JPH02184694A - フェニル脂肪族アミノアルカンジホスホン酸及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 - Google Patents

フェニル脂肪族アミノアルカンジホスホン酸及びその製造方法並びにそれを含有する医薬

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JPH02184694A
JPH02184694A JP1304939A JP30493989A JPH02184694A JP H02184694 A JPH02184694 A JP H02184694A JP 1304939 A JP1304939 A JP 1304939A JP 30493989 A JP30493989 A JP 30493989A JP H02184694 A JPH02184694 A JP H02184694A
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JP1304939A
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Knut A Jaeggi
クヌート　アー．ジェッギ
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 本発明は、次の式（Ｉ）： （式中、Ｒｏは４〜７個の炭素原子を有しそしてフェニ
ルにより置換されている脂肪族炭化水素基であり、Ｒ２
は１〜４個の炭素原子を有する−価脂肪族炭化水素基で
あり、そしてａｌｋは２〜４個の炭素原子を有する二価
脂肪族炭化水素基である）で表わされるフェニル脂肪族
アミノアルカンジホスホン酸及びその塩、該化合物の製
造方法、これらを含有する医薬、及び医薬活性成分とし
てのこれらの使用に関する。
〔具体的な説明〕 フェニルにより置換された脂肪族炭化水素基Ｒ２の例は
フェニル−〇、〜Ｃ２−アルキル基又はフェニル−Ｃ１
〜Ｃ７アルケニル基である。−価脂肪族炭化水素基の例
は０４〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ，アルケニル基で
あり、そして二価脂肪族炭化水素基の例は特にＣ２〜Ｃ
４アルキレン基である。
以下に記載する低級基及び化合物は、例えば７個以下、
特に４個以下の炭素原子を有するものと理解される。こ
の一般的用語はまた、例えば次の意味を有する。
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは例えば特にメチル、あるいは二次
的にエチル、プロピル、イソプロピル又はブチル、ある
いはさらにイソ−又は５ｅａ−ブチルである。
フェニル−Ｃ◆〜Ｃ，ｒアルキルは例えば、直鎖フェニ
ル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、　特にω−フェニルＣ＋〜Ｃ
，アルクー１−イル、例えば４−フェニルブラー１−イ
ル、５−フェニルペンツ−１−イル、又は６−フェニル
ヘキス−１−イル、あるいはさらに３−フェニルブラー
１−イル又は４−フェニルペンツ−１−イルである。
フェニル−Ｃ４〜Ｃ，アルケニルは例えば、直鎖フェニ
ル−Ｃ＋〜Ｃ，アルケニル、特に、二重結合がＮ原子に
対してα、β−位より高位にある基、例えば４−フェニ
ルブラー３−ニンー１−イル、４−フェニルブラー２−
ニンー１−イル、又は５−フェニルペンツ−４−エン−
１−イルである。
Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは例えばビニル、アリル又はブテ
ン−２−イルである。
０２〜Ｃ４アルキレンは例えば直鎖Ｃ２〜Ｃ，アルキレ
ン、特に直鎖Ｃ２〜Ｃ，アルキレン、例えばα。
ω−０２〜Ｃ４アルキレン、例えばエチレン、１゜３−
プロピレン、又は二次的に１．４−ブチレンである。
式（Ｉ）の化合物の塩は、特にその内部塩、あるいは医
薬として許容される塩基との塩、例えばＩａ、Ｉｂ、ｆ
ｆａ及びｎｂ族の金属に由来する非−毒性金属塩、例え
ばアルカリ金属塩、特にナトリウム塩もしくはカリウム
塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩又はマグネ
シウム塩、銅、アルミニウム又は亜鉛塩、そしてさらに
アンモニア又は有機アミンとのアンモニウム塩、あるい
は四級アンモニウム塩、例えばＣ−ヒドロキシル化され
ていてもよい脂肪族アミン、特にモノ−、ジーもしくは
トリー低級アルキルアミン、例えばメチル、エチル−、
ジメチル−又はジエチル−アミン、モノ−、ジーもしく
はトリー（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例え
ばエタノール、ジェタノール−もしくはトリエタノール
−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノ−メタ
ンもしくは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
又はＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ、Ｎ−ジー
低級アルキルアミンもしくはＮ−（ポリヒドロキシ低級
アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン、例えば−２−（
ジメチルアミノ）−エタノールもしくはＤ−グルカミン
、又は四級脂肪族アンモニウムヒドロキシド、例えばテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシドとの塩である。完
全塩及び部分塩の両者、すなわち式（Ｉ）の塩１モル当
り１，２．３又は４当量、好ましくは２当量の塩基を有
する塩が含まれる。
塩（Ｉ）の化合物及びその塩は有用な薬理学的性質を示
す、特に、これらは溢血動物におけるカルシウム代謝に
対して顕著な制御作用を示す。
特に、これらはラットにおいて骨吸収の顕著な阻害を惹
起し、このことは、約０．０１〜約１．Ｏｎ＋ｇ／に、
の投与量で皮下投与された後の血清カルシウムレベルの
ＰＨＨ−誘導増加による、＾ｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌ。
７８．６１３−２４（Ｉ９）５）に従う実験計画におい
て、そして約０．００１〜０．０１ｍｇの皮下投与の後
ビタミンＤ。
により惹起される実験過カルシウム血症によるＴＰＴＸ
　（甲状腺上皮小体切除）ラットモデルにおいて、証明
することができる。このモデルにおいて、次のＥＤ５０
値（ｍｇ／ｋｇ体重）が見出された。
３−〔Ｎ−（４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノ
〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸：
　０．０００４　。
２−〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）−Ｎ−メチルアミ
ノツー１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
：　０．００８　、及び３−〔Ｎ−（６−フェニルヘキ
シル）−Ｎ−メチルアミノツー１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸：１．５゜ ウオルカーＵｌａ　ｌ　１ｅｅｒ）　−２５６Ｍ瘍によ
り生じた腫瘍性過カルシウム血症も、約１．０〜約１０
０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後同様に阻害される。これら
はさらに、Ｎｅｗｂｏｖｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　２１，１２７（Ｉ９６３）及びＫａ
ｉｂａｒａら、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１５９．１３８８
−９６（Ｉ９８４）に従う実験計画において約０．０１
〜１．０＋＋＋ｇ／　ｋｇの投与量の皮下投与で、ラッ
トにおけるアジュバント関節炎の慢性関節炎過程の進行
に対する明瞭な阻害を示す、従って、これらは、カルシ
ウム代謝の障害、例えば関節の炎症過程、関節軟骨の変
性過程、骨粗鬆症、歯根膜炎、上皮小体機能亢進症、及
び血管中又は人工移植体上でのカルシウム沈着、を伴う
ことがある疾患の治療のための医薬活性成分として非常
に適当である。難溶性カルシウム塩の異常な沈着が見出
される疾患及び関節炎球からのそれの両者、例えばベク
テリウ（Ｂｅｃｈｔｅｒｅｕｒ）病、神経炎、滑液のう
炎、歯根膜炎、肺炎、線維形成障害（ｆ　１ｂｒｏｄｙ
ｓｐｌａｓｉａ）、骨関節炎又は動脈硬化、並びに硬体
組織の異常溶解が前提となる疾患、例えば遺伝的紙リン
酸酵素症、関節軟骨の変性過程、種々の由来の骨粗鬆症
、ペーゼット病及び前置栄養繊維症（ｏｓｔｅｏｄｙｓ
ｔｒｏｐｈ　ｉａｆ　１ｂｒｏｓａ）、並びに腫瘍によ
り惹起される骨溶解過程が好都合な影響を受ける。
本発明は特に、Ｒ１がフェニル−〇４〜Ｃ７アルキル又
はフェニル−Ｃ１〜Ｃ７アルケニルであり、Ｒ２がＣ２
〜Ｃ，アルキル又はＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、そし
てａｌｋがＣ２〜Ｃ，アルキレンである式（Ｉ）の化合
物、及びその塩、特に医薬として許容される塩に関する
。
本発明は特に好ましくはＲ＋が直鎖フェニル−Ｃ４〜Ｃ
フアルキル、例えば４−フェニルブラー１−イル、５−
フェニルベンツ−１−イル、又は６−フェニルヘキス−
１−イルであり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ７アルキル、例えばメ
チルであり、そしてａｌｋがＣ２〜Ｃ，アルキレン、例
えばエチレン基である式（Ｉ）の化合物、及びその塩、
特に医薬として許容される塩に関する。
本発明はまず、Ｒ１が直鎖ω−フェニル−０４〜Ｃ６ア
ルクー１−イル、例えば４−フェニルブラー１−イル又
は５−フェニルペンツ−１−イルであり、ａｌｋ’が直
鎖Ｃ２〜Ｃ，アルキレンであり、Ｒ２が０１〜Ｃ４アル
キルであり、そしてａｌｋがＣ２〜Ｃ，アルキレン、例
えばエチレンである式（Ｉ）の化合物、及びその塩、特
に医薬として許容される塩に関する。
本発明は特に、例に記載する式（Ｉ）の化合物及びその
塩、特にその内部塩及び塩基との医薬として許容される
塩に関する。
本発明は特に、式（Ｉ）の化合物及びその塩の、それ自
体既知の方法に基礎を置く方法に関する。
この方法は、 ａ）次の式（■）： Ｘ。
（式中、Ｘｌは官能的に修飾されたホスホノ基であり、
そしてＸ２は遊離の又は官能的に修飾されたホスホノ基
である） で表わされる化合物において、官能的に修飾されたホス
ホノ基Ｘ、及び適当であればＸ２を遊離ホスホノ基に転
換し；あるいは、 ｂ）　次の式（Ｉ［）及び（■）： 〔式中、基Ｙ１及びＹ２の一方は反応性エステル化ヒド
ロキシル基であり、そして他方は式−Ｎ（Ｒ，）−Ｈの
基であり、ここで基Ｒ＾及びＲ，の一方は基Ｒ１であり
、そして他方は基Ｒ２である〕で表わされる化合物又は
これらの塩を相互に反応せしめるか、あるいは次の式（
Ｉｌｌａ）及び（■ａ）：Ｒｃ＝０　　（Ｉ［ａ）　　
及び アノ、特にカルボキシル又はシアノである）で表わされ
る化合物をホスホリル化剤と反応せしめ、−次生成物を
加水分解し、そしてＸ、がシアノ又はカルバミルである
式（Ｖ）の化合物から得られた、次の式（■）： （式中、Ｒｃは基Ｒ２に対応する二価基、例えばフェニ
ル−Ｃ１〜Ｃ７アルキリデン基又はフェニルＣ＋〜Ｃ，
アルケニリデン基であり、そしてＲＤはＲ２であり、あ
るいはＲｃは基Ｒ２に対応する二価基、例えばＣ５〜Ｃ
，アルキリデン基であり。
モしてＲｏは基Ｒ１である） で表わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめ；
あるいは、 Ｃ）次の式（■）： （式中、Ｘ、はカルボキシル、カルバミル又はシで表わ
される中間体生成物又はその塩におけるアミノ基を亜硝
酸での処理によってヒドロキシにより置き換え；そして
所望により、 得られた化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換し、そし
て／又は生ずる遊離化合物を塩に、又は生ずる塩を遊離
化合物にもしくは他の塩に転換する、ことを特徴とする
。
方１−に従ってホスホノ基に転換されるべき官能的に修
飾されたホスホノ基は、例えば、エステル基、特に式−
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２（Ｉ［ａ）で表わされるジエステ
ル形であり、ここでＯＲはエーテル化しドロキシ、例え
ば低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アル
コキシ、例えば０２〜Ｃ，アルカノイルオキシ−０１〜
Ｃ４アルコキシ、例えばアセチル−もしくはピバロイル
オキシ−メチル、又はフェニルオキシ−もしくはα−フ
ェニル−低級アルコキシ基、又はシリルオキシ基、例え
ばトリー低級アルキルシリルオキシ基であり、これは置
換されていないか、又は低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシ
により置換されている。
官能的に修飾されたホスホノ基の遊離ホスホノ基への転
換は、常法において、例えば加水分解により、例えば鉱
酸、例えば塩酸又は硫酸の存在下で、約り０℃〜約１１
０℃・にて、例えば沸点において、あるいはトリー低級
アルキル−ハロゲノシランとの反応、例えばトリメチル
−クロロシラン又は特にトリメチル−ヨードシランもし
くはトリメチル−ブロモシランとの反応により、好まし
くは塩化メチレン中、約り℃〜約４０℃の範囲の温度に
おいて行い、次に水で処理する。α−フェニル−低級ア
ルキルエステルはさらに、水素化により、例えば水素化
触媒、例えばニッケル又は貴金属触媒、例えば炭素上パ
ラジウムの存在下で、好ましくは低級アルカノール中で
、通常の圧力及び温度条件下で、水素と反応せしめるこ
とにより式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
式（ＩＩ）の出発物質は例えば、次の式（Ｉｌｂ）：Ｊ
ｉ。
（式中、Ｒｏは基Ｒ２又はアミノ保護基である）で表わ
される化合物、又は好ましくはその無水物もしくは酸塩
化物を、弐Ｐ（ＯＲ）３（Ｉｆ　ｃ）の対応する亜リン
酸トリエステルと、例えば０℃〜約６０℃において反応
せしめることにより、次の式（ＩＩｄ　）：ＯＲ で表わされる化合物を得、そしてこれをさらに式％式％
）： で表わされる亜リン酸ジエステルと、ジー低級アルキル
アミン、例えばジエチルアミン、又はアルカリ金属低級
アルカル−ト例えばナトリウムメチレートの存在下で反
応せしめることにより、次の式（ＩＩｇ）： ＯＲ ＯＲ で表わされる対応する化合物を得、適当であれば、例え
ば後でｂ）において記載するようにしてアミノ保護基を
開裂せしめそして基Ｒ２を導入する０式（Ｉｌｂ）の出
発物質が既知物質でない場合、これらは例えば、次の式
（Ｉｌｂ）： Ｒ，−Ｎ（Ｒｏ）−Ｈ（Ｉｌｈ） （式中、Ｒｏは基Ｒ２又はアミノ保護基である）で表わ
される対応する化合物を次の式（Ｉ［ｉ）　：Ｙ−ａｌ
ｋ−ＣＯＯＲ（ＩＩ　ｉ） （式中Ｙはハロゲン、例えば臭素である）で表わされる
化合物と反応せしめ、あるいはａｌｋが１．２−低級ア
ルキレン基、例えばエチレン基である式（Ｉ［ｂ）の化
合物を製造するためには、次の式（ＩＩｊ）： ａｌｋｏ　　Ｃ０ＯＲ（ＩＩ　Ｊ） （式中、ａｌｋｏは低級アルク−１−エニル基である）
で表わされる化合物と反応せしめ、そして各場合におい
て生ずるエステルを加水分解して酸を得、これを例えば
五塩化リンにより塩素化又は無水物化し、そして所望に
より、もし存在すればアミノ保護基を開裂せしめる、こ
とにより製造することができる。
力１糺り−に従って使用される反応性エステル（ＩＩＩ
）又は（Ｉ’／）は反応性エステル化ヒドロキシル基と
して、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素原子、あるいはスルホニルオキシ基、例えばアルカン
スルホニルオキシ、又は非置換のもしくは置換されたベ
ンゼンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオ
キシもしくはρ−トルエンスルホニルオキシを包含する
。
上記の反応性エステルとの反応は、例えば、塩基、例え
ばアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウム、又は水酸化四級アンモ
ニウム、例えば水酸化テトラブチルアンモニウムの存在
下で、有利には溶剤又は稀釈剤、例えば低級アルカノー
ル、ジー（低級アルキル）ケトン又は脂環式エーテル、
例えばイソプロパツール、メチルエチルケトン、ジオキ
サン又はテトラヒドロフランの存在下で行われる。
オキソ化合物（Ｉ［Ｉａ）との反応は例えば、適当な還
元剤、例えばアルカリ金属ポロリドリド、例えばナトリ
ウムシアノボロヒドリドの存在下で、又は特に蟻酸中で
行われる。ＲＤが基Ｒ２である式（■ａ）の化合物は特
に、低級アルカナール、例えばホルムアルデヒド、及び
蟻酸と、還元条件下で反応せしめて、Ｒ２が低級アルキ
ル、例えばメチルである式（Ｉ）の対応する化合物を得
ることができる。あるいは、低級アルキル又は低級アル
ケニルＲ２はまた、常法により低級アルカノール又は低
級アルクノールの反応性エステルとの反応により、好ま
しくは塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属低級アルカル
−トの存在下で導入することができる。
式（ＩＶ）の出発物質は、例えば、次の式（ＩＶａ）　
：Ｙ２　　ａｌｋ　　Ｃ００ＩＩ　　　　　　　　　　
　（■ａ）で表わされる化合物を亜リン酸及び三塩化リ
ンと、又はリン酸及び過剰の三臭化リンと、常法に従っ
て、例えばクロロベンゼン中で反応せしめ、次にこの混
合物を加水分解処理することにより製造することができ
る。
九汲吐のための適当なホスホリル化剤の例は、三酸化リ
ン、亜リン酸又はリン酸と混合された三ハロゲン化リン
、オキシ塩化リン、五塩化リンスは三塩化リンと塩素で
ある。三酸化リンが好ましば市販の約７５％〜約９５％
、好ましくは約８５％のリン酸との反応によりその場で
生成せしめる０反応は有利には、例えば約り０℃〜約１
２０℃に加熱することにより、適当な溶剤、例えばテト
ラク口ロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、
クロロトルエン又はパラフィン油中で、加水分解的処理
を伴って行われる。
亜硝酸による式（ＩＶ）の中間体生成物の処理は、常法
に従って、亜硝酸を水溶液中でその塩の１つ、例えば亜
硝酸ナトリウムから酸処理により、例えば塩酸の作用に
より遊離せしめることにより行われ、窒素を開裂する対
応する不安定なジアゾニウム塩、例えばクロライドが中
間的に生成し、α−ヒドロキシ基が導入される。
式（Ｖ）の出発物質が既知物質でない場合、これらは例
えば、次の式（ｌｌｂ）： Ｒ，−Ｎ（Ｒ２）−Ｈ（ＩＩ　ｈ） で表わされる対応する化合物を、次の式（ＩＩ　ｉ）　
：Ｙ−ａｌｋ−Ｘ３（Ｕ　ｉ） （式中、Ｙはハロゲン、例えば臭素である）で表わされ
る化合物と、あるいはａｌｋが１，２−低級アルキレン
基、例えばエチレン基である式（Ｖ）の化合物を製造す
るためには次の式（ＩＩｆ）：ａｌｋｏ　　Ｌ　　　　
　　　　　　　　　（Ｉｆｆ）（式中、ａｌｋｏは低級
アルク−１−エニル基である）で表わされる化合物と反
応せしめ、そして各場合においてもし存在すればアミン
保護基を開裂せしめ、そして所望により各場合において
生成する一次生成物を加水分解して酸を生成せしめるこ
とにより製造することができる。
本発明の方法に従って、又は他のそれ自体既知の方法に
より得られる式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法
により式（Ｉ）の他の化合物に転換することができる。
すなわち、Ｒ２及び／又はＲ２中に存在する非芳香族性
二重結合は常法により水素化することによって、例えば
、水素化触媒、例えばニッケル又は貴金属触媒、例えば
炭素上パラジウムの存在下での水素との反応により、好
ましくは低級アルカノール中通常の圧力及び濃度条件下
で、単結合に還元することができる。
出発物質及び方法の選択に依存して本発明の新規化合物
は可能性ある異性体の１つの形で又はその混合物として
、例えば不斉炭素原子の数に依存して、純粋な光学異性
体、例えば対掌体として、又は異性体混合物、例えばラ
セミ体、ジアステレオマー混合物、又はラセミ体混合物
として存在し得る。
得られるジアステレオマー混合物及びラセミ体混合物は
、成分の物理−化学的相違に基いて、例えばクロマトグ
ラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋な異性体、
ジアステレオマー又はラセミ体に分別することができる
。
生ずるラセミ体はさらに、既知の方法により、例えば光
学活性溶剤からの再結晶化により、微生物により、又は
酸性酸物と光学活性塩基との反応によるラセミ酸との塩
の形成、こうして得られた塩の例えばそれらの異る溶解
性に基くジアステレオマーへの分割、このジアステレオ
マーからの適当な薬剤の作用による対掌体の遊離により
、光学対掌体に分割することができる。２種類の対掌体
の内、より活性の高いものを単離するのが好ましい。
得られる遊離化合物（その内部塩を包含する）は前記の
塩基のいずれかによる部分的な又は完全な中和により塩
基性塩に転換することができる。酸付加塩はまた、同様
にして対応する遊離化合物又はその内部塩に転換するこ
とができる。
逆に、式（Ｉ）の得られる遊離化合物はプロトン酸によ
る処理によって酸付加塩に転換することができる。
生ずる塩は、それ自体既知の方法により、例えば鉱酸の
ごとき酸性剤で処理することにより、低陽イオン含量の
他の塩（部分塩）に又は遊離化合物に転換することがで
きる。生ずる遊離化合物は塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物の溶液による処理により塩に転換し、そして／又
は低陽イオン含量の生ずる塩（部分塩）を同様にして高
陽イオン含量の塩、例えば完全塩に転換することができ
る。
化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の
形で得ることができ、又は結晶化のために使用した溶剤
を含有することができる。
新規化合物の遊離形及びその塩の形の間の密接な関係の
結果として、一般的にそして便宜上、適当な場合には、
遊離化合物又はその塩は対応する塩又は遊離化合物をも
意味すると理解すべきである。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として得
られる化合物を出発物質として用いて残りの段階を実施
し、あるいは特に反応条件下で生じた出発物質を塩及び
／又はラセミ体もしくは対掌体の形で使用する態様にも
関する。
特に有用であるとして前に記載した化合物を導く出発物
質を本発明の方法において使用するのが好ましい０本発
明は同様に、新規な出発物質及びその製造方法にも関す
る。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含
有する医薬製剤は、医薬活性成分をそれ自体として、又
は医薬として許容されるキャリヤー材料と共に含んで成
る経腸、例えば経口もしくは直腸投与剤、及び非経口投
与剤である。
この新規な医薬製剤は、例えば、約１０％〜約８０％、
好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。
本発明の経腸投与又は非経口投与のための医薬製剤は、
例えば単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル又は
坐薬、そしてさらにアンプルである。
これらはそれ自体既知の方法により、例えば常用の混合
、造粘、糖衣、溶解又は凍結乾燥法により得られる。す
なわち、経口投与用医薬製剤は、活性成分を固体キャリ
ヤーと混合し、適当であれば得られた混合物を造粒し、
そして所望により又は必要により適当な助剤を添加した
後、錠剤に、又は糖衣剤の芯に加工することにより得ら
れる。
適当なキャリヤーは特に増量剤、例えば糖、例えばラク
トース、シュークロース、マンニトール又はソルビトー
ル、及びセルロース調製物、そしてさらに結合剤、例え
ばトーモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉もしくはポテト
スターチ、セラチン、トラガカント、メチルセルロース
及び／又はポリビニルピロリドンを用いる糊料、そして
／又は所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉、そしてさ
らにカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン
、寒天、及びアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸
ナトリウムである。助剤は特に滑剤及び潤滑剤、例えば
珪酸、タルク、ステアリン酸及び／又はポリエチレング
リコールである。糖衣錠剤の芯は適当な被覆を有し、こ
の被覆は特に胃液に耐性を有するものであることができ
、使用される物質は特に、アラビアガム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は
二酸化チタンを含有していてもよい濃厚糖液、有機溶剤
又は溶剤混合物中のラッカー溶液、あるいは胃液に耐性
の被覆を調製するため、適当なセルロース調製物、例え
ばアセチルセルロースフタレート又はしドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液である０例えば異
る活性成分量の特定、又は特徴付けのため錠剤又は糖衣
錠の被覆に染料又は顔料を添加することができる。
経口投与用の他の医薬製剤はセラチンのドライ−フィル
カプセル、及びゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール
又はソルビトールとのソフト密閉カプセルである。ドラ
イ−フィルカプセルは、活性成分を顆粒の形で、例えば
増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉、及び
／又は滑剤、例えばタルク、そして適当であれば安定剤
を含有することができる。ソフトカプセルにおいては、
活性成分は適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又
は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁してお
り、やはり安定剤を添加することもできる。
直腸投与のための可能性ある医薬調製物は、例えば、活
性成分と坐薬基剤との組合せから成る坐薬である。適当
な坐薬基剤は例えば天然トリグリセライド又は合成トリ
グリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリ
コール、あるいは高級アルコールである。さらに、セラ
チン直腸カプセルを用いることもでき、このカプセルは
、活性成分と基剤との組合わせを含み、可能性ある塩基
は、例えば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリ
コール又はパラフィン炭化水素である。
非経口投与のために適当な組成物は特に、水溶性形の活
性成分、例えば水溶性塩の水溶液、及びさらに活性成分
の懸濁液、例えば油状注射懸濁液であり、この場合、適
当な親脂性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴ
マ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチ
ル又はトリグリセライドが使用され、あるいは水性注射
用懸濁液であり、これは増粘剤、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキ
ストランを含有し、そして適当であればさらに安定剤を
含有する。
本発明はまた、好ましくは、カルシウム代謝の障害に寄
与する疾患の、例えばリウマチ型の、そして特に骨粗鬆
症の治療のための、式（Ｉ）の化合物及びその塩の使用
に関する。
０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満の投与量は病的石灰化又は
硬組織の溶解に対して有意な影響を与えない。
１００Ｂ／ｋｇ体重の投与量での長期間投与により毒性
副作用が生ずる可能性がある０式（Ｉ）の化合物及びそ
の塩は経口的に、又は高張溶液として皮下に、肉筋内に
もしくは静脈内に投与することができる。これらの用途
のための好ましい日用量は、経口投与のためには約０．
１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、皮下投与及び筋肉内投
与のためには０．１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲であり、そし
て静脈内投与のためには約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ、例
えば約０．０１３〜０．６７ｍｇ／に、の範囲である。
しかしながら、使用される化合物の投与量は異ることが
でき、そして個々の条件、例えば疾患の性質及び重症度
、治療の期間並びに特定の化合物に依存する０個体の投
与量は例えば０．０１〜１０ｍｇを含有し、そして非経
口投与、例えば静脈内投与のための単位投与形は例えば
０．０１〜０．１Ｂ、好ましくは０，０２〜０．０８ｍ
ｇを含有し、そして経口単位投与形は例えば０．２〜２
．５ｍｇ、好ましくは０．３〜１．５ｍｇ（いずれも体
重ｋｇ当り）を含有する。限定された吸収のため、経口
投与のためにはより多い投与量が必要である。長期間投
与の場合には、最初の高投与量の後、所望の効果を維持
するために投与量を通常より低い投与量に変えることが
できる。
匠１工 １２．７５ｇ（０，０４４６ｍｏｌ）の３−［：Ｎ−（
５−フェニルペンチル）−Ｎ−メチルアミノコ−プロピ
オン酸塩酸塩を、６．１ｍ１の８Ｂ％リン酸及び３０ｍ
＋１のクロロベンゼンと共に、撹拌しながら、１００℃
にて還流加熱する０次に、１１．７ｍＮの三塩化リンを
１００℃にて滴加する。ガスが発生する。　３０分間に
わたり反応混合物から濁った物質を沈澱する。この混合
物を１００℃にてさらに３時間加熱し、そして次に上滑
のクロロベンゼンをデカント除去する。残留する粘稠物
を４５ｍ１の９Ｎ塩酸と共に撹拌しながら３時間、還流
加熱する。これを木炭を加えて熱濾過し、そしてｒ液を
減圧濃縮する。アセトンの添加により粗３−〔Ｎ−（５
−フェニルペンチル）−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒド
ロキシプロパン−１゜１−ジホスホン酸が現われ、これ
を水から再結晶化する。融点１２４℃〜１２７℃（分解
）。
この生成物０．００５ｎ＋ｏ１を１０ｍｔ’のＮ水酸化
ナトリウム溶液に溶解し、この溶液を減圧濃縮し、そし
てメタノールを添加して生成物を結晶化することにより
３−〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）−Ｎ−メチルアミ
ノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
二ナトリウムを得る。
出発物質として使用する３−〔Ｎ−（５−フェニルペン
チル）−Ｎ−メチルアミノコ−プロピオン酸塩酸塩は次
のようにして製造することができる。
１０．０ｇ（０，０５６ｍｏｉ’）のＮ−（５−フェニ
ルペンチル）−Ｎ−メチルアミノを４０ｍ１のジエチル
エーテルに溶解し、そして６．７ｇのアクリル酸エチル
を添加する。混合物を室温にて４日間放置した後、エー
テルを留去する。油状残渣が粗３−〔Ｎ−（５−フェニ
ルペンチル）−Ｎ−メチルア酸二コ−プロピオン酸エチ
ルである。
上記のようにして得られた１４．２ｇ（０，０５ｍｏｌ
）のエステルを８０ｍ１の４Ｎ塩酸と共に２４時間還流
加熱する０次に、この混合物を減圧下で完全に蒸発せし
め、そして結晶性残香をアセトンと共にすりつぶす、吸
引沢過し、結晶を洗浄しそして乾燥することにより３−
〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）−Ｎ−メチルアミノ〕
−プロピオン酸塩酸塩を得る。
融点９７℃〜９９℃。
匠λ− ０，９ｇ（２，４５ｍｍｏｌ）の３−（４−フェニルブ
チルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸を７．５社の９８％蟻酸及び０．５ｍｌの３５
％ホルムアルデヒド水溶液と共に、撹拌しながら、２０
時間還流下に沸騰せしめる。
反応混合物を減圧濃縮し、そして残渣をメタノールから
結晶化せしめる。３−　〔Ｎ−（４−フェニルブチル）
−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ジホスホン酸を得る。融点１２８℃〜１３２℃（分
解）。
出発物質は次の様にして製造することができる。
ＣＮ−（４−フェニルブチル）−Ｎ−ベンジルアミノコ
−プロピオン酸エチルを得、そして塩酸により加水分解
して３−〔Ｎ−（４−フェニルブチル）−Ｎ−ベンジル
アミノコ−プロピオン酸塩酸塩を得る。融点１４５℃〜
１４７℃。
２７．１３ｇ　（０，０８５ｍｏｌ）のこの塩酸塩を３
００ｍ１のエタノール中で、３ｇの木炭上５％パラジウ
ムの触媒上で２０℃〜２５℃にて常圧下で、水素の吸収
が終るまで水素化する。触媒を吸引ｒ去し、炉液を蒸発
せしめ、そして残渣をアセトンから結晶化する。
３−〔Ｎ−（４−フェニルブチル）−アミノコ−プロピ
オン酸塩酸塩を得る。融点１３５℃〜１３７℃。
例１と同様にして、３−Ｎ−（４−フェニルブチルアミ
ノ）−プロピオン酸塩酸塩から３−　（４−フェニルブ
チルアミノ）−１，１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸を得る。融点１９１℃〜１９３℃（分解）
。
匠ｌ− 例２に記載した方法と同様にして、３−　〔Ｎ−（６−
フェニルヘキシル）アミノコ−プロピオン酸塩酸塩（融
点１２８℃〜１２９℃）及び３−　〔Ｎ−（３−フェニ
ルヘキシル）−アミノコ−１−ヒドロキシ−プロパン−
１，１−ジホスホン酸（融点２０２℃〜２０５℃；分解
）を経て、３−〔Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−Ｎ−
メチルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
ホスホン酸く融点１４９℃〜１５２℃；分解）を製造す
ることができる。
匠先− 例１に記載した方法と同様にして、３−　〔Ｎ−（７−
フェニルヘプチル）−Ｎ−メチルアミノコ−プロピオン
酸塩酸塩（融点９５℃〜９７℃）を経て、３−　〔Ｎ−
（７−フェニルヘプチル）−Ｎ−メチルアミノコ−１−
ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（融点１３
８℃〜１４２℃；分解）を製造することができる。
匠ｉ− 活性成分、例えば３−〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）
−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ジホスホン酸又はその塩、例えばそのニナトリウム
塩を７５ＩＩＩｇ含有する錠剤を次の様にして製造する
ことができる。
錠剤１０００ 活性成分　　　　　　　　　　　　７５．０ｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　２６８．５ｇトウモロコシ澱
粉　　　　　　　　２２．５゜ポリエチレングリコール
６０００　　　５．０ｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　　１５．０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
４．０ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　十分盟友−
り 固体成分を０．６＋＋＋ｍ目の篩に通す０次に、活性成
分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及
び半分量の澱粉を十分混合する。澱粉の残り半分を６５
社の水に懸濁し、そしてこの懸濁液を、２６０ｎ１の水
中ポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える。生ずる
糊を粉状物に加え、全成分を混合し、そしてこの混合物
を、必要であれば水を追加して造粒する。顆粒を３５℃
にて一夜乾燥し、１．２＋ｕ＋＋目の篩に通し、そして
両側が凸形を有し、そして約１０ｓａの直径及び上側に
割溝を有する錠剤に圧縮した。
例（弓− 活性成分例えば３−　〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）
−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ジホスホン酸、又はその塩、例えばそのニナトリウ
ム塩１０ｍｇを含有する錠剤を次の様にして製造するこ
とができる。
活性成分　　　　　　　　　　　　１０．０ｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　３２８．５ｇトウモロコシ澱
粉　　　　　　　　１７．５ｇポリエチレングリコール
６０００　　　５．０ｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　　２５．０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
４．０ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　十分量笈−
直 まず、固体成分を０．６１目の篩に通す。次に、活性成
分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及
び半分量の澱粉を十分に混合する。
残り半分の澱粉を６５ｍ１の水に懸濁し、そしてこの懸
濁液を、２６０ｍｆ’の水中ポリエチレングリコールの
沸騰溶液に加える。得られる糊を粉状物に加え、全成分
を混合し、そしてこの混合物を、必要であれば追加の水
を加えた後、造粒する。顆粒を３５℃にて一夜乾燥し、
１．２ｍｍ目の篩に通し、そして両側が凸状を有し、そ
して約１０ｍｍの直径及び上面の割溝を有する錠剤に圧
縮する。
匠り一 １００Ｂの活性成分、例えば３−〔Ｎ−（５−フェニル
ペンチル）−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸、又はこの塩、例えばその
ニナトリウム塩を含有するゼラチンドライ−フィルカプ
セルを次の様にして製造することができる。
プセル１０００ 活性成分　　　　　　　　　　　　３５０．０ｇミクロ
クリスタリン・セルロース　３０．０Ｆ１ラウリル硫酸
ナトリウム　　　　　　２．０ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　８．０ｇラウリル硫酸ナトリウムを０．２
ｍｍ目の篩に通して活性成分（凍結乾燥したもの）に加
え、そしてこの２つの成分を１０分間十分に混合する。
次に、ミクロクリスタリン・セｌレロースを０．９ｍｍ
目の篩に通し、そしてこれらの成分を再び１０分間十分
に混合する。最後にステアリン酸マグネシウムを０．８
１目の篩に通し、さらに３分間混合した後、この混合物
３９０…ｇずつをサイズ０（長形）のゼラチンドライ−
フィルカプセルに導入する。
五側− ０，２％注射又は注入溶液を次の様にして製造すること
ができる。
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　２２．５゜リン酸
緩衝液（ｐＨ７，４）　　　　　　　　３００．０ｇ脱
イオン水　　　　　　　　　　　　２５００．０社にな
る量 活性成分を１００社の水に溶解し、この溶液をマイクロ
フィルターに通す、緩衝液を加え、そして混合物を水に
より２５００ｍ１にする。単位投与形を調製するため、
１．０ｍｊ！又は２．５社ずつをガラス又はプラスチッ
クのアンプルに導入する（各２．ＯＢ又は５．０ｍｇの
活性成分を含有する）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は４〜７個の炭素原子を有しそしてフェ
    ニルにより置換されている脂肪族炭化水素基であり、Ｒ
    ＿２は１〜４個の炭素原子を有する一価脂肪族炭化水素
    基であり、そしてａｌｋは２〜４個の炭素原子を有する
    二価脂肪族炭化水素基である）で表わされる、芳香族置
    換基を有するアルキルアミノアルカンジホスホン酸、又
    はその塩。 ２、Ｒ＿１がフェニル−Ｃ＿４〜Ｃ＿７アルキル基又は
    フェニル−Ｃ＿４〜Ｃ＿７アルケニル基であり、Ｒ＿２
    がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基又はＣ＿２〜Ｃ＿４アルケ
    ニル基であり、そしてａｌｋがＣ＿２〜Ｃ＿４アルキレ
    ン基である請求項１に記載の化合物又はその塩。 ３、Ｒ＿１が直鎖フェニル−Ｃ＿４〜Ｃ＿７アルキル基
    であり、Ｒ＿２がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であり、そ
    してａｌｋがＣ＿２〜Ｃ＿３アルキレン基である請求項
    １に記載の式（ I ）の化合物、又はその塩。 ４、Ｒ＿１が直鎖フェニル−Ｃ＿４〜Ｃ＿７アルキル基
    であり、Ｒ＿２がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であり、そ
    してａｌｋがエチレン基である請求項１に記載の式（
    I ）の化合物、又はその塩。 ５、３−〔Ｎ−（４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルア
    ミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン
    酸又はその塩。 ６、３−〔Ｎ−（５−フェニルペンチル）−Ｎ−メチル
    アミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
    ン酸又はその塩。 ７、３−〔Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−Ｎ−メチル
    アミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
    ン酸、又はその塩。 ８、３−〔Ｎ−（７−フェニルヘプチル）−Ｎ−メチル
    アミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
    ン酸又はその塩。 ９、請求項１〜８項のいずれか１項に記載の化合物を常
    用の医薬キャリヤーと共に含んで成る医薬。 １０、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は４〜７個の炭素原子を有しそしてフェ
    ニルにより置換されている脂肪族炭化水素基であり、Ｒ
    ＿２は１〜４個の炭素原子を有する一価脂肪族炭化水素
    基であり、そしてａｌｋは２〜４個の炭素原子を有する
    二価脂肪族炭化水素基である）で表わされる、芳香族置
    換基を有するアルキルアミノアルカンジホスホン酸、又
    はその塩の製造方法であって、 ａ）次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＿１は官能的に修飾されたホスホノ基であり
    、そしてＸ＿２は遊離の又は官能的に修飾されたホスホ
    ノ基である） で表わされる化合物において、官能的に修飾されたホス
    ホノ基Ｘ＿１及び適当であればＸ＿２を遊離ホスホノ基
    に転換し；あるいは、 ｂ）次の式（III）及び（IV）： Ｒ＿Ａ−Ｙ＿１（III）及び▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（IV） 〔式中、基Ｙ＿１及びＹ＿２の一方は反応性エステル化
    ヒドロキシル基であり、そして他方は式 −Ｎ（Ｒ＿Ｂ）−Ｈの基であり、ここで基Ｒ＿Ａ及びＲ
    ＿Ｂの一方は基Ｒ＿１であり、そして他方は基Ｒ＿２で
    ある〕で表わされる化合物又はこれらの塩を相互に反応
    せしめるか、あるいは次の式（IIIａ）及び（IVａ）：
    Ｒ＿Ｃ＝Ｏ（IIIａ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中、Ｒ＿Ｃは基Ｒ＿１に対応する二価基、例えばフ
    ェニル−Ｃ＿４〜Ｃ＿７アルキリデン基又はフェニル−
    Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルケニリデン基であり、そしてＲ＿Ｄ
    はＲ＿２であり、あるいはＲ＿Ｃは基Ｒ＿２に対応する
    二価基、例えばＣ＿１〜Ｃ＿４アルキリデン基であり、
    そしてＲ＿Ｄは基Ｒ＿１である） で表わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめ；
    あるいは、 ｃ）次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ＿３はカルボキシル、カルバミル又はシアノ
    、特にカルボキシル又はシアノである）で表わされる化
    合物をホスホリル化剤と反応せしめ、一次生成物を加水
    分解し、そしてＸ＿３がシアノ又はカルバミルである式
    （Ｖ）の化合物から得られた、次の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる中間体生成物又はその塩におけるアミノ基
    を亜硝酸での処理によつてヒドロキシにより置き換え；
    そして所望により、 得られた化合物を式（ I ）の他の化合物に転換し、そ
    して／又は生ずる遊離化合物を塩に、又は生ずる塩を遊
    離化合物にもしくは他の塩に転換する、ことを特徴とす
    る方法。
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