JPH02279689A - Ｎ―置換アミノアルカンジホスホン酸及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野及び発明の概要〕 本発明は、次の式（Ｉ）： に２　　　　　　　　ビＵ３１ｔ２ （式中、Ｒ８は芳香族基であり；ｎは０，１２又は３で
あり；Ｘはオキシ基、酸化され得るチオ基、又は置換さ
れていないかもしくは脂肪族置換基を有するイミノ基で
あり；ａｌｋ、及びａｌｋ２は同一の又は異る二価脂肪
族基であり；そしてＲ２は水素又は−価脂肪族基である
） で表わされる化合物及びその塩、該化合物の製造方法、
該化合物を含む医薬製剤、並びに該化合物の医薬として
の使用に関する。

〔具体的な記載〕

芳香族基は、例えば、単環又は二環のアリール基、フェ
ニル、ナフチルもしくはインダニル基、あるいは１個も
しくは２個のＮ原子、１個の０原子もしくはＳ原子、１
個のＮ原子と１個のＣ原子、又は１個のＮ原子と１個の
Ｓ原子を含有するヘテロアリール基、例えばイミダゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリノベ又は特にピリジル、ピ
リミジニルもしくはピリダジニル基である。

前記のアリール基又はヘテロアリール基は、特に低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル及び／又はハロゲンによ
り置換されていてもよく、例えばモノ−置換、ジ−置換
、又はトリー置換、特にモノ−置換又はジ−置換されて
いてもよい。

−価脂肪族基の例として低級アルキル又は低級アルケニ
ル基が挙げられ、他方二価脂肪族基の例として低級アル
キレン基が挙げられる。

酸化され得るチオ基はチオ、スルホニル又はスルフィニ
ル、特にチオ又はスルホニルである。

置換されていないか、又は脂肪族置換基を有するイミノ
の例としてＣＩ　　　Ｃ４アルキルイミノ、例えばメチ
ルイミノ、エチルイミノ又はプロピルイミノが挙げられ
る。

本明細書において低級基及び化合物は、例えば、７個以
下、好ましくは４個以下の炭素原子（Ｃ原子）を含有す
る基及び化合物を意味するものと理解すべきである。

低級アルキルは例えばＣ，−Ｃ，アルキル、好ましくは
ｃ、’−ｃ、アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はブチルであり、しかしさらにイン
ブチノベ５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はペン
チル、ヘキシルもしくはヘプチル基であることもできる
。

低級アルケニルは例えばＣ２Ｃａ　アルケニル、例えば
ビニル、アリル又はブラー２−エニルであり、しかしさ
らにＣｓ　　Ｃ７アルケニル基、例えばペンテニル、ヘ
キセニル又はヘプテニルであることができる。

低級アルキレンは例えばＣ，−Ｃ，アルキ１／ン、ａｌ
ｋ、の場合は特にＣ２Ｃ６アルキレン、例えばエチレン
、１．３−プロピレン、１．４−ブチレン又は１，５−
ベンチレンであり、そしてａｌｋ２の場合は特にＣｔ　
　Ｃ４アルキレン、例えばエチレンであり、第二の選択
としてメチレン又は１，３−プロピレンである。

低級アルコキシは例えばＣ，−Ｃ，アルコキシ、好まし
くはＣ１Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり、しか
しさらにインブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ又はペンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくは
ヘプチルオキシ基であることができる。

低級アルキレンジオキシは例えばメチレンジオキシ又は
エチレンジオキシである。

ハロゲンは例えば原子番号３５以下のハロゲン、例えば
塩素又は弗素、そしてさらに臭素である。

式（Ｉ）の化合物の塩の例は、医薬として許容される塩
基との塩、例えばＩａ、Ｉｂ、Ｉ［ａ及びｎｂ族の金属
に由来する非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、特に
すトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩
、特にカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、銅、アル
ミニウムもしくは亜鉛塩、そしてさらにアンモニアもし
くは有機アミンを含むアンモニウム塩又は四級アンモニ
ウム塩、例えばＣ−ヒドロキシル化され得る脂肪族アミ
ン、特にモノ−、ジ−もしくはトリー低級アルキルアミ
ン、例えばメチルアミン、エチルアミンもしくはジエチ
ルアミン、モノ−、ジ−モジ＜はトリー（ヒドロキシ−
低級アルキル）−アミン、例えばエタノールアミン、ジ
ェタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリ
ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンもしくは２−
ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はＮ−（ヒド
ロキシ−低級アルキル）−Ｎ、Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミンもしくはＮ−（ポリヒドロキシ−低級アルキル）−
Ｎ−低級アルキルアミン、例えば２−（ジメチルアミノ
）−エタノールもしくはＤ−グルカミン、あるいは四級
脂肪族アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチル
アンモニウムヒドロキシドの塩である。完全塩及び部分
塩の両方、すなわち式（Ｉ）の酸１モル当り１，２．３
又は４、好ましくは２当量の塩基を含有する塩が含まれ
る。

式（Ｉ）の化合物及びその塩は価値ある薬理学的性質を
有する。特に、これらは温血動物のカルシウム代謝に対
して顕著な調節作用を有する。すなわち、ラットにおい
て、これらは骨吸収の顕著な阻害を行い、これはＡｃｔ
ａ　１Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ、７８゜６１３−２４　（
Ｉ９７５）に記載されている試験において、並びに約０
．０１〜約１．　Ｏｍｇ　／　ｋｇの投与量での皮下投
与の後の血清カルシウムレベルのＰＴＨ−誘発増加によ
り、及び約０．０００５〜約０．５ｍｇ／ｋｇの皮下投
与及び部分的にはさらに経口投与による投与の後のビタ
ミンＤにより開始される実験高カルシウム血症によるＴ
ＰＴＸ−（甲状腺上皮小体切除術）ラットモデルにおい
て証明することができる。このモデルにおいて、下記の
ＥＤｓｏ値（ｍｇ／ｋｇ体重、ｓ、　ｃ、　）が得られ
る。

３−　〔Ｎ−（’３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチ
ルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１゜１−ジホス
ホン酸二〇、０００４； ３−　〔Ｎ−（２−（４−メトキシフェノキシ）−エチ
ル〕−アミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
ホスホン酸：　０．０００２　；３−　〔Ｎ−（２−フ
ェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロ
キシプロパン−１１−ジホスホン酸：　０．０００５　
；及び３−　〔Ｎ−〔３−（４−フルオロフェノキシ）
−プロピルツーＮ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ジホスホン酸：　０．０００５゜Ｗａ
　１ｋｅｒ−２５６腫瘍により誘導される腫瘍高カルシ
ウム血症もまた約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇの経口投
与の後に阻害される。これらの化合物はまた、約０．０
１〜約１．０ｍｇ／ｋｇの皮下投与において、Ｎｅｗｂ
ｏｌｄＢｒｉｔ、ＰｈａｒｃｎａｃｏｌｏｇＹ　２１．
１２７（Ｉ９６３）　の及びＫａｉｂａｒａｅｔ　ａｌ
、　Ｊ、巳ｘｐ、Ｍｅｄ、　１５９．１３８８−９６（
Ｉ９８４）の試験法におけるラットのアジュバント関節
炎における慢性関節炎過程の進行の顕著な阻害を示す。

腫瘍誘導高カルシウム血症、骨転移及びベージェット病
の兆候はこの観点で顕著である。

従って、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、カルシウム代
謝の異状と関連付けることができる疾患、例えば関節の
炎症過程、関節軟骨の変性過程、骨粗厭症、歯根膜炎、
上皮小体機能亢進症、及び血管又は人工移植片へのカル
シウム沈着の治療のための活性化合物として使用するた
めに非常に有用である。

本発明は例えば、ＲＨ、ｎ　、　Ｘ　、　ａｌｋ＋及び
ａｌｋ２が前記の通りであり、そしてＲ２が−価脂肪族
基である式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。

本発明は特に、Ｒ１がフェニル、ナフチル、イミダゾＩ
Ｊ　）へチアゾリル、オキサシリル、ピリジノベビリミ
ジニル又はピリダジニル基であって、これらは置換され
ていないか又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はト
リフルオロメチルによりモノ−、ジ−又はトリー置換、
特にモノ−又はジ−置換されており；ｎが０．１．２又
は３であり；ｘがオキシ、チオ、スルフィニル、スルホ
ニノベイミノ又は低級アルキルイミノであり：ａｌｋ、
が低級アルケニルであり：そしてａｌｋ、が低級アルキ
レンである式（Ｉ）の化合物、及びその塩、特に医薬と
して許容される塩に関する。

特に、本発明はまず、Ｒ１がフェニル基（この基は置換
されていないか、あるいはＣ，−Ｃ，アルキル、例えば
メチル、Ｃ４−〇４アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃ，
−Ｃ，アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシも
しくはエチレンジオキシ、ヒドロキシ、３５以下の原子
番号のハロゲン、例えば弗素もしくは塩素、及び／又は
トリフルオロメチルによりモノ−又はジ−置換されてい
る）であり、ｎが０であり、あるいは第２の選択として
１又は２であり、Ｘがオキシ、チオ、スルホニル、イミ
ノ又はＣＩ　　　Ｃ４アルキルイミノ、例えばメチルイ
ミノもしくはエチルイミノであり、ａｌｋ、がＣ２Ｃ８
アルキレン、例えばエチＩ／ン、１．３−プロピレン、
１．４−ブチレン、１．５−ヘンチレンモシ＜は１．６
−ヘキシレンであり、Ｒ２が水素又はＣＩ−Ｃ，アルキ
ノベ例えばメチル、エチル、プロピルもしくはブチルで
あり、そしてａｌｋ２がＣ２Ｃ４アルキレン、例えばエ
チレンである式（Ｉ）の化合物、及びその塩、特に医薬
として許容される塩に関する。

特に、本発明は第二の観点において、Ｒ，がピリジル又
はピリミジニル〔これらの基は置換されていないか、又
はＣ，−Ｃ，アルキル、例えばメチル、及び／又はフェ
ニル（この基は置換されていないか、あるいはＣｉ　　
Ｃｍ　アルキノベ例えばメチル、ＣＩＣａ　アルコキシ
、例えばメトキシ、ＣＩ　　　Ｃ４アルキレンジオキシ
、例えばメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ、
ヒドロキシ、原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素
もしくは塩素、及び／又はトリフルオロメチルによりモ
ノ−又はジ−置換されている）により置換されている〕
であり、ｎが０でありそして第二の選択として１又は２
であり、Ｘがオキシ、チオ、イミノ又はＣＩ　　　Ｃ４
アルキルイミノ、例えばメチルイミノもしくはエチルイ
ミノであり、ａｌｋ、が（，２−Ｃａアルキレン、例え
ばエチレン、１．３−プロピレン、１．４−ブチレン、
１．５−ベンチレンもしくは１．６−ヘキシレンであり
、Ｒ２が水素又はＣＩ　　Ｃ４アルキル、例えばメチノ
ペエチル、プロピルもしくはブチルであり、そしてａｌ
ｋ、がＣ２Ｃ４アルキレン、例えばエチレンである式（
Ｉ）の化合物、及びその塩、特に医薬として許容される
塩に関する。

特に、本発明は例えば、Ｒ１がフェニル、ナフチル、ピ
リジル又はピリミジニルであって、これらは置換されて
いないか、又はＣ，−Ｃ，アルキル、例えばメチル、Ｃ
ｌＣ４アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキ
レンジオキシ、例えばメチレンジオキシもしくはエチレ
ンジオキシ、ヒドロキシ、原子番号３５以下のハロゲン
、例えば弗素もしくは塩素、及び／又はトリフルオロメ
チルによりモノ−又はジ−置換されており、ｎが０１１
又は２であり、Ｘがオキシ、チオ、スルホニル、イミノ
又はＣ，−Ｃ，アルキルイミノ、例えばメチルイミノも
しくはエチルイミノであり、ａｌｋ、がＣ２Ｃｓアルキ
レン、例えばエチレン、１．３−プロピレン、１，４−
ブチレン、１．５−ベンチレンもしくは１，６−ヘキシ
レンであり、Ｒ２がＣ，−Ｃ，アルキル、例えばメチル
、エチノベブロビルもしくはブチルであり、そしてａｌ
ｋ２がＣ２Ｃ４アルキレン、例えばエチレンである式（
Ｉ）の化合物、及びその塩、特に医薬として許容される
塩に関する。

本発明は特に、Ｒ１がフェニル（これは置換されていな
いか、又はＣ，−Ｃ４アルキル、例えばメチル、Ｃ，−
Ｃ，アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、原子番
号３５以下のハロゲン、例えば弗素もしくは塩素、又は
トリフルオロメチルにより置換されている）であるか、
あるいはＲ４が非置換のピリジル又はピリミジニルであ
す、ｎカ０であり、Ｘがオキシ、チオ、スルホニル、イ
ミノ又はメチルイミノであり、ａｌｋ、がＣｌ　　　Ｃ
ｓ　アルキレン、例えばエチレン、１．３−プロピレン
、１．４−、／チレン、１．５−ペンチレンもしくは１
．６−ヘキシレンであり、Ｒ２が水素又はＣ０Ｃ４アル
キル、例えばメチノベエチル、プロピルもしくはブチル
であり、そしてａｌｋ２がエチレンである式（Ｉ）の化
合物、及びその塩、特に医薬として許容される塩に関す
る。

本発明は特に、例えば、Ｒ１がフェニルであって、これ
は置換されていないかあるいはＣＩ　　Ｃ４アルキル、
例えばメチノベＣｔ　　Ｃ４アルコキシ、例えばメトキ
シ、とドロキシ、原子番号３５以下のハロゲン、例えば
弗素もしくは塩素、又はトリフルオロメチルにより置換
されており、あるいはＲ１は非置換のピリジル又はピリ
ミジニルであり、ｎが０であり、Ｘがオキシ、チオ、ス
ルホニル、イミノ又はメチルイミノであり、ａｌｋ、が
Ｃ２Ｃａアルキレン、例えばエチレン、１．３−プロピ
レン、１．４−ブチレン、１．５−ベンチレン又は１．
６−ヘキシレンであり、Ｒ２がＣＩ　　Ｃ３アルキル、
例えばメチル又はエチルであり、そしてａｌｋ、がエチ
レンである式（Ｉ）の化合物、及びその塩、特に医薬と
して許容される塩に関する。

本発明は特に、Ｒ１がフェニル（これは置換されていな
いか、又はＣｔ　　Ｃ４アルキル、例えばメチル、ＣＩ
−Ｃ，アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、又は
原子番号３５以下のハロゲン、により置換されている）
であり、ｎが０であり、Ｘがオキシ又はチオであり、ａ
ｌｋ、がＣ２Ｃ４アルキレン、例えばエチレン、１，３
−プロピレン又は１．４−ブチレンであり、Ｒ２がＣ，
−Ｃ，アルキル、例えばメチル又は第二の選択として水
素であり、そしてａｌｋ２がエチレンである式（Ｉ）の
化合物、及びその塩、特に医薬として許容される塩に関
する。

本発明は特に、Ｒ８がピリジル又はピリミジニル（これ
らの基は置換されていないか、又はＣｌＣ４アルキル例
えばメチル、もしくはフェニルにより置換されている）
であり、ｎが０であり、Ｘがイミノ、オキシ又はチオ（
これは置換されていないか又はＣｌ−Ｃ４アルキル、例
えばメチルもしくはエチルにより置換されている）であ
り、ａｌｋ、がＣＩ　　Ｃ４アルキレン、例えばエチレ
ン、１．３−プロピレン又は１．４−ブチレンであり、
Ｒ２がＣ，−Ｃ，アルキル、例えばメチル又は第二の選
択として水素であり、そしてａｌｋ２がエチレンである
式＜１）の化合物、及びその塩、特に医薬として許容さ
れる塩に関する。

本発明は特に、実施例に記載する化合物及びその塩、特
に医薬として許容される塩に関する。

本発明はまた、本発明の化合物を製造するためのそれ自
体既知の方法に関する。この方法は、ａ）次の式（■）
： Ｘ。

（式中、Ｒ＋、ｎ、Ｘ、ａｌｋｌ、Ｒ２及びａｌｋ２は
前記の通りであり、Ｘは官能的に変形されたホスホノ基
であり、そしてｘ２は遊離の又は官能的に変形されたホ
スホノ基である） で表わされる化合物において、官能的に変形されたホス
ホノ基Ｘ１及び適当であればｘ２を遊離ホスホノ基に転
換し：あるいは ｂ）次の式（Ｉ［［）及び（■）： Ｒ＋　　（ＣＨ２）−Ｘ　　ａｌｋｌＹｌ（ＩＩＩ）及
び （式中、基Ｙ＋及びＹ２の一方は反応性エステル化ヒド
ロキシル基Ｙであり、そして他方は式％式％） で表わされる化合物又はその塩を相互に反応せしめるか
；あるいは次の式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶ　ａ　）Ｒ１
−（ＣＨ２）ｆｉ−Ｘ−ａｌｋｌ’　＝［ｌ　　　　　
　（［［ａ）及び （式中、ａｌｋ、’　は基ａｌｋ、に対応する二重結合
した基、例えば対応して置換された低級アルカニＩＪリ
デン基である） で表わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめ；
あるいは Ｃ）次の式（Ｖ）： で表わされる中間体又はその塩（Ｘ３がシアノ又はカル
バモイルである式（Ｖ）の化合物を出発物質として用い
て得られる）において、アミノ基を亜硝酸処理によって
ヒドロキシル基により置き換え；あるいは ｄ）次の式（■）及び（■）： Ｒ３−（口ＨＩＬ−Ｙ３　　　　　　　　（■）　　　
　　　　　　　　及びに２ （式中、Ｘ３はカルボキシル、カルバモイル又はシアン
である） で表わされる化合物をホスホリル化剤と反応せしめ、−
次生成物を加水分解し、そして、次の式（）： （式中、Ｙ３は式−Ｘｏ−Ｈの基でありそしてＹ４は反
応性エステル化とドロキシＹであるか、あるいはｎが０
以外であればＹ、は基ＹでありそしてＹ、は基−ＸｏＨ
であって％　Ｘｏはオキシ、チオ又はイミノＸであり、
このＸは置換されていないか又は脂肪族置換基を有し又
は中間的に保護されたイミノ基−ＮＲｏ−であり、ここ
でＲｏは常用のアミノ保護基であり、そしてＹは反応性
エステル化ヒドロキシである） で表わされる化合物又はその塩を相互に反応せしめ；あ
るいは、Ｘが非置換の又は脂肪族置換基を有するイミノ
基である式（Ｉ）の化合物を製造するために、次の式（
■ａ）及び（■ａ〉　：Ｒ，−（Ｃ１１２）、、−ＣＨ
＝０　　　（■ａ）　　　　及びあるいは、 Ｒ，−＜Ｃ１１２）、−ＸＯ’　−Ｈ（■ｂ）　　　　
及び（式中、ＲＩ＋　ｎ　、ａｌｋ＋　、　Ｒ２及びａ
ｌｋ２は前記の通りであり、そしてＸ。′はイミノＸで
あって、これは置換されていないか、又は脂肪族置換基
を有し、又は中間的に保護されたイミノ−ＮＲｏ−であ
って、ここでＲ８は常用のアミノ保護基である）で表わ
される化合物を還元条件下で相互に反応せしめ、そして
各場合においてアミン保護基Ｒ０が存在すればこれを除
去し；そして所望により、得られる化合物を式（Ｉ）の
他の化合物に転換し、この方法により得られる異性体の
混合物をその成分に分離し、そして特定の場合において
好ましい異性体を単離し、そして／又はこの方法により
得られる遊離化合物を塩に、又はこの方法により得られ
る塩を対応する遊離化合物に転換する；ことを含んで成
る。

本発明の方法及び新規な出発物質又は中間体の製造は既
知出発物質及び／又は中間体の反応及び生成に類似する
態様で行われる。これに関し、特に記載しない場合でも
、特定の場合に一般的な助剤、例えば触媒、縮合剤、及
び加溶媒分解剤、及び／又は溶剤又は稀釈剤、並びに反
応条件、例えば温度及び圧力、そしてさらに適当な場合
には保護ガスが使用される。

適当なアミン保護基Ｒｎは、例えば、置換されているか
又は置換されていないα−アラルキル基、例えばベンジ
ル基もしくはベンジルオキシ基、工ステル化もしくはエ
ーテル化されたヒドロキシメチル基、例えばピバロイル
オキシメチル、メトキシメチノベ２−クロロエトキシメ
チルもしくはペンゾイルオキシメチノベテトラヒドロビ
ラニルもしくはトリー低級アルキルシリル、例えばトリ
メチルシリルである。保護基は、例えば保護されるべき
化合物を適当なハロゲン誘導体もしくはクロロヨウトメ
タン（Ｃｉ’−ＣＨ２１）　、アルカリ金属ビバレート
、メタル−ト、１．２−ジクロロエタルレートもしくは
ベンジルアルコレート、例えばナトリウムビバレート、
メタル−ト、１．２−ジクロロエタル−トモしくはベン
ジルアルコレート、又はジヒドロピランと反応せしめる
ことにより導入される。従って、保護されたイミノは例
えばシリルイミノ、例えばトリメチルシリルイミノであ
り、しかしさらにフェニノペジフェニルー又はトリフェ
ニル−低級アルキルイミノ、例えばベンジルイミノ、ジ
フェニルイミノ又はトリフェニルイミノであることがで
きる。

方法ａ）に従ってホスホノ基に転換されるべき官能的に
変形されたホスホノ基はニステルル、特に式−Ｐ＝ｆ］
＜Ｉ］Ｒ２）　（Ｉ［ａ）のジエステル形テ存在し、こ
こでＯＲはエーテル化ヒドロキシ、特に低級アルコキシ
、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ又はフェノ
キシ又はα−フェニル−低級アルコキシ基であり、これ
は置換されていないか又は低級アルキノベ低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキ
シにより置換されており、あるいはシリルオキシ、例え
ばトリー低級アルキルシリルオキシである。

官能的に変形されたホスホノ基の遊離ホスホノ基への転
換は常法により、例えば加水分解により、例えば鉱油、
例えば塩酸又は硫酸の存在下で、約り０℃〜約１１０℃
において、例えば沸点において行い、あるいはトリー低
級アルキルハロゲンシラン、例えばトリメチルクロロシ
ラン又は特にトリメチルクロロシランもしくはトリメチ
ルブロモシランとの反応により、好ましくは塩化メチレ
ン中で、約り℃〜約４０℃において行い次に水で処理す
る。

α−フェニル−低級アルキルエステルはまた、水素化に
より、例えば水素化触媒、例えばニッケル又は貴金属触
媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、好ましくは低
級アルカメール中で、そして温度及び圧力の通常の条件
下で、水素との反応により式（Ｉ）の化合物に転換する
ことができる。

式（［［）の出発物質は、例えば、次の式（ＩＩ　ｂ）
　：（式中、Ｘｏはオキシ、チオ又はイミノＸであり、
これは置換されていないか又は脂肪族置換基を有し又は
中間的に保護されたイミノ基−ＮＲｏ−であって、Ｒ，
は常用のアミノ保護基であり、そしてＲ２’　は基Ｒ２
又はアミノ保護基Ｒ０である）で表わされる化合物、又
はその無水物もしくは酸塩化物を、例えばθ℃〜約６０
℃において、弐Ｐ（ＯＲ）３（ＩＩＣ）で表わされる対
応する亜リン酸トリエステルとの縮合反応にかけて、次
の式（Ｉ［ｄ）　　：１１　　　ＩＩ で表わされる化合物を生じさせ、そしてこの化合物を、
ジ−低級アルキルアミン、例えばジエチルアミン、又は
アルカリ金属低級アルカノエート、例えばす）　＋Ｊウ
ムメタレレー）・の存在下で次の弐ＨＰ（＝Ｏ）（ＯＬ
）　　（Ｉ［ｅ）　、又はＰ（叶）（ＯＲ）２　（［１
ｆ）で表わされる亜リン酸ジエステルとさらに反応せし
めることにより次の式（］Ｉｇ）： Ｐ（・Ｏ）　（ＯＲ）　２ で表わされる対応する化合物を生じさせ、所望によりア
ミノ保護基Ｒ８を除去し、そして／又は所望により水素
以外の基Ｒ２、例えばｂ）において下記するものを導入
する、ことにより製造することができる。

式（ＩＩｂ）の出発物質が未知の場合には、これらは例
えば、次の式（Ｉｌｈ）： Ｒ＋　−（Ｃ）ｌ　２）ｈ−Ｘ　０−ａｌｋ、−Ｎ（Ｒ
２’）　−４Ｌ　　　　（Ｉ［ｈ）（式中、Ｒ２′　は
基Ｒ２であるか、又はアミノ保護基Ｒｏである） で表わされる対応する化合物を、次の式（ＩＩｉ）：Ｙ
　　ａｌｋａ　　Ｃ０ＯＨ（ＩＩＩ）（式中、Ｙはハロ
ゲン、例えば臭素である）で表わされる化合物と反応せ
しめることにより、あるいはａｌｋ２が１，２−低級ア
ルキレン、例えばエチレンである式（Ｉ［ｂ）の化合物
の製造のためには、次の式（Ｉ［ｊ）＋ ａｌｋ、　−ＣＯ［ｌＲ（ＩＩ　ｊ　）（式中、ａｌｋ
ｏは低級アルク−１−エニルである）で表わされる化合
物と反応せしめ、各場合において得られたエステルを加
水分解して酸を得、この酸を無水物にするか又はそれを
例えば五塩化リンにより塩素化し、存在するであろうア
ミン保護基を除去し、そして所望により又は必要により
遊離されたアミノ基に脂肪族置換基を導入する、ことに
より製造することができる。

方法ｂ）に従って使用される反応性エステル（ＩＩＩ）
又は（ｒＶ）は反応性エステル化ヒドロキシル基として
、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素、又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニル
オキシもしくはｐ−）ルエンスルホニルオキシを含有す
る。

前記反応性エステルとの反応は、例えば、塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウム、あるいは四級アンモニウムヒ
ドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキ
シドの存在下、好ましくは溶剤又は稀釈剤、例えば低級
アルカノール、ジ−低級アルキルケトン又は環状脂肪族
エーテル、例えばインブロバノーノベメチルエチルケ）
・ン、ジオキサン又はテトラヒドロフランの存在下で行
われる。

オキソ化合物（Ｉ［［ａ）との反応は、例えば、アルカ
リ金属ポロヒドリド、例えばナトリウムシアノボロヒド
リドの存在下で、又は特に蟻酸による処理によって行わ
れる。

式（ｒＶ）の出発物質は、例えば、次の式（ｒＶｂ）：
Ｙ　　ａｌｋ２Ｘ３　　　　　　　　　　（ｒＶｂ）で
表わされる化合物を常法に従って、例えばクロロベンゼ
ン中で亜リン酸及び三塩化リンと、又はリン酸及び過剰
の三塩化リンと反応せしめ、そして次にその生成物を加
水分解することにより製造することができる。出発物質
（ＩＶ　ａ　）は同様にして、次の式（ＩＶｃ）： ＲＯＮ（Ｒ２）　　ａｌｋ２Ｘ３　　　　　　　　　（
Ｉ’Ｖ　Ｃ）（式中、Ｒｏは常用のアミ／保護基である
）で表わされる化合物を亜リン酸及び三塩化リンと反応
せしめることにより製造することができる。

方法Ｃ）のために適当なホスホリル化剤は、例えば、二
酸化リン、三ハロゲン化リンと亜リン酸又はリン酸との
組合せ、あるいはオキシ塩化リン又は五塩化リンスは三
塩化リンのいずれかと塩素との組合せである。三酸化リ
ンが好ましく、そして好ましくはその場で、三塩化リン
と亜リン酸又は亜リン酸成分とを反応せしめることによ
り、好ましくは過剰の三塩化リン含有水性リン酸、例え
ば約７５％〜９５％、好ましくは約８０％の濃度の市阪
のリン酸との反応により形成される。例えば、適当な溶
剤、例えばテトラクロロエタン、トリクロロエタン、ク
ロロベンゼン、クロロトルエン、又はパラフィン油中で
、約２０〜２００℃に加熱することにより反応を行いそ
して生成物を加水分解により処理するのが好ましい。

式（ＶＩ）の中間体の亜硝酸により処理は、亜硝酸をそ
の塩、例えば亜硝酸ナトリウムから、酸処理により、例
えば塩酸の作用により水溶液中に遊離せしめること常法
に従って行われ、対応する不安定なジアゾニウム塩、例
えばジアゾニウムクロリドが中間体として形成され、そ
してα−ヒドロキシ基の導入を伴って窒素が開裂される
。

式（Ｖ）の出発物質は、それが未知である場合には、例
えば、次の式（Ｉｌｈ）： ＲＩＯ（ＣＨ２）−ＸＯａｌｋ、Ｎ（Ｒ２’）　　Ｈ（
ＩＩｈ）の対応する化合物を、次の式（Ｖａ）：Ｙ−ａ
ｌｋａ　　ＸＯ（Ｖ　ａ　） （式中、Ｙはハロゲン、例えば臭素である）で表わされ
る化合物と反応せしめ、あるいはａｌｋ２が低級アルキ
レン、例えばエチレンである式（Ｖ）の化合物の製造の
ため次の式（Ｖｂ）：ａｌｋａＸ３　　　　　　　　　
　　　　　（Ｖｂ）（式中、ａｌｋｏは低級アルク−１
−エニル基である） で表わされる化合物と反応せしめ、各場合においてもし
存在すればアミノ保護基を除去し、そして所望により、
各場合において得られた一次生成物を加水分解して酸を
得る、ことにより製造することができる。

方法ｄ）に従って使用される反応性エステル（■）又は
（■）は、反応性エステル化ヒドロキシ基として例えば
ハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、又は
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシも
しくはｐ−）ルエンスルホニルオキシ基を含有する。

前記反応性エステルとの反応は、例えば、塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化す）　ＩＪウム、あるいは四級アンモニウ
ムヒドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒド
ロキシドの存在下で、好ましくは溶剤又は稀釈剤、例え
ば低級アルコール、ジ−低級アルキルケトン又は環状脂
肪エーテル、例えばインプロパツール、メチルエチルケ
トン、ジオキサン又はテトラヒドロフランの存在下で行
われる。

出発物質としてチオール（■）もしくは（■）又はフェ
ノールもしくはチオフェノール（■）を用いる場合、適
当な塩基性縮合剤はまた、又は好ましくは、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸すトリウム又は炭酸カリウムであ
り、有利には脂肪族又は脂環族ケトン、例えばアセトン
又はシクロヘキサノン中で用いられ、反応は有利には上
昇した温度、例えば約り０℃〜約１００℃の範囲の温度
、例えば沸点において行われる。

オキソ化合物（■ａ）又は（■ｂ）との反応は、例えば
、アルカリ金属ポロヒドリド例えばすｌ−ＩＪウムシア
ノボロヒドリドの存在下で、又は特に蟻酸での処理によ
り行われる。特に、Ｒｏが基Ｒ＋　　（Ｃ）１２）　　
ａｌｋ、−である式（ｒＶａ）の化合物は、低級アルカ
ノール、例えばホルムアルデヒド、及び蟻酸による還元
条件下で、又は第二の選択として常用の方法で、好まし
くは塩基性縮合剤、例えば低級アルカン酸アルキル金属
塩の存在下で、低級アルキル基Ｒ２により置換すること
ができる。

式（■）、（■ａ）及び（■ｂ）の出発物質はほとんど
の場合既知である。式（■）、（■ａ）及び（■ｂ）の
出発物質は、例えば、次の式（■ｄ）：ｙ　　ａｌｋａ
　　Ｘ３　　　　　　　　　　（■ｄ）の化合物を、常
法により例えばクロロベンゼン中で亜リン酸及び三塩化
リンと、又はリン酸及び過剰の三臭化リンと反応せしめ
、次のこの生成物を加水分解にかけ、そして次の式（■
ｅ）：Ｙ−ａｌｋ２−Ｃ−０）Ｉ ０３Ｈ２ （■ｅ） で表わされる得られた化合物を次の式（■ｆ）。

（Ｉｇ）又は（■ｈ）： Ｙ４−ａｌｋ、−Ｎ（Ｒ２’　）　　Ｈ（”Ｋｇ）Ｈ−
Ｘｏ−ａｌｋ、−Ｎ（Ｒ２’　）−Ｈ（ｆｉＪｒ）又Ｉ
ＴＯ＝ａｌｋｌ’　　Ｎ（Ｒ２’　）　　Ｈ（Ｖ［ｈ　
’）と反応せしめることにより製造することができる。

中間的に保護された基の例えばアミノ保護基Ｒ８の開裂
による遊離は、常法により、例えば白金触媒又はパラジ
ウム触媒の存在下での水素化分解により、又は中性もし
くは弱い酸性条件下での、例えば補水性鉱酸又はカルボ
ン酸、例えば稀塩酸又は酢酸の作用により加溶媒分解、
例えば穏和な加水分解により行われる。

本発明の方法により従って得られる化合物は常法により
式（Ｉ）の他の化合物に転換することができる。

すなわち、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物に一価脂
肪族基Ｒを導入することができ、これは常法により、Ｙ
が反応性エステル化ヒドロキシ、例えばハロゲン、例え
ば塩素、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニル基、例え
ばメタンスルホニルオキシモジ＜はＩ）−トルエンスル
ホニルオキシである式Ｒ２−Ｙ　（ＩＸ）の反応性エス
テルとの反応により、あるいは還元条件下での式Ｒ２＝
　Ｏ（ＴＸ　ａ　）の脂肪族アルデヒド又はケトンとの
反応により行われる。特に、Ｒ２が一価脂肪族基である
式（Ｉ）の化合物及びその塩を製造するためには、ｅ）
次の式（ＩＸ）及び（Ｉａ）： Ｒ２−Ｙ　　（ＩＸ）　　　　　　　　　　　及び（式
中、Ｒｌ　Ｉ　ｎ　＋　ｘ　＋　ａｌＪ　Ｉ　Ｒ２及び
ａｌｋ２は前記の通りであり、そしてＹは反応性エステ
ル化ヒドロキシル基である） で表わされる化合物又はその塩を相互に反応せしめるか
；あるいは、次の式（ＩＸａ）及び（Ｉａ）：Ｒ２”　
＝０　　（ＩＸ　ａ　）　　　　　　　　　及び（式中
、Ｒｌ　、　ｎ　、　Ｘ　、　ａｌｋ、及びａｌｋ２は
前記の通りであり、Ｘｏはオキシ、チオ又はイミノＸで
あり、Ｘは置換されていないか又は脂肪族置換基を有し
又は中間的に保護されたイミノ−ＮＲｏ−であって、こ
こでＲＯは常用のアミノ保護基であり、そしてＲ３″は
基Ｒ３に対応する二重結合した基、例えば低級アルキリ
デンである） で表わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめる
ことができる。

前記の反応性エステル（ＩＸ）との反応は、例えば、塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又は四級アンモニ
ウムヒドロキシド、例えばテ）・ラブチルアンモニウム
ヒドロキシドの存在下、好ましくは溶剤又は稀釈剤、例
えば低級アルカノール、ジ−低級アルキルケトン又は環
状脂肪族エーテル、例えばインプロパツール、メチルエ
チルケトン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランの
存在下で行われる。オキソ化合物（ＩＸａ）との反応１
ま、例えば、アルカリ金属ポロヒドリド、ナトリウムシ
アノボロヒドリドの存在下で、又は特に蟻酸による処理
によって行われる。好ましい態様において、式（Ｉ　ａ
）の対応する化合物は、低級アルカノール、例えばホル
ムアルデヒド、及び蟻酸による還元条件下で、低級アル
キル基Ｒ２により置換することができる。

Ｘがチオである式（Ｉ）の化合物を酸化してＸがスルフ
ィニル又はスルホニルである式（Ｉ）の対応する化合物
を得ることができ、これは例えば、無機過酸化化合物、
例えば過酸化水素、過硫酸、又；ま有機過酸化化合物、
例えば過安息香酸もしく１′！ｍ−クロロ過安息香酸に
よる処理によって行われる。

式＜１）の化合物の基Ｒ２に置換基を導入することがで
き、例えば、三塩化アルミニウムの存在下低級アルキル
ハライドとの反応により低級アルキルを導入することが
でき；例えばニトロ化、該ニトロ基のアミン基への還元
、該アミノ基のジアゾ化及び生成したジアゾニウム塩の
高温条件下での対応するアルカノールによる処理により
低級ヒドロキシを導入することができ；そして例えば、
好ましくはルイス酸例えば塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下で
の塩素又は臭素による処理によってハロゲンを導入する
ことができる。しかしながら、例えば、銅粉末又はヨウ
化銅（Ｉ）の存在下でトリフルオロヨードメタンによる
処理によってハロゲンをトリフルオロメチルで置き換え
ることができる。

Ｘがイミノである式（Ｉ）の化合物はまた、例えば水素
以外の基Ｒ３の導入について前記したようにして脂肪族
基で置換することができる。

出発物質の選択に依存して、本発明の新規化合物は可能
性ある異性体の１つの形で存在することができ、例えば
不斉炭素原子の数に依存して、光学異性体として、例え
ばエナンチオマー、例えば対を体又はジアステレオマー
、又はその混合物、例えばエナンチオマーの混合物、例
えばラセミ体、ジアステレオマーの混合物又はラセミ体
の混合物として存在することができる。

得られるシアステ１／オマーの混合物及びラセミ体の混
合物は、既知の方法で、成分間の理化学的差異に基き、
例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により
、それぞれ純粋なジアステレオマー又はラセミ体に分離
することができる。得られるラセミ体は光学対掌体に分
割することができ、これは既知の方法により、例えば光
学活性溶剤からの再結晶化により、微生物の助けを借り
て、式（Ｉ）の化合物を光学活性塩基と又は光学活性ア
ルコールと反応せしめ、そして得られるジアステレオマ
ーを例えばそれらの溶解性の差異に基いてシアステｌ／
オフ−に分離し、これからエナンチオマーを適当な薬剤
の作用により遊離せしめることができる。式（Ｉ）のラ
セミ体はまた、光学活性塩基どの反応によりジアステレ
オマー塩の混合物にし、そして後者をジアステレオマー
に分離し、これからエナンチオマーを各場合において既
知の方法で遊離せしめることにより分割することができ
る。

この目的のために常用される光学活性塩は例えば光学活
性アルカロイド、例えばキニン、シンコニン、ブルシン
等、又は特にα−フェニルエチルアミンである。

さらに、得られる塩形成化合物をそれ自体既知の方法に
より、例えば適当な溶剤又は溶剤混合物中の遊離化合物
の溶液を適当な塩基、又は適当なイオン交換体と反応せ
しめることにより、塩に転換することができる。

得られる塩は、それ自体既知の方法により、例えば酸、
例えば鉱酸、例えば塩酸で処理することにより遊離化合
物に転換することができる。

得られる塩は、それ自体既知の方法により、例えば適当
な塩基、例えば水酸化す）　ＩＪウムもしくは水酸化カ
リウム、アンモニア、又は適当なアミンで処理すること
により他の塩に転換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、その塩を含めて、水和物の形で得
ることができ、又は結晶化のために用いた溶剤を取り込
むことができる。

本発明の遊離の形及びその塩の形の新規化合物の密接な
関係のため、本明細書において遊離化合物及びその塩に
ついて記載したことはそれぞれ塩及び遊離化合物にも適
用される。

本発明はまた、方法の任意の段階において中間体と得ら
れる化合物を出発物質として使用して残りの段階を実施
する態様、あるいは出発物質を塩の形で使用し、又は特
に反応条件下で生成せしめる態様を包含する。

本発明の方法のために特に開発された新規な出発物質、
特に最初に好ましいものとして特徴付けられた式（Ｉ）
の化合物を導く選択された８発物質、それらの製造及び
中間体としてのそれらの使用も本発明に含まれる。

本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、経腸投与、例えば経
口投与、又は非経口投与のために適当な無機又は有機の
固体又は液体の医薬として許容される賦剤と適当であれ
ば組み合わされた活性成分の療法的有効量を含有する医
薬製剤の形で使用することができる。すなわち、錠剤又
はゼラチンカプセルは活性成分を稀釈剤、例えばラクト
ース、デキストロース、シュークロース、マンニトール
、ソルビトール又はセルロース、及び／又は滑剤、例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばス
テアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、
及び／又はポリエチレングリコールを含有する。錠剤は
また結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱
粉、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、又は
クズ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポ
リビニルピロリドン、及び所望により崩壊剤、例えば澱
粉、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナ
トリウム及び／又は起泡混合物、又は吸収剤、色素、香
料及び甘味剤を含有することができる。式（Ｉ）の新規
化合物はまた、非経口的に投与することができる製剤又
は注入溶液の形で使用することができる。この溶液は好
ましくは等張水溶液又は懸濁液であり、これは、例えば
活性成分をそれ自体又は賦形剤例えばマンニトールと共
に含有する凍結乾燥製剤の場合、使用前に調製すること
ができる。この医薬製剤は無菌化することができ、そし
て／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤、甘味剤及び／又
は乳化剤、溶解剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含
有することができる。所望により他の薬理学的活性物質
を含有することができる本発明の医薬製剤は、それ自体
既知の方法により、例えば常用の混合、増粒、被覆、溶
解又は凍結乾燥法により製造することができ、そして約
０．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％そして凍結
乾燥物の場合には約１００％まで、の活性成分を含有す
る。

非経口投与のために適当な製品は主として、水溶性の形
の、例えば水溶性の医薬として許容される塩の形の活性
成分の水溶液、そしてさらに活性成分の懸濁液、例えば
油性注射用懸濁液（この場合、適当な親油性溶剤又はビ
ヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油又は合成脂肪エス
テル、例えばオレイン酸エチルそしてさらにトリグリセ
ライドが使用される）、又は粘度を増強する物質、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトー
ル及び／又はデキストラン、並びに適当であれば安定剤
を含有する水性注射用懸濁液である。

本発明はまた、好ましくは医薬製剤の供給によるカルシ
ウム代謝の異状による疾患の治療のための式（Ｉ）の化
合物の使用に関する。本発明の式（Ｉ）の化合物の投与
量は種々の因子、例えば投与方法、種、年令及び／又は
個体の状態に依存することができる。単位投与量は、非
経口投与の場合体重ｋｇ当り約０．０１〜約０．１ｍｇ
、好ましくは約０．０２〜０．０８ｍｇ、そして経口投
与の場合体重ｋｇ当り約０．２〜約２．５ｍｇ、好まし
くは０．３〜１．５　ｍｇを含有する。従って好ましい
単位投与量は非経口投与の場合約０．５〜５．０ｍｇ、
そして経口投与の場合約１０〜１００　ｍｇである。日
用量は経口投与の場合約０．２５〜約ＩＱｍｇ／ｋｇで
あり、そして体重約７０ｋｇの温血動物については好ま
しくは約２０ｍｇ〜約５００ｍｇである。

次に、実施例により本発明を説明する。温度は℃で示し
、圧力はｍｂａｒで示す。

実施例１４ ２７．３ｇ　（０，１ｍ０１）の３−１：Ｎ−（３−７
，ツキジプロピル）−Ｎ−メチルアミンヨープロピオン
酸塩酸塩を、１３．４７！の８５％リン酸及び５０ｍｇ
のり四ロベンゼンと共に、撹拌及び還流しながら１００
℃にて加熱する。次に、１００℃にて２７ｍＪ’の三塩
化リンを満願し、この間にガスが発生する。３０分間に
わたり、反応混合物は密な固体を沈殿させる。これをさ
らに２時間１００℃にて加熱し、そして上清のクロロベ
ンゼンをデカント除去する。残った粗い固体を１００−
の４Ｎ塩酸と共に沸点にて３時間、撹拌及び還流しなが
ら加熱する。混合物を木炭を加えて熱い内に濾過し、そ
して濾液をアセトンで稀釈し、その時３−　〔Ｎ−（３
−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチルアミンツー１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸が結晶の形で
沈殿する。融点１９８℃〜２００℃（分解）。

出発物質は例えば次の様にして製造することができる。

まず２３．７５　ｇ　（０，１５ｍｏｌ）のＮ−（３−
フェノキシプロピル）−Ｎ−メチルアミンを５０−のジ
エチルエーテルに入れ、そして１５．１ｍｌの酢酸エチ
ルを撹拌しながら徐々に加える。この混合物を室温にて
一夜放置し、そして次にジエチルエーテルを留去する。

残った油状物は粗３−　［：Ｎ−（３−フェノキシプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミ／クープロピオン酸エチルであ
る。

得られたエステルを還流温度にて２４時間６００ｍ１の
４Ｎ塩酸中で加熱する。次に、この混合物を減圧下で完
全に蒸発せしめ、そして結晶性残渣をアセトンと共にす
りつぶす。この結晶を洗浄、吸弓濾過及び乾燥して３−
〔Ｎ−（３−〕二ツキジプロピル）−Ｎ−メチルアミン
ヨープロピオン酸塩酸塩を得る。融点１２７℃〜１２８
℃。

実施例２゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−Ｃ２−
＜４−メトキシフェノキシ）−エチルツーアミノ）−プ
ロピオン酸塩酸塩（融点１０５℃〜１０８℃）から出発
して、３−　〔Ｎ−Ｃ２−（４−メトキシフェノキシ）
−エチルツーアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ジホスホン酸（融点１１８℃〜１２４℃）を得る。

実施例３゜ 実施例１に言己載したのと同様にして、３−〔Ｎ−（２
−フェノキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−プロピオ
ン酸塩酸塩（融点１０４℃〜１０６℃）から出発して、
３−　〔Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン
酸〔融点１２５〜１３０℃（分解）〕を得る。

実施例４゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３’−〔Ｎ−（３
−フェノキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノコ−プロピ
オン酸塩酸塩（融点１０５℃〜１０８℃）から出発して
、３−〔Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−エチル
アミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
ンＭ　ＣＭ点１り５℃〜１９７℃（分解）〕を得る。

実施例５゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−・〔Ｎ−（３
−フェノキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミノコ−プロ
ピオン酸塩酸塩（油状物）から出発して、３−　〔Ｎ−
（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミノコ−
１−ヒドロキシプロパン＝１，１−ジホスホン酸〔融点
１９７℃〜１９９℃く分解）〕を得る。

実施例６゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−［：Ｎ−（３
−フェノキシプロピル）−Ｎ−ブチルアミノコ−プロピ
オン酸塩酸塩く油状物）から出発して、３−　〔Ｎ−（
３−フェノキシプロピル）−Ｎ−ブチルアミノコ−１−
ヒドロキシプロパン−１１−ジホスホン酸〔融点１８１
℃〜１８３℃（分解）〕を得る。

実施例７゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−（３−
（４−メトキシフェノキシ）−プロピルヨーＮ−メチル
アミノ）−プロピオン酸塩酸塩（融点１１５℃〜１１６
℃）から出発して、３７　〔Ｎ−Ｃ３−（４−メトキシ
フェノキシ）−プロピルヨーＮ−メチルアミノ）−１−
ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸〔融点１２
８℃〜１３０℃（分解）〕を得る。

実施例８゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−Ｃ２−
（２−メトキシフェノキシ）−エチルツーＮ−メチルア
ミノ）−プロピオン酸塩酸塩（融点１４７℃〜１４９℃
）から出発して、メトキシ基における同時的エーテル開
裂を伴って、３−　〔Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシフェ
ノキシ）−エチルツーＮ−メチルアミノ）−１−とドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸〔融点１４１℃〜
１４５℃く分解）〕を得る。

実施例９゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−［：３
−　（４−クロロフェノキシ）−プロピルシーＮ−メチ
ルアミン）−プロピオン酸塩酸塩（融点１２９℃〜１３
２℃）から出発して、３−〔Ｎ−（３−（４−クロロフ
ェノキシ）−プロピルヨーＮ−メチルアミノ）−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸〔融点１５５
℃〜１６２℃（分解）〕を得る。

実施例１０゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−（〔Ｎ−（３
−〔Ｎ’　　−（ピリド−２−イル）−Ｎ′−メチルア
ミンクープロピル）−Ｎ−メチルアミノ））−プロピオ
ン酸塩酸塩（Ｉｔ脂状状物から出発して、３−（〔Ｎ−
（３−［：Ｎ’　−（ピリド−２−イル）−Ｎ’−メチ
ルアミノコ−プロピル）−Ｎ−メチルアミノ：１）−１
−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を得る。

この得られた化合物は実験式Ｃ＋３ＨａｓＮＪｔＰ２×
３／４Ｈ３ＰＤ４　ＸＨ２Ｏのリン酸付加塩の形で存在
する。融点１５８℃〜１６１℃（分解）。

実施例１１゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−（２−
フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミンツープロピオ
ン酸塩酸塩（融点１０３℃〜１０４℃）から出発して、
３−　〔Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチル
アミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１、ｌ−ジホスホ
ンＭ　Ｃ融点１６５℃〜１６８℃（分解）〕を得る。

実施例１２゜ 実施例１に８己載したのと同様にして、３−〔Ｎ−（３
−フェノキシプロピル）−アミノ〕−プロピオン酸塩酸
塩（融点１２１℃〜１２２℃）から出発して、３−〔Ｎ
−（３−フェノキシプロピル）−アミノコ−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸〔融点１４８℃〜
１５５℃（分解）〕を得る。

実施例１３゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−Ｃ２−
（４−クロロフェノキシ）−エチルツーＮ−メチルアミ
ノ）−プロピオン酸塩酸塩（融点１７６℃〜１７９℃）
から出発して、３−〔Ｎ−（２−（４−クロロフェノキ
シ）−エチルツーＮ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシ
プロパン−１，１−ジホスホン酸〔融点２１６℃〜２１
８℃（分解）〕を得る。

実施例１４゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−［：３
−　（４−フルオロフェノキシ）−プロピルツーＮ−メ
チルアミノ）−プロピオン酸塩酸塩＜融点１１９℃〜１
２１℃）から出発して、３−　〔Ｎ−［：３−　（４−
フルオロフェノキシ）−プロピルツーＮ−メチルアミン
）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸〔
融点１６５℃〜１７２℃（分解）〕を得る。

１１五長− 実施例１に記載したのと同様にして、３−［：Ｎ−（４
−フェノキシブチル）−Ｎ−メチルアミノコ−プロピオ
ン酸塩酸塩（融点１１４℃〜１１６℃）から出発して、
３−　〔Ｎ−（４−フェノキシブチル）−Ｎ−メチルア
ミノコ−１−ヒドロキシプロパン−ｉ、ｉ−ジホスホン
酸〔融点１５３℃〜１５６℃（分解）〕を得る。

１Ｍ９１１６゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−（６−
フエツキシヘキシル）−Ｎ−メチルアミノコ−プロピオ
ン酸塩酸塩（融点１０８℃〜１０９℃）から出発して、
３−　〔Ｎ−（６−フエツキシヘキシル）−Ｎ−メチル
アミンツー１−ヒドロキシプロパン−１，１−’；ホス
ホン酸１：融点１り３℃〜１８７℃（分解）〕を得る。

実施例１７゜ 実施例１に記載したのと同様にして、次の化合物を製造
することができる二 ３−〔Ｎ−（３−フェニルチオプロピル）−Ｎ−メチル
アミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１゜１−ジホスホ
ン酸： ３−〔Ｎ−Ｃ３−（３−メチルフェノキシ）−プロピル
］−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１
，１−ジホスホン酸： ３−　〔Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）−プロ
ピルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸： ３−　〔Ｎ−（４−フェニルチオブチル）−Ｎ−メチル
アミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１゜１−ジホスホ
ン酸； ３−　〔Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル
アミノ）−エチルツーＮ−メチルアミノ）−ｔ−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸； ３−　〔Ｎ−（３−（２−ピリジルアミノ）−プロピル
ツーＮ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１
，１−ジホスホン酸； ３−　〔Ｎ−［：３−　（２−ピリミジニルアミノ）−
フロビル］−Ｎ−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸：並びに３−　〔Ｎ−（３
−ベンゾスルホニル）−エチルツーＮ−メチルアミノ）
−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸。

実施例１８゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−〔Ｎ−Ｃ３−
（３−メチルフェノキシ）−プロピル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕−プロピオン酸塩酸塩（融点１０９℃〜１１４℃
）から出発して、３−〔Ｎ−Ｃ３−（３−メチルフェノ
キシ）−プロピルクーＮ−メチルアミン）−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸〔融点１５２℃〜
１５８℃（分解）〕を得る。

実施例１９゜ 実施例１に記載したのと同様にして、３−（〔Ｎ−（３
−〔Ｎ’　−（ピリド−２−イル）−Ｎ′−エチルアミ
ノ〕−フロビル）−Ｎ−エチルアミノ））−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸を製造することが
できる。

実施例２０゜ ０、９−２　ｇの３−　〔Ｎ−（３−フェノキシプロピ
ル）−アミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
ホスホン酸を７５ｍ１の９８％蟻酸及びＱ、５ｍｏｌの
３５％ホルムアルデヒド水溶液と共に撹拌しながら２０
時間還流温度に加熱する。この反応混合物を減圧下で濃
縮し、そして残渣をアセトンから結晶化する。こうして
３−　〔Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチル
アミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１３１−ジホスホ
ン酸を得る。融点１９８℃〜２００℃（分解）。

実施例２１゜ ５０■の３−１：Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ
−メチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸又はその塩、例えばニナトリウム塩を含有
する錠剤を次の様にして製造することができる。

組成（Ｉ０，０００個分） 活性成分　　　　　　　　　　５００．０ｇラクトース
　　　　　　　　　　５００．０　ｇポテトスターチ　
　　　　　　３２５．０　ｇゼラチン　　　　　　　　
　　　８．０ｇタルク　　　　　　　　　　　　６０．
　Ｏｇステアリン酸マグネシウム　　　１０．０　ｇ二
酸化珪素（微粉）　　　　　　　２０．０　ｇエタノー
ル　　　　　　　　　　十分量活性成分をラクトース及
び２９２ｇのポテトスターチと混合し、そしてこの混合
物をゼラチンのエタノール溶液により湿し、そして篩に
通す。顆粒を乾燥させた後、ポテトスターチの残り、ス
テアリン酸マグネシウム及び二酸化炭素を混合し、そし
てこの混合物を圧縮して１４５．０ｍｇの重量を有しそ
して５０．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を得る。

この錠剤は、より精密に投与量を調整するために破壊溝
を有することができる。

実施例２２゜ １００■の３−　〔Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−
Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１，１
−ジホスホン酸又はその塩、例えばニナトリウム塩を含
むラッカー被覆錠剤を製造することができる。

組成（ラッカー被覆錠剤ｉ、　ｏｏｏ個分）活性成分　
　　　　　　　　　　　１００．Ｏｇラクトース　　　
　　　　　　　　１００．０　ｇトウモロコシ殿粉　　
　　　　　　　７０．０ｇタルク　　　　　　　　　　
　　　　８．５ｇステアリン酸カルシウム　　　　　　
１．５ｇヒドロキシプロピロース　　　　　　２．３６
　ｇセラック　　　　　　　　　　　　　０．６４　ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　十分量塩化メチ１／
ン　　　　　　　　　　十分量活性成分、ラクトース及
び４０ｇのトウモロコシ＃粉を混合し、そして１５ｇの
トウモロコシ澱粉及び水から（加熱することにより）１
ｉ製されたペーストにより湿し、そして造粒する。この
顆粒を乾燥し、そしてトウモロコシ澱粉の残り、タルク
及びステアリン酸カルシウムを添加し、そして該顆粒と
添加する。この混合物を圧縮して錠剤〈重量２８０ｍｇ
）を得、これらの錠剤に、塩化メチレン中ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及びセラックの溶液を被覆する
。被覆された錠剤の最終重量は２８３ｍｇである。

実施例２３゜ １００ｍｇの活性成分、例えば３−　ｆ、Ｎ−（３＝フ
エノキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノコ−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸又はその塩、例え
ばニナトリウム塩を含有するハードゼラチンカプセルを
例えば次の様にして製造する。

組成（カプセル１．０００個分） 活性成分　　　　　　　　　　　１００．０ｇミクロク
リスタリンセルロース　　３０．０　ｇラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　２．０ｇステアリン酸ナトリウム　
　　　　８．０ｇｏ、２關目の篩を用いてラウリル硫酸
す）　ＩＪウムを篩を通して凍結乾燥した活性成分に加
える。次に、ミクロクリスタリンセルロースを０．９Ｉ
ｎＩ１１目の清を通して混合物に加える。混合物を再び
１０分間密接に混合する。最後に、ステアリン酸マグネ
シウムを０．８　ｍｍ目の篩に通する。さらに３分間の
混合の後、３９０ｍｇの得られる配合物をサイズ０のハ
ードゼラチンカプセルに充填する。

実施例２４゜ ３−　〔Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチル
アミノコ−１−ヒドロキシプロパン−１゜１−ジホスホ
ン酸又はその塩の１つ、例えばニナトリウム塩の０．２
％注射又は注入溶液を、例えば次の様にして製造するこ
とができる。

組成（Ｉ，０００アンプル分） 活性成分　　　　　　　　　　　５．０ｇ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　２２゜５ｇリン酸緩衝液（ｐＨ７，４
）　　　　３００．０ｇ脱イオン水　　　　　　　　２
５００．０艷にする。

活性成分を１０００−の水に溶解し、そしてこの溶液を
マイクロフィルターを通して濾過する。緩衝液を加え、
そしてこの混合物を水により２５００ｍｊ！にする。各
場合に１ｏＯ又は２．５　ｒｎｌをガラス又はプラスチ
ックアンプルに充填することにより単位投与形を調製す
る。これは各場合にそれぞれ２．０又は５、０　ｍｇの
活性成分を含有する。

実施例２５゜ 実施例２〜２０の式（Ｉ）の他の化合物（Ｉ）を含有す
る医薬製剤を例２１〜２４のそれと同様にして製造する
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、芳香族基であり；ｎは０、１、２又
   は３であり；Ｘはオキシ基、酸化され得るチオ基、又は
   置換されていないかもしくは脂肪族置換基を有するイミ
   ノ基であり；ａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は同一の又は異
   る二価脂肪族基であり；そしてＲ＿２は水素又は一価脂
   肪族基である） で表わされる化合物、及びその塩。 ２、Ｒ＿１がフェニル、ナフチル、イミダゾリル、チア
   ゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピ
   リダジニル基であって、これらは置換されていないか又
   は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオ
   キシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はトリフルオロメ
   チルによりモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；ｎ
   が０、１、２又は３であり；Ｘがオキシ、チオ、スルフ
   ィニル、スルホニル、イミノ又は低級アルキルイミノで
   あり；ａｌｋ＿１が低級アルキレンであり；Ｒ＿２が水
   素、低級アルキル又は低級アルケニルであり；そしてａ
   ｌｋ＿２が低級アルキレンである請求項１に記載の式（
   I ）の化合物、及びその塩、特に医薬として許容され
   る塩。 ３、Ｒ＿１がフェニル基（この基は置換されていないか
   、あるいはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキレンジオキシ、ヒドロ
   キシ、３５以下の原子番号のハロゲン及び／又はトリフ
   ルオロメチルによりモノ−又はジ−置換されている）で
   あり、ｎが０、１又は２であり、Ｘがオキシ、チオ、ス
   ルホニル、イミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルイミノで
   あり、ａｌｋ＿１がＣ＿２−Ｃ＿６アルキレンであり、
   Ｒ＿２が水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、そし
   てａｌｋ＿２がＣ＿２−Ｃ＿４アルキレンである請求項
   １に記載の式（ I ）の化合物、及びその塩。 ４、Ｒ＿１がピリジル又はピリミジニル〔これらの基は
   置換されていないか、又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル及び
   ／又はフェニル（この基は置換されていないか、あるい
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、原
   子番号３５以下のハロゲン及び／又はトリフルオロメチ
   ルによりモノ−又はジ−置換されている）により置換さ
   れている〕であり、ｎが０、１又は２であり、Ｘがオキ
   シ、チオ、イミノ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルイミノで
   あり、ａｌｋ＿１がＣ＿２−Ｃ＿６アルキレンであり、
   Ｒ＿２が水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、そし
   てａｌｋ＿２がＣ＿２−Ｃ＿４アルキレンである請求項
   １の式（ I ）の化合物、及びその塩。 ５、Ｒ＿１がフェニル（これは置換されていないか、又
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   、ヒドロキシ、原子番号３５以下のハロゲン又はトリフ
   ルオロメチルにより置換されている）であるか、あるい
   はＲ＿１が非置換のピリジル又はピリミジニルであり、
   ｎが０であり、Ｘがオキシ、チオ、スルホニル、イミノ
   又はメチルイミノであり、ａｌｋ＿１がＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキレンであり、Ｒ＿２が水素又はＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルであり、そしてａｌｋ＿２がエチレンである請求
   項１に記載の式（ I ）の化合物、及びその塩。 ６、Ｒ＿１がフェニル（これは置換されていないか、又
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   もしくは原子番号３５以下のハロゲンにより置換されて
   いる）であり、ｎが０であり、Ｘがオキシ又はチオであ
   り、ａｌｋ＿１がＣ＿２−Ｃ＿４アルキレンであり、Ｒ
   ＿２がＣ＿１−Ｃ＿３アルキル又は水素であり、そして
   ａｌｋ＿２がエチレンである請求項１に記載の式（ I
   ）の化合物、及びその塩。 ７、Ｒ＿１がピリジル又はピリミジニル（これらの基は
   置換されていないか、又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルもし
   くはフェニルにより置換されている）であり、ｎが０で
   あり、Ｘがイミノ（これは置換されていないか又はＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキルにより置換されている）であるか、
   あるいはオキシ又はチオであり、ａｌｋ＿１がＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキレンであり、Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿３アル
   キル又は水素であり、そしてａｌｋ＿２がエチレンであ
   る請求項１に記載の式（ I ）の化合物、及びその塩。 ８、３−〔Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−メチ
   ルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
   ホン酸又はその塩。 ９、３−｛Ｎ−〔２−（４−メトキシフェノキシ）−エ
   チル〕−アミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
   ジホスホン酸又はその塩。 １０、３−〔Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−メチ
   ルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
   ホン酸又はその塩。 １１、３−〔Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メ
   チルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
   スホン酸又はその塩。 １２、３−〔Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミノ〕
   −１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸又は
   その塩。 １３、３−〔Ｎ−（３−フェニルチオプロピル）−Ｎ−
   メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
   ホスホン酸又はその塩。 １４、３−｛Ｎ−〔３−（４−クロロフェノキシ）プロ
   ピル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロパン
   −１，１−ジホスホン酸又はその塩。 １５、３−〔Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プ
   ロピルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
   ホスホン酸又はその塩。 １６、３−〔Ｎ−（４−（フェニルチオブチル）−Ｎ−
   メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
   ホスホン酸又はその塩。 １７、３−｛Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニルアミノ）−エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒ
   ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸又はその塩。 １８、３−｛Ｎ−〔３−（２−ピリジルアミノ）−プロ
   ピル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロパン
   −１，１−ジホスホン酸又はその塩。 １９、３−｛Ｎ−〔３−（２−ピリミジニル）−プロピ
   ル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロパン−
   １，１−ジホスホン酸又はその塩。 ２０、３−〔Ｎ−（３−ベンゾスルホニル）−エチル〕
   −Ｎ−メチルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，
   １−ジホスホン酸又はその塩。 ２１、３−｛Ｎ−〔３−（４−メトキシフェノキシ）−
   プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロ
   パン−１，１−ジホスホン酸又はその塩。 ２２、３−｛Ｎ−〔３−（３−メトキシフェノキシ）−
   プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロ
   パン−１，１−ジホスホン酸又はその塩。 ２３、３−｛Ｎ−〔３−（４−フルオロフェノキシ）−
   プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロ
   パン−１，１−ジホスホン酸又はその塩。 ２４、３−〔Ｎ−（４−フェノキシブチル）−Ｎ−メチ
   ルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
   ホン酸又はその塩。 ２５、３−〔Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）−Ｎ−メ
   チルアミノ〕−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
   スホン酸又はその塩。 ２６、３−｛Ｎ−〔２−（４−クロロフェノキシ）−エ
   チル〕−Ｎ−メチルアミノ−１−ヒドロキシプロパン−
   １，１−ジホスホン酸又はその塩。 ２７、３−｛｛Ｎ−（３−〔Ｎ′−（ピリド−２−イル
   ）−Ｎ′−エチルアミノ〕プロピル｝−Ｎ−エチルアミ
   ノ｝｝−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン
   酸又はその塩。 ２８、３−｛Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシフェノキシ）
   −エチル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロ
   パン−１，１−ジホスホン酸又はその塩。 ２９、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又
   はその医薬として許容される塩を常用の医薬助剤及び賦
   形剤と共に含んで成る医薬製剤。 ３０、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は芳香族基であり；ｎは０、１、２又は
   ３であり；Ｘはオキシ基、酸化され得るチオ基、又は置
   換されていないかもしくは脂肪族置換基を有するイミノ
   基であり；ａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は同一の又は異る
   二価脂肪族基であり；Ｒ＿２は水素又は一価脂肪族基で
   ある） で表わされる化合物及びその塩の製造方法であって、 ａ）次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、ｎ、Ｘ、ａｌｋ＿１、Ｒ＿２及びａｌ
   ｋ＿２は前記の通りであり、Ｘは官能的に変形されたホ
   スホノ基であり、そしてＸ＿２は遊離の又は官能的に変
   形されたホスホノ基である） で表わされる化合物において、官能的に変形されたホス
   ホノ基Ｘ＿１及び適当であればＸ＿２を遊離ホスホノ基
   に転換し；あるいは ｂ）次の式（III）及び（IV）： Ｒ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−ａｌｋ＿１−Ｙ＿１（
   III）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、基Ｙ＿１及びＹ＿２の一方は反応性エステル化
   ヒドロキシル基Ｙであり、そして他方は式−Ｎ（Ｒ＿２
   ）−Ｈの基である） で表わされる化合物又はその塩を相互に反応せしめるか
   ；あるいは次の式（IIIａ）及び（IVａ）：Ｒ＿１−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−ａｌｋ＿１′＝Ｏ（IIIａ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中、ａｌｋ＿１′は基ａｌｋ＿１に対応する二重結
   合した基、例えば対応して置換された低級アルカニリリ
   デン基である） で表わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめ；
   あるいは ｃ）次の式（Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ＿３はカルボキシル、カルバモイル又はシア
   ノである） で表わされる化合物をホスホリル化剤と反応せしめ、一
   次生成物を加水分解し、そして、次の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる中間体又はその塩（Ｘ＿３がシアノ又はカ
   ルバモイルである式（Ｖ）の化合物を出発物質として用
   いて得られる）において、アミノ基を亜硝酸処理によっ
   てヒドロキシル基により置き換え；あるいは ｄ）次の式（VII）及び（VIII）： Ｒ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ＿３（VII）及び▲数式
   、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｙ＿３は式−Ｘ＿０−Ｈの基でありそしてＹ＿
   ４は反応性エステル化ヒドロキシＹであるか、あるいは
   ｎが０以外であればＹ＿３は基ＹでありそしてＹ＿４は
   基−Ｘ＿０−Ｈであって、Ｘ＿０はオキシ、チオ又はイ
   ミノＸであり、このＸは置換されていないか又は脂肪族
   置換基を有し又は中間的に保護されたイミノ基−ＮＲ＿
   ０−であり、ここでＲ＿０は常用のアミノ保護基であり
   、そしてＹは反応性エステル化ヒドロキシである） で表わされる化合物又はその塩を相互に反応せしめ；あ
   るいは、Ｘが非置換の又は脂肪族置換基を有するイミノ
   基である式（ I ）の化合物を製造するために、次の式
   （VIIａ）及び（VIIIａ）： Ｒ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿−＿１−ＣＨ＝Ｏ（VIIａ
   ）及び▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIａ）； あるいは、 Ｒ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ＿０′−Ｈ（VIIｂ）及
   び▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIｂ） （式中、Ｒ＿１、ｎ、ａｌｋ＿１、Ｒ＿２及びａｌｋ＿
   ２は前記の通りであり、そしてＸ＿０′はイミノＸであ
   って、これは置換されていないか、又は脂肪族置換基を
   有し、又は中間的に保護されたイミノ−ＮＲ＿０−であ
   って、ここでＲ＿０は常用のアミノ保護基である）で表
   わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめ、そし
   て各場合においてアミノ保護基Ｒ＿０が存在すればこれ
   を除去し；そして所望により、Ｒ＿２が一価脂肪族基で
   ある式（ I ）の化合物及びその塩を製造するために、 ｅ）次の式（IX）及び（ I ａ）： Ｒ＿２−Ｙ（IX）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１、ｎ、Ｘ、ａｌｋ＿１、Ｒ＿２及びａｌ
   ｋ＿２は前記の通りであり、そしてＹは反応性エステル
   化ヒドロキシル基である） で表わされる化合物又はその塩を相互に反応せしめるか
   ；あるいは、次の式（IXａ）及び（ I ａ）：Ｒ＿２″
   ＝Ｏ（IXａ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１、ｎ、Ｘ、ａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は
   前記の通りであり、Ｘ＿０はオキシ、チオ又はイミノＸ
   であり、Ｘは置換されていないか又は脂肪族置換基を有
   し又は中間的に保護されたイミノ−ＮＲ＿０−であって
   、ここでＲ＿０は常用のアミノ保護基であり、そしてＲ
   ＿２″は基Ｒ＿２に対応する二重結合した基、例えば低
   級アルキリデンである） で表わされる化合物を還元条件下で相互に反応せしめ；
   あるいは、 得られる化合物を式（ I ）の化合物に転換し、この方
   法により得られる異性体の混合物をその成分に分離し、
   そして特定の場合において好ましい異性体を単離し、そ
   して／又はこの方法により得られる遊離化合物を塩に、
   又はこの方法により得られる塩を対応する遊離化合物に
   転換する；ことを含んで成る方法。