JPH09241241A

JPH09241241A - Ｎ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体

Info

Publication number: JPH09241241A
Application number: JP8069396A
Authority: JP
Inventors: Teruyuki Yuasa; 輝之湯浅; Yuji Tanaka; 裕二田中; Urajimiiru Arekuseebitsuchi Furebunikofu; ウラジミールアレクセエビッチフレブニコフ; Hiroshi Shimamura; 浩嶋村; Akira Ikeda; 明良池田; Hideyuki Kobayashi; 秀之小林; Etsuko Chagi; 悦子茶木; Kazuyoshi Takahashi; 和義高橋
Original assignee: ROUSSEL MORISHITA KK
Current assignee: ROUSSEL MORISHITA KK
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1997-09-16

Abstract

(57)【要約】【構成】下記の一般式〔Ｉ〕【化１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なって、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を表
し、Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表し、ｎは１〜
３を表す。］で示されるＮ−（１−置換−４−ピペリジ
ル）ベンズアミド誘導体又は薬理学的に許容されるその
塩。【効果】本発明化合物は、５−ＨＴ₄受容体作動活性を
有することから慢性胃炎、胃内容うっ滞、腹部膨満感、
中枢神経系障害、泌尿器系の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン（５−ＨＴ
₄）受容体作動活性を有する新規なＮ−（１−置換−４
−ピペリジル）ベンズアミド誘導体又は薬理学的に許容
されるその塩に関し、より詳しくは、フェニルピペラジ
ニル基を有するＮ−（１−置換−４−ピペリジル）ベン
ズアミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】５−ＨＴ₄受容体作動活性を有するシサ
プリドやメトクロプラミドは、胃腸管の運動亢進作用を
有し、慢性胃炎、腹部膨満感、逆流性食道炎、腹部不定
愁訴や偽性腸閉塞の症状などの治療に有効である。しか
しメトクロプラミドは、中枢のドーパミンＤ₂受容体へ
の作用による錐体外路症状の副作用が認められている。
またシサプリドにおいてもパーキンソン症状が現れるこ
とが明らかにされており、これらの問題点を克服するた
めにはドーパミンＤ₂受容体への作用を有していない選
択的な薬剤が望ましいと考えられる。また、５−ＨＴ₄
受容体は、消化器系以外に心血管系、中枢神経系や泌尿
器系など生体に広く分布していることが知られており、
５−ＨＴ₄受容体作動薬はこれらの傷害に対しても有用
であると考えられている。本発明に関わるピペリジルベ
ンズアミド誘導体としては、例えば特公昭５８−４０１
９号公報、特公昭５９−６８５１号公報、特開昭５３−
７７０６９号公報、特開昭６２−１２６１５８号公報及
び特開昭６２−１２９２７９号公報などに開示されてい
るが、本発明化合物に関する記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、５−ＨＴ₄
受容体に選択的な作動活性を有し、かつ中枢での副作用
を有していない５−ＨＴ₄受容体作動薬の提供を目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前述のよう
な状況に鑑みて鋭意研究を行った結果、フェニルピペラ
ジンニル基を有するＮ−（１−置換−４−ピペリジル）
ベンズアミド誘導体又は薬理学的に許容されるその塩
が、上記課題に適合することを見い出し本発明を完成し
た。すなわち、本発明は下記の一般式〔Ｉ〕で表される
Ｎ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体
又は薬理学的に許容されるその塩に関する。

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なって水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ル基を表し、Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表し、
ｎは１〜３を表す。］で示されるＮ−（１−置換−４−
ピペリジル）ベンズアミド誘導体又は薬理学的に許容さ
れるその塩。

【０００７】上記一般式〔Ｉ〕におけるＲ¹及びＲ²のハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキル基を具
体的に説明する。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子をあげることができる。低
級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基又はイソプロポキシ基をあげることができる。
低級アルキル基とは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖アル
キル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基等があげられる。

【０００８】また、本発明化合物〔Ｉ〕の薬理学的に許
容される塩の具体例としては、医薬的に許容されるいか
なる塩も使用できるが、好適には塩酸塩、臭化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩や、シュウ酸
塩、ギ酸、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アス
パラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩をあげ
ることができる。更に、本発明化合物〔Ｉ〕は、水和物
や各種溶媒和物を形成することもできる。本発明化合物
〔Ｉ〕の代表的な製造方法を以下に示す。

【０００９】

【化３】

【００１０】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎは前記と同一で
ある。］

【００１１】すなわち、本発明化合物〔Ｉ〕は化合物
〔II〕あるいはその塩と上記一般式〔III〕で表される
化合物を溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、さ
らにヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の存在下ある
いは非存在下で反応させることにより製造することがで
きる。前記の溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類またはアセトニトリルや
ジメチルスルホキシドなどが好適に使用できる。反応温
度は、−２０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは０〜
１００℃である。反応時間は、反応温度、原料化合物あ
るいは溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間〜
５０時間が好ましい。

【００１２】次に、前記反応の原料である化合物〔II〕
と上記一般式〔III〕で表される化合物の代表的な製造
方法を以下に示す。まず、原料化合物〔II〕の製造は、
化合物〔IV〕から化合物〔Ｖ〕を経由する製造工程
［Ａ］の方法又は化合物〔VI〕を経由する製造工程
［Ｂ］の方法で行うことができる。

【００１３】

【化４】

【００１４】製造工程［Ａ］化合物〔Ｖ〕は、化合物〔IV〕と４−アミノ−１−エト
キシカルボニルピペリジンを縮合させることにより製造
することができる。縮合は、適当な脱水剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドを用
いる方法や化合物〔IV〕の反応性誘導体を経る方法で行
うことができる。反応性誘導体とは、酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、低級アルキルエステル、活性エステルや混合
酸無水物があげられる。なお、混合酸無水物を用いる場
合は、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル等との混合酸無水物を
例示することができる。

【００１５】次に化合物〔Ｖ〕を、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール中、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下で反応
を行うことにより化合物〔II〕を製造することができ
る。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点が好まし
く、反応時間は、０．５時間〜５０時間が好ましい。

【００１６】製造工程［Ｂ］化合物〔VI〕を経由する化合物〔II〕の製造は、特公昭
５８−４０１９に記載の方法に準じて行うことができ
る。一方、下記一般式〔III〕で表される化合物の製造
は、製造工程［Ｃ］に従って、化合物〔VII〕に化合物
〔VIII〕又は化合物〔IX〕を作用させることにより行う
ことができる。

【００１７】

【化５】

【００１８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎは前記と同一で
あり、Ｚは適当な脱離基例えば塩素原子、臭素原子、メ
タンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を表
す。］

【００１９】すなわち化合物〔VIII〕を用いる場合は、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等の溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
の塩基の存在下もしくは非存在下で化合物〔VII〕と反
応を行うことにより、上記一般式〔III〕で表される化
合物を得ることができる。反応温度は、−２０℃〜溶媒
の沸点が好ましく、反応時間は０．５時間から５０時間
が好ましい。また、化合物〔IX〕を用いる場合は、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の
存在下もしくは非存在下で反応を行うことにより上記一
般式〔III〕で表される化合物を得ることができる。反
応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間
は０．５時間から５０時間が好ましい。

【００２０】

【作用】本発明化合物及び薬理学的に許容されるその塩
は、５−ＨＴ₄受容体に対して選択的作動活性を有し、
ドーパミンＤ₂受容体活性を示さないので、５−ＨＴ₄受
容体に対して特異的に作用する。従って、慢性胃炎、胃
内容うっ滞、腹部膨満感、逆流性食道炎、腹部不定愁訴
や偽性腸閉塞の症状や中枢神経系障害、泌尿器系の治療
に用いることができる。

【００２１】本発明化合物及び薬理学的に許容されるそ
の塩を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒ
トに投与する場合、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
等として経口的に、注射剤、座剤等として非経口的に投
与することができる。また、臨床的投与量は適用される
患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宣決定さ
れるが、通常成人患者に経口投与する場合、１日当たり
約０．０１〜１０００ｍｇ／ヒトであり、好ましくは
０．１〜５００ｍｇ／ヒトの量を１回〜数回に分けて投
与することができる。

【００２２】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法に従って製造できる。すなわち、経口用固形製剤を製
造する場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、
粉末剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などとする。ここで
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、ブドウ
糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など、
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチル
セルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガ
ント、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリ
ビニルピロリドンなど、滑沢剤としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
など、崩壊剤としては、例えば澱粉、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウムなどが用いられる。矯味矯臭剤として
は、例えばココア末、ハッカ油、桂皮末などが用いられ
る。これらの錠剤、顆粒剤は必要により、糖衣、ゼラチ
ン衣、その他必要により適宜コーティングを施すことは
何らさしつかえない。また、非経口投与のための注射剤
の製造は、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安
定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により製造でき
る。

【００２３】

〔実施例１〕

４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−３−オキソ−１−プロピル］ピペリジン−４
−イル｝ベンズアミドシュウ酸塩の合成４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−ピ
ペリジル）ベンズアミド塩酸塩１．０ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、１−（３−ク
ロロ−１−オキソ−１−プロピル）−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン１．７６ｇ、炭酸ナトリウム
０．６６ｇ及びヨウ化ナトリウム４７ｍｇを加え、８０
℃で４時間攪拌した。放冷後、クロロホルム（２００ｍ
ｌ）を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し３．９ｇの褐
色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／
１→１５／１（Ｖ／Ｖ）］にて精製し、標記化合物のフ
リー体１．６ｇ（９７％）を淡褐色油状物として得た。
これをメタノールに溶解し、シュウ酸（３．１ｍｍｏ
ｌ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えること
によりシュウ酸塩の白色結晶を得た。再結晶は、メタノ
ール−アセトンで行い標記化合物１．６１ｇを得た。

【００２４】ｍｐ１４３−１４７℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
法）：３３９２，１７２４，１６４０．ＭＳｍ／ｚ
（ＦＡＢ）：５３０（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）．¹
Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：１．７５−
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，
ｍ），２．９０−３．２５（８Ｈ，ｍ），３．３０−
３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５５（２Ｈ，
ｍ），３．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．８４（３
Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．１０
（１Ｈ，ｍ），５．８５−６．２０（２Ｈ，ｍ），６．
５２（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．１０（４Ｈ，ｍ），
７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₄ＦＮ₃ＯＳ・（ＣＯＯＨ）₂・1/2Ｈ₂Ｏ）理論値（％）：Ｃ，５５．３７；Ｈ，６．２５；Ｎ，１１．１３実測値（％）：Ｃ，５５．３４；Ｈ，６．１６；Ｎ，１０．９８

【００２５】実施例１と同様にして以下の実施例２〜１
６の化合物を得た。〔実施例２〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−オ
キソ−１−エチル〕ピペリジン−４−イル］ベンズアミ
ドシュウ酸塩ｍｐ１３２−１３５℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３６
８，１７１０，１６６０．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：４
８６（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００２６】〔実施例３〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［２−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−１−エチル］ピペリジン−４−イル｝ベンズ
アミドシュウ酸塩ｍｐ２００℃以上．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３８８，
１７２０，１６４２．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５０２
（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００２７】〔実施例４〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［２−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−２−オキソ−１−エチル］ピペリジン−４−
イル｝ベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１３８−１４０℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３６
４，１７０８，１６３８．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
１６（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００２８】〔実施例５〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−１−プロピル］ピペリジン−４−イル｝ベン
ズアミドシュウ酸塩ｍｐ１３１−１３３℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３９
６，１７０５，１６３０．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
１６（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００２９】〔実施例６〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［４−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−４−オキソ−１−ブチル］ピペリジン−４−
イル｝ベンズアミドｍｐ７８−８１℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３３２，
１６３４．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ⁺＋
１）

【００３０】〔実施例７〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−オ
キソ−１−プロピル〕ピペリジン−４−イル］ベンズア
ミドシュウ酸塩ｍｐ１２６−１２９℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３８
８，１７２８，１５９８．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
００（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３１】〔実施例８〕４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−〔４−（２
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−３−オ
キソ−１−プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メ
トキシベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１５１−１５４℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３８
８，１７１８，１６４２．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
１８（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３２】〔実施例９〕４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−３−オ
キソ−１−プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メ
トキシベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１５３−１５５℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３４
８，１７０６，１６５２．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
１８（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３３】〔実施例１０〕４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−〔４−（２
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−１−プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メト
キシベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１２８−１３１℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３４
０，１７１６，１６３４．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
３４（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３４】〔実施例１１〕４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−〔４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−１−プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メト
キシベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１７３−１７６℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３９
２，１７０８，１６４０．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
３４（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３５】〔実施例１２〕４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−〔４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−１−プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−メト
キシベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１８４−１８７℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３４
０，１７００，１６３８．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
３４（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３６】〔実施例１３〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［３−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−３−オキソ−１−プロピル］ピペリジン−４
−イル｝ベンズアミドｍｐ１５６−１５７℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３４１
２，３３３６，１６４２．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
３０（Ｍ⁺＋１）

【００３７】〔実施例１４〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−３−オキソ−１−プロピル］ピペリジン−４−
イル｝ベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１３４−１３８℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３４
４，３２２４，１６３６．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
１４（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３８】〔実施例１５〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛１−
［３−〔４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル〕−３−オキソ−１−プロピル］ピペリジン
−４−イル｝ベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１３２−１３６℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３８
４，３３４０，１６３４．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
２８（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００３９】〔実施例１６〕４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−〔４−（４
−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−１−プロピル］ピペリジン−４−イ
ル｝−２−メトキシベンズアミドシュウ酸塩ｍｐ１４４−１４７℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ法）：３３４
４，３２２４，１６３８．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：５
４８（Ｍ⁺＋１）（フリー体として）

【００４０】〔参考例１〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔４−
（１−エトキシカルボニル）ピペリジル〕ベンズアミド
の合成４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸５．１
９ｇの塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミ
ン２．７８ｇを加えた後、氷冷下でクロロ炭酸エチル
２．８５ｇを滴下した。０℃で１時間撹拌後、エチル４
−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート４．９３ｇ
の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間撹
拌後、室温に昇温させて１時間撹拌した。溶媒を減圧留
去して得た残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し
た。これを水（５０ｍｌ、３回）、飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で順次洗浄し乾燥後、減圧留去することにより油状
物を得た。この油状物をジエチルエーテルにより結晶化
させ、白色結晶の標記化合物８．６ｇを得た。

【００４１】ｍｐ１４４−１４５℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
法）：３４０８，１６８２，１６３４，１４６４．ＭＳ
ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：３５６（Ｍ⁺＋１）．¹Ｈ−ＮＭＲ
（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃)δ：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．
３４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（２
Ｈ，ｍ），２．９８−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８９
（３Ｈ，ｓ，），４．０１−４．２１（５Ｈ，ｍ），
４．４１（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．６
４（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ）元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄) 理論値（％）：Ｃ，５５．０１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．８１実測値（％）：Ｃ，５４．０６；Ｈ，６．３８；Ｎ，１１．７２

【００４２】〔参考例２〕４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−ピ
ペリジル）ベンズアミドの合成４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔４−
（１−エトキシカルボニル）ピペリジル〕ベンズアミド
２１．３ｇのイソプロピルアルコール（６００ｍｌ）懸
濁液に、水酸化カリウム３１．５ｇを加えて２９時間加
熱還流下で撹拌を行った。冷却後不溶物を濾去し、濾液
を冷却下で希塩酸を加えｐＨ６にした。濾液を減圧下で
乾固し、クロロホルム（３００ｍｌ）及び飽和食塩水を
加えた後、４０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ
１１以上にした。クロロホルム層を分液後、更にクロロ
ホルム（３００ｍｌ）で３回抽出を行った。合わせたク
ロロホルム層を乾燥し、減圧留去することにより茶褐色
粉末を得た。これをエタノール−エーテルで再結晶を行
い淡褐色結晶の標記化合物１５．０ｇ得た。

【００４３】ｍｐ１６１−１６３℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
法）：３４１２，３２６８，１６３６．ＭＳｍ／ｚ
（ＦＡＢ）：２８４（Ｍ⁺＋１）．¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐ
ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：１．２７−１．４８（２Ｈ，
ｍ），１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４９−
２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９２（２Ｈ，
ｍ），３．７５−３．８５（４Ｈ，ｍ，），５．９４
（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．
７１（２Ｈ，ｍ）

【００４４】〔参考例３〕１−（３−クロロ−１−オキソプロピル）−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジンの合成氷冷撹拌した１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
３．０ｇ、トリエチルアミン３．３２ｇのクロロホルム
（１００ｍｌ）溶液に、３−クロロプロピオニルクロラ
イド２．５８ｇのクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下
し、室温で１時間撹拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）
を加え希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩
水で順次洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、４．７ｇの褐色油状物を得た。これ
をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／１（Ｖ／Ｖ）］に付し白色結晶を得
た。更に、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することによ
り標記化合物３．７ｇを得た。

【００４５】ｍｐ９４−９６℃．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
法）：１６５０．ＭＳｍ／ｚ（ＦＡＢ）：２８３（Ｍ
⁺＋１）．¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃)δ：２．８
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０１−３．０９
（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．８８（３
Ｈ，ｓ，），６．８７−７．１０（４Ｈ，ｍ）元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₂) 理論値（％）：Ｃ，５９．４７；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．９１実測値（％）：Ｃ，５９．４８；Ｈ，６．９１；Ｎ，９．８６

【００４６】〔製剤例〕下記混合物を常法に従って均一
に混合し、打錠することにより、１錠当り主薬２ｍｇを
含有する錠剤を得た。実施例１の化合物２ｍｇ乳糖４２ｍｇ結晶セルロース３０ｍｇトウモロコシデンプン１５ｍｇヒドロキシメチルセルロース１０ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００４７】〔試験例１〕５−ＨＴ₄受容体作動活性Ｂａｘｔｅｒ等の方法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第
３４３巻、第４３９〜４４６頁，１９９１年）に準じ、
ラット食道粘膜筋板におけるカルバコール収縮に対する
弛緩作用を検討した。ラット食道の横隔膜近位部約２ｃ
ｍを摘出し、食道粘膜筋板の内側平滑筋板を外層から分
離して標本を作成した。標本は、混合ガス（９５％Ｏ₂+
５％ＣＯ₂)を通気したＴｙｒｏｄｅ液（３７±１℃）に
懸垂した。標本には０．２５ｇの張力を負荷し、反応は
アイソメトリックトランスデューサーを用いて等尺性に
測定し、ペンレコーダー上に記録した。標本にカルバコ
ール（３μＭ）を添加し収縮を惹起させ、安定した収縮
が得られた後、被験化合物を累積的に適用し弛緩作用を
観察した。被験化合物の弛緩活性は、カルバコールによ
る収縮高に対する被験化合物存在下に得られた収縮高を
パーセントで表示し、カルバコールによる収縮高を５０
％抑制する被験化合物の濃度（ＥＣ₅₀値）を算出した。
その結果を表１に示した。

【００４８】

【表１】

【００４９】〔試験例２〕ドーパミンＤ₂受容体結合作用Ｚａｈｎｉｓｅｒ等の方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２２７巻，第５９２頁、１９８
３年）に準じ、［³Ｈ］スピペロンを用いたドーパミン
Ｄ₂受容体結合試験を実施した。ＳＤ系雄性ラットを断
頭屠殺後、速やかに全脳を取り出し、氷冷下にて線条体
を摘出した。氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．５）を加えホモジナイズし、超遠心により受容体標
品を得た。この受容体標品に、塩化ナトリウム（１２０
ｍＭ）、塩化カリウム（５ｍＭ）、塩化マグネシウム
（１ｍＭ）、塩化カルシウム（１ｍＭ）を含む氷冷５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液、［³Ｈ］スピペロン（終濃度
０．５ｎＭ）及び被験化合物を添加し、２５℃にて６０
分間インキュベートした。非特異的結合量は１０μ(S)-
(-)-スルピリドを添加し、同様の操作を行うことにより
得た。インキュベート後、セルハーベスターを用いてワ
ットマンＧＦ／Ｃフィルターで減圧濾過した。このフィ
ルターを液体シンチレーションカウンターを用いて放射
活性の測定を行った。なお、特異的結合量は以下の式に
従って算出した。特異的結合量（ｄｐｍ）＝全結合量（ｄｐｍ）−非特異
的結合量（ｄｐｍ）［³Ｈ］スピペロンのド−パミンＤ₂受容体標品に対する
結合を５０％抑制する被験化合物の濃度をＩＣ₅₀値とし
て表示した。その結果、本発明化合物のＩＣ₅₀値は１μ
Ｍ以上であり、ド−パミンＤ₂受容体に対する結合力は
弱いものであった。

【００５０】〔試験例３〕抗ドーパミン作用試験ラットを用いた抗ドーパミン作用実験は、ＳＤ系雄性ラ
ット（１群４匹）に被験化合物１００又は１０００ｍｇ
／ｋｇを経口投与し、投与１時間後のカタレプシー及び
投与１週間後までの眼瞼下垂等を含む一般症状を観察す
ることにより行った。なおカタレプシーは、ラットの片
前肢を直径５ｃｍ、高さ４ｃｍの円柱台に乗せ、静止し
ている時間をスコアー（０秒：０点、１〜１０秒：１
点、１１〜２０秒：２点、２１〜３０秒：３点、３１秒
以上：４点）によって評価し、３回の平均値で表した。
その結果を表２に示した。

【００５１】

【表２】

【００５２】〔試験例４〕急性毒性試験一夜絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、１群８匹）
に、メチルセルロースの０．５％水溶液に懸濁した実施
例６の化合物１０００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、１週間
にわたって観察を行った。その結果、死亡例は認められ
なかった。

【００５３】

【発明の効果】以上の結果より、本発明化合物及び薬理
学的に許容されるその塩は、５−ＨＴ₄受容体に対して
選択的作動活性を有し、ドーパミンＤ₂受容体活性を有
していないので５−ＨＴ₄受容体に対して特異的に作用
する。従って、慢性胃炎、胃内容うっ滞、腹部膨満感、
逆流性食道炎、腹部不定愁訴、偽性腸閉塞の症状、中枢
神経系障害及び泌尿器系の治療に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮＡ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ (72)発明者池田明良滋賀県大津市国分２丁目305−15 (72)発明者小林秀之京都府京都市南区唐橋琵琶町９−206 (72)発明者茶木悦子滋賀県彦根市葛籠町667 (72)発明者高橋和義滋賀県守山市岡町60−３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式〔Ｉ〕【化１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なって、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を表
し、Ｘはカルボニル基又はメチレン基を表し、ｎは１〜
３を表す。］で示されるＮ−（１−置換−４−ピペリジ
ル）ベンズアミド誘導体又は薬理学的に許容されるその
塩。