JPH02184667A - Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤 - Google Patents
Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤Info
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- JPH02184667A JPH02184667A JP1005482A JP548289A JPH02184667A JP H02184667 A JPH02184667 A JP H02184667A JP 1005482 A JP1005482 A JP 1005482A JP 548289 A JP548289 A JP 548289A JP H02184667 A JPH02184667 A JP H02184667A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規化合物Ｎ、Ｎ’ −ジ置換ピペラジル誘
導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤に関する
ものである。
導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤に関する
ものである。
排尿困難症は膀胱頚部に存在する交感神経が緊張して、
尿道が開かず排尿ができない疾病であり、特に老人に多
い。クリ−マン（にｌｅｅｍａｎ） （Ｊ、Ｌｌｒｏｌ
。
尿道が開かず排尿ができない疾病であり、特に老人に多
い。クリ−マン（にｌｅｅｍａｎ） （Ｊ、Ｌｌｒｏｌ
。
１０４、５４９．１９７０） は膀胱の内括約筋機能
に対するα−受容体を明らかにするとともに神経因性膀
胱に起因する機能的膀胱頚部通過障害患者に対するレセ
ルピン（カテコールアミン清渇剤）の有効性を報告して
いる。後に、α−遮断剤であるフェノキシベンザミンが
有効であることが報告された（にｒａｎｅ ａｎｄ
０１ｓｓｏｎ Ｊ、ｔｌｒｏｌ、里、 ６５３．１９７
３＞。
に対するα−受容体を明らかにするとともに神経因性膀
胱に起因する機能的膀胱頚部通過障害患者に対するレセ
ルピン（カテコールアミン清渇剤）の有効性を報告して
いる。後に、α−遮断剤であるフェノキシベンザミンが
有効であることが報告された（にｒａｎｅ ａｎｄ
０１ｓｓｏｎ Ｊ、ｔｌｒｏｌ、里、 ６５３．１９７
３＞。
更に、ヒト膀胱頚部においてＣ１−アドレナリンレセプ
ターのみが収縮に関与することが見出され（にｕｎｉｓ
ａｗａ ｅｔ ａｌ、Ｊ、 Ｌｌｒｏｌ、 １３４ 、
３９６．１９８５）、α１遮断剤が機能的膀胱頚部通過
障害を選択的に治療し得る薬剤であることが想定された
。
ターのみが収縮に関与することが見出され（にｕｎｉｓ
ａｗａ ｅｔ ａｌ、Ｊ、 Ｌｌｒｏｌ、 １３４ 、
３９６．１９８５）、α１遮断剤が機能的膀胱頚部通過
障害を選択的に治療し得る薬剤であることが想定された
。
膀胱頚部に存在する交感神経が緊張して排尿困難を発現
した患者に対しレセルピンやフェノキシベンザミンは効
果を奏するが、中枢作用やカテコールアミンを遊離させ
る等の副作用が問題となる。
した患者に対しレセルピンやフェノキシベンザミンは効
果を奏するが、中枢作用やカテコールアミンを遊離させ
る等の副作用が問題となる。
そこで、本疾病がα、−アドレナリンレセプターを介し
て発現していることが明らかとなったので、α、遮断剤
例えばプラゾシン、ブナゾシン等を用いて副作用の少な
い排尿困難症への適用もなされている。しかし、これら
の薬剤は同時に降圧作用をも有しているので、尿道によ
り選択性の高い降圧作用をもたない化合物が望まれてい
る。
て発現していることが明らかとなったので、α、遮断剤
例えばプラゾシン、ブナゾシン等を用いて副作用の少な
い排尿困難症への適用もなされている。しかし、これら
の薬剤は同時に降圧作用をも有しているので、尿道によ
り選択性の高い降圧作用をもたない化合物が望まれてい
る。
本発明者等はα１遮断剤として公知のプラゾシン、ブナ
ゾシン等と構造の相違するＣ１遮断作用があり、しかも
血管系よりも尿道部位のＣ１受容体に強い親和性を有す
る新規な下記一般式（１）で表される化合物が排尿困難
症治療剤として優れた効果を有することを見出し本発明
を完成した。
ゾシン等と構造の相違するＣ１遮断作用があり、しかも
血管系よりも尿道部位のＣ１受容体に強い親和性を有す
る新規な下記一般式（１）で表される化合物が排尿困難
症治療剤として優れた効果を有することを見出し本発明
を完成した。
本発明は一般式（１）
式中式は＞ ＣＨ２又は＞Ｃ＝０基、Ｂは＞Ｃ＝０又は
＞ＳＯ２基Ｉ Ｒ’ は水素原子又はハロゲン原子 Ｒ
２はＣ３〜Ｃ５のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す
、 で表されるＮ、Ｎ’ −ジ置換ピペラジン誘導体若しく
はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする排尿障
害改善剤である。
＞ＳＯ２基Ｉ Ｒ’ は水素原子又はハロゲン原子 Ｒ
２はＣ３〜Ｃ５のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す
、 で表されるＮ、Ｎ’ −ジ置換ピペラジン誘導体若しく
はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする排尿障
害改善剤である。
本化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ
ル酸、メタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩類が挙げられる。
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチ
ル酸、メタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩類が挙げられる。
本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物
は下記のものが挙げられるが、本発明はこれに限定され
るものではない。
は下記のものが挙げられるが、本発明はこれに限定され
るものではない。
２− Ｃ４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチ
ル〕フタルイミジン ２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノブロ
ピル〕フタルイミジン ２− （４−（２−エトキシフェニル）ピペラジノエチ
ル〕フタルイミジン ２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノブロ
ピル〕フタルイミド ２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノプロ
ビル〕−４−フロロフタルイミド２− （４−（２−メ
トキシフェニル）ビペラジノブロピル〕−５−クロルフ
タルイミド２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノエチルシー５−フロロフタルイミジン２− （４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチル）−５−
クロルフタルイミジン２− （１−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジノプロピル〕ベンゾイックスルフィミド
排尿障害として治療の対象になる症状としては、排尿困
難、＄１尿、尿失禁等があるが、本発明の薬剤は主に尿
道括約筋等の緊張による排尿困難症の治療、又は前立腺
肥大による尿路閉塞の改善を対象とするものである。
ル〕フタルイミジン ２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノブロ
ピル〕フタルイミジン ２− （４−（２−エトキシフェニル）ピペラジノエチ
ル〕フタルイミジン ２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノブロ
ピル〕フタルイミド ２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノプロ
ビル〕−４−フロロフタルイミド２− （４−（２−メ
トキシフェニル）ビペラジノブロピル〕−５−クロルフ
タルイミド２− （４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノエチルシー５−フロロフタルイミジン２− （４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチル）−５−
クロルフタルイミジン２− （１−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジノプロピル〕ベンゾイックスルフィミド
排尿障害として治療の対象になる症状としては、排尿困
難、＄１尿、尿失禁等があるが、本発明の薬剤は主に尿
道括約筋等の緊張による排尿困難症の治療、又は前立腺
肥大による尿路閉塞の改善を対象とするものである。
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物
は、その骨格及び置換基の形成及び導入に関して合目的
的な任意の方法により合成することができる。
は、その骨格及び置換基の形成及び導入に関して合目的
的な任意の方法により合成することができる。
例えば下記式（■）（式中Ｒ１，Δ、 Ｂ、 ｎは前記
と同一の意義を有し、Ｚはハロゲン原子、アルキル又は
アリルスルホニルオキシ基を示す）で示される化合物或
いはその無機塩又は有機塩と式（■） （式中Ｒ２は前
記と同一意義を有す）で示される化合物とを縮合させる
ことによって合成することができる。
と同一の意義を有し、Ｚはハロゲン原子、アルキル又は
アリルスルホニルオキシ基を示す）で示される化合物或
いはその無機塩又は有機塩と式（■） （式中Ｒ２は前
記と同一意義を有す）で示される化合物とを縮合させる
ことによって合成することができる。
本反応に使用する化合物のハロゲン原子としては塩素、
臭素、沃素等を、アルキル又はアリルスルホニルオキシ
基としてはメタンスルホニルオキシ基、トリフロロメタ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基等を用いることができる。また、本反応は塩基の存在
下で行うことができる。塩基としては炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を用いる
ことができる。
臭素、沃素等を、アルキル又はアリルスルホニルオキシ
基としてはメタンスルホニルオキシ基、トリフロロメタ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基等を用いることができる。また、本反応は塩基の存在
下で行うことができる。塩基としては炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を用いる
ことができる。
式（Ｉ［）で示される化合物と式（Ｉ［Ｉ）で示される
化合物の縮合は無機又は有機溶媒中、好ましくはジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、エタノール。
化合物の縮合は無機又は有機溶媒中、好ましくはジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、エタノール。
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。
ジオキサン、テトラヒドロフラン等中で行うことができ
る。本縮合反応は２０〜１００ ℃の温度範囲で１〜２
４時間反応を行うことにより完了する。反応終了後は抽
出、結晶化、沈澱化、シリカゲルクロマトグラフィー等
の適宜の方法により精製し、必要に応じて酸との付加塩
として式（１）で示される化合物を得ることができる。
る。本縮合反応は２０〜１００ ℃の温度範囲で１〜２
４時間反応を行うことにより完了する。反応終了後は抽
出、結晶化、沈澱化、シリカゲルクロマトグラフィー等
の適宜の方法により精製し、必要に応じて酸との付加塩
として式（１）で示される化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物は薬理試験及び
毒性試験により、優れたα、−遮断作用を有し、低毒性
であるため、排尿困難症の治療に有用な化合物である。
毒性試験により、優れたα、−遮断作用を有し、低毒性
であるため、排尿困難症の治療に有用な化合物である。
次に本発明の有効成分である化合物のα１−遮断作用を
示す試験例を示す。
示す試験例を示す。
例１． モルモット摘出尿道標本におけるα１アドレナ
リンレセプタ一遮断作用 試験方法：モルモットより膀胱と尿道を一緒に摘出し、
尿道を切断後切開し、尿道平滑筋（内括約筋）標本を作
製した。これをタレブスーヘンゼライト氏液を満たした
１５ｍ１のマグヌス管中に懸垂した。試験の間、９５％
０．と５％ＣＯ□の混合ガスを持続的に通気した。収縮
はアイソトーニックトランスジニーサー（日本光電社製
）を介してポリグラフ上に描記した。被検化合物を予め
投与した後ノルアドレナリンを累積的に投与し、用量反
応曲線を求め、用量反応曲線の移動の度合いからパン
ロサム（ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ）の方法（＾ｒｃｈ、
１ｎｔｅｒｎ。
リンレセプタ一遮断作用 試験方法：モルモットより膀胱と尿道を一緒に摘出し、
尿道を切断後切開し、尿道平滑筋（内括約筋）標本を作
製した。これをタレブスーヘンゼライト氏液を満たした
１５ｍ１のマグヌス管中に懸垂した。試験の間、９５％
０．と５％ＣＯ□の混合ガスを持続的に通気した。収縮
はアイソトーニックトランスジニーサー（日本光電社製
）を介してポリグラフ上に描記した。被検化合物を予め
投与した後ノルアドレナリンを累積的に投与し、用量反
応曲線を求め、用量反応曲線の移動の度合いからパン
ロサム（ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ）の方法（＾ｒｃｈ、
１ｎｔｅｒｎ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ １４３ ．２９９．１９６
３）に従いｐＡｚ を求め作用強度を比較した。試験結
果は第１表の通りである。
３）に従いｐＡｚ を求め作用強度を比較した。試験結
果は第１表の通りである。
例２１モルモット胸部大動脈標本におけるα、−アドレ
ナリンレセプター遮断作用 試験方法：モルモットより胸部大動脈を摘出し、ラセン
標本を作製した。これをタレブスーヘンゼライト氏液を
満たした１５ｍｊ！のマグヌス管中に懸垂した。試験の
間９５％０．と５％Ｃ０２の混合ガスを持続的に通気し
た。収縮の記録及びｐＡｚ の算出は試験例１と同様に
行った。
ナリンレセプター遮断作用 試験方法：モルモットより胸部大動脈を摘出し、ラセン
標本を作製した。これをタレブスーヘンゼライト氏液を
満たした１５ｍｊ！のマグヌス管中に懸垂した。試験の
間９５％０．と５％Ｃ０２の混合ガスを持続的に通気し
た。収縮の記録及びｐＡｚ の算出は試験例１と同様に
行った。
試験結果は第１表の通りである。
第 １ 表
＊拮抗薬の解離定数に相当する値
供試化合物１〜５は本発明の化合物で、化合物１は２−
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチル〕
フタルイミジン、化合物２は２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジノプロビル〕フタルイミド、化合物
３は２−（４−（２−メトキシフェニル） ピペラジノ
プロピル）−４−フロロフタルイミド、化合物４は２−
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチル）
−５−フロロフタルイミジン、化合物５は２−〔１−（
２−メトキシフェニル）ピペラジノプロビル〕０−ベン
ゾイックスルフイミドである。なおプラゾシンは公知の
α１遮断剤であり、対照として同一試験に供した。
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチル〕
フタルイミジン、化合物２は２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジノプロビル〕フタルイミド、化合物
３は２−（４−（２−メトキシフェニル） ピペラジノ
プロピル）−４−フロロフタルイミド、化合物４は２−
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノエチル）
−５−フロロフタルイミジン、化合物５は２−〔１−（
２−メトキシフェニル）ピペラジノプロビル〕０−ベン
ゾイックスルフイミドである。なおプラゾシンは公知の
α１遮断剤であり、対照として同一試験に供した。
毒性試験
上記試験に供した化合物４を注射用蒸留水に溶解し、５
００ ｍｇ／ｋｇを４匹のａｃｔｙ系雄性マウス（２８
〜２９ｇ） に経口投与し１週間の観察を行った。
００ ｍｇ／ｋｇを４匹のａｃｔｙ系雄性マウス（２８
〜２９ｇ） に経口投与し１週間の観察を行った。
１週間の間、動物には著変が認められず金側生存した。
本発明の化合物は降圧作用を反映する血管動脈系におけ
るＣ１−アドレナリンレセプター遮断作用は対照のプラ
ゾシンを下回る結果であったが、尿道標本においてはプ
ラゾシンと同等以上の拮抗作用を示し、これらの結果は
本発明化合物の排尿困難症改善剤として有効性を明確に
示すものである。
るＣ１−アドレナリンレセプター遮断作用は対照のプラ
ゾシンを下回る結果であったが、尿道標本においてはプ
ラゾシンと同等以上の拮抗作用を示し、これらの結果は
本発明化合物の排尿困難症改善剤として有効性を明確に
示すものである。
本発明の排尿障害改善剤の有効成分である一般式（１）
で表される化合物若しくはその薬理学的に許容し得る塩
は、臨床的には静脈内投与或いは経口投与により用いる
ことができる。前述のように優れたα、−アドレナリン
レセプター遮断作用を有しており、交感神経緊張による
尿道収縮を抑制するため、排尿困難症に有効である。
で表される化合物若しくはその薬理学的に許容し得る塩
は、臨床的には静脈内投与或いは経口投与により用いる
ことができる。前述のように優れたα、−アドレナリン
レセプター遮断作用を有しており、交感神経緊張による
尿道収縮を抑制するため、排尿困難症に有効である。
また、式（Ｉ）で示される化合物若しくはその薬理学的
に許容し得る塩は経口的にも、非経口的にも投与するこ
とができ、その投与量は疾患の程度、患者の年令２体重
及び状態等によっても異なるが、経口的には通常１日当
たり０．１〜１００ ａ＋ｇ／ｋｇ、 好ましくは０
．５〜５０ｍｇ／ｋｇが適当であり、非経口的には通常
１日当たり、０．００１〜１０ ｍｇ ／ ｋｇ。
に許容し得る塩は経口的にも、非経口的にも投与するこ
とができ、その投与量は疾患の程度、患者の年令２体重
及び状態等によっても異なるが、経口的には通常１日当
たり０．１〜１００ ａ＋ｇ／ｋｇ、 好ましくは０
．５〜５０ｍｇ／ｋｇが適当であり、非経口的には通常
１日当たり、０．００１〜１０ ｍｇ ／ ｋｇ。
好ましくは ０．０５〜５ ｍｇ ／ ｋｇが適当であ
る。
る。
本発明の排尿障害改善剤は一般式（１）で表される化合
物若しくはその薬理学的に許容し得る塩を経口又は非経
口投与に適した賦形剤と混合して使用することができる
。このような賦形剤としては、デンプン、乳糖、グルコ
ース、リン酸カリウム、とうもろこしデンプン、アラビ
アゴム、ステアリン酸その他通常用いられているものは
何れも使用できる。これらの医薬用製剤は錠剤、乳剤。
物若しくはその薬理学的に許容し得る塩を経口又は非経
口投与に適した賦形剤と混合して使用することができる
。このような賦形剤としては、デンプン、乳糖、グルコ
ース、リン酸カリウム、とうもろこしデンプン、アラビ
アゴム、ステアリン酸その他通常用いられているものは
何れも使用できる。これらの医薬用製剤は錠剤、乳剤。
カプセル剤、腐刻等の固型製剤、溶液、懸濁液剤。
乳剤等の液状製剤とすることもでき、これらの製剤は滅
菌されていても良く、更には安定剤、湿潤剤、乳化剤等
の補助剤を含んでいてもよい。
菌されていても良く、更には安定剤、湿潤剤、乳化剤等
の補助剤を含んでいてもよい。
次ニー本発明の実施例並びに有効成分である一般式（Ｉ
）で表される化合物の製造例を挙げ、更に本発明を具体
的に説明する。しかし、本発明はこの例に限定されるも
のではない。
）で表される化合物の製造例を挙げ、更に本発明を具体
的に説明する。しかし、本発明はこの例に限定されるも
のではない。
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン９６ｍｇ（０
，５０ｍｍｏ ｉ’）、 ２−（２−ブロモエチル）フ
タルイミジン １２０ ｍｇ（０，５０ｍｍｏＪ）、無
水炭酸ナトリウム１０５ ｍｇ （１，００ｍｍｏ Ｒ
） をジメチルホルムアミド４−に加え、室温下１６
時間攪拌する。反応終了後、反応液を水２０ｍＡ’で希
釈し酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後酢酸エチルを溜
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶出溶媒：クロロホルム−エタノール（２０：１））で
精製し標記化合物１２９ ｆｆ１ｇ （収率７３％）の
油状物を得た。
，５０ｍｍｏ ｉ’）、 ２−（２−ブロモエチル）フ
タルイミジン １２０ ｍｇ（０，５０ｍｍｏＪ）、無
水炭酸ナトリウム１０５ ｍｇ （１，００ｍｍｏ Ｒ
） をジメチルホルムアミド４−に加え、室温下１６
時間攪拌する。反応終了後、反応液を水２０ｍＡ’で希
釈し酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後酢酸エチルを溜
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶出溶媒：クロロホルム−エタノール（２０：１））で
精製し標記化合物１２９ ｆｆ１ｇ （収率７３％）の
油状物を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ、 ２．７４（ｍ、６
Ｈ）、３．０９（ｂｒ、４Ｈ）。
Ｈ）、３．０９（ｂｒ、４Ｈ）。
３、８０（ｔ、 ２Ｎ）、 ３．８７（ｓ、 ３Ｈ）、
４．５５（ｓ、 ２Ｈ）、 ６．８５ 〜７．１０（
ｍ、４Ｈ）、７．４２ 〜７．６０（＋ｎ、３Ｈ）、７
．８７（ｄ、ＩＨ）。
４．５５（ｓ、 ２Ｈ）、 ６．８５ 〜７．１０（
ｍ、４Ｈ）、７．４２ 〜７．６０（＋ｎ、３Ｈ）、７
．８７（ｄ、ＩＨ）。
ジメチルホルムアミド４艷に１− （２−メトキシフェ
ニル） ピペラジン９６ａ＋ｇ（０，５０ｍｍｏＪ）、
２（３−ブロモプロピル）フタルイミジン１２７ ｍ
ｇ（０，５０ｍｍｏ ｌ＞、無水炭酸ナトリウム１０５
ｍｇ（１，００ｍｍｏｊり を加え、室温下４０時
間攪拌する。反応終了後、反応液を水２０−で希釈し酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホ
ルム−メタノール（２０：ｌ））で精製し標記化合物１
４２ ｍｇ（収率７８％）の油状物を得た。
ニル） ピペラジン９６ａ＋ｇ（０，５０ｍｍｏＪ）、
２（３−ブロモプロピル）フタルイミジン１２７ ｍ
ｇ（０，５０ｍｍｏ ｌ＞、無水炭酸ナトリウム１０５
ｍｇ（１，００ｍｍｏｊり を加え、室温下４０時
間攪拌する。反応終了後、反応液を水２０−で希釈し酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホ
ルム−メタノール（２０：ｌ））で精製し標記化合物１
４２ ｍｇ（収率７８％）の油状物を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１，） δ、 １．９４ （ｍ、
２Ｈ）、 ２．５２ （ｍ、 ２Ｈ） 。
２Ｈ）、 ２．５２ （ｍ、 ２Ｈ） 。
２、６７ （ｂｒ、 ＬＨ） 、 ３．０８ （ｂｒ、
２Ｈ）、 ３．７１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．８７．
（ｓ、 ３Ｈ）。
２Ｈ）、 ３．７１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．８７．
（ｓ、 ３Ｈ）。
４、４２（ｓ、 ２Ｎ）、 ６．８〜７．１（ｍ、 ４
ｔｌ）、 ７．４〜７．６５（ｍ、 ３１１）。
ｔｌ）、 ７．４〜７．６５（ｍ、 ３１１）。
７．８５（ｄ、１）１）。
ジメチルホルムアミド３艷に１−（２−メトキシフェニ
ル） ピペラジン１９２ ｍｇ（１，００ｍｍｏｊり、
２−（３−ブロモプロピル）フタルイミド２６８ ａ
＋ｇ（１，００ｍｍｏ １ ）、無水炭酸ナトリウム２
１０ ｍｇ（２，００ｍｍｏｎり を加え、室温下１６
時間攪拌する。反応液を水３０ｒｎｌで希釈し、酢酸エ
チルで抽出し、水洗。
ル） ピペラジン１９２ ｍｇ（１，００ｍｍｏｊり、
２−（３−ブロモプロピル）フタルイミド２６８ ａ
＋ｇ（１，００ｍｍｏ １ ）、無水炭酸ナトリウム２
１０ ｍｇ（２，００ｍｍｏｎり を加え、室温下１６
時間攪拌する。反応液を水３０ｒｎｌで希釈し、酢酸エ
チルで抽出し、水洗。
乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（２００
： １ ） ）で精製し標記化合物３５０ ｍｇ （収
率９２％）の油状物を得た。
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（２００
： １ ） ）で精製し標記化合物３５０ ｍｇ （収
率９２％）の油状物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ ） δ 、 １．９２
（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
（ｑｕｉｎ、２Ｈ）。
２、５０ （ｔ、 ２ｔ（） 、 ２．５９ （ｂｒ、
４Ｈ） 、 ３．９３ （ｂｒ、 ４Ｎ） 。
４Ｈ） 、 ３．９３ （ｂｒ、 ４Ｎ） 。
３．８０（ｔ、２Ｈ）、 ３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．
７５〜７．１（ｍ、４Ｈ）。
７５〜７．１（ｍ、４Ｈ）。
７、 ＴＯ（ｄｄ、 ２Ｈ） 、 ７．８６ （ｄｄ、
２８） 。
２８） 。
タルイミド
ジメチルホルムアミド２１Ｒ１に１− （２−メトキシ
フェニル）ピペラジン１１５■（０，６０ｍｍｏ １
）。
フェニル）ピペラジン１１５■（０，６０ｍｍｏ １
）。
２− （３−ブロモプロピル）−４−フロロフタルイミ
ド８６ ｍｇ （０，３０ｍｍｏ ｊ！ ）、無水炭酸
ナトリウム５３ｍｇ （０，５０ｍｍｏ ｌ ） を加
え、室温下１６時間攪拌する。
ド８６ ｍｇ （０，３０ｍｍｏ ｊ！ ）、無水炭酸
ナトリウム５３ｍｇ （０，５０ｍｍｏ ｌ ） を加
え、室温下１６時間攪拌する。
反応液を水３０ｍ１！で希釈し酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥、−ａ縮する。残渣をシリカゲルカラムクトマ
トグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（
２００： １ ） ）で精製し標記化合物６９ｍｇ（収
率５８％）の油状物を得た。
洗、乾燥、−ａ縮する。残渣をシリカゲルカラムクトマ
トグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（
２００： １ ） ）で精製し標記化合物６９ｍｇ（収
率５８％）の油状物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ、 １．８３（Ｑｕ
ｉｎ、２Ｈ）。
ｉｎ、２Ｈ）。
２、４１（ｔ、 ２Ｈ）、 ２．５２（ｂｒ、 ４Ｈ）
、 ２．８４（ｂｒ、 ４Ｈ）。
、 ２．８４（ｂｒ、 ４Ｈ）。
３、７４（ｔ、 ３Ｈ）、 ３．７７（ｓ、 ３Ｈ）、
６．７〜６．９５（ｍ、 ４Ｈ）。
６．７〜６．９５（ｍ、 ４Ｈ）。
７、２８ （ｄｄ、 ＩＨ）、 ７．５５〜７．７０
（ｍ、 ２Ｈ）。
（ｍ、 ２Ｈ）。
ルイミジン
（工程１）
トルエン５０−に５−フロロ無水フタル酸２．４９ ｇ
（１５，０ｍｍｏ ｌ ）、エタノールアミン９１６
ｍｇ（１５，０ｍｌ１ｏｉ） を懸濁し、連続的に水を
除きながら２４時間還流する。室温で冷却後、溶媒を減
圧下溜去し、結晶性残渣を集め、２− （２−ヒドロキ
シエチル）５−フロロフタルイミド２．８９ｇ（収率９
２％）を得た。
（１５，０ｍｍｏ ｌ ）、エタノールアミン９１６
ｍｇ（１５，０ｍｌ１ｏｉ） を懸濁し、連続的に水を
除きながら２４時間還流する。室温で冷却後、溶媒を減
圧下溜去し、結晶性残渣を集め、２− （２−ヒドロキ
シエチル）５−フロロフタルイミド２．８９ｇ（収率９
２％）を得た。
（工程２）
酢酸４０−に工程１で得られた２−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−フロロフタルイミド１．５０ ｇ（７，２
０ｍｍｏ Ｉｌ） 、亜鉛末４．５ ｇを加え、１０
時間攪拌しながら還流する。室温まで冷却し後、固体を
濾別し濾液を減圧上濃縮する。残渣ＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後溶媒を溜去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：
１） ）で精製し、２−（２−アセトキシエチル）−
５−フロロフタルイミジン１．３０ｇ（収率７６％）の
結晶を得た。
チル）−５−フロロフタルイミド１．５０ ｇ（７，２
０ｍｍｏ Ｉｌ） 、亜鉛末４．５ ｇを加え、１０
時間攪拌しながら還流する。室温まで冷却し後、固体を
濾別し濾液を減圧上濃縮する。残渣ＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後溶媒を溜去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：
１） ）で精製し、２−（２−アセトキシエチル）−
５−フロロフタルイミジン１．３０ｇ（収率７６％）の
結晶を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ、 ２．０７（ｓ、３Ｈ）
、３．８６（ｍ、２Ｈ）。
、３．８６（ｍ、２Ｈ）。
４、３４（ｍ、 ２Ｈ）、 ４．４８（ｓ、 ２Ｈ）、
７．１７（ｍ、 ２Ｈ）。
７．１７（ｍ、 ２Ｈ）。
７、８５ （ｍ、 １）１）
（工程３）
工程２で得られた２−（２−アセトキシエチル）−５−
フロロフタルイミジン１．３０ｇ（５，４９ｍｍｏｌ）
をメタノール３０ｍｆ、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１〇
−に溶解し、４０℃で３時間加熱する。冷却後減圧濃縮
し、析出する油状物をクロロホルムで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、ａ縮して純粋なアルコー
ル体９３１ ｍｇ（収率８７％）を得た。
フロロフタルイミジン１．３０ｇ（５，４９ｍｍｏｌ）
をメタノール３０ｍｆ、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１〇
−に溶解し、４０℃で３時間加熱する。冷却後減圧濃縮
し、析出する油状物をクロロホルムで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、ａ縮して純粋なアルコー
ル体９３１ ｍｇ（収率８７％）を得た。
このアルコール体３９０ ｍｇ （２，００ｍｍｏ ｌ
） をピリジン３ｒＲ１に溶解し、水冷下、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド４１９ ｍｇ（２，２ｍｍｏ
ｌ ） を加えθ℃テ３０分間攪拌した後、冷蔵庫中
４日間放置する。水冷下０、ＩＮ塩酸で酸性とした後、
酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を溜去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：
クロロホルム−メタノール（２００： １ ） ）で精
製し２−（２−トシルオキシエチル）−５−フロロフタ
ルイミジン３８１ ｍｇ （収率５５％）を得た。
） をピリジン３ｒＲ１に溶解し、水冷下、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド４１９ ｍｇ（２，２ｍｍｏ
ｌ ） を加えθ℃テ３０分間攪拌した後、冷蔵庫中
４日間放置する。水冷下０、ＩＮ塩酸で酸性とした後、
酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を溜去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：
クロロホルム−メタノール（２００： １ ） ）で精
製し２−（２−トシルオキシエチル）−５−フロロフタ
ルイミジン３８１ ｍｇ （収率５５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ、 ２．３７ （Ｓ、 ：
Ｅ） 、 ３．８５ （ｍ、 ２８） 。
Ｅ） 、 ３．８５ （ｍ、 ２８） 。
４．３０（ｍ、 ２Ｈ）、 ４．４３（ｓ、 ２Ｈ）、
７．０〜７．３（ｍ、 ４Ｈ）。
７．０〜７．３（ｍ、 ４Ｈ）。
７、６〜？、 ８ （ｍ、 ３Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた２−（２−）シルオキシエチル）−５
−フロロフタルイミジン１０５ ｍｇ（ＯＪＯｎ＋ｎ＋
ｏ１） 、 ｌ −（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン１１５ ｍｇ（０，６０ｍｍｏｉ）、無水炭酸ナト
リウム６４厳ｇ （０，６０ｍｍｏ １） をジメチ
ルホルムアミド加え、室温下５時間攪拌する。反応液を
水２０−で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水洗，乾燥後
溶媒を溜去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１
００： １ ） ）でＩｌｌ標記化合物８８■（収率７
９％）の油状物を得た。
−フロロフタルイミジン１０５ ｍｇ（ＯＪＯｎ＋ｎ＋
ｏ１） 、 ｌ −（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン１１５ ｍｇ（０，６０ｍｍｏｉ）、無水炭酸ナト
リウム６４厳ｇ （０，６０ｍｍｏ １） をジメチ
ルホルムアミド加え、室温下５時間攪拌する。反応液を
水２０−で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水洗，乾燥後
溶媒を溜去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１
００： １ ） ）でＩｌｌ標記化合物８８■（収率７
９％）の油状物を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤＣ１３） δ．２．６７（ｍ，６
Ｈ）、３．０３（ｂｒ，４Ｈ）。
Ｈ）、３．０３（ｂｒ，４Ｈ）。
３、 ７５ （ｔ， ２Ｈ） 、 ３． ８４ （ｓ．
３Ｈ） 、 ４． ４９ （ｓ， ２Ｎ） 。
３Ｈ） 、 ４． ４９ （ｓ， ２Ｎ） 。
６、７〜７． ２ （ｄｄ． １８）、 ７． ８０
（ｄｄ． ＩＨ）〈工程１） サッカリンナトリウム１．０Ｈｇ（４．８７ ｍｍｏ
ｉ’） を１、３−ジブロモプロパン５艷に懸濁し、
１４０ ℃で１０時間加熱する。冷後反応液に水３０−
．酢酸エチル４０ｍｊ’を加え有機層を分取．水洗．乾
燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出溶媒： クロロホルム〕にて精製し
、２− （３−ブロモプロピル）０−ベンゾイックスル
フィド ６９３ ｍｇ （収率４７％）の固体を得た。
（ｄｄ． ＩＨ）〈工程１） サッカリンナトリウム１．０Ｈｇ（４．８７ ｍｍｏ
ｉ’） を１、３−ジブロモプロパン５艷に懸濁し、
１４０ ℃で１０時間加熱する。冷後反応液に水３０−
．酢酸エチル４０ｍｊ’を加え有機層を分取．水洗．乾
燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出溶媒： クロロホルム〕にて精製し
、２− （３−ブロモプロピル）０−ベンゾイックスル
フィド ６９３ ｍｇ （収率４７％）の固体を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣＩ＋１） δ． ２．４２
（Ｑｕｉｎ，２Ｈ）。
（Ｑｕｉｎ，２Ｈ）。
３、 ５１（ｔ． ２Ｈ）、 ３． ９９（ｔ， ２Ｈ
）、 ７． ８〜７． ９５ （ｍ， ３Ｈ） 。
）、 ７． ８〜７． ９５ （ｍ， ３Ｈ） 。
８、 ０６ （ｄ． ＩＨ）。
（工程２）
工程１で得られた２−（３−ブロモプロピル）〇ーベン
ゾイックスルフィド３０４ ｍｇ（１．００ ｍｍｏ
ｉ’）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン３８４
■（２． ００ ｍｍｏ １ ）、炭酸ナトリウム
１５９ ｇ（１、５ｍＩＩｌｏＪりをジメチルホルムア
ミド５ＩＲ１に加え、室温下１６時間攪拌する。反応液
を水３０ｍｌ！で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗，乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔溶出溶媒：トルエンー酢酸エチル（４
：１））で精製し、標記化合物８８ｍｇ＜収率７１％）
の結晶を得た。
ゾイックスルフィド３０４ ｍｇ（１．００ ｍｍｏ
ｉ’）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン３８４
■（２． ００ ｍｍｏ １ ）、炭酸ナトリウム
１５９ ｇ（１、５ｍＩＩｌｏＪりをジメチルホルムア
ミド５ＩＲ１に加え、室温下１６時間攪拌する。反応液
を水３０ｍｌ！で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗，乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔溶出溶媒：トルエンー酢酸エチル（４
：１））で精製し、標記化合物８８ｍｇ＜収率７１％）
の結晶を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ （ＣＤＣｌ２） δ， ２．０７（ｑｕ
ｉｎ，２Ｈ）。
ｉｎ，２Ｈ）。
２、 ５５（ｔ， ２Ｈ）、 ２．６７（ｂｒ， ４Ｈ
）、 ３． ０７（ｈｒ． ４Ｈ）。
）、 ３． ０７（ｈｒ． ４Ｈ）。
３、 ８６ （ｓ． ３Ｈ） 、 ３． ８８ （ｔ．
２Ｈ） 、 ６． ８ 〜７． ０５ （ｍ， ４
Ｈ） 。
２Ｈ） 、 ６． ８ 〜７． ０５ （ｍ， ４
Ｈ） 。
７、 ７５ 〜８． １ （ａ． ４１（） 。
実施例
２− （４− （２−メトキシフェニル）ピペラジノエ
チル〕フタルイミジン １０．０ｍｇに乳糖８６．８ｍ
Ｌ とうもろこしデンプ゛ン３７．Ｏｎ＋ｇを加え、
よく攪拌した後、ポリビニルピロリドン５．Ｏｎ＋ｇを
精製水に溶解した溶液を加え、練合し製粒する。得られ
た顆粒を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム１、２
ｍｇを加え打錠して錠剤を得る。
チル〕フタルイミジン １０．０ｍｇに乳糖８６．８ｍ
Ｌ とうもろこしデンプ゛ン３７．Ｏｎ＋ｇを加え、
よく攪拌した後、ポリビニルピロリドン５．Ｏｎ＋ｇを
精製水に溶解した溶液を加え、練合し製粒する。得られ
た顆粒を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム１、２
ｍｇを加え打錠して錠剤を得る。
本発明は尿道部位のα１受容体に強い親和性を有し、し
かも低毒性の新規α１遮断作用を持つ化合物を有効成分
とした排尿障害改善剤である。従って、副作用の少ない
極めて優れた排尿困難症患者を治療する薬剤として有用
な発明である。
かも低毒性の新規α１遮断作用を持つ化合物を有効成分
とした排尿障害改善剤である。従って、副作用の少ない
極めて優れた排尿困難症患者を治療する薬剤として有用
な発明である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは■ＣＨ＿２又は■Ｃ＝Ｏ基、Ｂは■Ｃ＝Ｏ又
は■ＳＯ＿２基、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル基、ｎは２〜４
の整数を示す、 で表されるＮ，Ｎ’−ジ置換ピペラジル誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは■ＣＨ＿２又は■Ｃ＝Ｏ基、Ｂは■Ｃ＝Ｏ又
は■ＳＯ＿２基、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル基、ｎは２〜４
の整数を示す、 で表されるＮ，Ｎ’−ジ置換ピペラジル誘導体若しくは
その薬理学的に許容し得る塩を有効成分とすることを特
徴とする排尿障害改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1005482A JPH02184667A (ja) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1005482A JPH02184667A (ja) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02184667A true JPH02184667A (ja) | 1990-07-19 |
Family
ID=11612464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1005482A Pending JPH02184667A (ja) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02184667A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462942A (en) * | 1993-07-05 | 1995-10-31 | Duphar International Research B.V. | 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine derivatives having 5-HT 1A-antagonistic activity |
| EP0748800A3 (en) * | 1995-06-09 | 1996-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione, tetrahydroquinazolinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists |
| EP0753514A4 (en) * | 1994-03-31 | 1997-08-06 | Nippon Chemiphar Co | ALKYLENEDIAMINE DERIVATIVES |
| WO2006092710A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione |
| JP2009509920A (ja) * | 2005-08-12 | 2009-03-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン |
-
1989
- 1989-01-11 JP JP1005482A patent/JPH02184667A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462942A (en) * | 1993-07-05 | 1995-10-31 | Duphar International Research B.V. | 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine derivatives having 5-HT 1A-antagonistic activity |
| CN1044244C (zh) * | 1993-07-05 | 1999-07-21 | 杜法尔国际研究公司 | 具有5－ht1a－拮抗活性的2,3－二 氢－1,4－苯并二英－5－基－哌嗪衍生物 |
| EP0753514A4 (en) * | 1994-03-31 | 1997-08-06 | Nippon Chemiphar Co | ALKYLENEDIAMINE DERIVATIVES |
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| CN1118459C (zh) * | 1995-06-09 | 2003-08-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作α1－肾上腺素能受体拮抗剂的嘧啶二酮、嘧啶三酮、三嗪二酮衍生物 |
| WO2006092710A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione |
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