JPH021840B2 - - Google Patents
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- JPH021840B2 JPH021840B2 JP58169127A JP16912783A JPH021840B2 JP H021840 B2 JPH021840 B2 JP H021840B2 JP 58169127 A JP58169127 A JP 58169127A JP 16912783 A JP16912783 A JP 16912783A JP H021840 B2 JPH021840 B2 JP H021840B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description
本発明はマクロライド抗生物質、特に抗生物質
として、また抗生物質の中間体として有用なタイ
ロシン、デスマイコシン（またはデスミコシ）
（desmycosin）、マクロシン、ラクテノシン、２
―０―デメチルマクロシン（DOMM）、２
―Ｏ―デメチルラクテノシン（DOML）、ジヒド
ロタイロシン（レロマイシン）、ジヒドロデスマ
イコシン、ジヒドロマクシン、ジヒドロラクテノ
シン、ジヒドロ―DOMM、ジヒドロロ―DOML
および4′―デスオキシデスマイコシンののＣ―20
修飾誘導体に関する。 改良された抗生物質は常に待望されている。人
間の治療に有用な抗生物質のみならず、改良され
た抗生物質は獣医学の領域でも必要とされてい
る。効力の増強、抗菌スペクトルの拡大、in
vivoにおける有効性の増強および薬学的性質の改
良（即ち、経口吸収性の増大、高い血中濃度また
は組織内濃度、生体内半減期の延長、一層有利な
排泄経路および代謝速度またはその様式）は改良
すべき抗生物質の目標である。 タイロシンは獣医学領域においてよく知られた
治療剤である（例えばTetrahedron Lettrs1970，
2339頁および米国特許第3178341号参照）。タイロ
シンおよびタイロシン様マクロライド類の構造を
修飾して、改良された性質を持つ誘導体を得よう
という試みがなされて来た。多数の誘導体が作ら
れて来たが、活性の改良は今までのところ期待さ
れる程度には得られなかつた。 本発明者は今回、ある種の環状アミン類をアミ
ン化剤として用い、タイロシンおよび前記記のタ
イロシン様マクロライド類のＣ―20位のアルデヒ
ド基を還元的にアミノ化することにより著しく活
性の増加した誘導体を得た。 更に詳述すると、本発明は式： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式の異項環であつて、その単環式、二環
式または三環式に環はその１個またはそれ以上の
炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドキシ、または次式で示されるミカロシ
ルオキシ基、 R4は
として、また抗生物質の中間体として有用なタイ
ロシン、デスマイコシン（またはデスミコシ）
（desmycosin）、マクロシン、ラクテノシン、２
―０―デメチルマクロシン（DOMM）、２
―Ｏ―デメチルラクテノシン（DOML）、ジヒド
ロタイロシン（レロマイシン）、ジヒドロデスマ
イコシン、ジヒドロマクシン、ジヒドロラクテノ
シン、ジヒドロ―DOMM、ジヒドロロ―DOML
および4′―デスオキシデスマイコシンののＣ―20
修飾誘導体に関する。 改良された抗生物質は常に待望されている。人
間の治療に有用な抗生物質のみならず、改良され
た抗生物質は獣医学の領域でも必要とされてい
る。効力の増強、抗菌スペクトルの拡大、in
vivoにおける有効性の増強および薬学的性質の改
良（即ち、経口吸収性の増大、高い血中濃度また
は組織内濃度、生体内半減期の延長、一層有利な
排泄経路および代謝速度またはその様式）は改良
すべき抗生物質の目標である。 タイロシンは獣医学領域においてよく知られた
治療剤である（例えばTetrahedron Lettrs1970，
2339頁および米国特許第3178341号参照）。タイロ
シンおよびタイロシン様マクロライド類の構造を
修飾して、改良された性質を持つ誘導体を得よう
という試みがなされて来た。多数の誘導体が作ら
れて来たが、活性の改良は今までのところ期待さ
れる程度には得られなかつた。 本発明者は今回、ある種の環状アミン類をアミ
ン化剤として用い、タイロシンおよび前記記のタ
イロシン様マクロライド類のＣ―20位のアルデヒ
ド基を還元的にアミノ化することにより著しく活
性の増加した誘導体を得た。 更に詳述すると、本発明は式： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式の異項環であつて、その単環式、二環
式または三環式に環はその１個またはそれ以上の
炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドキシ、または次式で示されるミカロシ
ルオキシ基、 R4は
【式】または
【式】
（式中、R1は前記と同意義である）
を表わす］
で示されるマクロライド誘導体塩を提供するもの
である。 Ｒが不飽和環の時の代表的な基は１，２，５，
６―テトラヒドロピリジン―１―イル、１，２，
３，４―テトラヒドロキノリン―１―イル、１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―２―イ
ル、インドール―１―イル、イソインドール―２
―イル、インドリン―１―イル、イソインドリン
―２―イル、２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―１―ベンズアゼピン―１―イル、２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―２―ベンズアゼピ
ン―２―イル、２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン―３―イル、ピロール
―１―イル、1H―アゼピン―１―イル、カルバ
ゾル―９―イル、アクリジン―10―イル、および
アクリジン―９―オン―10―イルである。 Ｒが飽和二環式または三環式の環の時の代表的
な基はデカヒドロキノリン―１―イル、デカヒド
ロイソキノリン―２―イル、デカヒドロシクヘプ
タ〔ｂ〕―ピロール―１―イル、デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｃ〕ピロール―２―イル、デカヒドロ
シクロペタ〔ｃ〕アゼピン―２―イル、デカヒド
ロシクロペンタ〔ｄ〕アゼピン―３―イル；３―
アザビシロクロロ〔3.2.0〕ヘプタン―３―イル
のようなアザビシクロヘプタニル基；６―アジビ
シク〔3.2.1〕オクタン―６―イルのようなアザ
ビシクロオクタニル基；３―アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン―３―イルのようなアザビシクロ
ノナニル基；４―アザビシクロ〔5.3.0〕デカン
―４―イルのようなアザビビシクロデカニル基；
２―アザトリシクロ〔6.2.2.2.3，６〕テトラデカ
ン―２―イルのようなアザトリシクロテトラデカ
ニル基；１―アザスピロ〔4.5〕デカン―１―イ
ル基およびドデカヒドロカルバゾル―９―イル基
が含まれる。 Ｒが置換された環である時の代表的なＲ基は、
１，３，３―トリメチル―６―アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン―６―イル、４―ピペリジノピ
ペリジン―１―イル、３，３，５―トリメチルヘ
キサヒドロアゼピン―１―イル、４―ヒドロキシ
ピペリジン―１―イル、３―（Ｎ，Ｎ―ジエチル
カルバモイル）ピペリジン―１―イル基、および
それに類する基から成る。 “C1―C4―アルキル基”を含む基のアルキル
基は直鎖、分枝鎖または環状鎖をとり得る。 “C1―C5―アルカノイル基”なる用語は、１
〜５個の炭素原子から成るカルボン酸から誘導さ
れるアシル基を意味する。置換されている場合、
そのアルキル基は１〜３個のハロゲン置換分を有
することができる。ハロゲン置換分はCl、Brお
よびＦからなる群から選ばれる。アセチル、クロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル、ｎ―ブチリル、イソブ
チル、ｎ―バレリルおよびイソバレリル基がこの
ような基の例である。“C1―C5―アルカノイルオ
キシ“なる用語は対応するアシルオキシ構造に適
用される。 “任意に置換されたベンゾイル、フエニルアセ
チルまたはフエニルプロピオニル”および““任
意に置換されたベンゾイルオキシ、フエニルアセ
トキシまたはフエノキシアセトキシ“なる用語
は、その構造のフエニル部分が１〜５個のハロゲ
ンまたはメチル基により、または１〜２個のメト
キシ、ニトロまたは水酸基により任意に置換され
ていること、即ちこれらの基で置換されれている
こともあることを意味する。 “水酸基保護基”なる用語は、反応条件下では
除去されないが、反応が完結した後に容易に除去
でき、もとの水酸基を遊離させる置換基を意味す
る。水酸基保護基は当技術分野でよく知られてい
る（例えばT.W.Green，〃protective Groupsin
Organic Synthesis〃，Wiley―Interscience，
1981，10〜86頁参照）。特に適している水酸基保
護基の一つは、テトラヒドロピラニル基である。 式(1)のマクロライド類の製法 式(1)で示されるマクロライド類は式（）： 〔式中、R1、R2、R3、およびR4は前記式（）
と同意義であり、R5は―CHOまたはCH2Lであ
り、Ｌは式：HR（Ｒは式（）の場合と同意義）
で示されるアミンによる置換によつて離脱され得
る基である〕 で示される対応するマクロライド類から製造され
る。 従つて本発明の１実施態様によれば、式（）
のマクロライド類はR5が―CHOである式（）
で示される化合物のアルデヒドを還元的にアミノ
化することにより製造される。出発物質のアルデ
ヒドには次に示す（）の公知のマクロライド類
が含まれる。
である。 Ｒが不飽和環の時の代表的な基は１，２，５，
６―テトラヒドロピリジン―１―イル、１，２，
３，４―テトラヒドロキノリン―１―イル、１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―２―イ
ル、インドール―１―イル、イソインドール―２
―イル、インドリン―１―イル、イソインドリン
―２―イル、２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―１―ベンズアゼピン―１―イル、２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―２―ベンズアゼピ
ン―２―イル、２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン―３―イル、ピロール
―１―イル、1H―アゼピン―１―イル、カルバ
ゾル―９―イル、アクリジン―10―イル、および
アクリジン―９―オン―10―イルである。 Ｒが飽和二環式または三環式の環の時の代表的
な基はデカヒドロキノリン―１―イル、デカヒド
ロイソキノリン―２―イル、デカヒドロシクヘプ
タ〔ｂ〕―ピロール―１―イル、デカヒドロシク
ロヘプタ〔ｃ〕ピロール―２―イル、デカヒドロ
シクロペタ〔ｃ〕アゼピン―２―イル、デカヒド
ロシクロペンタ〔ｄ〕アゼピン―３―イル；３―
アザビシロクロロ〔3.2.0〕ヘプタン―３―イル
のようなアザビシクロヘプタニル基；６―アジビ
シク〔3.2.1〕オクタン―６―イルのようなアザ
ビシクロオクタニル基；３―アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン―３―イルのようなアザビシクロ
ノナニル基；４―アザビシクロ〔5.3.0〕デカン
―４―イルのようなアザビビシクロデカニル基；
２―アザトリシクロ〔6.2.2.2.3，６〕テトラデカ
ン―２―イルのようなアザトリシクロテトラデカ
ニル基；１―アザスピロ〔4.5〕デカン―１―イ
ル基およびドデカヒドロカルバゾル―９―イル基
が含まれる。 Ｒが置換された環である時の代表的なＲ基は、
１，３，３―トリメチル―６―アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン―６―イル、４―ピペリジノピ
ペリジン―１―イル、３，３，５―トリメチルヘ
キサヒドロアゼピン―１―イル、４―ヒドロキシ
ピペリジン―１―イル、３―（Ｎ，Ｎ―ジエチル
カルバモイル）ピペリジン―１―イル基、および
それに類する基から成る。 “C1―C4―アルキル基”を含む基のアルキル
基は直鎖、分枝鎖または環状鎖をとり得る。 “C1―C5―アルカノイル基”なる用語は、１
〜５個の炭素原子から成るカルボン酸から誘導さ
れるアシル基を意味する。置換されている場合、
そのアルキル基は１〜３個のハロゲン置換分を有
することができる。ハロゲン置換分はCl、Brお
よびＦからなる群から選ばれる。アセチル、クロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル、ｎ―ブチリル、イソブ
チル、ｎ―バレリルおよびイソバレリル基がこの
ような基の例である。“C1―C5―アルカノイルオ
キシ“なる用語は対応するアシルオキシ構造に適
用される。 “任意に置換されたベンゾイル、フエニルアセ
チルまたはフエニルプロピオニル”および““任
意に置換されたベンゾイルオキシ、フエニルアセ
トキシまたはフエノキシアセトキシ“なる用語
は、その構造のフエニル部分が１〜５個のハロゲ
ンまたはメチル基により、または１〜２個のメト
キシ、ニトロまたは水酸基により任意に置換され
ていること、即ちこれらの基で置換されれている
こともあることを意味する。 “水酸基保護基”なる用語は、反応条件下では
除去されないが、反応が完結した後に容易に除去
でき、もとの水酸基を遊離させる置換基を意味す
る。水酸基保護基は当技術分野でよく知られてい
る（例えばT.W.Green，〃protective Groupsin
Organic Synthesis〃，Wiley―Interscience，
1981，10〜86頁参照）。特に適している水酸基保
護基の一つは、テトラヒドロピラニル基である。 式(1)のマクロライド類の製法 式(1)で示されるマクロライド類は式（）： 〔式中、R1、R2、R3、およびR4は前記式（）
と同意義であり、R5は―CHOまたはCH2Lであ
り、Ｌは式：HR（Ｒは式（）の場合と同意義）
で示されるアミンによる置換によつて離脱され得
る基である〕 で示される対応するマクロライド類から製造され
る。 従つて本発明の１実施態様によれば、式（）
のマクロライド類はR5が―CHOである式（）
で示される化合物のアルデヒドを還元的にアミノ
化することにより製造される。出発物質のアルデ
ヒドには次に示す（）の公知のマクロライド類
が含まれる。
【表】
2〓−O−デメチルマクロシン H H
ミカロシルオキシ
（DOMM）
ミカロシルオキシ
（DOMM）
【表】
2〓−O−デメチルアクテノシン H H
OH
（DOML）
タイロシン、およびstreptomyces
fradiaeNRRL2702または2703の発酵によるその
製法は米国特許第3178341号に記載されている。
デスマイマシン、およびタイロシンの緩和な酸加
水分解によるデスマイコシンの製法もまた米国特
許第3178341号に記載されている。 4′―デオキシデスマイコシン、およびそのデス
マイコシンからの製法はA.TanakaらによりJ.
Antibiotics34，1381―84（1981）に記載されてい
る。 マクロシン、およびStrreptomyces
fradiaeNRRL2702または2703の発酵によるその
製法は米国特許第3326759号に記載されている。
ラクテノシン、およびマクロシンの緩和な酸加水
分解によるラクテノシンの製法もまた米国特許第
3326759号に記載されている。 DOMM、およびStreptomyces fradiae
ATCC31669の発酵によるその製法はEPO公開特
許明細書第45157号に記載されている。DOML、
およびDOMMの緩和な酸加水分解によるDOML
の製法もまたEPO公開特許明細書第45157号に記
載されている。 上記の公知マクロライドの2′―または4′―モノ
エステル類または、2′，4′―ジエステルである式
（）のアルデヒド出発物質、即ち、式（）に
おいてR2が水素以外の基またはR3が水酸基以外
の基、あるいはその双方であるマクロライドは公
知のアシル化法により製造される。代表的なアシ
ル化剤は酸無水物、酸ハライド（通常、塩基また
はその他の酸捕促剤と共に用いる）および活性エ
ステルのような活性化カルボン酸誘導体から成
る。この反応に好適なる有機溶媒はピリジンおよ
びトリエチルアミンである。アシル化はまた有機
酸とＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
のような脱水剤との混合物を用いることにより達
成できる。一度生成されれば、アシル誘導体は公
知の技術により分離、精製される。 2′―モノエステル誘導体である式（）のアル
デヒド出発物質は、R2が水素でR3が水酸基であ
る式（）の化合物の選択的エステル化反応によ
り、米国特許第4321361号および第4321362号の技
術を用いることにより製造できる。2′―ヒドロキ
シル基は4′―ヒドロキシル基は4′―ヒドロキシシ
ル基に比べてエステル化が一層容易である。従つ
て2′―モノエステル誘導体は、マクロライド出発
物質を例えばアシル無水物のようなアシル化剤の
化学量論的な量（または僅かに過剰量）と共にほ
ぼ室温で約１〜約24時間、エステル化反応が実質
的に完結するまで処理することによつて選択的に
製造することができる。2′―モノエステルは抽
出、クロマトグラフイーおよび結晶化のような標
準的な方法により反応混合物から分離することが
できる。 2′，4′―ジエステル誘導体であるアルデヒド誘
導体であるアルデヒド出発物質は公開されたヨー
ロツパ特許明細書82003号に記載されている方法
を用い、R2が水素でR3が水酸基である式（）
のマクロライド類から製造される。例えば、対称
性の2′，4′―ジエステル誘導体はR2が水素でR3が
水酸基である式（）の既知マクロライドをアシ
ル無水物のようなアシル化剤の化学量論的な量
（または僅かなに過剰量）と共に、アセトンのよ
うな中性溶媒中、ほぼ室温で約１〜約24時間、
2′および4′水酸基のエステル化が完結するまで処
理することにより製造される。非対称性2′，4′―
ジエステル類、即ち式（）においてOR2および
R3が同じでない化合物は相当する2′―モノエステ
ル化することにより製造される。 式（）のアルデヒド出発物質は、Ｒが式
（）と同意義である式HRのアミンの存在下に
還元することにより式（）のアミン類へ変換さ
れる。還還元剤としてはMBH3CNの式で示され
るシアノボロロヒドリドが好ましい（この場合Ｍ
はIA属金属またはアンモニウムを表わす）。ナト
リウムシアノボロヒドリドは特に優れた還元剤で
ある。反応は式HRのアミンの過剰量、典型的に
は２〜３当量を用いて行なうのが好ましい。反応
溶媒としては通常、C1―C4アルカノール、好ま
しくはメタノールのような不活性な極性溶媒が好
ましい。反応温度は０〜60℃、好ましくは20〜40
℃が良い。中性条件（PH６〜８）が好ましい。
4A分子ふるいまたは無水の硫酸ナトリウムまた
は硫酸マグネシウムのような脱水剤は都合よく反
応に使用できる。 式（）のアミン類はまたＲが式（）と同意
義である式HRのアミンを、R5が―CH2Lであり
Ｌがアミンとの置換反応により離脱できる基であ
る式（）のマクロライドと反応させることによ
り製造することができる。離脱基としては例えば
トリフルオロメタンスルホニル（トリフレート）
およびヨードが好適である。 “R5が―CH2Lである式（）の出発物質は、R5
が―CHH2OHである式（）の次表に掲げた既
知のマクロライドから都合よく製造される。
OH
（DOML）
タイロシン、およびstreptomyces
fradiaeNRRL2702または2703の発酵によるその
製法は米国特許第3178341号に記載されている。
デスマイマシン、およびタイロシンの緩和な酸加
水分解によるデスマイコシンの製法もまた米国特
許第3178341号に記載されている。 4′―デオキシデスマイコシン、およびそのデス
マイコシンからの製法はA.TanakaらによりJ.
Antibiotics34，1381―84（1981）に記載されてい
る。 マクロシン、およびStrreptomyces
fradiaeNRRL2702または2703の発酵によるその
製法は米国特許第3326759号に記載されている。
ラクテノシン、およびマクロシンの緩和な酸加水
分解によるラクテノシンの製法もまた米国特許第
3326759号に記載されている。 DOMM、およびStreptomyces fradiae
ATCC31669の発酵によるその製法はEPO公開特
許明細書第45157号に記載されている。DOML、
およびDOMMの緩和な酸加水分解によるDOML
の製法もまたEPO公開特許明細書第45157号に記
載されている。 上記の公知マクロライドの2′―または4′―モノ
エステル類または、2′，4′―ジエステルである式
（）のアルデヒド出発物質、即ち、式（）に
おいてR2が水素以外の基またはR3が水酸基以外
の基、あるいはその双方であるマクロライドは公
知のアシル化法により製造される。代表的なアシ
ル化剤は酸無水物、酸ハライド（通常、塩基また
はその他の酸捕促剤と共に用いる）および活性エ
ステルのような活性化カルボン酸誘導体から成
る。この反応に好適なる有機溶媒はピリジンおよ
びトリエチルアミンである。アシル化はまた有機
酸とＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
のような脱水剤との混合物を用いることにより達
成できる。一度生成されれば、アシル誘導体は公
知の技術により分離、精製される。 2′―モノエステル誘導体である式（）のアル
デヒド出発物質は、R2が水素でR3が水酸基であ
る式（）の化合物の選択的エステル化反応によ
り、米国特許第4321361号および第4321362号の技
術を用いることにより製造できる。2′―ヒドロキ
シル基は4′―ヒドロキシル基は4′―ヒドロキシシ
ル基に比べてエステル化が一層容易である。従つ
て2′―モノエステル誘導体は、マクロライド出発
物質を例えばアシル無水物のようなアシル化剤の
化学量論的な量（または僅かに過剰量）と共にほ
ぼ室温で約１〜約24時間、エステル化反応が実質
的に完結するまで処理することによつて選択的に
製造することができる。2′―モノエステルは抽
出、クロマトグラフイーおよび結晶化のような標
準的な方法により反応混合物から分離することが
できる。 2′，4′―ジエステル誘導体であるアルデヒド誘
導体であるアルデヒド出発物質は公開されたヨー
ロツパ特許明細書82003号に記載されている方法
を用い、R2が水素でR3が水酸基である式（）
のマクロライド類から製造される。例えば、対称
性の2′，4′―ジエステル誘導体はR2が水素でR3が
水酸基である式（）の既知マクロライドをアシ
ル無水物のようなアシル化剤の化学量論的な量
（または僅かなに過剰量）と共に、アセトンのよ
うな中性溶媒中、ほぼ室温で約１〜約24時間、
2′および4′水酸基のエステル化が完結するまで処
理することにより製造される。非対称性2′，4′―
ジエステル類、即ち式（）においてOR2および
R3が同じでない化合物は相当する2′―モノエステ
ル化することにより製造される。 式（）のアルデヒド出発物質は、Ｒが式
（）と同意義である式HRのアミンの存在下に
還元することにより式（）のアミン類へ変換さ
れる。還還元剤としてはMBH3CNの式で示され
るシアノボロロヒドリドが好ましい（この場合Ｍ
はIA属金属またはアンモニウムを表わす）。ナト
リウムシアノボロヒドリドは特に優れた還元剤で
ある。反応は式HRのアミンの過剰量、典型的に
は２〜３当量を用いて行なうのが好ましい。反応
溶媒としては通常、C1―C4アルカノール、好ま
しくはメタノールのような不活性な極性溶媒が好
ましい。反応温度は０〜60℃、好ましくは20〜40
℃が良い。中性条件（PH６〜８）が好ましい。
4A分子ふるいまたは無水の硫酸ナトリウムまた
は硫酸マグネシウムのような脱水剤は都合よく反
応に使用できる。 式（）のアミン類はまたＲが式（）と同意
義である式HRのアミンを、R5が―CH2Lであり
Ｌがアミンとの置換反応により離脱できる基であ
る式（）のマクロライドと反応させることによ
り製造することができる。離脱基としては例えば
トリフルオロメタンスルホニル（トリフレート）
およびヨードが好適である。 “R5が―CH2Lである式（）の出発物質は、R5
が―CHH2OHである式（）の次表に掲げた既
知のマクロライドから都合よく製造される。
【表】
これらのマクロライド類は対応するタイロシン、
デスマイコシン、マクロシン、ラクテノシン、
DOMMおよびDOMLのアルデヒド基をそれぞれ
還元することにより製造される。 上記のマクロライド類のＣ―20の水酸基は、次
いでそれ自体公知の方法によつて所望の離脱基Ｌ
へ変換される。例えば、反応性を持たない有機溶
媒中で塩基の存在下に、Ｃ―20の水酸基は無水ト
リフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ
メタンスルホン酸クロリドのようなトリフルオロ
メタンスルホン酸の活性化誘導体によつてトリフ
ート基に変換される。所望ならば、トリフレート
基は例えばスルホン酸エステル中間体を分離せず
にそのままテトラｎ―ブチルヨー化アンモニウム
またはヨー化ナトリウムのようなヨードイオン源
と反応させることによりヨード基に変換してもよ
い。ジヒドロデスマイコシン、ジヒドロラクテノ
シンおよびジヒドロ―DOMLの場合、その20―
ヨード誘導体は、窒素気流中で、20―ジヒドロマ
クロライド誘導体とトリフエニルフオスフインと
の溶液に、ジメチルホルムアミドのような適当な
溶媒に溶解したヨードを加えることにより直接作
り出すことができる。 次いで、Ｃ―20の離脱基はアセトニトリルのよ
うな反応性を持たない適当な有機溶媒中でHRア
ミンとの反応により置換され、式（）の化合物
を得ることができる。 式（）の生成物がR3がミカロシルオキシ基
である化合物の場合、R3が水酸基である対応す
る式（）のマクロライドは最初の生成物の酸に
よる加水分解によつて製造できる。更に具体的に
言えば、ミカロース糖はPH４以下で、好ましくは
0.5〜2.0の範囲で、０〜60℃の範囲の温度で（ほ
ぼ室温が好都合である）、加水分解により開裂さ
れる。加水分解は塩酸または硫酸のような強い鉱
酸酸またはｐ―トルエンスルホン酸のような強有
機酸を使用して効果的に行なうことができる。 先に述べた通り、4′―デオキシデスマイイコシ
ンの製法はJ.of Antibiotics 34，1351―84
（1981）に記載されている。その方法には、(1)デ
スマイコシンをAntibiot.＆Chemoth.11，320―
27（1961）に記載されている方法に従い、酸性エ
タノールで処理することにより対応するジエチル
アセタールを得ること、(2)J.Org.Chem.44，2050
―52（1979）に記載されている方法に従い、ジエ
チルアセタールをアセトニトリル中で、外部から
塩基を加えることなく、無水酢酸によりアシル化
すること、(3)J.Org.Chem.42，3772―74（1974）
に記載されている方法により、ジクロロメタン
中、ピリジニウムｐ―トルエンスルホネートの存
在下に、2′，4′―ジ―０―アセチル誘導体を２，
３―ジヒドロフランと反応させて３，4″―ビス
（０―テトラヒドロフラニル）誘導体を得ること、
(4)ステツプ(3)の生成物をメタノールに溶解するこ
とにより2′―および4′―０アセチル基を除く（50
℃に一夜放置）こと、(5)ステツプ(4)の生成物をベ
ンゼンスルホニルクロリド1.5当量とピリジン中、
−40℃で４時間反応させ4′―０―ベンゼンスルホ
ニル誘導体を得ること、(6)4′―０―ベンゼンスル
ホニル誘導体を直ちにヨー化ナトリウム1.5当量
とメチルエチルケトン中、180℃で15分間反応さ
せ4′―ヨード誘導体を得ること、(7)ベンゼン中で
２，2′―アゾビス―イソブチロニトリルの存在下
に、80℃で２時間、トリ（ｎ―ブチル）すず
（stannane）を用いて4′―ヨード誘導体を還元的
に脱ヨード化すること、および(8)ステツプ７の生
成物を0.1M塩酸水溶液―アセトニトリル（2.5：
1v／ｖ）中で30分間25℃で加水分解してジエチ
ルアセタールおよびテトラヒドロフラン保護基を
離脱し4′―デオキシデスマイコシンを得ることが
包含される。 このようにして得られた4′―デオキシデスマイ
コシスは、先に記載したように―20位、および要
すれば2′の位置を修飾してもよい。 別法として、例えば上記のJ.Antibiotics34，
1381―84（1981）のステツプ２〜６または２〜８
の方法に従つてＣ―20位修飾誘導体を処理したよ
うに、Ｃ―20位を修飾したデスマイコシン誘導体
に脱酸素化反応を行なうことにより4′―デオキシ
デスマイコンのＣ―20位修飾誘導体を製造しても
よい。 式（）で示される出発マクロライドの2′―お
よび4′―エステル類の製造に使用した方法は上に
記載した。式（）のマクロライド類も全同様に
アシル化して式（）の2′―および4′―モノエス
テルおよび2′，4′―ジエステルを得ることができ
る。 本発明のＣ―20位修飾誘導体は塩、特に酸付加
塩を形成する。こらの酸付加塩類もまた抗生物質
として有用であり、本発明の一部を成すものであ
る。更に、このような塩類は、例えば誘導体の分
離、精製に用いられるような中間体としても有用
である。こらの塩類は水への溶解度が改善されて
いる。 好適な塩の代表的なものは、例えば硫酸、塩
酸、燐酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マ
レイン酸、フマール酸、パルミチン酸、コール
酸、パモイツク酸、粘液酸、Ｄ―グルタミン酸、
Ｄ―樟悩酸、グルタール酸、グリコール酸、フタ
ール酸、酒石酸、蟻酸、ラウリン酸、ステアリン
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、
桂皮酸およびそれに類する酸のような有機酸およ
び無機酸のいずれとでも標準的な反応によつて生
成するような塩から成る。 従つて、本発明は式（）で示さるマクロライ
ド、または薬学的に許容し得る塩の製法を提供す
るものであり、それは (a)式（） ［式中、R1、R2、R3およびR4は前記式（）の
場合と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式：HR（Ｒは式（）
の場合と同意義である）で示されるアミンの存在
下で還元するか、または (b)式（）： （式中、ＬはアミンHRにより置換され得る離脱
基を表わす） で示されるマクロライドを、非反応性有機溶媒
中、式：HR（Ｒは式（）の場合と同意義であ
る）で示されるアミンと反応させるか、または (c) 酸加水分解により、R3がミカロシルオキシ
基である式（）の場合のマクロライドからミ
カロース糖を開裂してR3がヒドロキシである
式（）のマクロライドを得るか、または (d) 上記(a)、(b)または(c)の反応生成物を塩化（塩
形成）すること、 を特徴とするものである。 薬学的に許容し得る酸付加塩は本発明の特に好
ましい塩類群である。 本発明のＣ―20位修飾誘導体を例示すれば第
―表の化合物が挙げられる。
デスマイコシン、マクロシン、ラクテノシン、
DOMMおよびDOMLのアルデヒド基をそれぞれ
還元することにより製造される。 上記のマクロライド類のＣ―20の水酸基は、次
いでそれ自体公知の方法によつて所望の離脱基Ｌ
へ変換される。例えば、反応性を持たない有機溶
媒中で塩基の存在下に、Ｃ―20の水酸基は無水ト
リフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ
メタンスルホン酸クロリドのようなトリフルオロ
メタンスルホン酸の活性化誘導体によつてトリフ
ート基に変換される。所望ならば、トリフレート
基は例えばスルホン酸エステル中間体を分離せず
にそのままテトラｎ―ブチルヨー化アンモニウム
またはヨー化ナトリウムのようなヨードイオン源
と反応させることによりヨード基に変換してもよ
い。ジヒドロデスマイコシン、ジヒドロラクテノ
シンおよびジヒドロ―DOMLの場合、その20―
ヨード誘導体は、窒素気流中で、20―ジヒドロマ
クロライド誘導体とトリフエニルフオスフインと
の溶液に、ジメチルホルムアミドのような適当な
溶媒に溶解したヨードを加えることにより直接作
り出すことができる。 次いで、Ｃ―20の離脱基はアセトニトリルのよ
うな反応性を持たない適当な有機溶媒中でHRア
ミンとの反応により置換され、式（）の化合物
を得ることができる。 式（）の生成物がR3がミカロシルオキシ基
である化合物の場合、R3が水酸基である対応す
る式（）のマクロライドは最初の生成物の酸に
よる加水分解によつて製造できる。更に具体的に
言えば、ミカロース糖はPH４以下で、好ましくは
0.5〜2.0の範囲で、０〜60℃の範囲の温度で（ほ
ぼ室温が好都合である）、加水分解により開裂さ
れる。加水分解は塩酸または硫酸のような強い鉱
酸酸またはｐ―トルエンスルホン酸のような強有
機酸を使用して効果的に行なうことができる。 先に述べた通り、4′―デオキシデスマイイコシ
ンの製法はJ.of Antibiotics 34，1351―84
（1981）に記載されている。その方法には、(1)デ
スマイコシンをAntibiot.＆Chemoth.11，320―
27（1961）に記載されている方法に従い、酸性エ
タノールで処理することにより対応するジエチル
アセタールを得ること、(2)J.Org.Chem.44，2050
―52（1979）に記載されている方法に従い、ジエ
チルアセタールをアセトニトリル中で、外部から
塩基を加えることなく、無水酢酸によりアシル化
すること、(3)J.Org.Chem.42，3772―74（1974）
に記載されている方法により、ジクロロメタン
中、ピリジニウムｐ―トルエンスルホネートの存
在下に、2′，4′―ジ―０―アセチル誘導体を２，
３―ジヒドロフランと反応させて３，4″―ビス
（０―テトラヒドロフラニル）誘導体を得ること、
(4)ステツプ(3)の生成物をメタノールに溶解するこ
とにより2′―および4′―０アセチル基を除く（50
℃に一夜放置）こと、(5)ステツプ(4)の生成物をベ
ンゼンスルホニルクロリド1.5当量とピリジン中、
−40℃で４時間反応させ4′―０―ベンゼンスルホ
ニル誘導体を得ること、(6)4′―０―ベンゼンスル
ホニル誘導体を直ちにヨー化ナトリウム1.5当量
とメチルエチルケトン中、180℃で15分間反応さ
せ4′―ヨード誘導体を得ること、(7)ベンゼン中で
２，2′―アゾビス―イソブチロニトリルの存在下
に、80℃で２時間、トリ（ｎ―ブチル）すず
（stannane）を用いて4′―ヨード誘導体を還元的
に脱ヨード化すること、および(8)ステツプ７の生
成物を0.1M塩酸水溶液―アセトニトリル（2.5：
1v／ｖ）中で30分間25℃で加水分解してジエチ
ルアセタールおよびテトラヒドロフラン保護基を
離脱し4′―デオキシデスマイコシンを得ることが
包含される。 このようにして得られた4′―デオキシデスマイ
コシスは、先に記載したように―20位、および要
すれば2′の位置を修飾してもよい。 別法として、例えば上記のJ.Antibiotics34，
1381―84（1981）のステツプ２〜６または２〜８
の方法に従つてＣ―20位修飾誘導体を処理したよ
うに、Ｃ―20位を修飾したデスマイコシン誘導体
に脱酸素化反応を行なうことにより4′―デオキシ
デスマイコンのＣ―20位修飾誘導体を製造しても
よい。 式（）で示される出発マクロライドの2′―お
よび4′―エステル類の製造に使用した方法は上に
記載した。式（）のマクロライド類も全同様に
アシル化して式（）の2′―および4′―モノエス
テルおよび2′，4′―ジエステルを得ることができ
る。 本発明のＣ―20位修飾誘導体は塩、特に酸付加
塩を形成する。こらの酸付加塩類もまた抗生物質
として有用であり、本発明の一部を成すものであ
る。更に、このような塩類は、例えば誘導体の分
離、精製に用いられるような中間体としても有用
である。こらの塩類は水への溶解度が改善されて
いる。 好適な塩の代表的なものは、例えば硫酸、塩
酸、燐酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マ
レイン酸、フマール酸、パルミチン酸、コール
酸、パモイツク酸、粘液酸、Ｄ―グルタミン酸、
Ｄ―樟悩酸、グルタール酸、グリコール酸、フタ
ール酸、酒石酸、蟻酸、ラウリン酸、ステアリン
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、
桂皮酸およびそれに類する酸のような有機酸およ
び無機酸のいずれとでも標準的な反応によつて生
成するような塩から成る。 従つて、本発明は式（）で示さるマクロライ
ド、または薬学的に許容し得る塩の製法を提供す
るものであり、それは (a)式（） ［式中、R1、R2、R3およびR4は前記式（）の
場合と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式：HR（Ｒは式（）
の場合と同意義である）で示されるアミンの存在
下で還元するか、または (b)式（）： （式中、ＬはアミンHRにより置換され得る離脱
基を表わす） で示されるマクロライドを、非反応性有機溶媒
中、式：HR（Ｒは式（）の場合と同意義であ
る）で示されるアミンと反応させるか、または (c) 酸加水分解により、R3がミカロシルオキシ
基である式（）の場合のマクロライドからミ
カロース糖を開裂してR3がヒドロキシである
式（）のマクロライドを得るか、または (d) 上記(a)、(b)または(c)の反応生成物を塩化（塩
形成）すること、 を特徴とするものである。 薬学的に許容し得る酸付加塩は本発明の特に好
ましい塩類群である。 本発明のＣ―20位修飾誘導体を例示すれば第
―表の化合物が挙げられる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の誘導体は病原性細菌、特にグラム陽性
菌のMycoplasma種、およびPasteurella種種の
ようなグラム陰性菌の発育を阻止する。その誘導
体は特にP.multocidaおよびP.hemolyticaのよう
なPasteurella種、およびM.gallisepticumおよび
M.hyopneumoniaeのようなMycoplasma種に対
し特に有用である（豚のマイコプラズマ肺炎の原
因菌）。 例示化合物のある種の細菌に対する最小発育阻
止濃度（MIC）を第IXおよびＸ表に示した。第
表のMICは標準寒天希釈法により測定した。
第表のMIは通常の培地希釈微量滴定試験法を
用いて得られた。
菌のMycoplasma種、およびPasteurella種種の
ようなグラム陰性菌の発育を阻止する。その誘導
体は特にP.multocidaおよびP.hemolyticaのよう
なPasteurella種、およびM.gallisepticumおよび
M.hyopneumoniaeのようなMycoplasma種に対
し特に有用である（豚のマイコプラズマ肺炎の原
因菌）。 例示化合物のある種の細菌に対する最小発育阻
止濃度（MIC）を第IXおよびＸ表に示した。第
表のMICは標準寒天希釈法により測定した。
第表のMIは通常の培地希釈微量滴定試験法を
用いて得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明によるＣ―20位修飾誘導体は実験動物に
おいて実験的に起こした感染症に対しin vivoで
の抗菌力活性を示した。S.Pyogenes C203菌に実
験的に感染させたマウスに試験化合物を２投与
し、観察した活性をED50値〔試験動物の50％を
防禦する有効量をmg／Kgで表わしたもの。
Warren Wickら、JJ.Bactericl.81，233―235
（1961）参照〕として測定した。例示化合物につ
いて観察されたED50値を第XI表に示す。
おいて実験的に起こした感染症に対しin vivoで
の抗菌力活性を示した。S.Pyogenes C203菌に実
験的に感染させたマウスに試験化合物を２投与
し、観察した活性をED50値〔試験動物の50％を
防禦する有効量をmg／Kgで表わしたもの。
Warren Wickら、JJ.Bactericl.81，233―235
（1961）参照〕として測定した。例示化合物につ
いて観察されたED50値を第XI表に示す。
【表】
【表】
本発明に係る多くのＣ―20位修飾誘導体はまた
グラム陰性菌により惹起された感染症に対し
invivoでの抗菌力活性を示した。第XIIおよび
表は生後‘日目の鶏のひなにおけるPasteurella
菌感染症に対し、例示化合物を評価した試験成績
をまとめたものである。Pasteurella multocida
菌でひなを攻撃後（24時間トリプトース肉汁培養
したのP.multocida菌の10-4希釈液0.1mlを皮下注
射により投与）、化合物を非経口的にまたは経口
的に投与した。これらの試験では、特に明示しな
いが、感染ひなの非薬物投与群はすべて
Pasreurella菌攻撃後24時間以内に死亡した。第
XII表にまとめた試験では、化合物はひなにP.
multocida菌攻撃後１時間目および４時間目に30
mg／Kgの投与量を皮下注射により投与した第
にまとめた試験では、化合物は飲料水に添加して
（２グラム／ガロンの濃度）でひなにP.
multocida菌攻撃前４〜20時間および３日間の試
験期間中服用された。
グラム陰性菌により惹起された感染症に対し
invivoでの抗菌力活性を示した。第XIIおよび
表は生後‘日目の鶏のひなにおけるPasteurella
菌感染症に対し、例示化合物を評価した試験成績
をまとめたものである。Pasteurella multocida
菌でひなを攻撃後（24時間トリプトース肉汁培養
したのP.multocida菌の10-4希釈液0.1mlを皮下注
射により投与）、化合物を非経口的にまたは経口
的に投与した。これらの試験では、特に明示しな
いが、感染ひなの非薬物投与群はすべて
Pasreurella菌攻撃後24時間以内に死亡した。第
XII表にまとめた試験では、化合物はひなにP.
multocida菌攻撃後１時間目および４時間目に30
mg／Kgの投与量を皮下注射により投与した第
にまとめた試験では、化合物は飲料水に添加して
（２グラム／ガロンの濃度）でひなにP.
multocida菌攻撃前４〜20時間および３日間の試
験期間中服用された。
【表】
【表】
【表】
本発明はまた、細菌類およびマイコプラズマ種
に起因する感染症の抑制にも関する。本発明法の
実施例に当たつては式（）式１または式２の化
合物の有効量を感染しやすいまたは感染した温血
動物に非経口または経口で投与する。これらの化
合物はまた吹き込み法、即ち化合物を微粉状の形
で動物または家禽を飼つている密閉場所または部
屋の中へ噴霧することにより投与することができ
る。動物または家禽は空気中に存在する投薬塵を
吸い込む。また投薬塵は眼を通しても体内へ摂取
される（経眼注入と呼ばれる方法）。 感染抑制に有効な投与量は感染の重篤度および
動物の年令、体重、および状態により変化する。
然し一般に、非経口的に予防に要する総投与量は
約0.1〜約100mg／Kgの範囲であり、好ましくは約
0.5〜約50mg／Kgの範囲である。経口投与に必要
な投与量は一般に約１〜約300mg／Kgの範囲であ
り、好ましくは約１〜約100mg／Kgの範囲である。
好適な投与計画が設計できる。 しばしば最も実際的な化合物の投与方法は供給
飼料または飲料水に調合することによる。通常の
乾燥飼料、液体飼料およびペレツト飼料などの
種々の飼料が用いれる。 本発明はまた、細菌類およびマイコプラズマ種
に起因する感染症の抑制な製剤にも有用な製剤に
も関する。これらの製剤は式（）の一つの化合
物と共に好適な賦形薬とから成る。製剤類は薬学
的技術に認められている方法により排経口または
経口投与用に調合することができる。 動物飼料への投薬用製剤化の方法は良く知られ
ている。好ましい方法は投薬用濃厚プレミツクス
を作ることであつて、それはそのまま投薬用飼料
を調製するのに用いられる。代表的なプレミツク
スはプレミツクスの１ポンド当たり約１〜約200
グムの薬物を含んでいる。プレミツクスは液体製
剤でも固形製剤でも良い。 動物または家禽用の飼料への最終的な調合は、
投与され薬物量による。飼料を調合し、混合し、
ペレツトを作合普通の方法が式（）の化合物を
含む飼料を調製するのに用いられて良い。 これらの化合物を含んでいる有効な注射製剤は
懸濁液または溶液の形のいずれかである。好適な
製剤の調製には、一般に遊離塩基よりも酸付加塩
の方がはるかに水溶性に優つていることが認めら
れている。塩基は中性あるいは塩基性溶液よりも
希酸または酸性溶液に一層良く溶ける。 溶液剤では、化合物は生理学的に許容し得る担
体に溶解する。このような担体は適当な溶媒、所
望によりベンジルアルコールのような防腐剤およ
び緩衝剤から成る。有用な溶媒としては、例えば
水および水性アルコール、グリコール類、ジエチ
ルカーボネートのようなカルボン酸エステルが挙
げられる。このような水溶液は一般に50容量％以
上の有機溶媒を含まない。 注射用懸濁製剤には、補助剤と共にまたは補助
剤なしに、体としての液状懸濁媒質を必要とす
る。懸濁媒質としては、例えば水性ポリビニルピ
ロリドン、植物油または高度精製鉱油、または水
性カルボキシメチルセルロースが使われる。 懸濁製剤において化合物の懸濁を保持するには
好適な生理学的に許容し得る補助剤が必要であ
る。補助剤はカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸塩のよ
うな濃化剤（シツクナー）の中から選んでも良
い。また多くの界面活性剤も懸濁化剤として有用
である。レシシチン、アルキルフエノールポリエ
チレンキシド付加物、ナフタレンスルホネート
類、アルキルベンゼンスルホネート類およびポリ
オキシエチレンソルビタンエステル類は有用な懸
濁化剤である。 液状懸濁媒質の親水性、密度および表面張力に
影響を与える多くの物質が個々の場合に応じて注
射用懸濁製剤の製造を助けることができる。例え
ばシリコン消泡剤、ソルビツトおよび糖類は有用
な懸濁化剤である。 本発明の方法をより十分に例証するために以下
の実施例を提供する。これらの実施例において、
“20―DH―DO”なる略称は“20―ジヒドロ―20
―デオキシ”を意味する。 製造例 １ 20―ジヒドロタイロン（レロマイシン） タイロシン塩基（30.0g、32.8ミリモル）の２
―プロパノール（300ml）と水（200ml）との溶液
を、５分間、ナトリウムボロヒドリド（315mg、
8.2ミリモル）の少量づつで処理した。添加完了
後30分に、IN硫酸溶液を加えながら反応液のPH
を7.0に調節した。この中性溶液を減圧下に蒸発
させ２―プロパノールを除き、残つた水溶液を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液（500ml）で処理した。
混合液をジクロロメタンで抽出し（３×300ml）、
抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリリウム液（200
ml）で抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。過
後、蒸発によりガラス状物質を得て、これをｎ―
ヘキサン中で破砕し、取し、風乾して20―ジヒ
ドロタイロシン28.5g（95％）を得た。 製造例 ２ 20―ジヒドロデスマイコシン イソプロパノール：水（１：１、175ml）にデ
スマイコシン（10g、13ミリモル）を溶解し、室
温で撹拌しつつNaBH4（125mg、3.3ミリモル）を
加えた。1/2時間後、lNH2SO4で反応液のPHを7.0
に調節した。減圧下にアルコールを除去した。水
溶液に飽和NaHCO3溶液を加え、生成物を
CH2Cl2へ抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、
減圧下に溶媒を溜去し、20―ジヒドロデスマイコ
シン9.65g（12.5ミリモル、収率96％）を白い泡状
物質として得た。 製造例 ３ 20―DH―DO―20―ヨードデスマイコシン
（方法１） 20―ジヒドロデスマイコシン（2.0g、2.6ミリ
モル）とテトララｎ―ブチルアンモニウムヨーダ
イド（1.5g、3.9ミリモル）とをＳ―コリジン
（0.6ml、4.5ミリモル）を加えたCH2Cl2（30ml）に
溶解した。この溶液を窒素気流中で−78℃まで冷
却し、これにトリフルオロタンスルホン酸無水物
（0.6ml、3.9ミリモル）を注射筒より滴下して処
理した。反応物を５分間、−78℃で撹拌し、次い
で室温に戻るまで放置した（約30分間）。飽和
NaHCO3溶液を加え、生成物をCH2Cl2で抽出し
た。有機層を乾燥し（Na2SO2）、蒸発させ、赤
色の油状物質を得て、これをシリカゲル・フラツ
シユ・クロマトグラフイーによつて、先ず
CH2Cl2（400ml）、次いで以下のような比率の
CH2Cl2：CH3OH溶液、即ち98：２（250ml）、
96：４（500ml）、95：５（250ml）、94：６（750ml）
および92：８（250ml）で段階的に溶出して精製し
た。目的とする生成物を含む分画をTLCにより
織別しつつ、採取、合併し蒸発乾固して20―DH
―20―ヨードデスマイコシン（595mg、0.67ミリ
モル、収率26％）を白色泡状物質として得た。 製造例 ４ 20―DH―DO―20―ヨードデスマイコシン
（方法２） 20―ジヒドドロデスマイイコシン（5.0g、6.5
ミリモル）とトリフエニルフオスフイン（2.54g、
9.70ミリモル）をジメチルホルムアミド（DMF）
（10ml）に溶解した。この混合液をN2気流中室温
にて撹拌しつつ、ヨード（2.46g、9.70ミリモル）
のDMF溶液（５ml）を滴下した。反応液を２時
間撹拌し、次いで冷飽和NaHCO3溶液中に注入
した。反応生成物をCHCl3Cで抽出（２回）し、
合わせたCHCl3抽出液を0.1Mチオ硫酸ナトリウ
ムと振盪し、未反応のヨードを除去した。有機層
を乾燥し（Na2SO4）、減圧下に蒸発させ淡黄色
の油を得、これをシリカゲル・フラツシユ・クラ
マトグラフイーにより精製した。カラムを先ず
CH2Cl2（500ml）、次いで以下の如き比率、即ち
98：２、96：４、95：５、94：６、92：８、
88.12、および86：14ののCH2Cl2：CH3OHの混
合液各2500mlずつで溶出した。目的とする製品を
含む分画を製造例３と同様にして識別して、採
取、合併し、20―DH―DO―20―ヨードデスマ
イコシン1.78g（2.0ミリモル、収率31％）を白色
泡状物質として得た。 実施例 １ 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―ヨードデスマイコシン
（572mg、0.65ミリモル）をアセトニトリル（10
ml）に溶解し、この溶液にヘプタメチンイミン
（0.37g、0.41ml、3.3ミリモル）を加えた。撹拌、
還流しつつ1.5時間反応させた。次いで揮発成分
を減圧下に除いた。酸査をCH2Cl2に溶解し、飽
和NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥し
（Na2SO4）、次いで減圧下に蒸発させてうす茶色
の泡状物質を得た。この泡をシリカゲル・フラツ
シユ・クロマトグフイーにかけ、以下の比率の
CH2Cl2：CH3OH混合液、即ち98：２、96：４、
94：６、９：１、88：12、82：18、65：35、１：
１、１：３各250mlずつで溶出し、最後に
CH3OH300mlで溶出して精製した。目的とする
製品を含む分画をTLCにより識別して採取、合
併し、蒸発乾固して20―DH―DO―20―（オク
タヒドロアゾシン―１―イル）デスマイコシン
397mg（0.46ミリモル、収率71％）を白色泡状物
質として得た。 実施例 ２ 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）デスマイコシン 無水メタノール（100ml）に溶解したデスマイ
コシン（10g、13ミリモル）を、NaBH3CN
（3.3g、52ミリモル）とヘキサメチレンイミン
（6.5g、7.5ml、65ミリモル）との無水メタノール
（50ml）溶液へ窒素気流中で急速に添加した。反
応混合液を窒素気流中、室温で約３時間撹拌し、
次いで減圧下に蒸発させた。得られた残査を丁度
残査が溶解するに足る量の酢酸エチルを加えた
CH2Cl2に溶解させ、この溶液を飽和NaHCO3C
溶液で抽出した。有機層を分取し、乾燥
（Na2SO4）し、減圧下に蒸発させて淡黄色の泡
状物質を得た。この泡をシリカゲル・フラツシ
ユ・クロマトグラフイーにかけ、先ずCH2Cl2
（1L）で、次いで下記の比率のCH2Cl3OH混合
液、即ち98：22、96：４、94：６、92：８および
９：１の各500mlずつで、更に最後に下記の比率
のCH2CLl2：CH3OH：NH4OH混合液、即ち
90：10：0.5（500ml）および75：25：0.5（2L）で
溶出して精製した。目的とする製品を含む分画を
TLCにより識別して採取、合併し、蒸発乾固し
て20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）デスマイコシン6.035g〔0.07ミリモ
ル）を白色の泡状物質として得た。不純物を含む
他の分画を合わせ、再びCH2Cl2に溶解し、再び
飽和NaHCO3溶液で抽出し、前記と同様に
CH2Cl2：CH3（９：１）を充填したシリカゲルカ
ラムを用い、下記の比率のCH2Cl2：CH3OH：
NH4OH、即ち90：10：0.5（500ml）および80：
20：0.5（1L）で溶出して精製し、更に製品1.372g
（1.61ミリモル）を得た。20―DH―DO―20―
（ヘキサヒドロアゼピン―１―イル）デスマイコ
シンの総収量は7.407g（8.68ミリモル、67％）で
あつた。 実施例 ３ 20―DH―DO―20―（４―フエルピペリジン
―１―イル）デスマイコシン デスマイコシン（1.5g、２ミリモル）を無水メ
タノール（60ml）に溶解し、リンデ4A分子ふる
いの存在下に４―フエニルピペリジン（640mg、
４ミリモル）で処理した。0.5時間後に、
NaBH3CN（500mg、８ミリモル）を加え、混合
液を2.5時間、室温で撹拌した。混合液を飽和
NaHCO3溶液（200ml）に注入し、CH2Cl2で抽出
（３×200ml）した。有機抽出層を合わせて乾燥
Na2SO4）し、過後、減圧下で蒸発させた。残
査（33.6g）をシリカゲル・フラツシユ。クロマ
トグラフイーにかけ、CH2Cl21LからMeOH：
CCH2Cl2（５：95）1Lまでの勾配、および次いで
MeOH：CH2Cl2（５：95）1Lで溶出して精製し
た。目的とする製品を含む分画をTLCにより識
別し、採取・合併し、蒸発乾固することにより20
―DH―DO―20―（４―フエニルピペリジン―
１―イル）デスマイコシン680mgを得た。 実施例 ４ 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）―4′―デオキシデスマイコシン 4′―デオキシデスマイコシン（565mg、0.75ミ
リモル）のメタノール（15ml）溶液をアルゴン気
流中で活性化リンデ（Linde）3A分子ふるい
（2.2g）と共に30分間撹拌し、次いでヘキサメチ
レンイミド（0.25ml、2.25ミミリモル）を加え
た。１時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド
（141mg、2.25ミリモル）を反応に加えた。更に45
分後、反応混合液を飽和炭酸水酸ナトリウム溶液
中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液と振盪後、理
酸ナトリウムで乾燥し、別し、蒸発させること
により粗製品600mgを得た。この粗製品をシリカ
ゲルプレパラテイブTLCにかけ、ジクロロメタ
ン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（90：
15：２）で溶出することにより精製し、20―DH
―DO―20―（ヘキサヒドロエゼピン―１―イ
ル）―4′―デオキシデスマイコシン150mg（収率
24％）を得た。 実施例 ５―６ 20―DH―20―（オクタヒドロアゾシン―１―
イル）デスマイコシンは実施例２の方法により製
造した。 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）デスマイコシンは実施例１の方法に
より製造した。 実施例 ７ 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）デスマイコシン（方法３） デスマイコシン（4.0g、5.2ミリモル）を無水
メタノール（30ml）に溶解し、3A分子ふるいの
存在下にヘプタメチレンイミンン（1.2g、1.3ml、
10.4ミリモル）で処理した。反応混合液を１時間
室温で撹拌後、NaBH4（60mg、1.6ミリモル）の
無水メタノール（10ml）溶液をピペツトで素速く
添加した。反応混合液を1.5時間、室温で撹拌し
た後、新たにNaBH430mgを添加した（固形のま
ま１回）。反応混合液を更に75分間撹拌し、次い
で過した。液は減圧下に蒸発させた。残査を
酢酸エチル（150ml）に溶解し、この溶液を水
（150ml）および飽和NaHCO3溶液（100ml）で抽
出した。酢酸エチル溶液を次いでPH6.5の
MNaH2PO4緩衝液（150ml）で抽出した。バツ
フアー抽出液を減圧下に蒸発させ、残つている酢
酸エチルを除き、次いで急速に撹拌しつつ5N―
NaOHを徐々に加え、濃厚な白い沈澱物を得た。
白色の固形物を過により除き、少量の水で洗
い、乾燥して20―DH―DO―20―（オクタヒド
ロアゾシン―１―イル）デスマイコシン3.55gを
得た。 実施例 ８ 20―DH―DO―20―〔１―アザスピロ〔4.5〕
デカン―１―イル〕デスマイコシン デスマイコシン（5.0g、6.5ミリモル）を無水
メタノール（50ml）に溶解し、3A分子ふるいの
存在下に１―アザスピロ〔4.5〕デカン（1.36g、
9.8ミリモル）で処理した。15分後、NaBH3CN
（620mg、9.8ミリモル）を加え、混合液を17時間
室温で撹拌した。反応混合液は過し、液を減
圧下で蒸発させた。残査を酢酸エチル（300ml）
に溶解し、水（300mlおよび100ml）で抽出した。
次いで生成物を、酢酸エチル溶液から、PH6.5の
0.5MNaH2PO4緩衝液（300mlおよび100ml）で抽
出した。この燐酸バツフアー抽出液を合わせて、
減圧下に蒸発させ、残つている酢酸エチルを除い
た。次いでこの燐酸緩衝溶液を急速に撹拌し、こ
れれに5N―NaOHを徐々に加え、濃厚な白色沈
澱を得た。白色の固形物を過して除き、水洗
し、乾燥することにより20―DH―DO―20―
〔１―アザスピロ〔4.5〕デカン―１―イル〕デス
マイコシン（3.52g）を得た。 実施例 ９ 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロキノリン―１―イル）デスマイコシン デスマイコシン（11.6g、15ミリモル）を乾燥
メタノール（100ml）に溶解し、１，２，３，４
―テトラヒドロキノリン（3.8ml、30ミリモル）
を加えた。混合液を30分間室温で撹拌後、ナトリ
ウムシアノボロヒドリド（1.25g、20ミリモル）
を加えた。混合液を一夜撹拌し、次いで減圧下に
蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水（各100mlず
つ）に分配させた。次いで有機層をPH6.5の燐酸
緩衝液（100ml）およびPH4.5の燐酸緩衝液（100
ml）で順次抽出した。酢酸エチル層を乾燥（硫酸
ナトリリウム）後、過し、蒸発し、残渣
（4.6g）をシリカゲル（Waters Prep500）を用い
たクロマトグラフイーにより分離した。カラムは
ジクロロメタン（4L）とジクロロメタン（4L）
中の５％メタノールプラス0.5濃水酸化アンモニ
ウムとの直線的な勾配によつて溶出させた。目的
とする製品を含む分画をTLC分析により識別し、
採取し、蒸発乾固して標配化合物3.4gを得た。 実施例 10 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロシソキノリン―２―イル）デスマイコシ
ン デスマイコシン（11.6g、15ミリモル）を乾燥
メタノール（100ml）に溶解し、１，２，３，４
―テトラヒドイソソキノリン（3.8ml、30ミリモ
ル）を加えた。混合液を30分間室温で撹拌後、ナ
トリウムシアノボロヒドリド（1.25g、20ミリモ
ル）を加えた。混合液を一夜撹拌し、次いで減圧
下に蒸発した。残渣を酢酸エチルと水（各150ml
ずつ）とに分配させた。有機層を採り、次いでPH
6.5の燐酸緩衝液（100ml）およびPH4.5の燐酸緩
衝液（100ml）を用いて順次抽出た。PH4.5のバツ
フアー抽出液を減圧下に蒸発させて酢酸エチルを
除去した後、5N―水酸化ナトリウムでPHを10に
調節した。生成した沈澱を採取し、風乾すること
により標記化合物5.6gを得た。 実施例 11 20―DH―DO―20―（１，２，３，６―テト
ラヒドロピリジン―１―イル）デスマイコシン デスマイコシン（11.6g、15ミリモル）を乾燥
メタノール（100ml）に溶解し、１，２，３，６
―テトラヒドロピリジン（２，８ml、30ミリモ
ル）を添加した。混合液を30分間室温で撹拌後、
ナトリウムシアノボヒドリド（1.25g、20ミリモ
ル）を加えた。混合液を１夜撹拌し、次いで減圧
下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（150ml）に
溶解させた。この溶液を水（150ml）および、次
いでPH6.5の燐酸緩衝水溶液（２×100ml）で抽出
した。この緩衝液を個別に減圧下に蒸発させて酢
酸エチルを除き、次いで5N―水酸化ナトリウム
でPH10に調節した。生成した結晶を過採取し、
風乾することにより標記化合物5.4g（第１抽出物）
および3.2g（第２抽出物）を得た。 実施例 12―31 下記化合物は実施例１、２、７または８の方法
により製造した。 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―11―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（ピロリジン―１―イル）
デスマイコシン 20―DH―DO―20―（アザシクロトリデカン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（４―ヒドロキシピペリ
ジン―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―〔３―アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン―３―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ピペリジン―１―イル）
デスマイコシン 20―DH―DO―20―〔３―（Ｎ，Ｎ―ジエチ
ルカルバモイル）ピペリジン―１―イル〕デスマ
イコシン 20―DH―DO―20―〔（４―ピペリジノ）ピペ
リジン―１―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロ―1H―ア
ゾニン―１―イル）デスマイココシン 20―DH―DO―20―（デカヒドロキノリン―
１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―〔１，３，３，―トリメ
チル―６―アザビシクロ―〔3.2.1〕オクタン―
６―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ドデカヒドロカルバゾ
ール―９―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）タイロシン 20―DH―DO―20―（３―アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン―３―イル）タイロシン 20―DH―DO―20―（４―フエニル―１，２，
３，６―テトラヒドロピリジン―１―イル）デス
マイコシン 20―DH―DO―20―（４―ベンジル―ピペリ
ジン―１―イル）デスマイシン 20―DH―DO―20―〔４―エチレンジオキシ）
―ピペリジン―１―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクドロアゾン―１―
イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）ラクテノシン 実施例 32―35 20―DH―DO―20―（３，３，５―トリメチ
ルヘキサヒドロアゼピン―１―イル）デスマイコ
シンは実施例８の方法により製造し、次いでシリ
カゲル・フラツシユ・クロマトグラフーにより
個々の異性体１および２に分離した。 20―DH―DO―20―（ドデカヒドロカルバゾ
ール―９―イル）デスマイコシン（化合物D25）
は２個の異性体の混合物であつた。この混合物は
シリカゲル・フラツシユ・クロマトグラフイーに
より、それぞれ一方の異性体に富んだ２個の分画
に分離した。それぞれ各異性に富んだ分画はいず
れも混合物の抗菌力と類似した抗菌力パターンを
示した。 実施例 36―37 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）デスマイコシンのジ塩酸塩および酒
石酸塩は標準的な方法を用いて20―DH―DO―
20―（オクタヒドロアゾシン―１―イル）デスマ
イコシンから製造した。 第―表に示施例に掲げた化合物の物理
的データをまとめた。
に起因する感染症の抑制にも関する。本発明法の
実施例に当たつては式（）式１または式２の化
合物の有効量を感染しやすいまたは感染した温血
動物に非経口または経口で投与する。これらの化
合物はまた吹き込み法、即ち化合物を微粉状の形
で動物または家禽を飼つている密閉場所または部
屋の中へ噴霧することにより投与することができ
る。動物または家禽は空気中に存在する投薬塵を
吸い込む。また投薬塵は眼を通しても体内へ摂取
される（経眼注入と呼ばれる方法）。 感染抑制に有効な投与量は感染の重篤度および
動物の年令、体重、および状態により変化する。
然し一般に、非経口的に予防に要する総投与量は
約0.1〜約100mg／Kgの範囲であり、好ましくは約
0.5〜約50mg／Kgの範囲である。経口投与に必要
な投与量は一般に約１〜約300mg／Kgの範囲であ
り、好ましくは約１〜約100mg／Kgの範囲である。
好適な投与計画が設計できる。 しばしば最も実際的な化合物の投与方法は供給
飼料または飲料水に調合することによる。通常の
乾燥飼料、液体飼料およびペレツト飼料などの
種々の飼料が用いれる。 本発明はまた、細菌類およびマイコプラズマ種
に起因する感染症の抑制な製剤にも有用な製剤に
も関する。これらの製剤は式（）の一つの化合
物と共に好適な賦形薬とから成る。製剤類は薬学
的技術に認められている方法により排経口または
経口投与用に調合することができる。 動物飼料への投薬用製剤化の方法は良く知られ
ている。好ましい方法は投薬用濃厚プレミツクス
を作ることであつて、それはそのまま投薬用飼料
を調製するのに用いられる。代表的なプレミツク
スはプレミツクスの１ポンド当たり約１〜約200
グムの薬物を含んでいる。プレミツクスは液体製
剤でも固形製剤でも良い。 動物または家禽用の飼料への最終的な調合は、
投与され薬物量による。飼料を調合し、混合し、
ペレツトを作合普通の方法が式（）の化合物を
含む飼料を調製するのに用いられて良い。 これらの化合物を含んでいる有効な注射製剤は
懸濁液または溶液の形のいずれかである。好適な
製剤の調製には、一般に遊離塩基よりも酸付加塩
の方がはるかに水溶性に優つていることが認めら
れている。塩基は中性あるいは塩基性溶液よりも
希酸または酸性溶液に一層良く溶ける。 溶液剤では、化合物は生理学的に許容し得る担
体に溶解する。このような担体は適当な溶媒、所
望によりベンジルアルコールのような防腐剤およ
び緩衝剤から成る。有用な溶媒としては、例えば
水および水性アルコール、グリコール類、ジエチ
ルカーボネートのようなカルボン酸エステルが挙
げられる。このような水溶液は一般に50容量％以
上の有機溶媒を含まない。 注射用懸濁製剤には、補助剤と共にまたは補助
剤なしに、体としての液状懸濁媒質を必要とす
る。懸濁媒質としては、例えば水性ポリビニルピ
ロリドン、植物油または高度精製鉱油、または水
性カルボキシメチルセルロースが使われる。 懸濁製剤において化合物の懸濁を保持するには
好適な生理学的に許容し得る補助剤が必要であ
る。補助剤はカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸塩のよ
うな濃化剤（シツクナー）の中から選んでも良
い。また多くの界面活性剤も懸濁化剤として有用
である。レシシチン、アルキルフエノールポリエ
チレンキシド付加物、ナフタレンスルホネート
類、アルキルベンゼンスルホネート類およびポリ
オキシエチレンソルビタンエステル類は有用な懸
濁化剤である。 液状懸濁媒質の親水性、密度および表面張力に
影響を与える多くの物質が個々の場合に応じて注
射用懸濁製剤の製造を助けることができる。例え
ばシリコン消泡剤、ソルビツトおよび糖類は有用
な懸濁化剤である。 本発明の方法をより十分に例証するために以下
の実施例を提供する。これらの実施例において、
“20―DH―DO”なる略称は“20―ジヒドロ―20
―デオキシ”を意味する。 製造例 １ 20―ジヒドロタイロン（レロマイシン） タイロシン塩基（30.0g、32.8ミリモル）の２
―プロパノール（300ml）と水（200ml）との溶液
を、５分間、ナトリウムボロヒドリド（315mg、
8.2ミリモル）の少量づつで処理した。添加完了
後30分に、IN硫酸溶液を加えながら反応液のPH
を7.0に調節した。この中性溶液を減圧下に蒸発
させ２―プロパノールを除き、残つた水溶液を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液（500ml）で処理した。
混合液をジクロロメタンで抽出し（３×300ml）、
抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリリウム液（200
ml）で抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。過
後、蒸発によりガラス状物質を得て、これをｎ―
ヘキサン中で破砕し、取し、風乾して20―ジヒ
ドロタイロシン28.5g（95％）を得た。 製造例 ２ 20―ジヒドロデスマイコシン イソプロパノール：水（１：１、175ml）にデ
スマイコシン（10g、13ミリモル）を溶解し、室
温で撹拌しつつNaBH4（125mg、3.3ミリモル）を
加えた。1/2時間後、lNH2SO4で反応液のPHを7.0
に調節した。減圧下にアルコールを除去した。水
溶液に飽和NaHCO3溶液を加え、生成物を
CH2Cl2へ抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、
減圧下に溶媒を溜去し、20―ジヒドロデスマイコ
シン9.65g（12.5ミリモル、収率96％）を白い泡状
物質として得た。 製造例 ３ 20―DH―DO―20―ヨードデスマイコシン
（方法１） 20―ジヒドロデスマイコシン（2.0g、2.6ミリ
モル）とテトララｎ―ブチルアンモニウムヨーダ
イド（1.5g、3.9ミリモル）とをＳ―コリジン
（0.6ml、4.5ミリモル）を加えたCH2Cl2（30ml）に
溶解した。この溶液を窒素気流中で−78℃まで冷
却し、これにトリフルオロタンスルホン酸無水物
（0.6ml、3.9ミリモル）を注射筒より滴下して処
理した。反応物を５分間、−78℃で撹拌し、次い
で室温に戻るまで放置した（約30分間）。飽和
NaHCO3溶液を加え、生成物をCH2Cl2で抽出し
た。有機層を乾燥し（Na2SO2）、蒸発させ、赤
色の油状物質を得て、これをシリカゲル・フラツ
シユ・クロマトグラフイーによつて、先ず
CH2Cl2（400ml）、次いで以下のような比率の
CH2Cl2：CH3OH溶液、即ち98：２（250ml）、
96：４（500ml）、95：５（250ml）、94：６（750ml）
および92：８（250ml）で段階的に溶出して精製し
た。目的とする生成物を含む分画をTLCにより
織別しつつ、採取、合併し蒸発乾固して20―DH
―20―ヨードデスマイコシン（595mg、0.67ミリ
モル、収率26％）を白色泡状物質として得た。 製造例 ４ 20―DH―DO―20―ヨードデスマイコシン
（方法２） 20―ジヒドドロデスマイイコシン（5.0g、6.5
ミリモル）とトリフエニルフオスフイン（2.54g、
9.70ミリモル）をジメチルホルムアミド（DMF）
（10ml）に溶解した。この混合液をN2気流中室温
にて撹拌しつつ、ヨード（2.46g、9.70ミリモル）
のDMF溶液（５ml）を滴下した。反応液を２時
間撹拌し、次いで冷飽和NaHCO3溶液中に注入
した。反応生成物をCHCl3Cで抽出（２回）し、
合わせたCHCl3抽出液を0.1Mチオ硫酸ナトリウ
ムと振盪し、未反応のヨードを除去した。有機層
を乾燥し（Na2SO4）、減圧下に蒸発させ淡黄色
の油を得、これをシリカゲル・フラツシユ・クラ
マトグラフイーにより精製した。カラムを先ず
CH2Cl2（500ml）、次いで以下の如き比率、即ち
98：２、96：４、95：５、94：６、92：８、
88.12、および86：14ののCH2Cl2：CH3OHの混
合液各2500mlずつで溶出した。目的とする製品を
含む分画を製造例３と同様にして識別して、採
取、合併し、20―DH―DO―20―ヨードデスマ
イコシン1.78g（2.0ミリモル、収率31％）を白色
泡状物質として得た。 実施例 １ 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―ヨードデスマイコシン
（572mg、0.65ミリモル）をアセトニトリル（10
ml）に溶解し、この溶液にヘプタメチンイミン
（0.37g、0.41ml、3.3ミリモル）を加えた。撹拌、
還流しつつ1.5時間反応させた。次いで揮発成分
を減圧下に除いた。酸査をCH2Cl2に溶解し、飽
和NaHCO3溶液で抽出した。有機層を乾燥し
（Na2SO4）、次いで減圧下に蒸発させてうす茶色
の泡状物質を得た。この泡をシリカゲル・フラツ
シユ・クロマトグフイーにかけ、以下の比率の
CH2Cl2：CH3OH混合液、即ち98：２、96：４、
94：６、９：１、88：12、82：18、65：35、１：
１、１：３各250mlずつで溶出し、最後に
CH3OH300mlで溶出して精製した。目的とする
製品を含む分画をTLCにより識別して採取、合
併し、蒸発乾固して20―DH―DO―20―（オク
タヒドロアゾシン―１―イル）デスマイコシン
397mg（0.46ミリモル、収率71％）を白色泡状物
質として得た。 実施例 ２ 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）デスマイコシン 無水メタノール（100ml）に溶解したデスマイ
コシン（10g、13ミリモル）を、NaBH3CN
（3.3g、52ミリモル）とヘキサメチレンイミン
（6.5g、7.5ml、65ミリモル）との無水メタノール
（50ml）溶液へ窒素気流中で急速に添加した。反
応混合液を窒素気流中、室温で約３時間撹拌し、
次いで減圧下に蒸発させた。得られた残査を丁度
残査が溶解するに足る量の酢酸エチルを加えた
CH2Cl2に溶解させ、この溶液を飽和NaHCO3C
溶液で抽出した。有機層を分取し、乾燥
（Na2SO4）し、減圧下に蒸発させて淡黄色の泡
状物質を得た。この泡をシリカゲル・フラツシ
ユ・クロマトグラフイーにかけ、先ずCH2Cl2
（1L）で、次いで下記の比率のCH2Cl3OH混合
液、即ち98：22、96：４、94：６、92：８および
９：１の各500mlずつで、更に最後に下記の比率
のCH2CLl2：CH3OH：NH4OH混合液、即ち
90：10：0.5（500ml）および75：25：0.5（2L）で
溶出して精製した。目的とする製品を含む分画を
TLCにより識別して採取、合併し、蒸発乾固し
て20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）デスマイコシン6.035g〔0.07ミリモ
ル）を白色の泡状物質として得た。不純物を含む
他の分画を合わせ、再びCH2Cl2に溶解し、再び
飽和NaHCO3溶液で抽出し、前記と同様に
CH2Cl2：CH3（９：１）を充填したシリカゲルカ
ラムを用い、下記の比率のCH2Cl2：CH3OH：
NH4OH、即ち90：10：0.5（500ml）および80：
20：0.5（1L）で溶出して精製し、更に製品1.372g
（1.61ミリモル）を得た。20―DH―DO―20―
（ヘキサヒドロアゼピン―１―イル）デスマイコ
シンの総収量は7.407g（8.68ミリモル、67％）で
あつた。 実施例 ３ 20―DH―DO―20―（４―フエルピペリジン
―１―イル）デスマイコシン デスマイコシン（1.5g、２ミリモル）を無水メ
タノール（60ml）に溶解し、リンデ4A分子ふる
いの存在下に４―フエニルピペリジン（640mg、
４ミリモル）で処理した。0.5時間後に、
NaBH3CN（500mg、８ミリモル）を加え、混合
液を2.5時間、室温で撹拌した。混合液を飽和
NaHCO3溶液（200ml）に注入し、CH2Cl2で抽出
（３×200ml）した。有機抽出層を合わせて乾燥
Na2SO4）し、過後、減圧下で蒸発させた。残
査（33.6g）をシリカゲル・フラツシユ。クロマ
トグラフイーにかけ、CH2Cl21LからMeOH：
CCH2Cl2（５：95）1Lまでの勾配、および次いで
MeOH：CH2Cl2（５：95）1Lで溶出して精製し
た。目的とする製品を含む分画をTLCにより識
別し、採取・合併し、蒸発乾固することにより20
―DH―DO―20―（４―フエニルピペリジン―
１―イル）デスマイコシン680mgを得た。 実施例 ４ 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）―4′―デオキシデスマイコシン 4′―デオキシデスマイコシン（565mg、0.75ミ
リモル）のメタノール（15ml）溶液をアルゴン気
流中で活性化リンデ（Linde）3A分子ふるい
（2.2g）と共に30分間撹拌し、次いでヘキサメチ
レンイミド（0.25ml、2.25ミミリモル）を加え
た。１時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド
（141mg、2.25ミリモル）を反応に加えた。更に45
分後、反応混合液を飽和炭酸水酸ナトリウム溶液
中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液と振盪後、理
酸ナトリウムで乾燥し、別し、蒸発させること
により粗製品600mgを得た。この粗製品をシリカ
ゲルプレパラテイブTLCにかけ、ジクロロメタ
ン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（90：
15：２）で溶出することにより精製し、20―DH
―DO―20―（ヘキサヒドロエゼピン―１―イ
ル）―4′―デオキシデスマイコシン150mg（収率
24％）を得た。 実施例 ５―６ 20―DH―20―（オクタヒドロアゾシン―１―
イル）デスマイコシンは実施例２の方法により製
造した。 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）デスマイコシンは実施例１の方法に
より製造した。 実施例 ７ 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）デスマイコシン（方法３） デスマイコシン（4.0g、5.2ミリモル）を無水
メタノール（30ml）に溶解し、3A分子ふるいの
存在下にヘプタメチレンイミンン（1.2g、1.3ml、
10.4ミリモル）で処理した。反応混合液を１時間
室温で撹拌後、NaBH4（60mg、1.6ミリモル）の
無水メタノール（10ml）溶液をピペツトで素速く
添加した。反応混合液を1.5時間、室温で撹拌し
た後、新たにNaBH430mgを添加した（固形のま
ま１回）。反応混合液を更に75分間撹拌し、次い
で過した。液は減圧下に蒸発させた。残査を
酢酸エチル（150ml）に溶解し、この溶液を水
（150ml）および飽和NaHCO3溶液（100ml）で抽
出した。酢酸エチル溶液を次いでPH6.5の
MNaH2PO4緩衝液（150ml）で抽出した。バツ
フアー抽出液を減圧下に蒸発させ、残つている酢
酸エチルを除き、次いで急速に撹拌しつつ5N―
NaOHを徐々に加え、濃厚な白い沈澱物を得た。
白色の固形物を過により除き、少量の水で洗
い、乾燥して20―DH―DO―20―（オクタヒド
ロアゾシン―１―イル）デスマイコシン3.55gを
得た。 実施例 ８ 20―DH―DO―20―〔１―アザスピロ〔4.5〕
デカン―１―イル〕デスマイコシン デスマイコシン（5.0g、6.5ミリモル）を無水
メタノール（50ml）に溶解し、3A分子ふるいの
存在下に１―アザスピロ〔4.5〕デカン（1.36g、
9.8ミリモル）で処理した。15分後、NaBH3CN
（620mg、9.8ミリモル）を加え、混合液を17時間
室温で撹拌した。反応混合液は過し、液を減
圧下で蒸発させた。残査を酢酸エチル（300ml）
に溶解し、水（300mlおよび100ml）で抽出した。
次いで生成物を、酢酸エチル溶液から、PH6.5の
0.5MNaH2PO4緩衝液（300mlおよび100ml）で抽
出した。この燐酸バツフアー抽出液を合わせて、
減圧下に蒸発させ、残つている酢酸エチルを除い
た。次いでこの燐酸緩衝溶液を急速に撹拌し、こ
れれに5N―NaOHを徐々に加え、濃厚な白色沈
澱を得た。白色の固形物を過して除き、水洗
し、乾燥することにより20―DH―DO―20―
〔１―アザスピロ〔4.5〕デカン―１―イル〕デス
マイコシン（3.52g）を得た。 実施例 ９ 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロキノリン―１―イル）デスマイコシン デスマイコシン（11.6g、15ミリモル）を乾燥
メタノール（100ml）に溶解し、１，２，３，４
―テトラヒドロキノリン（3.8ml、30ミリモル）
を加えた。混合液を30分間室温で撹拌後、ナトリ
ウムシアノボロヒドリド（1.25g、20ミリモル）
を加えた。混合液を一夜撹拌し、次いで減圧下に
蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水（各100mlず
つ）に分配させた。次いで有機層をPH6.5の燐酸
緩衝液（100ml）およびPH4.5の燐酸緩衝液（100
ml）で順次抽出した。酢酸エチル層を乾燥（硫酸
ナトリリウム）後、過し、蒸発し、残渣
（4.6g）をシリカゲル（Waters Prep500）を用い
たクロマトグラフイーにより分離した。カラムは
ジクロロメタン（4L）とジクロロメタン（4L）
中の５％メタノールプラス0.5濃水酸化アンモニ
ウムとの直線的な勾配によつて溶出させた。目的
とする製品を含む分画をTLC分析により識別し、
採取し、蒸発乾固して標配化合物3.4gを得た。 実施例 10 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロシソキノリン―２―イル）デスマイコシ
ン デスマイコシン（11.6g、15ミリモル）を乾燥
メタノール（100ml）に溶解し、１，２，３，４
―テトラヒドイソソキノリン（3.8ml、30ミリモ
ル）を加えた。混合液を30分間室温で撹拌後、ナ
トリウムシアノボロヒドリド（1.25g、20ミリモ
ル）を加えた。混合液を一夜撹拌し、次いで減圧
下に蒸発した。残渣を酢酸エチルと水（各150ml
ずつ）とに分配させた。有機層を採り、次いでPH
6.5の燐酸緩衝液（100ml）およびPH4.5の燐酸緩
衝液（100ml）を用いて順次抽出た。PH4.5のバツ
フアー抽出液を減圧下に蒸発させて酢酸エチルを
除去した後、5N―水酸化ナトリウムでPHを10に
調節した。生成した沈澱を採取し、風乾すること
により標記化合物5.6gを得た。 実施例 11 20―DH―DO―20―（１，２，３，６―テト
ラヒドロピリジン―１―イル）デスマイコシン デスマイコシン（11.6g、15ミリモル）を乾燥
メタノール（100ml）に溶解し、１，２，３，６
―テトラヒドロピリジン（２，８ml、30ミリモ
ル）を添加した。混合液を30分間室温で撹拌後、
ナトリウムシアノボヒドリド（1.25g、20ミリモ
ル）を加えた。混合液を１夜撹拌し、次いで減圧
下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（150ml）に
溶解させた。この溶液を水（150ml）および、次
いでPH6.5の燐酸緩衝水溶液（２×100ml）で抽出
した。この緩衝液を個別に減圧下に蒸発させて酢
酸エチルを除き、次いで5N―水酸化ナトリウム
でPH10に調節した。生成した結晶を過採取し、
風乾することにより標記化合物5.4g（第１抽出物）
および3.2g（第２抽出物）を得た。 実施例 12―31 下記化合物は実施例１、２、７または８の方法
により製造した。 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―11―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（ピロリジン―１―イル）
デスマイコシン 20―DH―DO―20―（アザシクロトリデカン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（４―ヒドロキシピペリ
ジン―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―〔３―アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン―３―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ピペリジン―１―イル）
デスマイコシン 20―DH―DO―20―〔３―（Ｎ，Ｎ―ジエチ
ルカルバモイル）ピペリジン―１―イル〕デスマ
イコシン 20―DH―DO―20―〔（４―ピペリジノ）ピペ
リジン―１―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロ―1H―ア
ゾニン―１―イル）デスマイココシン 20―DH―DO―20―（デカヒドロキノリン―
１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―〔１，３，３，―トリメ
チル―６―アザビシクロ―〔3.2.1〕オクタン―
６―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ドデカヒドロカルバゾ
ール―９―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）タイロシン 20―DH―DO―20―（３―アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナン―３―イル）タイロシン 20―DH―DO―20―（４―フエニル―１，２，
３，６―テトラヒドロピリジン―１―イル）デス
マイコシン 20―DH―DO―20―（４―ベンジル―ピペリ
ジン―１―イル）デスマイシン 20―DH―DO―20―〔４―エチレンジオキシ）
―ピペリジン―１―イル〕デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクドロアゾン―１―
イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）ラクテノシン 実施例 32―35 20―DH―DO―20―（３，３，５―トリメチ
ルヘキサヒドロアゼピン―１―イル）デスマイコ
シンは実施例８の方法により製造し、次いでシリ
カゲル・フラツシユ・クロマトグラフーにより
個々の異性体１および２に分離した。 20―DH―DO―20―（ドデカヒドロカルバゾ
ール―９―イル）デスマイコシン（化合物D25）
は２個の異性体の混合物であつた。この混合物は
シリカゲル・フラツシユ・クロマトグラフイーに
より、それぞれ一方の異性体に富んだ２個の分画
に分離した。それぞれ各異性に富んだ分画はいず
れも混合物の抗菌力と類似した抗菌力パターンを
示した。 実施例 36―37 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）デスマイコシンのジ塩酸塩および酒
石酸塩は標準的な方法を用いて20―DH―DO―
20―（オクタヒドロアゾシン―１―イル）デスマ
イコシンから製造した。 第―表に示施例に掲げた化合物の物理
的データをまとめた。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 38―61
下記の化合物は前記の実施例の方法により製造
することができる。 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）―タイロシン 20―DH―DO―20―（ピペリジン―１―イル）
ラクテノシン 20―DH―DO―20―（４―ヒドロキシピペリ
ジン―１―イル）DOML 20―DH―DO―20―（デカヒドロアゼシン―
１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（アザシクロトリデカン
―１―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―２―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロキノリン―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（アザシクロウンデカン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（４―メチルピペリジン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ピロリジン―１―イル）
ラクテノシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロ―1H―ア
ゾニン―１―イル）タイロシン 20―DH―DO―20―（オクヒドロアゾシン―
１―イル）DOMM 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）DOML 20―DH―DO―20―（４―フエニル―ピペリ
ジン―１―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（４―フエニルピペリジ
ン―１―イル）―4′―デオキシデスマイコシン 20―DH―DO―20（オクタヒドロアゾシン―１
―イル）―4′―デオキシデスマイコシン 20―DH―DO―20―（３―アザビシクロ
〔3.2.1〕―ノナン―３―イル）―4′―デオキシデ
スマイコシン 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―２―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（３，３，５―トリメチ
ルヘキサヒドアゼピン―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（デカヒドロシクロペン
タ―〔Ｃ〕アゼピン―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（７―アザビシクロ
〔2.2.1〕―ヘプタン―７―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（デカヒドロイソキノリ
ン―２―イル）デスマイコシン 実施例 62 注射用製剤 Ａ 式の塩基のプロピレングリコールに加え
る。水およびベンジルアルコールを加え溶液中
にプピレングリコールを50％（容量）、ベンジ
ルアルコールを４％（容量）、および式の塩
基が200mg／ml含まれるようにする。 Ｂ Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製す
る。但し溶液中に式の塩基が50mg／ml含まれ
るようにする。 Ｃ Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製す
る。但し溶液中に式の塩基が350mg／ml含ま
れるようにする。 Ｄ Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製す
る。但し溶液中に式の酒石酸塩が500mg／ml
含まれるようにする。 Ｅ 微粉化した式の化合物をカルボキシメチル
セルロースに加え、十分混和して懸濁液を作
り、懸濁液中に式の塩基が懸濁液１ml当たり
200mg含まれるようにする。 実施例 63 騎 マイコプラスマ防疫用ひな飼料 ひなの体重増加促進に適したバランスのとれた
高活力飼料は下記の処方により調整される。
することができる。 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）―タイロシン 20―DH―DO―20―（ピペリジン―１―イル）
ラクテノシン 20―DH―DO―20―（４―ヒドロキシピペリ
ジン―１―イル）DOML 20―DH―DO―20―（デカヒドロアゼシン―
１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（アザシクロトリデカン
―１―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（ヘキサヒドロアゼピン
―１―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―２―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロキノリン―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（アザシクロウンデカン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（４―メチルピペリジン
―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（ピロリジン―１―イル）
ラクテノシン 20―DH―DO―20―（オクタヒドロ―1H―ア
ゾニン―１―イル）タイロシン 20―DH―DO―20―（オクヒドロアゾシン―
１―イル）DOMM 20―DH―DO―20―（オクタヒドロアゾシン
―１―イル）DOML 20―DH―DO―20―（４―フエニル―ピペリ
ジン―１―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（４―フエニルピペリジ
ン―１―イル）―4′―デオキシデスマイコシン 20―DH―DO―20（オクタヒドロアゾシン―１
―イル）―4′―デオキシデスマイコシン 20―DH―DO―20―（３―アザビシクロ
〔3.2.1〕―ノナン―３―イル）―4′―デオキシデ
スマイコシン 20―DH―DO―20―（１，２，３，４―テト
ラヒドロイソキノリン―２―イル）ラクテノシン 20―DH―DO―20―（３，３，５―トリメチ
ルヘキサヒドアゼピン―１―イル）マクロシン 20―DH―DO―20―（デカヒドロシクロペン
タ―〔Ｃ〕アゼピン―１―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（７―アザビシクロ
〔2.2.1〕―ヘプタン―７―イル）デスマイコシン 20―DH―DO―20―（デカヒドロイソキノリ
ン―２―イル）デスマイコシン 実施例 62 注射用製剤 Ａ 式の塩基のプロピレングリコールに加え
る。水およびベンジルアルコールを加え溶液中
にプピレングリコールを50％（容量）、ベンジ
ルアルコールを４％（容量）、および式の塩
基が200mg／ml含まれるようにする。 Ｂ Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製す
る。但し溶液中に式の塩基が50mg／ml含まれ
るようにする。 Ｃ Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製す
る。但し溶液中に式の塩基が350mg／ml含ま
れるようにする。 Ｄ Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製す
る。但し溶液中に式の酒石酸塩が500mg／ml
含まれるようにする。 Ｅ 微粉化した式の化合物をカルボキシメチル
セルロースに加え、十分混和して懸濁液を作
り、懸濁液中に式の塩基が懸濁液１ml当たり
200mg含まれるようにする。 実施例 63 騎 マイコプラスマ防疫用ひな飼料 ひなの体重増加促進に適したバランスのとれた
高活力飼料は下記の処方により調整される。
【表】
これらの物質は標準的な飼料混合技術に従つて
混合される。水を制限なしに与え、このような飼
料で飼育されたひなはマイコプラスマ感染の危険
から防禦される。
混合される。水を制限なしに与え、このような飼
料で飼育されたひなはマイコプラスマ感染の危険
から防禦される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式または三環式の異項環であつて、その
単環式、二環式または三環式の環はその１個また
はそれ以上の炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドロキシ、または次式で示されるミカロ
シルオキシ基、 R4は 【式】または 【式】 （式中、R1は前記と同意義である） を表わす］ で示されるマクロライド誘導体およびその酸付加
塩。 ２ Ｒが、式： ［式中、ｎは４〜13の整数であり、この環の１個
またはそれ以上に炭素原子は、 C1―C3アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル で置換されていてもよい］ で示される飽和の単環式環である第１項に記載の
式（）で示されるマクロライド誘導体。 ３ Ｒが１，２，３，４―テトラヒドロキノリン
―１―イル、デカヒドロキノリン―１―イル、
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―２
―イル、デカヒドロイソキノリン―２―イル、イ
ンドリン―１―イル、イソインドリン―２―イ
ル、デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール―１
―イル、デカヒドロシクヘプタ［ｃ］ピロール―
２―イル、デカヒドロシクロペンタ［ｃ］アゼピ
ン―２―イル、デカヒドロシクロペンタ［ｄ］ア
ゼピン―３―イル、２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―２―ベンズアゼピン―２―イル、２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン―３―イル、アザビシクロヘプタニル、ア
ザビシクロオクタニル、アザビシクロノナニル、
アザビシクロデカニル、またはアザトリシクロデ
カニル基のいずれかから選択される二環式または
三環式の２級アミノ基である第１項に記載の式
（）で示されるマクロライド誘導体。 ４ Ｒがオクタヒドロアゾシン―１―イル、ヘキ
サヒドロアザピン―１―イル、４―フエニル―ピ
ペリジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ア
ゾシクロトリデカン―１―イル、４―ヒドロキシ
ピペリジン―１―イル、３―アザビシクロ
［3.2.2］ノナン―３―イル、ピペリジン―１―イ
ル、３―（Ｎ，Ｎ―ジエチルカルバモイル）ピペ
リジン―１―イル、（４―ピペリジノ）ピペリジ
ン―１―イル、オクタヒドロ―1H―アゾシン―
１―イル、デカヒドロキノリン―１―イル、１，
２，３，４―テトラヒドロキノリン―１―イル、
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―２
―イル、１，３，３―トリメチル―６―アザビシ
クロ［3.2.1］オクタン―６―イル、１―アザス
ピロ［4.5］デカン―１―イル、１，２，３，６
―テトラヒドロ―ピリジン―１―イル、ドデカヒ
ドロカルバゾル―９―イル、３，３，５―トリメ
チルヘキサヒドロアゼピン―１―イル、デカヒド
ロアゼシン―１―イル、アザシクロトリデカン―
１―イル、アザシクロウンデカン―１―イル、４
―メチルピペリジン―１―イル、４―フエニル―
ピペリジン―１―イル、デカヒドロシクロペンタ
［ｃ］アゼピン―１―イル、および７―アザビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン―１―イル基から選択さ
れる基である第１項記載の式（）のマクロライ
ド誘導体または薬学的に許容し得るその塩。 ５ Ｒがオクタヒドロアゾシン―１―イル、ヘキ
サヒドロアゼピン―１―イル、４―フエニル―ピ
ペリジン―１―イル、ピロリジン―１―イル、ア
ゾシクロトリデカン―１―イル、４―ヒドロキシ
ピペリジン―１―イル、ピペリジン―１―イル、
３―（Ｎ，Ｎ―ジエチルカルバモイル）ピペリジ
ン―１―イル、（４―ピペリジノ）ピペリジン―
１―イル、オクタヒドロ―1H―アゾシン―１―
イル、１，２，３，６―テトラヒドロ―ピリジン
―１―イル、３，３，５―トリメチルヘキサヒド
ロアゼピン―１―イル、デカヒドロアゼシン―１
―イル、アザシクロトリデカン―１―イル、アザ
シクロウンデカン―１―イル、４―メチルピペリ
ジン―１―イル、および３，５―ジメチル―ピペ
リジン―１―イル基から選択される単環式環であ
る第１項記載の式（）のマクロライド誘導体ま
たは薬学的に許容し得るその塩。 ６ R4がミシノシルオキシ基であり、R6がヒド
ロキシである第１項〜第５項のいずれかに記載の
式（）で示されるマクロライド誘導体または薬
学的に許容し得るその塩。 ７ 20―DH―20―DO―［３―アザビシクロ
［3.2.2］ノナン―３―イル］―デスマイコシンで
ある第１項記載の式（）で示されるマクロライ
ド誘導体または薬学的に許容し得るその塩。 ８ 式（）： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式または三環式の異項環であつて、その
単環式、二環式または三環式の環はその１個また
はそれ以上の炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドロキシ、または次式で示されるミカロ
シルオキシ基、 R4は 【式】または 【式】 （式中、R1は前記と同意義である） を表わす］ で示されるマクロライド誘導体または薬学的に許
容し得るその塩の製法であつて、 式（）： ［式中、R1、R2、R3およびR4は前記式（）の
場合と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式：HR（Ｒは式（）
の場合と同意義である）で示されるアミンの存在
下で還元するか、または 上記の反応生成物を塩形成化すること、 を特徴とする製法。 ９ 式（）： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式または三環式の異項環であつて、その
単環式、二環式または三環式の環はその１個また
はそれ以上の炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドロキシ、または次式で示されるミカロ
シルオキシ基、 R4は 【式】または 【式】 （式中、R1は前記と同意義である） を表わす］ で示されるマクロライド誘導体または薬学的に許
容し得るその塩の製法であつて、 式（）： （式中、ＬはアミンHRにより置換され得る離脱
基を表わす） で示されるマクロライドを、非反応性有機溶媒
中、 式：HR（Ｒは式（）の場合と同意義である）
で示されるアミンと反応させるか、または 上記の反応生成物を塩形成化すること、 を特徴とする製法。 １０ 式（）： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式または三環式の異項環であつて、その
単環式、二環式または三環式の環はその１個また
はそれ以上の炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドロキシ、または次式で示されるミカロ
シルオキシ基、 R4は 【式】または 【式】 （式中、R1は前記と同意義である） を表わす］ で示されるマクロライド誘導体または薬学的に許
容し得るその塩の製法であつて、 酸加水分解により、R3がミカロシルオキシ基
である式（）のマクロライドからミカロース糖
を開裂してR3がヒドロキシである式（）のマ
クロライドを得るか、または 上記の反応生成物を塩形成化すること、 を特徴とする製法。 １１ 式（）： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式または三環式の異項環であつて、その
単環式、二環式または三環式の環はその１個また
はそれ以上の炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドロキシ、または次式で示されるミカロ
シルオキシ基、 R4は 【式】または 【式】 （式中、R1は前記と同意義である） を表わす］ で示されるマクロライド誘導体または薬学的に許
容し得るその塩を活性成分として含有する飼料プ
レミツクス。 １２ 式（）： ［式中、Ｒは１個の窒素原子を唯一の異項環原子
として含み、その窒素原子を通じて連結している
５〜14個の環原子から成る飽和または不飽和の単
環式異項環、または１個の窒素原子を唯一の異項
環原子として含み、その窒素原子を通じて連結し
ている８〜14個の環原子から成る飽和または不飽
和の二環式または三環式の異項環であつて、その
単環式、二環式または三環式の環はその１個また
はそれ以上の炭素原子が、 C1―C4アルキル、 ヒドロキシ、 フエニル、 で置換されていてもよく、 R1は水素、 R2は水素、 R3はヒドロキシ、または次式で示されるミカロ
シルオキシ基、 R4は 【式】または 【式】 （式中、R1は前記と同意義である） を表わす］ で示されるマクロライド誘導体または薬学的に許
容し得るその塩を活性成分とし、１個またはそれ
以上の生理学的に許容し得る賦形薬もしくは担体
を含有してなる。温血動物の微生物感染症の治療
または抑制剤。
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