KR20200024145A - L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법 - Google Patents

L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법 Download PDF

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KR20200024145A
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루드윅 필슬
조르그 윈클러
프랭크 드마틴
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오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨.
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Abstract

본 개시는, 임의의 은 염을 사용하거나 또는 L-오르니틴 중간체 염, 예를 들어 벤조에이트 염을 형성하지 않는 개선된 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 고수율 및 저불순도로 L-오르니틴 페닐아세테이트를 상업적 규모로 제조하는데 사용될 수 있다.

Description

L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법
본 발명은 약화학, 생화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 특히 L-오르니틴 페닐아세테이트를 제조하는 방법, 그것을 사용하는 조성물 및 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.
고 암모니아 혈증은 간질환의 특징이며 혈류 중의 암모니아 과다를 특징으로 한다. 간성뇌증은 진행성 고 암모니아 혈증의 일차적 임상 결과로서, 급성 또는 만성 간 기능 상실을 복잡하게 할 수 있는 복합적인 신경정신성 증후군이다. 그것은 변경된 뇌 기능의 미소 신호로부터 명백한 정신의학적 및/또는 신경학적 증상에 이르는 광범위한 신경의학적 증후들, 또는 심지어 깊은 혼수상태에 이르는 신경정신병적 증후들을 포함한 정신 상태의 변화에 의해서 특징지워진다. 대사되지 않은 암모니아 축적이 간성뇌증의 발병에 관여하는 주요 인자로서 간주되어 왔으나, 추가적인 메커니즘이 관련될 수 있다.
L-오르니틴 모노하이드로클로라이드 및 다른 L-오르니틴 염이 고 암모니아 혈증 및 간성뇌증의 치료에 이용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 그 전체가 참조로 인용되는 미국공개공보 제2008/0119554호는 간성뇌증의 치료를 위한 L-오르니틴 및 페닐아세테이트의 조성물을 기술한다. L-오르니틴은 효소 전환법에 의해서 제조된다. 예를 들어 미국특허 제5,405,761호 및 제5,591,613호는 L-오르니틴 염을 형성하는 아르기닌의 효소 전환을 기술하고 있으며, 상기 특허들은 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 나트륨 페닐아세테이트는 상업적으로 이용될 수 있으며, 또한 급성 고 암모니아 혈증의 치료를 위한 주사가능한 용액으로서 이용될 수도 있다. 주사가능한 용액은 'AMMONUL'로서 판매되고 있다.
염 형태들은 개선된 분해 특성을 나타낼 수 있지만, 특정 염들, 특히 나트륨 또는 클로라이드 염들은 간질환과 관련된 질병들, 가령 간성뇌증을 앓는 환자들을 치료할 때 바람직하지 않을 수 있다. 예를 들어, 고 나트륨 섭취는 복수(腹水; ascites), 유체 과다 및 전해액 불균형으로 되기 쉬운 간경변 환자들에게 위험할 수 있다. 유사하게는, 특정 염들은, 증가된 삼투압 때문에, 즉 용액이 고장성(hypertonic)으로 되기 때문에 정맥내 투여가 곤란하다. 고농도의 과도한 염은 교대로 과잉의 유체 과부하를 유도하는 정맥내 투여를 위해 큰 부피의 용액을 희석시킬 것을 요구할 수 있다. 따라서, 간성뇌증 또는, 유체 과부하 및 전해질 불균형이 우세한 다른 상태의 치료에 선호될 수 있는 L-오르니틴 및 페닐아세테이트 염들의 제조에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시의 일부 양태들은, L-오르니틴 하이드로클로라이드 및 수산화칼륨을 제 1 용매 중에서 혼합하여 제 1 반응 혼합물을 형성하고; 상기 제 1 반응 혼합물에 제 2 용매를 부가하고; 상기 제 1 반응 혼합물로부터 염화칼륨을 분리하고; 페닐아세트산을 상기 제 1 반응 혼합물과 혼합하여 제 2 반응 혼합물을 형성하고; 상기 제 2 반응 혼합물로부터 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 분리하는 것을 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법을 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 방법은, 상기 반응 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 방법은, 염화칼륨을 분리하기 전에 상기 제 1 반응 혼합물을 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 방법은, L-오르니틴 페닐아세테이트를 추가로 포함하는 조성물을 재결정화시키는 것을 포함한다.
본 개시의 일부 양태들은 본원에서 개시된 방법에 의해서 제조된 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 개시의 일부 양태들은 약 1.5중량% 미만의 클로라이드 함량을 갖는 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 포함하되, 상기 조성물은 은(silver) 이온, 벤조산 또는 그의 염들을 함유하지 않는다. 일부 양태들에서, 상기 조성물은 L-오르니틴 결정화 또는 이량체화 부산물을 함유하지 않는다.
L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법, 특히 고효율의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법이 본원에 개시되어 있다. 이들 방법은 약학적으로 허용가능한 형태의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 대량 생산을 허용한다. 더욱이, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법은 불순물의 양이 적다는 추가적인 잇점을 갖는다.
정 의
본원에서 사용된 단락 제목은 문장 구성의 목적을 위한 것일뿐 기술된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본원에서 별도로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 당해 분야의 통상의 기술 중의 하나에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 용어 "포함한(including)" 뿐만 아니라 그의 다른 형태, 가령 "포함하다(include 또는 includes), 및 "포함된(included)은 비제한적으로 사용된 것이다. 용어 "갖는(having)" 뿐만 아니라 다른 형태, 가령 "갖는다(have 또는 has)", 및 "가졌다(had)"는 비제한적으로 사용된 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 청구범위의 연결어구 또는 본문에서, 용어 "포함한다(comprise(s))" 및 "포함하는(comprising)는 개방형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어들은 어구 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함한"과 동의어처럼 해석되어야 한다. 예를 들어 방법(process)과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 그 방법이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 부가적인 단계들을 포함할 수 있음을 뜻한다. 화합물, 제형, 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우에는, 용어 "포함하는"는 그 화합물, 제형, 또는 장치가 적어도 언급된 특징들 또는 성분들을 포함하지만, 부가적인 특징들 또는 성분들을 포함할 수도 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 통상의 유기적인 약어들은 아래와 같이 정의된다:
hr : 시간
IPC : 공정내 제어(in-process control)
IR : 속방성(immediate release)
KCl : 염화칼륨
KOH : 수산화칼륨
ORN : 오르니틴
PAA : 페닐아세트산
PAGN : 페닐아세틸글루타민
본원에서 사용되는 용어 "속방성"은 당해 기술분야의 숙련가에 의해서 의해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 비제한적 예로서, 투여 후 비교적 짧은 시간에 투여 형태로부터의 약물의 방출을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "제어 방출성(controlled release)" 및 "서방성(extended release)"은 각각 당해 기술분야의 숙련가에 의해서 이해되는 통상의 의미를 가지며, 비제한적 예로서, 연장된 시간에 걸쳐서 투여 형태로부터의 약물의 제어 방출을 포함한다. 예를 들어, 일부 양태들에서, 제어 방출성 또는 서방성 제형들은 비교가능한 속방성 형태의 것 보다 실질적으로 긴 방출 속도를 갖는 것들이다. 상기 두 용어는 호환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 수량, 수치값, 수, 백분율, 양, 또는 중량에 대해 당해 분야에서 통상의 기술 중의 하나로 받아들여질 수 있는 것으로 고려되는 기준 수량, 수치값, 수, 백분율, 양, 또는 중량으로부터 변하는 수량, 수치값, 수, 백분율, 양, 또는 중량에 관한 것이다. 다양한 양태들에서, 용어 "약"은 기준 수량, 수치값, 수, 백분율, 양, 또는 중량에 상대적인 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%의 가변성(variance)을 뜻한다.
본원에서 사용되는 용어 "경구 투여 형태"는 당해 분야의 숙련가에 의해서 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 비제한적 예로서, 환제, 정제, 코어(core), 캡슐, 캐플릿, 루스 파우더(loose powder), 액체 용액 또는 현탁액을 포함하여, 인간에게 경구 투여가능한 형태의 약물 또는 약물들의 제형을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "페닐아세트산"은 벤젠아세트산 또는 2-페닐아세트산으로도 알려져 있다. 그것은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
본원에서 사용되는 용어 "페닐아세테이트"는 하기 화학 구조를 갖는 페닐아세트산의 음이온성 형태를 뜻한다:
Figure pct00002
본원에서 사용되는 용어 "L-오르니틴 페닐아세테이트"는 L-오르니틴 양이온 및 페닐아세테이트 음이온으로 이루어진 화합물을 의미한다. 그것은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00003
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매들, 분산 매질, 피복제들, 항바이러스성 및 항균성 제제, 등장성 및 흡수성 지연제들 등을 포함한다. 약학 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 익히 알려져 있다. 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물 또는 제형 중에서 그의 사용이 고려된다. 보조 활성 성분들이 상기 조성물들 또는 제형들에 도입될 수도 있다. 또한, 당해 분야에서 통용되는 다양한 치료제들이 포함될 수 있다. 이들 및 다른 화합물들이 문헌, 예를 들어 「the Merck Index, Merck & Company, Rah way, NJ」에 기술되어 있다. 약학 조성물 중에 다양한 성분들을 포함시키는 것에 대한 고려가 예를 들어 문헌 「Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press」에 기술되어 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 바람직한 양태들의 화합물의 생물학적 효능 및 특성들을 유지하는 염들을 뜻하며, 상기 염들은 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 것들이다. 다수의 경우에 있어서, 바람직한 양태들의 화합물들은 아미노기들 및/또는 카복실기들 또는 그와 유사한 기들의 존재에 의해서 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염들이 무기산들 및 유기산들로 형성될 수 있다. 염들이 유도될 수 있는 무기산들은 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염들이 유도될 수 있는 유기산들은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델릭산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염들은 무기 및 유기 염기들로 형성될 수 있다. 염들이 유도될 수 있는 무기 양이온들은 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 망간 염들이 특히 바람직하다. 염들이 유도될 수 있는 유기 염기들은 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민들, 천연산 치환된 아민을 포함한 치환된 아민들, 사이클릭 아민들, 염기성 이온교환수지들 등, 특히 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 상기 염들 다수는 1987.09.11.자로 공개된 존스톤(Johnston) 등의 국제공개공보 제WO 87/05297호에 기재된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다(상기 문헌은 본원에서 그 전체가 참고로 인용됨).
본원에서 사용되는 "대상"은 인간 또는 인간이 아닌 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 암소, 양, 돼지, 염소, 인간이 아닌 영장류, 조류, 예를 들어 닭, 및 기타 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 목적으로 약학 조성물/제형을 투여하는 것을 뜻한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 질병에 걸리지는 않았지만 걸리기 쉽거나, 또는 그렇지 않더라도 특정 질병에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하여, 환자가 질병을 진전시킬 가능성을 경감시키는 것을 의미한다. 용어 "치료적 처치"는 제형을 이미 질병에 걸린 환자에게 투여하는 것을 의미한다.
L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법
본 개시의 일부 양태들은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 대량 생산에 사용될 수 있으며, 현저한 양의 불순물들, 가령 클로라이드 이온, 또는 부산물, 가령 L-오르니틴 결정화 또는 이량체화 부산물 없이 용이하게 규모화될 수 있다. 추가로, 상기 방법은 유리하게는 고비용의 정제기술, 예를 들어 공비 증류(azeotropic distillation) 또는 크로마토그래피의 사용을 생략한다. 본 발명의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 대량 생산에서 월등히 우수한 경제성 및 순도를 허용한다.
본 개시의 양태들은 저농도의 불순물들 및 부산물들을 갖는 L-오르니틴 페닐아세테이트의 조성물에 관한 것이다. L-오르니틴 페닐아세테이트 염 조성물 중의 불순물들 및 부산물들은 일부 환자들에게서 그들의 유해하거나 또는 위험한 효과들 때문에 그 조성물의 상업적 이용성을 제한할 수 있다. 불순물들은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조공정에 사용된 염들, 예를 들어 클로라이드 이온, 벤조에이트, 은 이온 등으로부터 유도될 수 있다. 부산물들은 결정화 또는 이량체화 반응들, 가령 L-오르니틴의 결정화 또는 이량체화에 기인할 수 있다. 따라서 본 발명의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 조성물은 현저한 개선을 제공하며, 광범위한 환자들에게서 그들의 의학적 용도를 허용한다.
본 개시의 일부 양태들은, L-오르니틴 하이드로클로라이드 및 수산화칼륨을 제 1 용매 중에서 혼합하여 제 1 반응 혼합물을 형성하고; 상기 제 1 반응 혼합물에 제 2 용매를 부가하고; 상기 제 1 반응 혼합물로부터 염화칼륨을 분리하고; 페닐아세트산을 상기 제 1 반응 혼합물과 혼합하여 제 2 반응 혼합물을 형성하고; 상기 제 2 반응 혼합물로부터 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 분리하는 것을 포함하는 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법을 포함한다.
일부 양태들에서, 상기 방법은 제 1 반응 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함한다. 상기 교반 단계는 약 90분 미만, 80분 미만, 70분 미만, 60분 미만, 50분 미만, 40분 미만, 30분 미만, 20분 미만, 또는 10분 미만동안 수행되거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위(예를 들어 약 10 내지 약 90분, 약 20 내지 90분, 약 20 내지 약 80분, 약 30분 내지 약 70분, 또는 약 40 내지 약 60분)에서 수행된다. 한 양태에서, 상기 교반 단계는 약 60 내지 90분동안 수행된다. 또 다른 비제한적 예로서, 교반은 제 1 반응 혼합물의 냉각 전 및/또는 후에, 및 제 2 용매를 제 1 반응 혼합물에 부가하기 전 및/또는 후에 수행될 수 있다. 일부 양태들에서, 교반 시간은 석출된 KCl의 재용해를 방지하도록 선택된다(예를 들어 충분히 짧은 기간의 교반 시간이 선택된다).
일부 양태들에서, 상기 방법은 염화칼륨을 분리하기 전에 제 1 반응 혼합물을 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 상기 양태들에서, 제 1 반응 혼합물은 약 10℃ 미만으로 냉각시킨다. 한 양태에서, 제 1 반응 혼합물은 약 0 내지 5℃로 냉각시킨다.
본원에 기술된 방법의 일부 양태들에서, 제 1 용매는 물을 포함하거나 또는 물이다. 한 양태에서, L-오르니틴 하이드로클로라이드가 수산화칼륨의 수용액에 부가된다. 상기 제 1 용매의 다른 비제한적 예들은 물과 하나 이상의 극성 용매들, 예를 들어 알콜 또는 폴리올 가령 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤의 혼합물을 포함한다.
본원에 기술된 방법의 일부 양태들에서, 제 2 용매는 알콜을 포함하거나 또는 알콜이다. 일부 양태들에서, 상기 제 2 용매는 에탄올을 포함하거나 에탄올이다. 상기 제 2 용매의 다른 비제한적 예는 알콜 또는 폴리올 가령 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합물이다. 또한, 상기 제 2 용매는 물을 포함할 수도 있다.
본원에 기술된 방법의 일부 양태들에서, 제 2 용매의 부가 후의 제 1 반응 혼합물은 제 1 용매와 제 2 용매를 약 1:1(v/v) 내지 약 1:8(v/v)로 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 제 1 반응 혼합물은 H2O와 에탄올을 약 1:1(v/v) 내지 약 1:8(v/v)로 포함한다. 특히 H2O와 에탄올의 비율은 약 1:1(v/v), 약 1:2(v/v), 약 1:3(v/v), 약 1:4(v/v), 약 1:5(v/v), 약 1:6(v/v), 약 1:7(v/v), 또는 약 1:8(v/v)로부터 선택되거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위(예를 들어 약 1:1(v/v) 내지 약 1:8(v/v), 약 1:2(v/v) 내지 약 1:7(v/v), 약 1:3(v/v) 내지 약 1:6(v/v), 또는 약 1:4(v/v) 내지 약 1:5(v/v))일 수 있다. 일부 양태들에서, 물과 에탄올의 비율은 KCl의 용해를 최소화하면서 용액 중의 L-오르니틴을 유지하도록 선택된다. 한 양태에서, 물과 에탄올의 비율은 약 1:4.3(v/v)이다.
본원에서 기술된 방법의 일부 양태들에서, 페닐아세트산은 제 1 반응 혼합물과 혼합하기 전에 제 3 용매 중에 용해된다. 일부 상기 양태들에서, 제 1 용매는 에탄올을 포함하거나 또는 에탄올이다. 상기 제 3 용매의 다른 비제한적 예는 알콜 또는 폴리올 가령 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합물이다. 또한, 상기 제 3 용매는 물을 포함할 수도 있다.
본원에서 기술된 방법의 일부 양태들에서, 수산화칼륨과 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 몰비는 적어도 약 1.1:1, 적어도 약 1.15:1, 적어도 약 1.2:1, 적어도 약 1.3:1, 적어도 약 1.4:1, 또는 적어도 약 1.5:1이거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위이다. 한 양태에서, 수산화칼륨과 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 몰비는 약 1.1:1이다. 또 다른 양태에서, 수산화칼륨과 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 몰비는 약 1.15:1이다. 또 다른 양태에서, 수산화칼륨과 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 몰비는 약 1.2:1이다.
본원에서 기술된 방법의 일부 양태들에서, L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 분리된 조성물의 클로라이드 함량은 약 2.5중량% 미만, 2.4중량% 미만, 2.3중량% 미만, 2.2중량% 미만, 2.1중량% 미만, 2.0중량% 미만, 1.9중량% 미만, 1.8중량% 미만, 1.7중량% 미만, 1.6중량% 미만, 1.5중량% 미만, 1.4중량% 미만, 1.3중량% 미만, 1.2중량% 미만, 1.1중량% 미만, 1.0중량% 미만, 0.9중량% 미만, 0.8중량% 미만, 0.7중량% 미만, 0.6중량% 미만, 0.5중량% 미만, 0.4중량% 미만, 0.3중량% 미만, 0.2중량% 미만, 또는 0.1중량% 미만이거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위이다. 특정 이론에 근거함이 없이, 놀랍게도 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 분리된 조성물의 클로라이드 함량은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 정제(재결정화)에 영향을 줄 수 있는 것으로 밝혀졌다.
특히 초기 분리 후 L-오르니틴 페닐아세테이트 조성물이 약 2.5중량% 내지 2.8중량%를 초과하는 클로라이드 함량을 포함하는 경우 재결정화가 덜 효과적이었다. 또한, 유기 염의 불균등화 및 클로라이드 함량(즉, Cl-)의 증가가 일어날 수 있다. 한 양태에서, 본원에서 기술된 방법에 의해서 제조된 조성물은 약 2.5중량% 미만이다. 또 다른 양태에서, 조성물의 클로라이드 함량은 약 1.5중량% 미만이다. 또 다른 양태에서, 조성물의 클로라이드 함량은 약 1.0중량% 미만이다.
본원에서 기술된 방법의 일부 양태들에서, 상기 방법은 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 재결정화하는 것을 추가로 포함한다. 재결정화는 단일 용매, 또는 용매 혼합물, 예를 들어 물과 하나 이상의 극성 용매 가령 알콜 및/또는 폴리올의 혼합물을 사용하여 이루어질 수 있다. 비제한적 예로서, 상기 조성물은 물과 메탄올의 용매 혼합물로부터 재결정화된다. 일부 추가의 양태에서, 상기 재결정화에 사용된 물과 메탄올의 부피비는 약 1:1 내지 약 1:10, 예를 들어 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10이거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위이다. 한 양태에서, 물과 메탄올의 부피비는 약 1:8이다. 본원에 기술된 한 양태에서, 재결정화된 조성물의 클로라이드 함량은 약 0.1중량% 미만, 0.09중량% 미만, 0.08중량% 미만, 0.07중량% 미만, 0.06중량% 미만, 0.05중량% 미만, 0.04중량% 미만, 0.03중량% 미만, 0.02중량% 미만 또는 0.01중량% 미만이거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위(예를 들어 약 0.01중량% 내지 약 0.1중량%, 약 0.02중량% 내지 약 0.09중량%, 약 0.03중량% 내지 약 0.08중량%, 또는 약 0.04중량% 내지 약 0.07중량%)이다.
본원에서 기술된 방법의 일부 양태에서, L-오르니틴 페닐아세테이트의 분리된 조성물은 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 약 5.0% 미만, 4.0% 미만, 3.0% 미만, 2.0% 미만, 1.0% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 범위로 포함한다. 특정 부산물들은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조도중에 형성될 수 있다. 예를 들어, L-오르니틴의 고리화는 락탐(즉, (S)-3아미노피페리딘-2-온)의 형성을 유도하며, 이것은 승온을 수반하는 제조 프로토콜에서 중요한 부산물인 것으로 알려져 있다. 또한, L-오르니틴과 같은 아미노산들은 특정 조건, 예를 들어 L-오르니틴의 2개의 분자가 분자간 축합을 수행할 수 있는 승온에서의 염기성 조건하에서 이량체화할 수 있는 것으로 알려져 있다. 본원에 기술된 방법은 L-오르니틴 페닐아세테이트를 분리하기 위해서 승온에서의 여하한 증류를 이용할 필요성을 없애주며, 그에 의해서 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물이 형성되는 것을 감소시키거나 방지한다. 일부 양태들에서, 분리된 조성물은 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 약 1.0% 미만 포함한다. 일부 추가의 양태들에서, 분리된 조성물에는 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물이 실질적으로 부재하거나, 또는 존재하지 않는다.
L-오르니틴 페닐아세테이트의 약학 조성물
본원에 개시된 일부 양태들은 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물, 특히 본원에서 기술된 방법에 의해서 제조된 조성물을 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 조성물은 약 1.5중량% 미만의 클로라이드 함량을 가지며, 일부 양태들에서, 상기 조성물에는 은 이온, 벤조산 또는 그의 염들이 존재하지 않는다. 일부 추가의 양태들에서, 상기 조성물은 약 1.4중량% 미만, 1.3중량% 미만, 1.2중량% 미만, 1.1중량% 미만, 1.0중량% 미만, 0.9중량% 미만, 0.8중량% 미만, 0.7중량% 미만, 0.6중량% 미만, 0.5중량% 미만, 0.4중량% 미만, 0.3중량% 미만, 0.2중량% 미만, 0.1중량% 미만, 0.09중량% 미만, 0.08중량% 미만, 0.07중량% 미만, 0.06중량% 미만, 0.05중량% 미만, 0.04중량% 미만, 0.03중량% 미만, 0.02중량% 미만, 또는 0.01중량% 미만의 클로라이드 함량을 갖거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정되된 범위의 클로라이드 함량을 갖는다. 한 양태에서, 상기 조성물은 약 0.1중량% 미만의 클로라이드 함량을 갖는다. 일부 양태들에서, 상기 조성물은 약 1.0%의 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물들을 포함한다. 일부 추가의 양태들에서, 상기 조성물은 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 약 1.0% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1 % 미만으로 포함한다. 일부 추가의 양태들에서, 상기 조성물에는 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물이 실질적으로 부재하거나, 또는 존재하지 않는다.
일부 양태들에서, 상기 조성물은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 결정질 형태들 하나 이상, 또는 그들의 조합물들을 포함한다. L-오르니틴 페닐아세테이트의 다양한 결정질 형태들이 미국공개공보 제2010/0280119호에 개시되어 있으며, 상기 공보는 참고로 인용된다. 특히 L-오르니틴 페닐아세테이트의 결정질 형태들은 형태 I(대략 4.9°, 13.2°, 17.4°, 20.8° 및 24.4° 2θ에서 XRPD 특성 피크를 보여줌), 형태 II(대략 6.0°, 13.9°, 14.8°, 17.1°, 17.8° 및 24.1° 2θ에서 XRPD 특성 피크를 보여줌), 또는 형태 III(대략 5.8°, 14.1°, 18.6°, 19.4°, 22.3° 및 24.8° 2θ에서 XRPD 특성 피크를 보여줌)을 포함한다. 당해 분야에서 잘 이해되고 있듯이, X-선 회절 패턴들이 상이한 기구들에서 계측될 때 실험적 가변성 때문에 2개의 θ 값들이 0.2°(즉, + 0.2°) 이내인 경우 피크 위치들은 동일해질 수 있다.
본 개시의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 조성물은 대상(예를 들어 인간)에게 투여하기 위해서 제형화될 수 있다. L-오르니틴 페닐아세테이트, 및 그에 따른 본원에 개시된 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액과 함께 투여하기 위해서 제형화될 수 있다. 따라서 L-오르니틴 페닐아세테이트는 약학 분야에서 통상적인 표준의 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)을 갖는 약제로 제형화될 수 있다. 상기 제형의 정확한 성질은 원하는 투여 경로를 비롯한 몇몇 인자들에 따라 좌우된다. 전형적으로, L-오르니틴 페닐아세테이트는 경구, 정맥내, 위내, 피하, 혈관내 또는 복강내 투여용으로 제형화된다.
약학 담체 또는 희석액은 예를 들어 물 또는 등장성 용액, 가령 물 또는 생리식염수(normal saline) 중의 5% 덱스트로스일 수 있다. 고상의 경구 투여 형태들은 활성 화합물과 함께 희석액들, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제들, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제들, 예를 들어 전분들, 아라비아껌, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제들, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 비등 혼합물들(effervescing mixtures); 염료들; 습윤화제들; 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트, 아우릴설페이트; 및, 일반적으로, 약학 조성물들에 사용되는 무독성 및 약리학적 불활성 물질들을 함유할 수 있다. 이러한 약학 제제들은 공지의 방식으로, 예를 들어 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅, 또는 필름-코팅 공정들에 의해서 제조될 수 있다. 고상의 경구 투여 형태들은 L-오르니틴 페닐아세테이트의 속방성 또는 제어 방출성을 제공할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산제들은 시럽들, 유탁액들 또는 현탁액들일 수 있다. 시럽들은 담체들, 예를 들어 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로스 또는 사카로스들을 함유할 수 있다. 현탁액들 및 유탁액들은 담체, 예를 들어 천연 껌, 한천, 알긴산나트륨, 펙틱, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 필수적으로 L-오르니틴 페닐아세테이트 및 약학적으로 허용가능한 담체로 구성될 수 있다. 따라서 상기 약학 조성물은 L-오르니틴 페닐아세테이트 이외에는 다른 아미노산들을 실질적으로 함유하지 않는다. 또한, 상기 약학 조성물은 L-오르니틴 페일아세테이트 이외에 미량의 다른 염들을 함유한다.
경구 투여 제형들은 일반적으로 약 500㎎ 내지 약 50gdml 범위의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 용량을 포함한다. 일부 양태들에서 일부 양태들에서, L-오르니틴 페닐아세테이트는 약 2.0g, 약 2.5g, 약 3.0g, 약 3.5g, 약 4.0g, 약 4.5g, 약 5.0g, 약 5.5g, 약 6.0g, 약 6.5g, 약 7.0g, 약 7.5g, 약 8.0g, 약 8.5g, 약 9.0g, 약 9.5g, 또는 약 10.0g의 용량이거나, 또는 상기 수치값 중의 어느 2개에 의해서 정의된 용량 범위(예를 들어 5.0g 내지 8.0g)의 용량이다. 한 양태에서, 경구 투여 용량은 약 2.5g이다. 또 다른 양태에서, 경구 투여 용량은 약 5g이다.
정맥내 투여 제형들은 일반적으로 L-오르니틴 페닐아세테이트의 용량을 약 500㎎ 내지 약 50g(바람직하게는 약 1g 내지 약 25g, 약 2.0g 내지 약 20g, 또는 약 2.5g 내지 약 10g)의 범위로 포함할 수도 있다. 일부 양태들에서, 정맥내 투여 제형은 약 5mg/mL 내지 약 300mg/mL(바람직하게는 약 25mg/mL 내지 약 200mg/mL, 보다 바람직하게는 약 40mg/mL 내지 약 60mg/mL)의 L-오르니틴 페닐아세테이트 농도를 갖는다.
상기 약학 조성물은 선택적으로 배치될 수 있으며 밀봉 포장된다. 밀봉 포장은 수분 및/또는 주위 공기가 상기 조성물 또는 약제와 접촉하는 것을 경감시키거나 방지할 수 있다. 일부 양태들에서, 상기 포장은 기밀 밀봉(hermetic)을 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 포장은 진공하에서 밀봉된 패키지 내에서 불활성 가스(예를 들어 아르곤)로 밀봉된다. 따라서, 포장은 포장물 내부에 저장된 조성물 또는 약제에 대한 분해를 억제하거나 분해 속도를 감소시킬 수 있다. 다양한 유형의 밀봉 포장이 당해 분야에 알려져 있다. 예를 들어 미국특허 제5,560,490호는 약제에 대한 예시적인 밀봉 포장을 개시하고 있으며, 상기 특4허는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다.
일부 양태들에서, 상기 조성물은 추가로 충분히 낮은 클로라이드 함량을 포함할 수 있다. 비제한적 예로서, L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물의 클로라이드 함량은 약 1.0중량% 미만, 0.9중량% 미만, 0.8중량% 미만, 0.7중량% 미만, 0.6중량% 미만, 0.5중량% 미만, 0.4중량% 미만, 0.3중량% 미만, 0.2중량% 미만, 0.1중량% 미만, 0.09중량% 미만, 0.08중량% 미만, 0.07중량% 미만, 0.06중량% 미만, 0.05중량% 미만, 0.04중량% 미만, 0.03중량% 미만, 0.02중량% 미만, 또는 0.01중량% 미만일 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물에는 은 이온, 벤조산 또는 그의 염들, 또는 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물이 부재할 수 있다.
치료 방법
본 개시의 일부 양태들은 본원에서 기술된 유효량의 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 약학 조성물을 그의 필요 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하여 고 암모니아 혈증을 치료하거나 또는 호전시키는 방법에 관한 것이다. 일부 양태들에서, 대상은 급성 간부전 또는 만성 간질환들을 갖는다. 일부 양태들에서, 대상은 간경화 또는 간대상부전(liver decompensation)을 갖는다. 일부 상기 양태들에서, 만성 간질환 또는 간경화는 차일드-푸흐 클래스(Child-Pugh class) A, B 또는 C의 분류를 갖는다. 일부 양태들에서, 대상은 간성뇌증을 갖는다. 또 다른 일부 양태들에서, 대상은 간문맥항진증(portal hypertension)을 갖는다. 일부 양태들에서, 대상은 요소회로질환을 갖는다.
일부 양태들에서, L-오르니틴 페닐아세테이트는 약 0.1g/day 내지 약 50g/day, 약 0.5g/day 내지 약 45g/day, 약 1g/day 내지 약 40g/day, 약 1.5g/day 내지 약 35g/day, 약 2g/day 내지 약 30g/day, 약 2.5g/day 내지 약 25g/day, 약 3g/day 내지 약 20g/day, 또는 약 5g/day 내지 약 15g/day의 양으로 투여된다. 일부 양태들에서, 상기 약학 조성물은 매일 적어도 1회 투여하기 위한 것이다. 일부 양태들에서, 상기 약학 조성물은 매일 2회 이상 투여하기 위한 것이다.
실시예
실험들 및 성취된 결과들을 포함한 하기 실시예들은 오로지 예시를 목적으로 제공된 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1: 미정제 L-오르니틴 페닐아세테이트를 생산하는 대규모 배치(batch) 공정
제 1 반응기에 KOH 4.05kg(61.38mol)을 채워 넣고, 이것을 H2O 10.4L(10.4kg) 중에 용해시키고 투명 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 후속적으로, L-오르니틴 HCl 9.00kg(53.37mol)을, 약 15 내지 25℃에서 상기 KOH 용액에 2 분획으로 부가하여 현탁액을 생성하였다. 이어서, 에탄올 45.0L(35.5kg)을 15 내지 25℃에서 상기 현탁액에 부가하고 대략 15 내지 20분동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 약 0 내지 5℃로 냉각시키고 그 온도에서 적어도 60분동안, 그러나 90분을 넘지 않게 교반하였다. 별도로, 제 2 반응기에서 페닐아세트산(PAA) 8.72kg(64.05mol)을 에탄올 36.0L(28.4kg) 중에 용해시키고 완전 용해가 일어날 때까지 15 내지 25℃에서 교반하였다. 제 1 반응기의 냉각 현탁액을 다층 여과(depth filtration)를 통해서 PAA 용액으로 여과하여 석출된 KCl을 제거하고, 필터 케이크를 0 내지 5℃에서 에탄올 약 18.0L(14.2kg)로 세척하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 약 15 내지 30분동안 교반하고 진한 백색 현탁액을 형성하였다. 반응 혼합물을 45 내지 55℃에서 진공 농축시켜서(공비 증류) 약 90L의 최종 부피에 도달하게 하고, 이것을 15 내지 25℃에서 적어도 2시간동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하여 미정제 L-오르니틴 페닐아세테이트를 얻은 다음, 이것을 에탄올 36.0L(28.4kg)로 세척하고, 대략 50℃에서 적어도 12시간동안 진공 건조시켰다. 클로라이드 적정으로부터의 분석 데이터에 기초하여 계산된 수율: 88.4%(14.00kg)
이러한 공정에서, 빈약하게 수행된 일괄 공비 증류(azeotropic distillation on scale)는 제 1 사이클 후 현탁액의 모액 중에 대략 10% H2O를 제공한다. 제 2 증류 후 혼합물을 밤새 교반하였다. 물의 레벨이 비교적 낮았으며 (여과되고 건조된 생성물에서 높은 Cl- 레벨로 보여지는) 염들의 상당한 석출이 그 시간동안 일어나는 것이 관측되었다. 외부수의 부가에 의한 슬러리 중의 물 레벨의 조정으로 시스템에서의 원하는 클로라이드 분포를 회복하지 못하였으며 나중에 미정제 생성물을 분리하였다. 낮은 물 레벨(3% vs. 8%)과 오랜 교반시간(16시간 vs. 2시간)의 조합이 KCl 석출을 담당하였던 것으로 여겨진다. 놀랍게도, 미정제 생성물 중의 높은 염 함량은 그의 화학양론[D20 - 1.000:1.002(PAA/L-ORN) 중에서 1H-NMR에 의해서 측정됨]에 영향을 주지 않았다. IPC 샘플들로부터 유도된 재료를 사용한 실험실 실험들은 통상의 재결정화에 의한 미정제 생성물 중의 클로라이드 레벨의 감소가 4.57중량%이었다는 것을 나타내었다. 따라서, 배치는 일괄 재결정화되지 않았다.
실시예 2: 미정제 L-오르니틴 페닐아세테이트를 생산하는 개선된 대규모 배치 공정
제 1 반응기(100L)에 KOH 4.05kg(61.38mol)을 채워 넣고, 이것을 H2O 10.4L(10.4kg) 중에 용해시키고 투명 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 후속적으로, L-오르니틴 HCl 9.00kg(53.37mol)을, 약 15 내지 25℃에서 상기 KOH 용액에 2 분획으로 부가하여 현탁액을 생성하였다. 이어서, 에탄올 45.0L(35.5kg)을 15 내지 25℃에서 상기 현탁액에 부가하고 대략 15 내지 20분동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 약 0 내지 5℃로 냉각시키고 그 온도에서 적어도 60분동안, 그러나 90분을 넘지 않게 교반하였다. 별도로, 제 2 반응기(450L)에서 페닐아세트산(PAA) 8.72kg(64.05mol)을 에탄올 36.0L(28.4kg) 중에 용해시키고 완전 용해가 일어날 때까지 15 내지 25℃에서 교반하였다. 제 1 반응기의 냉각 현탁액을 다층 여과를 통해서 PAA 용액으로 여과하여 석출된 KCl을 제거하고, 필터 케이크를 0 내지 5℃에서 에탄올 약 36.0L(28.4kg)로 세척하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 대략 2시간분동안 교반하고 진한 백색 현탁액을 형성하였다. 상기 현탁액을 원심 분리하여 미정제 L-오르니틴 페닐아세테이트를 얻은 다음, 이것을 에탄올 36.0L(28.4kg)으로 세척하고, 대략 50℃에서 적어도 10시간동안 진공 건조시켰다. 수율: 95.1%(13.62kg); 분석을 위해 보정되지 않음. 미정제 L-오르니틴 페닐아세테이트는 클로라이드(Cl-) 약 1.28중량%을 함유하였다.
실시예 2의 공정은 하기 반응식으로 설명된다:
Figure pct00004
실시예 3: L-오르니틴 페닐아세테이트의 재결정화
제 1 반응기에서 실시예 2의 미정제 L-오르니틴 페닐아세테이트 13.12kg(48.89mol)를 부가한 후 H2O 32.8L(32.8kg)을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 15 내지 25℃에서 대략 15 내지 30분동안 교반하였다. 이어서 생성된 용액을 미립자 필터(particle filter)(0.2㎛)를 통해서 제 2 반응기로 여과하였다. 상기 미립자 필터를 메탄올 262.4L(207.8kg)를 사용하여 제 2 반응기로 세척하고 현탁액을 형성하였다. 상기 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 0 내지 5℃에서 대략 60분동안, 그러나 90분을 넘지 않게 교반하였다. 냉각 후 결정질 고체(L-오르니틴 페닐아세테이트)가 석출되었다. 석출물을 원심분리하고 메탄올 52.5L(42.6kg)로 세척하였다. 최종 생성물을 대략 50℃에서 적어도 10시간동안 진공 건조시켰다. 원하는 생성물을 밀링(milling)하여(1.0㎜의 체) 디럼핑(delumping)하였다. 수율: 전체 70.5%(9.72 kg)(재결정화만에 대한 수율 74.1%). 재결정화된 L-오르니틴 페닐아세테이트는 클로라이드(Cl-) 약 0.08중량%를 함유하였다.

Claims (26)

  1. L-오르니틴 하이드로클로라이드 및 수산화칼륨을 제 1 용매 중에서 혼합하여 제 1 반응 혼합물을 형성하고;
    상기 제 1 반응 혼합물에 제 2 용매를 부가하고;
    상기 제 1 반응 혼합물로부터 염화칼륨을 분리하고;
    페닐아세트산을 상기 제 1 반응 혼합물과 혼합하여 제 2 반응 혼합물을 형성하고;
    상기 제 2 반응 혼합물로부터 L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 분리하는 것
    을 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 반응 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염화칼륨을 분리하기 전에 상기 제 1 반응 혼합물을 냉각시키는 것을 추가로 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 제 1 반응 혼합물을 약 0 내지 5℃로 냉각시키는 것인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 용매가 물인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 2 용매가 알콜을 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 제 2 용매가 에탄올을 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    제 2 용매의 부가 후 제 1 반응 혼합물이 H2O와 에탄올을 약 1:1(v/v) 내지 1:8(v/v)로 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 반응 혼합물과 혼합하기 전에 페닐아세트산을 제 3 용매 중에 용해시키는 것인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 제 3 용매가 에탄올을 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    수산화칼륨과 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 몰비가 적어도 약 1.1:1인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    페닐아세트산과 L-오르니틴 하이드로클로라이드의 몰비가 적어도 약 1.2:1인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물의 클로라이드 함량이 약 2.5중량% 미만인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물의 클로라이드 함량이 약 1.5중량% 미만인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물을 재결정화하는 것을 추가로 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 조성물을 물과 메탄올의 용매 혼합물로부터 재결정화하는 것인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    재결정화에 사용된 물과 메탄올의 부피비가 약 1:1 내지 약 1:10인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    재결정화된 조성물의 클로라이드 함량이 약 0.1중량% 미만인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 약 5.0% 미만 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 조성물이 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 약 1.0% 미만 포함하는, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 함유하지 않는 것인, L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항의 L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법에 따라 제조된 조성물.
  23. 약 1.5중량% 미만의 클로라이드 함량을 갖는, L-오르니틴 페닐아세테이트를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 은 이온, 벤조산 또는 그들의 염을 함유하지 않는 것인, 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    클로라이드 함량이 약 0.1중량% 미만인, 조성물.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 약 1.0% 미만 포함하는, 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 조성물이 L-오르니틴 고리화 또는 이량체화 부산물을 함유하지 않는 것인, 조성물.
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