の効果の検定はモルモツトへのアドレナリン
投与によつて誘発される不整脈を阻止するか否か
を測定することにより行なわれた。すなわち、体
重400〜600ｇの雄モルモツトに1.2ｇ／Kgのウレ
タンを腹腔内に注射した後、背位に固定し、外頚
静脈にカニユレーシヨンする。四肢にECG用電
極を固定し心電図を第２誘導により観察する。麻
酔30〜60分後にアドレナリンをカニユーレを通し
て急速に注入し、生ずる不整脈が25〜60秒間持続
するようにアドレナリン量をきめる。注入アドレ
ナリン量の設定30分後に供試化合物を徐々に静注
する。供試化合物の静注５分後、10分後、15分後
および30分後にあらかじめ設定した量のアドレナ
リンを急速に注入する。５分後、10分後および15
分後のアドレナリン誘発不整脈を一度以上完全に
阻止しえた供試化合物の量を完全阻止最少有効量
（LED）とする。その測定結果は次のとおりであ
る。
【表】
ピリネートヨーダイド
1〓〓2〓(ジメチル〓n〓プロピ 3
5／5 10.0 3.3
ルアンモニウム)〓エチル〓〓
レセルピリンヨーダイド
上記の供試化合物を前記一般式〔〕との関連
において示すと次のとおりである。
1〓〓2〓(ジメチル〓n〓プロピ 3
5／5 10.0 3.3
ルアンモニウム)〓エチル〓〓
レセルピリンヨーダイド
上記の供試化合物を前記一般式〔〕との関連
において示すと次のとおりである。
【表】
ダイド ル
急性毒性（LD50）は雄ddYマウス（体重約20
〜25ｇ）を用いて溶剤に溶解した供試化合物を尾
静脈に注入してリツチフイールド・ウイルコキソ
ン（Litchfield−Wilcoxon）法により測定され
た。 前記の結果から本発明に係る新規なレセルピリ
ン第４級アンモニウム塩誘導体は既知の化合物よ
り一層優れた抗不整脈作用を有する化合物である
ことが判る。 製造例 １ ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）−
エチルレセルピリネートヨーダイド ２−（ジメチルアミノ）−エチルレセルピリネー
ト５ｇを無水アセトン15mlに溶解し、ヨウ化ｎ−
プロピル10mlを添加して窒素下に室温において17
時間放置する。黄色油状物が分離するので溶媒を
デカンテーシヨンにより除去する。残渣に再びア
セトン100c.c.を添加し、不溶物を過する。液
に攬拌下エーテルを添加し、生成する粉末状沈殿
物を過しエーテルで洗浄後真空乾燥する。収量
3.5ｇ（収率51.4％）。 IR：3200、1710、1620、1100 NMR：10.6（Na−Ｈ） 3.75（−OCH3、6H）
7.6（
急性毒性（LD50）は雄ddYマウス（体重約20
〜25ｇ）を用いて溶剤に溶解した供試化合物を尾
静脈に注入してリツチフイールド・ウイルコキソ
ン（Litchfield−Wilcoxon）法により測定され
た。 前記の結果から本発明に係る新規なレセルピリ
ン第４級アンモニウム塩誘導体は既知の化合物よ
り一層優れた抗不整脈作用を有する化合物である
ことが判る。 製造例 １ ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）−
エチルレセルピリネートヨーダイド ２−（ジメチルアミノ）−エチルレセルピリネー
ト５ｇを無水アセトン15mlに溶解し、ヨウ化ｎ−
プロピル10mlを添加して窒素下に室温において17
時間放置する。黄色油状物が分離するので溶媒を
デカンテーシヨンにより除去する。残渣に再びア
セトン100c.c.を添加し、不溶物を過する。液
に攬拌下エーテルを添加し、生成する粉末状沈殿
物を過しエーテルで洗浄後真空乾燥する。収量
3.5ｇ（収率51.4％）。 IR：3200、1710、1620、1100 NMR：10.6（Na−Ｈ） 3.75（−OCH3、6H）
7.6（
【式】1H）
0.85（
【式】3H） 6.9（芳香族
2H）
m.p.：161.1〜164.4℃
製造例 ２
１−｛２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウ
ム）−エチル｝−レセルピリンヨーダイド 前記製造例１において使用された２−（ジメチ
ルアミノ）エチルレセルピリネートに代えて１−
｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−レセルピリン
を使用する以外は製造例１の操作に従つて標記化
合物が製造された。 IR：1680、1600、1190 NMR：7.70（
ム）−エチル｝−レセルピリンヨーダイド 前記製造例１において使用された２−（ジメチ
ルアミノ）エチルレセルピリネートに代えて１−
｛２−（ジメチルアミノ）−エチル｝−レセルピリン
を使用する以外は製造例１の操作に従つて標記化
合物が製造された。 IR：1680、1600、1190 NMR：7.70（
【式】1H） 3.7（−
COOCH3 3H）
7.10（芳香族 2H） 0.9
（
（
【式】3H）
3.9及び3.8（−OCH3 6H）
m.p.：212.7〜214.6℃
本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態で経
口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤
の形態としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トロ
ーチ剤、シロツプ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付
剤、ハツプ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤、
吸入剤、エアゾール剤等がある。また他の薬剤と
ともに二重層錠、多層錠とすることができる。さ
らに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フイルムコート錠
とすることもできる。 固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、乳
糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシ
ン、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、ヒドワキシプロピル
セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等が用いられる。 半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロ
ウまたは脂肪等が用いられる。 液体製剤とする場合は、添加剤、例えば、塩化
ナトリウム、ソルビトール、グリセリン、オリブ
油、アーモンド油、プロピレングリコール、エチ
ルアルコール等が用いられる。 これらの製剤の有効成分の量は製剤の0.1〜100
重量％であり、適当には経口投与のための製剤の
場合には１〜50重量％であり、そして注射用製剤
の場合には0.1〜10重量％である。 本発明の抗不整脈剤の投与方法および投与量に
はとくに制限はなく、各種製剤形態、投与経路、
患者の年齢、性別、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、有効成分の１日あたりの投与量は
0.01〜1000mgである。 製剤例１ 錠剤（１錠） ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）
エチルレセルピリネートヨーダイド １mg 乳 糖 76mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン ７mg ステアリン酸マグネシウム １mg 100mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これ
をロータリー式打錠機で直径６mm、重量100mgの
錠剤に成型する。 製剤例２ 顆粒剤（１分包）
口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤
の形態としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トロ
ーチ剤、シロツプ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付
剤、ハツプ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤、
吸入剤、エアゾール剤等がある。また他の薬剤と
ともに二重層錠、多層錠とすることができる。さ
らに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フイルムコート錠
とすることもできる。 固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、乳
糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシ
ン、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、ヒドワキシプロピル
セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等が用いられる。 半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロ
ウまたは脂肪等が用いられる。 液体製剤とする場合は、添加剤、例えば、塩化
ナトリウム、ソルビトール、グリセリン、オリブ
油、アーモンド油、プロピレングリコール、エチ
ルアルコール等が用いられる。 これらの製剤の有効成分の量は製剤の0.1〜100
重量％であり、適当には経口投与のための製剤の
場合には１〜50重量％であり、そして注射用製剤
の場合には0.1〜10重量％である。 本発明の抗不整脈剤の投与方法および投与量に
はとくに制限はなく、各種製剤形態、投与経路、
患者の年齢、性別、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、有効成分の１日あたりの投与量は
0.01〜1000mgである。 製剤例１ 錠剤（１錠） ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）
エチルレセルピリネートヨーダイド １mg 乳 糖 76mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン ７mg ステアリン酸マグネシウム １mg 100mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これ
をロータリー式打錠機で直径６mm、重量100mgの
錠剤に成型する。 製剤例２ 顆粒剤（１分包）
【表】
Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加え
て練合し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾
燥機で乾燥する。乾燥上がり顆粒を粒度297μm〜
1460μmにふるい分けたものを顆粒剤とする。１
分包量を200mgとする。 製剤例３ 注射液 ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）
エチルレセルピリネートヨーダイド １mg 塩化ナトリウム 10mg 蒸留水 適量 全量 1.0ml 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加え
て溶解し、全量を1.0mlとする。 製剤例４ 坐剤 ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）
エチルレセルピリネートヨーダイド １ｇ ポリエチレングリコール4000 79ｇ グリセリン 20ｇ 全量 100ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこ
へ、ポリエチレングリコール4000を加えて加温し
溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し、１個当た
り1.5ｇの坐剤を製造する。
て練合し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾
燥機で乾燥する。乾燥上がり顆粒を粒度297μm〜
1460μmにふるい分けたものを顆粒剤とする。１
分包量を200mgとする。 製剤例３ 注射液 ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）
エチルレセルピリネートヨーダイド １mg 塩化ナトリウム 10mg 蒸留水 適量 全量 1.0ml 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加え
て溶解し、全量を1.0mlとする。 製剤例４ 坐剤 ２−（ジメチル−ｎ−プロピルアンモニウム）
エチルレセルピリネートヨーダイド １ｇ ポリエチレングリコール4000 79ｇ グリセリン 20ｇ 全量 100ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこ
へ、ポリエチレングリコール4000を加えて加温し
溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し、１個当た
り1.5ｇの坐剤を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示し、R1は水素原
子またはトリ低級アルキルアンモニウム基で置換
された低級アルキル基を示し、そしてR2は低級
アルキル基またはトリ低級アルキルアミノアンモ
ニウム基で置換された低級アルキル基を示すが、
R1およびR2のうちの一方はトリ低級アルキルア
ンモニウム基で置換された低級アルキル基であ
る）で表わされるレセルピリン第４級アンモニウ
ム塩誘導体。 ２ 一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を示し、R1は水素原
子またはトリ低級アルキルアンモニウム基で置換
された低級アルキル基を示し、そしてR2は低級
アルキル基またはトリ低級アルキルアミノアンモ
ニウム基で置換された低級アルキル基を示すが、
R1およびR2のうちの一方はトリ低級アルキルア
ンモニウム基で置換された低級アルキル基であ
る）で表わされるレセルピリン第４級アンモニウ
ム塩誘導体を含有することを特徴とする抗不整脈
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11341781A JPS5815981A (ja) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | レセルピリン第４級アンモニウム塩誘導体および抗不整脈剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11341781A JPS5815981A (ja) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | レセルピリン第４級アンモニウム塩誘導体および抗不整脈剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5815981A JPS5815981A (ja) | 1983-01-29 |
| JPH0217554B2 true JPH0217554B2 (ja) | 1990-04-20 |
Family
ID=14611722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11341781A Granted JPS5815981A (ja) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | レセルピリン第４級アンモニウム塩誘導体および抗不整脈剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5815981A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9174856B2 (en) | 2009-07-17 | 2015-11-03 | Japan Science And Technology Agency | Floatation separation apparatus, method of floatation separation, and method of manufacturing products using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4935400A (ja) * | 1972-08-06 | 1974-04-01 | ||
| JPS5113799A (ja) * | 1974-07-22 | 1976-02-03 | Nisshin Flour Milling Co | Reserupirinjudotaino seizoho |
| JPS5293799A (en) * | 1976-02-02 | 1977-08-06 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Recerpine derivatives and antiarryhythics |
| CH623981B5 (fr) * | 1978-06-09 | 1982-01-15 | Rolex Montres | Compteur electronique de temps pour la plongee sous-marine. |
-
1981
- 1981-07-20 JP JP11341781A patent/JPS5815981A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9174856B2 (en) | 2009-07-17 | 2015-11-03 | Japan Science And Technology Agency | Floatation separation apparatus, method of floatation separation, and method of manufacturing products using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5815981A (ja) | 1983-01-29 |
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