JPH02180897A - レニン阻害ジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許−ＡＩ７２，３４６、同−Ａｌ７２，３
４７、同−Ａｌ８９，２０３、同−Ａ２２９，６６７、
同−Ａ２３０．２６６、同−Ａ２５５．０８２、同−Ａ
２７３．８９３および同−Ａ２７４．２５９の各明細書
にはジペプチド誘導体およびレニン阻害剤としてのその
使用を開示している。

従来必須とみなされてきた構造要素が存在しないにもか
かわらず、予想外なことにインビボおよびインビトロに
おいて酵素レニンを極めて有効に阻害する新規なジペプ
チド誘導体が本発明によって見出された。

本発明はつぎの式■ の化合物およびその生理学的に許容しうる塩に関する。

上記式中、 Ｒ１は互いに独立していて水素、（ＣＩ−Ｃｔ。）−ア
ルキル〔これは場合により１個所または２個所で不飽和
でありかつ場合によりヒドロキシル、（ＣＩ−ＣＦ）−
アルコキシ、（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルカノイルオキシ、カ
ルボキシル、（ｃｉ−ｃｔ）−アルコキシカルボニル、
ＣＬ　Ｂｒ、アミノ、（Ｃｓ−Ｃｔ）−アルキルアミノ
、ジー（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルアミノ、（ＣＩ−〇ｍ
）−アルコキシカルボニルアミノ、〔Ｃ２−〇ｐｓ）−
アラルコキシカルボニルアミノおよび９−フルオレニル
メチルオキシカルボニルアミノからなる群より選択され
る３個までの同一または相異なる基により置換されてい
る〕または（ＣＳ−Ｃ８）−シクロアルキル、（ｃｓ−
ｃｍ）−シクロアルキル−（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、
（Ｃ＠−Ｃ８）−アリール〔これはＦ　、　ＣＱ、　Ｂ
ｒ、１１ヒドロキシル、（ＣＩ−Ｃ２）−アルコキシ、
（ｃ、−ｃｙ）−アルキル、（Ｃ１−ｃｙ）−アルコキ
シカルボニル、アミノ、場合により２個までのハロゲン
により置換されているアニリノ、およびトリフルオロメ
チルからなる群より選択される１個または２個の同一ま
たは相異なる基によって場合により置換されている）　
；　（Ｃｏ−Ｃｔａ）−アリール−（ｃｔ−ｃｉ）−ア
ルキル〔ここでアリール部分はＦ、０１２％Ｂｒ、Ｉ、
ヒドロキシル、（Ｃ１−ＣＦ）−アルコキシ、（ＣＩ−
Ｃｙ）−アルキル、（ＣＩ−ＣＴ）−アルコキシカルボ
ニル、アミノ、（ＣＩ−Ｃｙ）−アルキルアミノ、ジー
（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルアミノ、カルボキシル、カル
ボキシメトキシ、アミノ−ｃｃｌ−Ｃｙ）−アルキル、
（Ｃ３−Ｃｔ）−アルキルアミノ−（ＣＩ−ＣＦ）−ア
ルキル、ジー（ＣＩ−ＣＦ）−アルキルアミノ−（ＣＩ
−Ｃｒ）−アルキル、（ｃｉ−ｃｙ）−アルコキシカル
ボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ
Ｉ−ＣＦ）−アルコキシスルホニル、スルホ−およびグ
アニジノメチルからなる詳より選択されるｌ債または２
個の同一または相異なる基によって場合により置換され
ている）を示すか、または３−〜８−員単環式もしくは
７−〜１３−員二環式複素環の基〔これは環員子として
少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および
／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しかつＦｌＣ
（１，Ｂｒ、ヒドロキシル、（ＣＩ−Ｃｙ）　−７ルコ
キシ、（ＣＩ−Ｃ７）−アルキル、（ｃｉ−ｃｙ）−ア
ルコキシカルボニル、アミノまたはトリフルオロメチル
からなる群より選択される１個、２個または３個の同一
まｔ；は相異なる基によって場合により置換されている
〕を示すか、または隣接する窒素原子およびＲ１と一緒
になって３−〜８−員の単環もしくは７−〜１３−員の
二環〔これは環員子として少なくとも１個の炭素原子、
１〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄もしくは
酸素原子を有しかつ（ＣＩ−ＣＩ）−アルキル、ヒドロ
キシル、ヒドロキシ−（ｃ、−ｃｓ）−アルキル、（Ｃ
ＩＣ５）−アルコキシ、（ｃｉ−ｃｍ）−アルコキシ−
（ＣＩ−Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、カルボキシ
−（ＣＩ−ＣＯ）−アルキル、（ＣＩ−Ｃａ）−アルコ
キシカルボニル、（ｃｉ−ｃｓ）−アルコキシカルボニ
ル−（Ｃ１−ＣＩ）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ア
ミノ−（ＣＩ−ＣＩ）−アルキル、（Ｃｔ−Ｃａ）−ア
ルキルアミノ−（Ｃｔ−Ｃｍ）−アルキル、ジー（ｃｉ
−ｃｍ）−アルキルアミノまたはジー（ｃｉ−ｃｍ）−
アルキルアミノ−（ｃｔ−ｃａ）−アルキルからなる群
より選択されるｌ（１，２個または３個の同一または相
異なる基によって場合により置換されている〕を形成し
、 Ａはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン、アス
パラギン、アスパラギン酸、／−２−チエニルアラニン
、β−３−チエニルアラニン、β−２−７リルアラニン
、β−３−７リルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
ン、アラニン、２−４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４
−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
オニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリ
ジルアラニン、シクロへキシルアラニン、シクロへキシ
ルグリシン、ｔｉ＋−メチルヒスチジン、０−メチルチ
ロシン、ｏ−ベンジルチロシン、０−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルチロシン、フェニルグリシン、■−す７・チルアラニ
ン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニ
ン、ノルバリン、β−２−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニ
ン、β−３−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、２−フル
オロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン
、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、シス
ティン、Ｓ−メチルシスティン、１．２，３．４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニル
アラニン、ＤＯＰＡ、　Ｏ−ジメチルドーパ、２−アミ
ノ−３−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキソール
−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミ
ノ−４−（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル）
−七リン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）
−デヒドロフェニルアラニン、（１，３−ジオキソラン
−２〜イル）アラニン、Ｎ−ピロリルアラニン、（１−
３−または４−ピラゾリル）アラニン、（４−チアゾリ
ル）アラニン、（２−４−または５−ピリミジル）アラ
ニン、シクロベンチルグリシン、ｔｅｒｔ−ブチルグリ
シンまたはフェニルセリンからなる群より選択される天
然または非天然アミノ酸の基であって、そのＮ−末端が
−Ｃ３−に結合しモしてＣ−末端が−Ｂ−に結合してお
り、かつ各アミノ基は場合により（ＣＩ−ＣＳ）−アル
キル、ホルミル、（ＣＩ−Ｃｍ）−アルコキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニルによって置換される
ことができる基であり、 ＢはＡに定義した天然または非天然アミノ酸の基であっ
て、そのＮ−末端が−へ−に結合しモしてＣ−末端が−
ＮＨ−ＣＨ−Ｒ”に結合しており、かつ該アミノ基は場
合によりＡに記載のように置換されることができる基で
あり、 Ｒ’ｊｉ水素、（ＣＩ−Ｃ１ｅ）　−７ルキシ、（Ｃａ
−Ｃｙ）−シクロアルキル、（Ｇｏ−Ｃｙ）−シクロア
ルキル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃｓ−Ｃ＋４）
−アリール、（Ｃ，−Ｃ□、）−アリール−（ＣＩ−Ｃ
４）−アルギルまたは複素環式基−（ＣＩ−Ｃ４）−ア
ルキル（この複素環は４〜７個の環員を含有し、そのう
ちの１個または２個は硫黄および／または酸素原子であ
る）を示し、 Ｄはつぎの基 −ＣＨ，−５ｏｘ−または −ＣＨ，−ＮＨ− からなる群より選択される基を示し〔ここでＲ３は水素
；　（ＣＩ−ＣＩ。）−アルキル；　（ｃ＋−ｃｍ）　
−アルカノイル；　（ｃｍ−ｃｓ）−シクロアルカノイ
ル；フェニル、フェニル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルも
しくはベンゾイル（該基の各々はその芳香族部分が（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、
　ＣＱ％Ｆ、Ｂｒ、ニトロ、トリフルオロメチルからな
る群より選択される１個、２個または３個の基によりま
たは１個のメチレンジオキシによって場合により置換さ
れている’）　　；　（ＣＩ−ＣＩ。）−アルキルアミ
ノチオカルボニル、（Ｃｘ−ＣＩ。）−アルキルアミノ
カルボニル（各々の（ＣＩ−Ｃ□、）−アルキル基はＲ
１に記載のように置換されることができる）、（ｃ＋−
ｃｍ）−アルカノイルオキシ−（ＣＩ−Ｃり一アルキル
、（ＣＩ−ＣＳ）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ
Ｉ−ａＸ）−アルキルまたはっぎの基 を示し、 Ｒ４は水素、（ＣＩ−Ｃｉ）　　７　シカ／イル、（Ｃ
ｍ−Ｃｍ）−シクロアルカノイル、フェニルカルボニル
、フェニル−（Ｃ，−Ｃａ）−アルカノイル、Ｎ　−（
ｃ　、−０４）−アルキル−１，４−ジヒドロニコチノ
イル、つぎの基 （上記基において、Ｒは天然アミノ酸の側鎖である）、
または（ＣニーＣ５）−アルコキシカルボニル、（ｃｓ
−ｃｍ）−シクロアルキルオキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、　（ＣＩ−Ｃ，）−アルカノイルオキシ
−（Ｃ，−ＣＳ）−アルコキシカルボニル、フェニルカ
ルボニルオキシ−（ＣＩ−Ｃｉ）−アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ，−ＣＳ）−アルカノイル、ｔ　’ｒ　’ｉ　
−（ＣＩ−Ｃｔ）−アルキル、フェニルカルボニルオキ
シ−（Ｃｘ−Ｃｚ）−アルキル、（ＣＩ−Ｃｓ）−アル
カノイルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノメチ
ルまたは場合により置換されたアクリル酸誘導体（これ
は３位を介して結合されている）を示し、かつフェニル
を含有する全ての基Ｒ’　ｉ：おいて該フェニル基は（
Ｃ１−Ｃ４）　　”！にキル；　（ＣＩ−Ｃ４）−アル
コキシ、ＣＱ、　Ｆ、　Ｂｒ、ニトロ、トリフルオロメ
チルからなる群より選択されるＩ側、２（ＩＩまたは３
１の基によりまたは１個のメチレンジオキシによって場
合により置換されていることができ、 Ｘは０、ｌまたは２を示す〕、そして Ｅは存在しないかまたはつぎの基 −（ＣＨｇ）＋−ｔ− ＣＨＦ− −ＣＦ’、− （ここでＲ３は前述の定義を有し、Ｒ情を天然アミノ酸
の側鎖、ヒドロキシ−（ｃｔ−ｃｓ）−アルキル、（Ｃ
Ｉ−ＣＩ）−アルコキシまたは（Ｃｘ−Ｃａ）−アルケ
ニルオキシを示し、Ｒ・は水素または（Ｃｉ−Ｃｍ）−
アルキルであり、ｙは０．１または２を示す）からなる
群より選択される基を示し、モしてＸは存在しないかま
たはつぎの基 からなる群より選択される基を示し、モしてＹは水素、
フッ素、（Ｃｔ−Ｃｍ）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ，）−
シクロアルキル、（ｃｔ−ｃｓ）−アルコキシ、（ｃｓ
−ｃｍ）−シクロアルコキシ、アミノ、（ｃｔ−ｃｍ）
−アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−Ｃａ）−アルキルアミ
ノ、ＣＣａ−ＣＩａ）−アリール、（ＣＩ−ＣＩ４）−
アリール−（Ｃ１−Ｃａ）−アルキル（ここで各アリー
ル基は置換されていないか、または前記Ｒ３で定義した
ように七ノー　ジーまたはトリ置換されることができる
）、ヒドロキシル、アジド、アジド（ｃｔ−ｃｍ）−ア
ルキル、（Ｃｔ−Ｃｍ）−アルキルチオ、（ｃｉ−ｃｍ
）−アルキルスルフォニル、（ｃｓ−ｃａ）　−シクロ
アルキルチオ、（ＣＩ−Ｃ４）−シクロアルキルスルフ
ォニル、複素環式基または複素環式基（ＣＩ−Ｃｉ）−
アルキル（ここで各複素環は少なくとも１個の炭素原子
および０、ＮまたはＳからなる系より選択される１〜６
個のへテロ原子を有する３−〜８−員単環または７−〜
１３−員二環である）を示す。

式ｌの化合物におけるキラリティーの中心はＲまたはＳ
またはＲ，Ｓ配置を有することができる。

アルキルは直鎖状または分校鎖状であることができる。

例えばアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルカノイルおよびアラルキルのよう
なアルキルから誘導される基にも上記と同じことが適用
される。

またシクロアルキルはアルキル置換基例えば４−メチル
シクロヘキシルまたは２．３−ジメチルシクロペンチル
を意味する。

（ＣじＣｒ　ａ）−アリールは例、ｔ　ハフェニル、ナ
フチル、ビフェニリルまたはフルオレニルであるが、フ
ェニルがより好ましい。同じことはアリールから誘導さ
れる基例えばアリールオキシ、アロイル、アラルキルお
よびアラルキルオキシについても言える。アラルキルは
ｃＣｌ−ＣＩ）−アルキルに結合されている非置換また
は置換（０１Ｃ＋　４）−アリール基例えばベンジル、
ａ−およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよびア
ルコキシベンジルを意味するが、しかしアラルキルはこ
れらの基に限定されるものではない。

環員として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素
原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有する
３−〜８−員単環または７−〜１３−員二環の複素環の
基は、例えばＫａＬｒｉＬｚｋｙ、　Ｌａｇｏｗｓｋｉ
、　Ｃｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ　ｏｆ　ＨｅＬｅｒｏ−ｃｙ
ｃｌｅｓ、Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　１
９６８．　ｐａｇｅｓ　３−５に定義されたヘテロ芳香
族の基並びにその部分的または完全に水素化された誘導
体を意味する。

該ヘテロ芳香族基はＦ　、　ＣＱ、Ｂｒ、ヒドロキシル
、（ＣＩ−Ｃｔ）−アルコキシ、（ＣＩ−Ｃｒ）−アル
キル、（ＣＩ−Ｃｔ）−アルコキシカルボニル、アミノ
またはトリフルオロメチルからなる群より選択される１
個、２個または３個好ましくは１個または２個の同一ま
たは相異なる基によって置換されることができる。単環
式へテロ芳香族の例としてはチオフェン、フラン、ビロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン
、ピリミジン、ピリダジン、１．２．４−トリアゾール
、チアゾール、テトラゾール、インチアゾール、オキサ
ゾールおよびイソアゾールを挙げることができる。二環
式へテロ芳香族の例としてはベンゾチオフェン、ベンゾ
フラン、インドール、イソインドール、インダゾール、
ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、７タラ
ジン、キノキサリン、キナゾリンおよびシンノリンを挙
げることかできる。同じことはへテロアリールから誘導
される基例えば完全にまたは部分的に水素化されたヘテ
ロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールお
よびヘテロアリール−アルキルにも適用される。

式Ｉにおけるアミノ酸ＡおよびＢはアミド結合によって
一緒に結合しており、これらはＬまたはＤまＩ；はり、
Ｌ配置好ましくはＬ配置の天然または非天然α〜ルアミ
ノである。

式Ｉの化合物の塩は特に薬学的に使用可能ま、たは無毒
性塩を意味する。

これらの塁の塩は例えば酸性基例えばカルボキシルを含
有する式Ｉの化合物からアルカリ金属またはアルカリ土
類金属例えばＮａ、　Ｋ、　ＫｇおよびＣａ並びに生理
学的に許容しうる有機アミン例えばトリエチルアミンお
よびトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンを用いて
形成される。

塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する
式■の化合物は、無機酸例えば塩酸、硫酸または燐酸お
よび有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢酸、クエ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸および
Ｐ−）ルエンスルホン酸を用いて塩を形成する。

好ましい式Ｉの化合物は以下の定義を有する化合物であ
る。すなわち Ｒ１が互いに独立していて水素、（ｃａ−ｃｔａ）アル
キル〔これは場合によりヒドロキシル、　（ＣＩ−Ｃ４
）−アルコキシ、（ＣＩ−０４）−アルカノイルオキシ
、カルボキシル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシカルボニ
ル、ＣＩ２、Ｂｒ、アミノ、（ＣＩ−０４）−アルキル
アミノ、ジー（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアミノま・たは
（Ｃ３−Ｃａ）アルコキシカルボニルアミノからなる群
より選択される３個までの同一または相異なる基により
置換されている〕またはＣＣＶ−Ｃｒ）−シクロアルキ
ル、（Ｃｓ−Ｃ＋４）−アリール〔コれはＦ％（４゜Ｂ
ｒ、ヒドロキシル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ
ｔ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカ
ルボニル、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群
より選択される１個または２側の同一または相異なる基
によって場合により置換されている〕、（ＣＩ−ＣＩａ
）−アリール−（Ｃｔ−Ｃｉ）−アルキル〔ここでアリ
ール部分はＦ％Ｃ１１、Ｂ「、ヒドロキシル、（ＣＩ−
ＣＩ）−アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、（ＣＩ−
Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（ｃｔ−ｃａ）−アルキ
ルアミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ
−（ＣＩ−Ｃ，）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキ
ルアミノ−（ＣＩ−Ｃａ）−アルキル、ジー（Ｃ，−０
４）−アルキルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（
ＣＩ−Ｃａ）−アルコキシカルボニルメトキシ、カルバ
モイル、スルファモイル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ
スルホニル、スルホ−およびグアニジノメチルからなる
群より選択される１個または２個の同一または相異なる
基によって場合により置換されている〕を示すか、また
は３−〜８−員単環式もしくは７−〜１３−員二環式複
素環の基〔これは環員子として少なくとも１個の炭素原
子、１〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄もし
くは酸素原子を有しかつＦ、Ｃａ、Ｂｒ。

ヒドロキシル、（ｃｔ−ｃａ）−アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、（Ｃａ−Ｃａ）−アルコキシカルボ
ニル、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より
選択される１個、２個または３側の同一または相異なる
基によって場合により置換されている〕を示すか、また
は隣接する窒素原子およびＲ１と一緒になって３−〜８
−員の単環もしくは７−〜１３−員の二環〔これは環員
子として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原
子および／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しか
つ（ｃａ−ｃｍ）−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキ
シ−（ｃｔ−ｃｍ）−アルキル、（ｃａ−ｃｍ）−アル
コキシ、（Ｃａ−Ｃｍ）−アルコキシ−（Ｃ１−ＣＩ）
−アルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃａ−Ｃｓ
）−アルキル、（ｃ、−ｃｍ）−アルコキシカルボニル
、（ＣＩ−Ｃｔ）−アルコキシカルボニル−（ｃｍ−ｃ
ａ）−アルキル、ハロゲン、アミノ、アミノ−（ｃｔ−
ｃａ）−アルキル、（ｃａ−ｃｍ）−アルキルアミノ−
（Ｃ１−ＣＩ）−アルキル、ジー（ｃｔ−ｃｓ）−アル
キルアミノまたはジー（Ｃａ−Ｃｍ）−アルキルアミノ
−（Ｃ１−ＣＩ）−アルキルからなる群より選択される
１個、２個または３個の同一または相異なる基によって
場合により置換されている〕を形成し、Ａがフェニルア
ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、β−
２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β
−２−７リルアラニン、β−３−７リルアラニン、４−
クロロフェニルアラニン、２−Ｌ’！、１ジルアラニン
、３−ピリジルアラニン、シクロへキシルアラニン、シ
クロヘキシルグリシン、１１１−メチルヒスチジン、Ｏ
−メチルチロシン、０−ベンジルチロシン、０−ｔａｒ
ｔ、−ブチルチロシン、フェニルグリシン、ｌ−す７チ
ルアラニン、２−す７チルアラニン、４−ニトロフェニ
ルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フル
オロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン
、ホモフェニルアラニン、　ＤＯＰＡ、　Ｏ−ジメチル
ドーパ、２−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、ベ
ンゾジオキソール−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒス
チジン、２−アミノ−４−（３−チエニル）酪酸、３−
（２−チエニル）−七リン、　（Ｚ）−デヒドロフェニ
ルアラニンマタは（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンか
らなる群より選択される天然または非天然アミノ酸の基
であって、そのＮ−末端が−Ｃ８−に結合しモしてＣ−
末端が−Ｂ−に結合している基であり、Ｂがフェニルア
ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチ
オニン、ロイシン、インロイシン、アスパラギン、アス
パラギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエ
ニルアラニン、β−２−７リルアラニン、β−３−７リ
ルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン、
２−４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニ
ルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキ
シド、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、
シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉ
ｍ　−メチルヒスチジン、０−メチルチロシン、〇−ベ
ンジルチロシン、Ｏｔｅｒｔ、−ブチルチロシン、フェ
ニルグリシン、ｌ−す７チルアラニン、２−ナフチルア
ラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、β
−２−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、β−３−ベンゾ
（ｂ）チエニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニ
ン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェ
ニルアラニン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−メチル
システィン、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ
ｌｏ−ジメチルドーパ、２−アミノ−４−（２−チエニ
ル）−酪酸、ベンゾジオキソール−５−イルアラニン、
Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４−（３−チエニ
ル）酪酸、３−（２−チエニル）−七リン、（Ｚ）−デ
ヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルア
ラニン、（１，３，−ジオキソラン−２−イル）アラニ
ン、Ｎ−ピロリルアラニン、（１−３−または４−ピラ
ゾリル）アラニン、（４−チアゾリル）アラニン、（２
−４−または５−ピリミジル）アラニン、シクロペンチ
ルグリシン、　ｔｅｒｔ、−ブチルグリシンまたはフェ
ニルセリンからなる群より選択される天然または非天然
アミノ酸の基であって、そのＮ−末端が−Ａ−に結合し
モしてＣ−末端が−ＮＨ−ＣＨ−Ｒ”に結合している基
であり、 Ｒ２が水素、（ＣＩ−Ｃｔ。）−アルキル、（Ｃ，−Ｃ
ｔ）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃｙ）−シクロアルキ
ル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−ＣＩａ）−ア
リール、（ＣＩ−ＣＩ４）−アリール−（ＣＩ−Ｃ４）
−アルキルまたは複素環式基−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキ
ル（この複素環は４〜７個の環員を含有し、そのうちの
１個または２個は硫黄および／または酸素原子である）
を示し、 Ｄはつぎの基 −ＣＨｍ　−Ｓ　Ｏｘ−または　　−ＣＨ，−ＮＨ−（
ここでＲ３は水素を示し　Ｒ４は水素を示しそしてＸは
０、ｌまたは２を示す）からなる群より選択される基を
示し、そして Ｅが存在しないかまたはつぎの基 −（ＣＨり＋−ｓ−−ＣＨＦ−−ＣＦｔ−（ここでＲ３
は水素であり、Ｒ１は天然アミノ酸の側鎖、ヒドロキシ
−（ＣＩ−Ｃｍ）−アルキル、（Ｃ８−ＣＳ）−アルコ
キシまたは（ＣＩ−ＣＩ）−アルケニルオキシを示し、
Ｒ６は水素または（ｃｓ−ｃｍ）−アルキルであり、ｙ
はＯｌｌまたは２を示す）からなる群より選択される基
を示し、そして Ｘが存在しないかまたはつぎの基 からなる群より選択される基を示し、モしてＹが水素、
フッ素、（ＣＩ−Ｃｍ）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ１）−
シクロアルキル、（ＣＩ−Ｃａ）−アルコキシ、（ｃｓ
−ｃｓ）−シクロアルコキシ、アミノ、ｃｃｌ−ＣＩ）
−アルキルアミノ、ジー（ｃｔ−ｃｓ）−アルキルアミ
ノ、（Ｃｓ−ＣＩａ）−アリール、（Ｃｓ−Ｃｓ４）−
アリール−（ｃａ−ｃｍ）−アルキル（ここで各アリー
ル基は置換されていないか、または前記Ｒ３で定義した
ように七ノー　ジーまたはトリ置換されることができる
）、ヒドロキシル、アジド、アジド（ｃｔ−ｃｍ）−ア
ルキル、（ｃａ−ｃｍ）−アルキルチオ、（ＣＩ−ＣＯ
）−アルキルスルフォニル、（ＣＩ−ＣＩ）−シクロア
ルキルチオ、（ｃｓ−ｃｓ）−シクロアルキルスルフォ
ニル、複素環式基または複素環式基・−（ＣＩ−ＣＩ）
−アルキル（ここで各複素環は少なくとも１個の炭素原
子およびＯ，ＮまたはＳからなる系より選択される１〜
６個のへテロ原子を有する３−〜８−員単環または７−
〜１３−員二環である）を示す式■の化合物およびその
生理学的に許容しうる塩である。

特に好ましい式Ｉの化合物は、 Ｒ１が互いに孤立していて水素、（Ｉｌ＋−ＣＩ。）−
アルキル〔これは場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ル、アミノ、（ＣＩ−Ｃ４−アルキルアミノ、ジー（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（ｃｔ−ｃａ）−ア
ルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される３
個までの同一または相異なる基により置換されている〕
またはフェニル（これはＦ１Ｃａ１　ヒドロキシルアミ
ノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される
１個または２個の基によって場合により置換されている
）またはフェニル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル〔ここで
７工二ル部分はＦ１Ｃ１２、ヒドロキシル、アミノ、（
ＣＳ−Ｃａ）−アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−Ｃ４）−
アルキルアミノ、カルボキシル、アミノ−（Ｃ１−Ｃ４
）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）−アルキル、ジー（ＣＩ−Ｃａ）−アルキル
アミノ−（Ｃ８−０４）−アルキルからなる群より選択
される１個または２個の同一または相異なる基によって
場合により置換されている〕を示すか、または隣接する
窒素原子およびＲ１と一緒になって３−〜８−員の単環
もしくは７−〜１３−員の二環〔これは環員子として少
なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／
または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しかつ（ｃｔ−
ｃｓ）−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（ＣＩ
−ＣＩ）−アルキル、（ＣＩ−ＣＩ）−アルコキシ−（
ＣＩ−Ｃａ）−アルキル、カルボキシル、カルボキシ−
（ｃ、−ｃｓ）−アルキル、（ＣＩ−Ｃａ）−アルコキ
シカルボニル、（ｃｔ−ｃｍ）−アルコキシカルボニル
−（ＣＩ−Ｃａ）　−アルキル、ハロゲン、アミノ、ア
ミノ−（Ｃ，−Ｃａ）−アルキル、（ＣＩ−ＣＳ）−ア
ルキルアミノ−（Ｃｔ−ｃｉ）−アルキル、ジー（ＣＩ
−Ｃｉ）−アルキルアミノまたはジー（ＣＩ−ＣＳ）−
アルキルアミノ−（ｃｔ−ｃｉ）−アルキルからなる群
より選択される１個、２個または３個の同一または相異
なる基によって場合により置換されることができる）を
示し、Ａがフェニルアラニン、チロシン、β−２−チエ
ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、４−クロロ
フェニルアラニン、０−メチルチロシン、ｌ−ナフチル
アラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオ
ロフェニルアラニンまｔ；は４−フルオロフェニルアラ
ニンからなる群より選択されるアミノ酸の基であって、
そのＮ−末端が−Ｃ５−に結合しそしてＣ−末端が−Ｂ
−に結合している鉄基を示し、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、ロイシン、β−２
−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、リジ
ン、ノルバリン、２−フルオロフェニルアラニン、３−
フルオロフェニルアラニン、４−７ルオロフエニルアラ
ニンルロイシン、Ｓ−メチルシスティン、（１．３−ジ
オキソラン−２−イル）アラニン、（１−　　３−また
は４−ピラゾリル）アラニン、４−チアゾリルアラニン
または（２−　４−または５−ピリミジル）アラニンか
らなる群より選択されるアミノ酸の基であって、そのＮ
−末端が一Ａ−に結合しモしてＣ−末端が一ＮＨ−ＣＨ
Ｒ’に結合している鉄基を示し、 Ｒｔがイソブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルま
たは（１．３−ジチオラン−２−イル）メチルを示し、 示し、 Ｅが存在しないかまたはつぎの基 （ここでＲ３は水素であり、Ｒ６は天然アミノ′酸の側
鎖を示す）からなる群より選択される基を示し、 Ｘが存在しないかまたはつぎの基 からなる群より選択される基を示し、モしてＹが水素、
（ＣＩ−Ｃｍ）−アルキル、（ｃｓ−ｃｍ）−シクロア
ルキル、アミノ、（ＣＩ−Ｃｓ）−アルキルアミノ、ジ
ー（ＣＩ−Ｃｍ）−アルキルアミノ、（ＣＩ−ＣＩａ）
−アリール、（Ｃｓ−ＣＩａ）−アリール−（ＣＩ−Ｃ
ｓ）−アルキル（ここで各アリール基は置換されていな
いか、または前記Ｒ３で定義したように七ノージーまた
はトリ置換されることができる）、ヒドロキシル、アジ
ド、（ｃｔ−ｃｍ）−アルキルチオ、（Ｃ＋−ＣＳ）−
アルキルスルホニル、（Ｃｍ−Ｃｍ）−シクロアルキル
チオ、（ｃｉ−ｃｓ）−シクロアルキルスルホニル、複
素環式基または複素環式基−（Ｃ１−ｃｍ）〜アルキル
（ここで各複素環は少なくとも１個の炭素原子および０
、ＮまたはＳからなる系より選択される１〜６債のへテ
ロ原子を有する３−〜８−員単環または７−〜１３−員
二環である）を示す式Ｉの化合物およびその生理学的に
許容しうる塩である。

本発明はまた一般式■の化合物の製造方法に関する。そ
の方法は下記のとおりである。

ａ）一般式■ Ｈ−Ａ−Ｂ−Ｎ）Ｉ−占Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｘ−Ｙ　　ＩＩ（
式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ１Ｘ、Ｙ８よびＲ”ｇｔ　−般式Ｉ
の場合と同一の定義を有する）の化合物を適当な有機溶
媒例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、脂肪族
炭化水素、脂肪族塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、アセトン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
中においてまたは溶媒なしの状態においてかつ各場合所
望により触媒としてのルイス酸またはルイス塩基例えば
第三アミン好ましくはトリエチルアミン、１．４−ジア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン、シクロヘキシルジ
メチルアミン、ベンジルジメチルアミン、４−メチルモ
ルホリン、テトラメチルグアニジンまたは４−ジメチル
アミノピリジンを添加するかまたは添加せずに一般弐■
Ｒ’−Ｎ−Ｃ−３ＩＩＩ （式中Ｒ１は一般式Ｉの場合と同一の定義を有する）の
イソチオシアネートと一８０°ないし溶媒の沸点に間の
温度、好ましくは−３０”〜＋８０℃で反応させ、その
際所望ならばあらかじめ例えばヒドロキシルもしくはア
ミノ基のような反応性官能基を保護基で保護しそして該
保護基を最後に再び除去するか、またはｂ）遊離カルボ
キシル基を有する一般式■（式中Ｒ１およびＡは式１の
場合と同一の定義を有する）の化合物またはその反応性
誘導体を一般式Ｖ １ｇ Ｈ−Ｂ−ＮＨ−占Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｘ−Ｙ　　　Ｖ（式中Ｂ
、Ｄ％Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ：は式Ｉ（７）場合と同一の
定義を有する）で表される遊離アミノ基を有する対応す
る断片と結合させ次いで所望により、その他の官能基を
保護するのに一時的に導入された保護基を除去するか、
または Ｃ）遊離カルボキシル基を有する一般式■（式中Ｒ’１
ＡおよびＢは式Ｉの場合と同一の定義を有する）の化合
物またはその反応性誘導体を一般式■ ｇｔ Ｈ，Ｎ−占Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｘ−Ｙ　　　　　■（式中Ｒ２
、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＹは式Ｉの場合と同一の定義を有す
る）で表される遊離アミノ基を有する対応する断片と結
合させ次いで所望により、その他の官能基を保護するの
に一時的に導入された保護基を除去し、次いで所望によ
りこのように前記方法で得た化合物をその生理学的に許
容される塩に変換することからなる。

前記ｂ）およびＣ）の方法においてアミド結合の製造に
適した方法は例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ。

Ｍｓｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｖｏｌｕｍｅ　ｌ／２　：　Ｂｏ
ｄａｎｓｚｋｙ　ｃｒｔａｌ、、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５
ｙｎｔｈｅｓｔｓ、　２ｎｄ　ａｄ、　（Ｗｉｌｅｙ　
＆５ｏｎｓ、　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７６）または
Ｇｒｏｓｓ、　　Ｍｅｉｅｎ−ｈｏｆｅｒ、Ｔｈｅ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ。

Ｂｉｏｌｏｇｙ　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７９）に記載されている。次の
方法すなわちエステル成分としてＮ−ヒドロキシ−スク
シンイミドを用いる活性エステル法、例えばジシクロへ
キシルカルボジイミドのようなカルボジイミドまたは無
水プロパンホスホン酸を用いての結合およびピバロイル
クロライドを用いる混合無水物法を使用するのが好まし
い。

式Ｉの化合物の製造に必要な予備およびそれに続く各操
作例えば保護基の導入および除去は、文献で知られてい
るかまたは例えばＴ、　ＬＧｒｅｅｎｅ、　”Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ″中に記載されている。塩形成基によ
る式■の化合物の塩はそれ自体知られた方法で、例えば
塩基性基を有する式Ｉの化合物を化学量論的量の適当な
酸と反応させることによって製造される。ラセミ酸Ａま
たはＢが使用される場合に生ずる立体異性体の混合物特
にジアステレオマーの混合物は、それ自体知られた方法
で、分別晶出法またはクロマトグラフィー法によって分
離されうる。

一般式■の化合物は一般式■ Ｒ富 ＰＣ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−占Ｈ−Ｄ−Ｅ−Ｘ−Ｙ　　（■）
（式中Ａ、ＢＳＤ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ１は式Ｉの場合
と同一の定義を有しそしてＰＧはアミノ保護基例えばｔ
ｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニル保護基を示す）の化合物から、該保護基を
慣用の条件下で例えば酸加水分解または水素化分解によ
って除去することにより得られる。

一般弐■のインチオシアネートは文献で知られているか
または購入することのできるブレカーサから、文献で知
られた化合物の場合と類似の方法で得ることができる。

一般弐■の化合物は、一般式■のインチオシアネートお
よび遊離もしくはＯＨ−保護された形態のアミノ酸Ｈ−
Ａ−ＯＨから文献で知られた方法で製造されることがで
きる。

一般式Ｖの化合物は、前記方法ｂ）に記載された条件下
で式■の化合物を保護されたアミノ酸誘導体ＰＧ−Ｂ−
ＯＨ（ここでＰＧは一般式■の場合と同じ意味を有しモ
してＢは式■の場合と同じ意味を有する）と結合させ次
いでその保護基ＰＣを除去することにより得られる。

一般式■の化合物は、遊離またはＯＨ−保護された形態
のジペプチドＨ−Ａ−Ｂ−ＯＨを一般弐■のインチオシ
アネートと反応させるか、または一般弐■の化合物を所
望ならばＯＨ−保護された形態のアミノ酸Ｈ−Ｂ−ＯＨ
と結合させ次いで所望に応じて使用される保護基を除去
することによって得ることができる。

一般式■の化合物は以前に開示されたレニン阻害剤のい
わゆる中心となる構成ブロックであり、その製造は基Ｒ
”、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＹ−の定義によって大きく変わり
そして多くの特許出願および公告の各明細書に記載され
ている。その他の引用例の代表としてかつ例示として次
の文献、すなわちヨーロッパ特許第２５５，０８２号、
同第２３０．２６６号、同第２２９，６６７号、同第２
５８．１８３号の各明細書、ドイツ国特許出願公告第 ３．７２９．７２９号明細書、Ｊ、　Ｃｈｅ＋ｍ、　　
Ｓｏｃ、　　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　＋　１９８７
．１１７７、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　３０１６
１７（１９８７）　；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ
、　５３８６９（１９８８）　；等を挙げることができ
る。

一般式■の化合物は、保護されたアミノ酸誘導体ＰＧ−
Ａ−ＯＨを一般式Ｖの化合物に結合させるかまたは保護
されたジペプチドＰＧ−Ａ−Ｂ−ＯＨを一般式■の化合
物に結合させることによって得ることができる。

本発明の式Ｉの化合物は酵素阻害性質を示す。

特にそれらは天然酵素レニンの作用を阻害する。

これは、全ての知られたレニン阻害剤（最近の雑誌例え
ばＷ、　Ｇｒｅｅｎｅｌｅｅ、　Ｐｌａｒ＋ｍａｃ、　
Ｒｅｓ、　４゜３６４（１９８７）参照）がＰ４位置（
すなわち式Ｉの化合物中の−Ｃ８−官能基に相当する該
レニン阻害剤の位置）にカルボニル基またはスルホン基
を担持することを考えれば驚きでありかつ予想外なこと
である。従って、それらは水素結合受容体として作用す
ることができそして該酵素との相互作用にとって潜在的
に非常に重要である酸素原子をこの位置に有している。

すなわち、この酸素原子の硫黄原子による置換が、硫黄
原子のより大きな容量おより水素結合の形成のしにくさ
にもかかわらず該酸素同族化合物の作用以上に極めて有
効なレニン阻害剤を生ずるということは驚くべきことで
ある。

レニンは、種々の刺激（容量減少、ナトリウム欠乏、β
−レセプター刺激）の結果として腎臓の糸球体近接細胞
から血液循環中に分泌されるアスパルチルプロテアーゼ
群から選択されるタンパク質加水分解酵素である。そこ
でレニンは肝臓によって分泌されるアンギオテンシノー
ゲンからデカペプチドのアンギオテンシンｌを排出する
。このデカペプチドはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によってアンギオテンシン■に変換される。アンギ
オテンシン■は血管収縮によって直接血圧を上昇させる
ので血圧調整に本質的な役割を果す。さらにそれは副腎
からアルドステロンの分泌を刺激しそしてそれによるナ
トリウム排出阻害によって細胞外液容量を１加させ次い
で血圧の上昇に寄与する。レニン酵素活性の阻害剤はア
ンギオテンシン！の生成を減少させそしてその結果、ア
ンギオテンシン■の生成が減少される。この活性ペプチ
ドホルモンの濃度低下が、血圧を降下させるレニン阻害
剤作用の直ａｌｌ因である。

レニン阻害剤の活性はインビトロ試験によって調べるこ
とができる。これら試験は種々の系（ヒト血漿、精製ヒ
トレニン）におけるアンギオテンシンＩ生成の減少を測
定することからなる。

１、試験の原理 レニンとアンギオテンシノーゲンの両方を含有する例え
ばヒト血漿を供試化合物とともに３７℃でインキュベー
トする。この間にアンギオテンシンＩがレニンの作用の
下でアンギオテンシノーゲンから遊離され、引続いて商
業的に入手しうる放射線免疫検定法で測定されうる。こ
のアンギオテンシン遊離がレニン阻害剤によって阻害さ
れる。

２、血漿の取得 血液を志願被検者から得て（１人当たり約０．５α）、
水中で冷却しながら部分的に排気した瓶中に集める。Ｅ
ＤＴＡの添加により凝固を防止する（最終濃度１０１０
ｆｆ１゜遠心分離（ＨＳ　４　（Ｓｏｒｖａｌｌ）ロー
タ、３５００　ｒ　ｐ　＋ａ　ｓ　Ｏ〜４℃、１５分；
必要により繰り返す）の後に、血漿をピペットで慎重に
取り出し、適当ないくつかに分けて一３０℃で凍らせる
。十分に高いレニン活性を有する血漿のみを試験用に用
いる。レニン活性の低い血漿は冷却処理（−４℃、３日
間）（プロレニン→レニン）によって活性化される。

３、試験手法 アンギオテンシンＩはレニンーマ４７　（Ｒｅｎｉｎ−
Ｍａｉａ＠　）キット（スイス国の５ｏｒｏｎｏ　Ｄｉ
ａｇｎｏｓ−ｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、社製）を用いて測定さ
れる。血漿を下記の指示によってインキュベートする。

インキュベーション混合物： 血漿（０〜４℃で解凍された’）　１０００μａホス７
ｊ−−１−バフ　７７−　（ｐＨ７，４）　１００μ１
２（１０−’Ｍラミブリートの添加） ＰＭＳＦ溶液１０μｆｆ１ Ｏ０１％Ｇｅｎａｐｏｌ　ＰＦＩＧ　１０μαＤＭＳＯ
または供試生成物１２μａ 上記供試生成物は一般に、１００％ジメチルスルホキシ
ドＣＤＩＳＯ）中に溶解した１０−”Ｍ溶液に調製され
次いでＤＭＳＯで適当に希釈される。前記インキュベー
ション混合物は最高１％ＤＭＳＯを含有する。

該混合物を水中で混合し次いでインキュベーションのた
めに水浴（３７℃）中に１時間入れる。

使用される血漿の最初のアンギオテンシンＩ含量を測定
するために阻害剤を含まずかつその後のインキュベーシ
ョンもない別の混合物から全部で６個の試料（それぞれ
１００μｇ）を採取する。

供試生成物の濃度は、１０〜９０％範囲の酵素阻害が適
当に包含されるように（少なくとも５種の濃度）選択さ
れる。インキュベーション時間の終りに、各混合物から
の１００μＱ試料３個をドライアイス上のあらかじめ冷
却されたエベンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒ　ｆ　）管中
で凍らせそして約−２５℃に保存してアンギオテンシン
Ｉ測定（３個の態別の試料から得る平均）のために用い
る。

アンギオテンシンｌの放射線免疫検定法（ＲＩＡ）ＲＩ
Ａキット（前記のＲｅｎｉｎ−Ｍａｉａ’３　ｋｉｔ）
の使用指示に正確に従う。

検量プロットは１ｍＱ当たりアンギオテンシン■の０．
２〜２５．Ｏｎ膳範囲をカバーする。全測定値から血漿
の基準アンギオテンシンＩ含量を減する。血漿レニン活
性（ＰＲＡ）はａｎｇ　Ｉ　／　ｌｌｆｆｌＸ時間のｎ
ｇとして報告される。供試物質の存在下におけるＰＲＡ
値は、阻害剤なしの混合物（１００％）と比較しそして
残留する活性％として報告される。

＋ＣＳＳ値は、供試生成物の濃度（Ｍ）に対する残留活
性％のプロットから読みとられる（対数目盛による）。

本発明に記載の一般式■の化合物はインビトロ試験にお
いて約ｌＯ−″〜１０−１０モル／ａの濃度で阻害作用
を示す。

レニン阻害剤は塩の減少された動物において血圧の低下
をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異な
るので、例えばアカゲザルのような霊長類がレニン阻害
剤のインビボ試験において用いられる。霊長類レニンと
ヒトレニンは実質的には相同な配列を有する。内因性レ
ニン放出はフロセミドの静脈内注射によって刺激される
。供試化合物を引続き連続注入によって投与し次いで血
圧および心博数に及ぼすそれらの作用を測定する。本発
明化合物はこの試験において静脈内投与の場合には約０
．１〜５　ｍｙ／に９の容量でモして胃鏡による十二指
腸内投与の場合には約１〜５０＋ｎ／Ａｇの用量で活性
である。

本発明に記載の一般式Ｉの化合物は降圧剤としておよび
心不全の治療に使用することができる。

従って、本発明はまたこれらの化合物を含有する医薬お
よび製剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。霊長類
特にヒトでの使用がより好ましい。

製剤は式Ｉの活性物質の有効量を製菓業で使用できる無
機または有機の賦形剤と一緒に含有する。

鼻内、静脈内、皮下、経口または静脈内使用が可能であ
る。活性物質の投与量は温血動物種、体重、年令および
投与法に左右される。

本発明の製剤はそれ自体知られている溶解、混合、顆粒
化またはコーティングの各方法で調製される。

経口用形態の場合、活性化合物をこのために慣用の添加
剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し
次いで慣用法によって適当な剤層例えば錠剤、コーティ
ング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール
性もしくは油性の懸濁液または溶液に変換する。使用で
きる不活性ビヒクルの例としてはアラビアゴム、マグネ
シア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、
グルコース、マグネシウムステアＩＪ　／し７マレート
またはデンプン特にコーンスターチがある。この調製は
乾式および湿式の両造粒法として実施されうる。適当な
油性の賦形剤または溶媒の例としては植物性または動物
性の油例えばヒマワリ油および魚肝油がある。

皮下または静脈内投与の場合、活性化合物またはその生
理学的に許容しうる塩は所望によりこのために慣用の物
質例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて
溶液、懸濁液または乳液に変換される。適当な溶媒の例
としては水、生理学的塩化ナトリウム溶液またはアルコ
ールｆＷ、ｔばエタノール、プロパンジオールもしくは
グリセロール並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマ
ンニトール溶液または上記種々の溶媒の混合物を挙げる
ことができる。

使用される略記表： ＡｃＯＨ酢酸 Ｂｏｃ　　　　ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルＤＣＩ
　　　　脱着化学イオン化 ＤＮＰ　　　　２．４−ジニトロフェニルＤＭＦ　　　
　ジメチルホルムアミド Ｅ！　　　　電子衝撃 ＦＡＢ　　　　高速原子衝撃 Ｍ　　　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ＭＰＬＣ中圧カラムクロマトグラフィーＭＳ　　　　　
質量スペクトル Ｒ，Ｔ、　　　　室温 一０ｐ、　　　　融点 アミノ酸に関して使用するその他の略語は例えばＥｕｒ
、　Ｊ、　Ｂ５ｏｃｈｅｍ、　１３８．９−３７（１９
８４）に記載のペプチド化学に慣用の３文字コードに相
当する。特記しない限り、アミノ酸は常にＬ配置である
。

以下に本発明を実施何番コより説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。

実施例　ｌ ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）一２Ｓ−（
Ｎ　−（ｔａｒｔ、ブチルアミノ−チオ−カルボニル−
Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ）−アミノ〕−３３−へキサノール ｌａ）　Ｈ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−０Ｈ ジメトキシエタン５１１１２中に溶解したＢｏａ−Ｈｉ
ｓ（ＤＮＰ）−ＯＨＯ，４２９（１ミリモル）の溶液に
ＨＣＱ飽和されたジメトキシエタン４ｚ（ｌを０〜５℃
テ滴加し、この混合物を０〜５℃で１時間および室温で
３時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し次いでトル
エンで２回以上蒸発させた。

収量：塩憩塩としての標記化合物０．５ｇ。

Ｒｆ　（エチレンクロライド／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ａ　
ｃ　ＯＨ／水７０：　３０：　ｌ　：　ｌ　’）　−０
，１６゜ｌｂ）　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−
０Ｈ０，２５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液１２．５寓ａ中
におけるＨ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−０Ｈ塩酸塩０．５９（
１ミリモル）にエタノール５＋＊ＱおよびＴＨＦ　　５
ｍＱ中に溶解したＢｏｃ−Ｐｈａヒドロキシスクシンイ
ミドエステル０．３６２９　（ｌミリモル）を室温で加
えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。次にク
エン酸０．８３９を加えたところ標記化合物が油状物と
して分離した。生成物をメチレンクロライドで抽出し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮し、その残
留物に酢酸エチル少量を加えた。標記化合物をジイソプ
ロピルエーテルの添加により沈澱させ次いで吸引炉去し
た。

収量：　０．４７ｇ（８３％）；Ｒｆ（メチレンクロラ
イド／ＭｅＯＨ７：　　３　）　　”０．４３；　ＭＳ
（ＦＡＢ）　　＝５６９　（Ｍ＋１）。

１ｃ）２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−〇−（２−
ピリジル）−３５−ヘキサノール水浴中において、ジメ
トキシエタン１０ｍ１２中における３　−Ｂｏｃ−４Ｓ
−シクロへキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（３
−（２−ピリジル）−プロピル）−オキサゾリジン２１
４１１１９　（０，５１３ミリモル）にＨＣＱ飽和のジ
メトキシエタン５ｍｆｆ１を滴加し、この混合物を０℃
で１時間および室温で５時間撹拌した。反応溶液を真空
中で濃縮しそしてトルエンで２回以上蒸発させた。収量
ニジ塩酸塩としての標記化合物１７９１１９゜ｌｄ）　
ｌ−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
Ｎ　−（Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−ア
ミノ）−３３−ヘキサノール ２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−６−（２−ビリジ
ル）−３Ｓ−ヘキサノールジ塩酸塩（実施例１ｃ）　１
．５９　（３，１８ミリモル）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ−
旧５（ＤＮＰ）−０Ｈ（実施例１ｂ）　１．８９　（３
，１８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１５ｉ＋
（２中に溶解した。

これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．５
９９（６，３６ミリモル）を加え、その混合物を水浴中
で約４℃に冷却した。引続き、この温度でＮ−エチルモ
ルホリン２．４４ｍＱ　（１９，１ミリモル）およびジ
シクロへキシルカルボジイミド０．６５ｇ（３，１８ミ
リモル）を加え、その混合物を水浴中で１時間そして室
温で７時間撹拌した。これを−夜放置後さらに別のＢｏ
ａ−Ｐｈａ−Ｈｉｓ（ＤＩＰ）−０ＨＯ，９９（１，５
９ミリモル）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物０．２８ｇ（３，１８ミリモル）およびジシクロへキ
シルカルボジイミド０．３２ｇ（１，５８ミリモル）を
加え、その混合物を室温でさらに１０時間撹拌した。沈
澱を吸引が去し、炉液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸
エチル中に溶解し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し、粗生成物（３，８９
）をシリカゲル上での中圧カラムクロマトグラフィー（
メチレンクロライド／　Ｍ　ｅ　ＯＨ２Ｓ：　２．９５
：　５．９　：　ｌ）により精製した。標記化合物１．
８ｇ（６８％）が得られた。Ｒｆ（メチレンクロライド
／　ＭｅＯＨ９：　ｌ　）　＝　０．４６　；　ＭＳ（
ＦＡＢ）−８２７（Ｍ＋　１　）　。

ｌｅ）　１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−
２Ｓ　−（Ｎ　−（Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−ア
ミノ）−３Ｓ−ヘキサノール 氷冷トリフルオロ酢酸２１１１２を１−シクロヘキシル
−６−（２−ピリジル）　−２Ｓ　−（Ｎ　−（Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミノ）−３３−ヘ
キサノール７２ｍ＋９上に０〜５℃で注ぎ、その混合物
を室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮しそ
してトルエンで２回蒸発させた。収量：ビス（トリフル
オロアセテート）としての標記化合物８３＋ｕ。

Ｉｆ）　ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−
２Ｓ　−（Ｎ　−（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノチオカル
ボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−アミノコ−３Ｓ−
ヘキサノール 無水ＤＭＦ２Ｉ＋１２中に溶解したｌ−シクロへキシル
−６−（２−ピリジル’）　−２５−（Ｎ　−ＣＰｈｅ
−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミノ）３Ｓ−ヘキサノール（
実施例１ｅから）　８８ｍｇ（０，０９２ミリモル）の
溶液にトリエチルアミン０．０６肩（１（０，４２ミリ
モル）およびｔａｒｔ、−ブチルイソチオシアネート０
．０６１＋＋１（０，４６ミリモル）を加え、その混合
物を室温で５時間撹拌しそして週末にわたって放置した
。

次にそれを４０℃で１時間撹拌し、同量のｔｅｒｔ。

−ブチルイソチオシアネートを再び加え、その混合物を
４０℃でさらに２時間そして６０℃で９時間撹拌した。

反応溶液を氷−水上に注ぎ次に酢酸エチルで抽出し、合
一した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し次いで濃縮し、粗生成物（８６肩ｇ）をシリカゲル
上でのＭＰＬＣ（メチレンクロライド／　ＭｅＯＨ９５
：　５　。

９＝１）により精製した。収量二標記化合物３９．３１
１９（５１％）　、　Ｒｆ（メチレンクロライド／Ｍｅ
ＯＨ９：　　ｌ　）　　−０，３９；　ＭＳ（ＦＡＢ）
−８４２ＣＭ＋　１　）。

１ｇ）１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−２
５−（Ｎ　−（ｔｅｒＬ、−ブチルアミノ−チオカルボ
ニル−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ）−アミノ）−３３−ヘキサノ
ール アセトニトリルｓｌＱ中におけるｌ−シクロへキシル−
６−（２−ピリジル”）−２Ｓ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ、−
ブチルアミノチオカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　（Ｄ
ＮＰ））−アミノコ−３８−ヘキサノール（実施例ｉｒ
かも）　３９ｍｇ（０，０４６ミリモル）にチオフェノ
ールＯ，１ｍ４（１ミリモル）を加え、その混合物を室
温で４時間撹拌した６反応溶液を真空中で濃縮し、粗生
成物をシリカゲル上でのＭＰＬＣ（メチレンクロライド
／ＭｅＯＨ９５：　５　、９　：　ｌ　）により精製し
た。標記化合物２４．３ＷＬｇ（７８％）が得られた。

収量：標記化合物２４．３１１９　（７８％）。

Ｒｆ　（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）　
””０．１４　；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　−６７６（Ｍ　
＋　１　）。

実施例　２ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノチオカルボニル−Ｐｈ
ｅ　−Ｎｖａ）−アミノコ−３３−ヘキサノール ２ａ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＭｅＢｏｃ−Ｐｈｅ
−ＯＲ１５，０９（０，０５６ミリモル）およびＮｖａ
−ＯＭｅ塩酸塩９．４９　（０，０５６モル）を無水メ
チレンクロライド２５０ｍｇ中に溶解した。水中で冷却
しながら、これに最初に無水トリエチルアミン３８．６
ｍＱ（０，２８モル）次に無水プロパンホスホン酸（メ
チレンクロライド中の５０％）　３６．４ｔ１２を滴加
した。反応溶液を室温で３時間撹拌し次いで一夜放置し
た。加水分解するためにそれを氷−゛水上に注ぎそして
２時間激しく撹拌し、有機相を分離し次に１０％強度ク
エン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮した。収量：
標記化合物２０．８ｇ（９８％）。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ）　＝０
．６９　；　ＭＳ　（ＤＣＩ）　−３７８ＣＭ　＋　１
　）。

２ｂ）Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＨ 水３０ｓＱおよびジオキサン３０ｍ（ｌ中にＢｏａ　−
Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−ＯＭｅ　（実施例２ａ）　２０．
１９　（０，０５３モル）を懸濁した。水酸化リチウム
２．５９（０，１０６モル）を室温で導入し、その混合
物を室温で３時間撹拌した。反応溶液をｌθ％強度硫酸
水素ナトリウム溶液で酸性にし、生成物を吸引枦去し次
いでジイソグロビルエーテルとともに撹拌した。

収量：　１９−１ｇ（９８％）、　ＭＳ（ＤＣＩ）　−
３６４（Ｍ　＋　１　）。

２ｃ）１−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）２Ｓ
　−（Ｎ　−（Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ）　＝アミノ）
−３Ｓ−ヘキサノール 実施例１ｄ）に示した方法と類似の方法で標記化合物０
．８ｇが、２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−６−（
２−ピリジル）−３８−ヘキサノールジ塩酸塩（実施例
１ｃ）　１．７９　（３，３６ミリモル）およびＢｏｃ
−Ｐｈｉ−Ｎｖａ−ＯＨ（実施例２ｂ）　１．２２９　
（３，３６ミリモル）から得られた。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１）　−〇
、５３；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　”−６２３（Ｍ＋１　）
。

２ｄ）　１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−
２Ｓ　−（Ｎ　−（Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）−３
Ｓ−ヘキサノール 実施例１ｃ）に示した方法と類似の方法で標記化合物９
２１１９が、ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル
）　−２Ｓ　−（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ）　
−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノール（実施例２ｃ）　９７
諺９からジ塩酸塩として得られた。

２ｅ）　１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−
２Ｓ　−（Ｎ　−（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノチオカル
ボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサ
ノール 無水ジメチルホルムアミド４ｙｘＱ中に１−シクロへキ
シル−６−（２−ピリジル’）　−２Ｓ−（Ｎ−（Ｐｈ
ｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘキサノール（実施
例２ｄ）から）　１０１１１１９　（０，１７ミリモル
）を溶解し次に室温で新しく蒸留したトリエチルアミン
１０４μα（０，７３ミリモル）およびＬｅｒｔ、−ブ
チルイソチオシアネート２２．５μｇ（０，１７ミリモ
ル）を順次加えた。この混合物を一夜撹拌した後にさら
に別のｔｅｒｔ、−ブチルイソチオシアネート１０μＱ
（０，０フロミリモル）を加え、混合物を室温でさらに
８時間撹拌し、溶媒を高真空下での蒸留により除去し、
残留物を酢酸エチル中に取り入れ、その溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し、粗生
成物（１２９ｍｇ）をシリカゲル上でのＭＰＬＣ（メチ
レンクロライド／メタノール９８：　２　；９５：　５
）により精製した。標記化合物５３．５１１９　（４９
％）が得られた。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭａＯＨ９：　ｌ　）　＝
０．４３　；　ＭＳ（ＦＡＢ）−６３８（Ｍ　＋　１　
）　。

実施例　３ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ　−（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノチオカルボニル−
Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）　−３Ｓ　−（ｔｅｒｔ
、−ブチルアミノチオカルボニルオキシ）−ヘキサン実
施例２ｅ）の記載のようにしてｌ−シクロヘキシル−６
−（２−ピリジル）−２Ｓ−（Ｎ−（Ｐｈｅ　−Ｎｖａ
）−アミノコ−３５−ヘキサノール９５諺９（０，１６
ミリモル）をトリエチルアミン０．１０４諺ａ（０，７
３ミリモル）およびｔｅｒｔ、−ブチルイソチオシアネ
ート０．１０６ｍｆｆ　（０，８ミリモル）と室温テｌ
Ｏ時間反応させ次いで同様にして後旭理した。標記化合
物１６１１１９　（１３％）が得られた。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭａＯＨ９：　１　）　＝
０．８１　；　ＭＳ（ＦＡＢ）　７５３　（Ｍ　＋　１
　）。

また適当な出発物質および実施例１〜３に記載の方法を
使用して下記化合物が得られた。

実施例　４ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ　−ｔａｒｔ、−ブチルアミノチオカルボニル−Ｐ
ｈｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆ
（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ）　＝０．４
６　；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　−６３８（Ｍ　＋　１　）
。

実施例　５ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（モルホリノチオカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）
−アミノコ−３８−ヘキサノールＭＳ　（ＦＡＢ）　−
６５２（Ｍ　＋　１　）。

実施例　６ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（モルホリノチオカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ）
−アミノコ−３Ｓ−ヘキサノールＭＳ　（ＦＡＢ）　−
６９０（Ｍ　＋　１　）。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物およびその生理学的に許容しうる 塩。 上記式中、 Ｒ＾１は互いに独立していて水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
   ０）−アルキル〔これは場合により１個所または２個所
   で不飽和でありかつ場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルカ
   ノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿９）−ア
   ルコキシカルボニル、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−
   アルキルアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカル
   ボニルアミノ、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿５）−アラルコキシ
   カルボニルアミノおよび９−フルオレニルメチルオキシ
   カルボニルアミノからなる群より選択される３個までの
   同一または相異なる基により置換されている〕または（
   Ｃ＿３−Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿８
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール〔これはＦ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７）−アルコキシカルボニル、アミノ、場合により２個
   までのハロゲンにより置換されているアニリノ、および
   トリフルオロメチルからなる群より選択される１個また
   は２個の同一または相異なる基によって場合により置換
   されてい る〕；（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）−アルキル〔ここでアリール部分はＦ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アル
   キルアミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミ
   ノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿７
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキル、
   ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル、スルホ−
   およびグアニジノメチルからなる群より選択される１個
   または２個の同一または相異なる基によって場合により
   置換されている〕を示すか、または３−〜８−員単環式
   もしくは７−〜１３−員二環式複素環の基〔これは環員
   子として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原
   子および／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しか
   つＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）
   −アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノまたはト
   リフルオロメチルからなる群より選択される１個、２個
   または３個の同一または相異なる基によって場合により
   置換されている〕を示すか、または隣接する窒素原子お
   よびＲ＾１と一緒になって３−〜８−員の単環もしくは
   ７−〜１３−員の二環（これは環員子として少なくとも
   １個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／または１
   個の硫黄もしくは酸素原子を有しかつ（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ
   カルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニ
   ル−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、ハロゲン、アミノ
   、アミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アル
   キル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキルアミノまたは
   ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）−アルキルからなる群より選択される１個、２
   個または３個の同一または相異なる基によって場合によ
   り置換されている〕を形成し、Ａはフェニルアラニン、
   ヒスチジン、チロ シン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロ
   イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエ
   ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フ
   リルアラニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オル
   ニチン、バリン、アラニン、２−４−ジアミノ酪酸、ア
   ルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンス
   ルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニ
   ン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
   シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ
   −メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔｅｒ
   ｔ．−ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチ
   ルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニ
   ルアラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
   ルアラニン、β−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、
   ２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニル
   アラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシ
   ン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、１，２，３，
   ４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモ
   フェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチルドーパ、２
   −アミノ−３−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキ
   ソール−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２
   −アミノ−４−（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエ
   ニル）−セリン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、
   （Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、（１，３−ジオキ
   ソラン−２−イル）アラニン、Ｎ−ピロリルアラニン、
   （１−、３−または４−ピラゾリル）アラニン、（４−
   チアゾリル）アラニン、（２−、４−または５−ピリミ
   ジル）アラニン、シクロペンチルグリシン、ｔｅｒｔ．
   −ブチルグリシンまたはフェニルセリンからなる群より
   選択される天然または非天然アミノ酸の基であって、そ
   のＮ−末端が −ＣＳ−に結合しそしてＣ−末端が−Ｂ−に結合してお
   り、かつ各アミノ基は場合により（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−
   アルキル、ホルミル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ
   カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルによって置
   換されることができる基であり、 ＢはＡに定義した天然または非天然アミノ 酸の基であって、そのＮ−末端が−Ａ−に結合しそして
   Ｃ−末端が−ＮＨ−ＣＨ−Ｒ＾２に結合しており、かつ
   該アミノ基は場合によりＡに記載のように置換されるこ
   とができる基であり、Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１
   ＿０）−アルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）−シクロアルキ
   ル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリー
   ル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）−アルキルまたは複素環式基−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル（この複素環は４〜７個の環員を含有し、
   そのうちの１個または２個は硫黄および／または酸素原
   子である）を示し、 Ｄはつぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 −ＣＨ＿２−ＳＯ＿ｘ−または−ＣＨ＿２−ＮＨ−から
   なる群より選択される基を示し〔ここでＲ＾３は水素；
   （Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルカノイル；（Ｃ＿６−Ｃ＿９）−シクロアルカ
   ノイル；フェニル、フェニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルキルもしくはベンゾイル（該基の各々はその芳香族部
   分が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ニトロ、トリフルオ
   ロメチルからなる群より選択される１個、２個または３
   個の基によりまたは１個のメチレンジオキシによって場
   合により置換されている）；（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−
   アルキルアミノチオカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０
   ）−アルキルアミノカルボニル（各々の（Ｃ＿１−Ｃ＿
   １＿０）−アルキル基はＲ＾１に記載のように置換され
   ることができる）、（Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルカノイルオ
   キシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２
   ）−アルキルまたはつぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、 Ｒ＾４は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルカノイル、（
   Ｃ＿５−Ｃ＿８）−シクロアルカノイル、フェニルカル
   ボニル、フェニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルカノイル
   、Ｎ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル−１，４−ジヒド
   ロニコチノイル、つぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記基において、Ｒは天然アミノ酸の側鎖である）、
   または（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、（
   Ｃ＿５−Ｃ＿６）−シクロアルキルオキシカルボニル、
   フェノキシカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルカノ
   イルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシカルボニ
   ル、フェニルカルボニルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−
   アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルカノ
   イルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、フェニル
   カルボニルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルカノイルアミノメチル、フェニ
   ルカルボニルアミノメチルまたは場合により置換された
   アクリル酸誘導体（これは３位を介して結合されている
   ）を示し、かつフェニルを含有する全ての基Ｒ＾４にお
   いて該フェニル基は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル；（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１個
   、２個または３個の基によりまたは１個のメチレンジオ
   キシによって場合により置換されていることができ、 ｘは０、１または２を示す〕、そして Ｅは存在しないかまたはつぎの基 −（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ＿
   ２−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＳＯ＿ｙ−、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾３は前述の定義を有し、Ｒ＾５は天然アミ
   ノ酸の側鎖、ヒドロキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−アルコキシまたは（Ｃ＿２−
   Ｃ＿８）−アルケニルオキシを示し、Ｒ＾６は水素また
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルであり、ｙは０、１ま
   たは２を示す）からなる群より選択される基を示し、そ
   して Ｘは存在しないかまたはつぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＦ＿３）＿
   １＿−＿４−、▲数式、化学式、表等があります▼から
   なる群より選択される基を示し、そし て Ｙは水素、フッ素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿６−Ｃ＿８）−シクロアルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルコキシ、（Ｃ＿６−Ｃ＿８）−シクロアルコキ
   シ、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ、（Ｃ＿６−Ｃ
   ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリ
   ール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル（ここで各アリー
   ル基は置換されていないか、または前記Ｒ＾２で定義し
   たようにモノ−、ジ−またはトリ置換されることができ
   る）、ヒドロキシル、アジド、アジド（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルチオ、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルスルフォニル、（Ｃ＿５−
   Ｃ＿８）−シクロアルキルチオ、（Ｃ＿５−Ｃ＿８）−
   シクロアルキルスルフォニル、複素環式基または複素環
   式基−（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル（ここで各複素環
   は少なくとも１個の炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから
   なる系より選択される１〜６個のヘテロ原子を有する３
   −〜８−員単環または７−〜１３−員二環である）を示
   す。 ２）Ｒ＾１が互いに独立していて水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   １＿０）アルキル〔これは場合によりヒドロキシル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルカノイルオキシ、スルホキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニル、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
   キシカルボニルアミノからなる群より選択される３個ま
   での同一または相異なる基により置換されている〕また
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿６−Ｃ
   ＿１＿４）−アリール〔これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロ
   キシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ
   カルボニル、アミノおよびトリフルオロメチルからなる
   群より選択される１個または２個の同一または相異なる
   基によって場合により置換されている〕、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル
   〔ここでアリール部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボ
   ニル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、
   ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カルボキシ
   ル、カルボキシルメトキシ、アミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルメトキシ、
   カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルコキシスルホニル、スルホ−およびグアニジノメチ
   ルからなる群より選択される１個または２個の同一また
   は相異なる基によって場合により置換されている〕を示
   すか、または３−〜８−員単環式もしくは ７−〜１３−員二環式複素環の基〔これは環員子として
   少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および
   ／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しかつＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはトリフルオ
   ロメチルからなる群より選択される１個、２個または３
   個の同一または相異なる基によって場合により置換され
   ている〕を示すか、または隣接する窒素原子およびＲ＾
   １と一緒になって３−〜８−員の単環もしくは７−〜１
   ３−員の二環〔これは環員子として少なくとも１個の炭
   素原子、１〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄
   もしくは酸素原子を有しかつ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アル
   キル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   −アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６）−アルコキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アル
   キル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   −アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、アミノ
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   −アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、ジ
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   −アルキルからなる群より選択される１個、２個または
   ３個の同一または相異なる基によって場合により置換さ
   れている〕を形成し、 Ａがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトファン、β−２−チエニルアラニン、β
   −３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン、β
   −３−フリルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、
   ２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロ
   ヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メ
   チルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチ
   ロシン、Ｏ−ｔｅｒｔ．−ブチルチロシン、フェニルグ
   リシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン
   、４−ニトロフェニルアラニン、２−フルオロフェニル
   アラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオ
   ロフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ
   、Ｏ−ジメチルドーパ、２−アミノ−４−（２−チエニ
   ル）−酪酸、ベンゾジオキソール−５−イルアラニン、
   Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４−（３−チエニ
   ル）酪酸、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ）−デ
   ヒドロフェニルアラニンまたは（Ｅ）−デヒドロフェニ
   ルアラニンからなる群より選択される天然または非天然
   アミノ酸の基であって、そのＮ−末端が−ＣＳ−に結合
   しそしてＣ−末端が−Ｂ−に結合している基であり、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロ
   イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエ
   ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フ
   リルアラニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オル
   ニチン、バリン、アラニン、２−４−ジアミノ酪酸、ア
   ルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンス
   ルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニ
   ン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
   シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ
   −メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔｅｒ
   ｔ．−ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチ
   ルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニ
   ルアラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
   ルアラニン、β−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、
   ２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニル
   アラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシ
   ン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、１，２，３，
   ４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモ
   フェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチルドーパ、２
   −アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキ
   ソール−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２
   −アミノ−４−（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエ
   ニル）−セリン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、
   （Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、（１，３−ジオキ
   ソラン−２−イル）アラニン、Ｎ−ピロリルアラニン、
   （１−、３−または４−ピラゾリル）アラニン、（４−
   チアゾリル）アラニン、（２−、４−または５−ピリミ
   ジル）アラニン、シクロペンチルグリシン、ｔｅｒｔ．
   −ブチルグリシンまたはフェニルセリンからなる群より
   選択される天然または非天然アミノ酸の基であって、そ
   のＮ−末端が −Ａ−に結合しそしてＣ−末端が−ＮＨ−ＣＨ−Ｒ＾２
   に結合している基であり、 Ｒ＾２が水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿４−Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
   ＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルまた
   は複素環式基−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル（この複
   素環は４〜７個の環員子を含有し、そのうちの１個また
   は２個は硫黄および／または酸素原子である）を示し、 Ｄはつぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 −ＣＨ＿２−ＳＯ＿ｘ−または−ＣＨ＿２−ＮＨ−（こ
   こでＲ＾３は水素を示し、Ｒ＾４は水素を示しそしてｘ
   は０、１または２を示す）からなる群より選択される基
   を示し、そして Ｅが存在しないかまたはつぎの基 −（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ＿
   ２−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＳＯ＿ｙ−、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾３は水素であり、Ｒ＾５は天然アミノ酸の
   側鎖、ヒドロキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシまたは（Ｃ＿２−Ｃ＿６
   ）−アルケニルオキシを示し、Ｒ＾６は水素または（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）−アルキルであり、ｙは０、１または２
   を示す）からなる群より選択される基を示し、そして Ｘが存在しないかまたはつぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＦ＿２）＿
   １＿−＿４−、▲数式、化学式、表等があります▼から
   なる群より選択される基を示し、そし て Ｙが水素、フッ素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿５−Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルコキシ、（Ｃ＿５−Ｃ＿６）−シクロアルコキ
   シ、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿６−Ｃ
   ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリ
   ール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル（ここで各アリー
   ル基は置換されていないか、または前記Ｒ＾３で定義し
   たようにモノ−、ジ−またはトリ置換されることができ
   る）、ヒドロキシル、アジド、アジド（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルチオ、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルスルフォニル、（Ｃ＿６−
   Ｃ＿８）−シクロアルキルチオ、（Ｃ＿５−Ｃ＿８）−
   シクロアルキルスルフォニル、複素環式基または複素環
   式基−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル（ここで各複素環
   は少なくとも１個の炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから
   なる系より選択される１〜６個のヘテロ原子を有する ３−〜８−員単環または７−〜１３−員二環である）を
   示す請求項１記載の式 I の化合物およびその生理学的
   に許容しうる塩。 ３）Ｒ＾１が互いに独立していて水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   １＿０）−アルキル〔これは場合によりヒドロキシル、
   カルボキシル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノまた
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノか
   らなる群より選択される３個までの同一または相異なる
   基により置換されている〕またはフェニル（これはＦ、
   Ｃｌ、ヒドロキシルアミノまたはトリフルオロメチルか
   らなる群より選択される１個または２個の基によって場
   合により置換されている）またはフェニル−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）−アルキル〔ここでフェニル部分はＦ、Ｃｌ、
   ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カ
   ルボキシル、アミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルア
   ミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルからなる群より選
   択される１個または２個の同一または相異なる基によっ
   て場合により置換されている〕を示すか、または隣接す
   る窒素原子およびＲ＾１と一緒になって３−〜８−員の
   単環もしくは７−〜１３−員の二環〔これは環員子とし
   て少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子およ
   び／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しかつ （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロ
   キシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６）−アルコキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、カ
   ルボキシル、カルボキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、アミノ−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
   ルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、ジ−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
   ルからなる群より選択される１個、２個または３個の同
   一または相異なる基によって場合により置換されること
   ができる〕を示 し、 Ａがフェニルアラニン、チロシン、β−２ −チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、４−
   クロロフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシン、１−ナ
   フチルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−
   フルオロフェニルアラニンまたは４−フルオロフェニル
   アラニンからなる群より選択されるアミノ酸の基であっ
   て、そのＮ−末端が−ＣＳ−に結合しそしてＣ−末端が
   −Ｂ−に結合している該基を示し、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、ロイ シン、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルア
   ラニン、リジン、ノルバリン、２−フルオロフェニルア
   ラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロ
   フェニルアラニン、ノルロイシン、Ｓ−メチルシステイ
   ン、（１，３−ジオキソラン−２−イル）アラニン、（
   １−、３−または４−ピラゾリル）アラニン、４−チア
   ゾリルアラニンまたは（２−、４−または５−ピリミジ
   ル）アラニンからなる群より選択されるアミノ酸の基で
   あって、そのＮ−末端が−Ａ−に結合しそしてＣ−末端
   が−ＮＨ−ＣＨＲ＾２に結合している該基を示し、 Ｒ＾２がイソブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル
   または（１，３−ジチオラン−２−イル）メチルを示し
   、 Ｄが基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾
   ３は水素である）を示し、 Ｅが存在しないかまたはつぎの基 −（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾３は水素
   であり、Ｒ＾５は天然アミノ酸の側鎖を示す）からなる
   群より選択される基を示し、 Ｘが存在しないかまたはつぎの基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ からなる群より選択される基を示し、そし て Ｙが水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿５−
   Ｃ＿８）−シクロアルキル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
   ルアミノ、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿
   ６−Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−ア
   ルキル（ここで各アリール基は置換されていないか、ま
   たは前記Ｒ＾３で定義したようにモノ−、ジ−またはト
   リ置換されることができる）、ヒドロキシル、アジド、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキルスルホニル、（Ｃ＿５−Ｃ＿８）−シクロ
   アルキルチオ、（Ｃ＿６−Ｃ＿８）−シクロアルキルス
   ルホニル、複素環式基または複素環式基−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）−アルキル（ここで各複素環は少なくとも１個の
   炭素原子およびＯ、ＮまたはＳからなる系より選択され
   る１〜６個のヘテロ原子を有する３−〜８−員単環また
   は７−〜１３−員二環である）を示す請求項１または２
   に記載の式 I の化合物およびその生理学的に許容しう
   る塩。 ４）請求項１〜３のいずれかに記載の一般式 I の化合
   物の製造において、 ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ＾２は一般式
   I の場合と同一の定義を有する）の 化合物を適当な有機溶媒例えばベンゼン、 トルエン、クロロベンゼン、脂肪族炭化水 素、脂肪族塩素化炭化水素、ジエチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 アセトン、アセトニトリル、ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド中におい てまたは溶媒なしの状態においてかつ各場 合所望により触媒としてのルイス酸または ルイス塩基例えば第三アミン好ましくはト リエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ 〔２，２，２〕オクタン、シクロヘキシルジメチルアミ
   ン、ベンジルジメチルアミン、４− メチルモルホリン、テトラメチルグアニジ ンまたは４−ジメチルアミノピリジンを添 加するかまたは添加せずに一般式III Ｒ＾１−Ｎ＝Ｃ＝ＳIII （式中Ｒ＾１は一般式 I の場合と同一の定義を有する
   ）のイソチオシアネートと−８０゜ないし溶媒の沸点の
   間の温度、好ましくは −３０゜〜＋８０℃で反応させ、その際所望ならばあら
   かじめ例えばヒドロキシルもしく はアミノ基のような反応性官能基を保護基 で保護しそして該保護基を最後に再び除去 するか、または ｂ）遊離カルボキシル基を有する一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１およびＡは式 I の場合と同一の定義を有
   する）の化合物またはその反応性誘 導体を一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＲ＾２は式 I の場合
   と同一の定義を有する）で表される 遊離アミノ基を有する対応する断片と結合 させ次いで所望により、その他の官能基を 保護するのに一時的に導入された保護基を 除去するか、または ｃ）遊離カルボキシル基を有する一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾１、ＡおよびＢは式 I の場合と同一の定義
   を有する）の化合物またはその反応 性誘導体を一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＾２、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＹは式 I の場合と同
   一の定義を有する）で表される遊離 アミノ基を有する対応する断片と結合させ 次いで所望により、その他の官能基を保護 するのに一時的に導入された保護基を除去 し、次いで所望によりこのように前記方法 で得た化合物をその生理学的に許容される 塩に変換する ことからなる前記一般式 I の化合物の製造方法。 ５）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物の
   、医薬としての使用。 ６）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物の
   、高血圧治療用としての使用。 ７）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物を
   含有する製剤。