JPH0219111B2 - - Google Patents
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- JPH0219111B2 JPH0219111B2 JP57043673A JP4367382A JPH0219111B2 JP H0219111 B2 JPH0219111 B2 JP H0219111B2 JP 57043673 A JP57043673 A JP 57043673A JP 4367382 A JP4367382 A JP 4367382A JP H0219111 B2 JPH0219111 B2 JP H0219111B2
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- alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗質でありかつ
胃酸分泌を抑制する複素環式誘導体に関する。 自然に動物の体内で生じる生理的に活性の化合
物ヒスタミンは、その活性を発揮することによ
り、少なくとも２個の明らかに別個の型が存在す
る一定の特殊な受容体と結合しうることが前提条
件である。第１のヒスタミン受容体は、Ｈ−１受
容体と名付けられており、（Ash及びSchild、
“Brit.J.Pharmac”、1966年、第27巻、第427頁）、
この受容体でのヒスタミンの作用は、メピラミン
のような古典的な“抗ヒスタミン”剤によつて遮
断（拮抗）されている。第２のヒスタミン受容体
は、Ｈ−２受容体と名付けられており（Black
他、“Nature”、1972年、第236巻、第385頁）、こ
の受容体でのヒスタミンの作用は、シメチジンの
ような抗ヒスタミン剤によつて遮断されている。
Ｈ−２受容体でヒスタミン作用を遮断した結果の
１つが胃酸分泌の抑制にあり、したがつてこの能
力を有する化合物が消化性潰瘍及び胃液酸度によ
つて誘発又は追発される他の症状の治療に有用で
あることは、公知である。 英国特許出願No.GB2052478A及び同No.
GB2055800Aには、４位で側鎖（この端には、置
換アミジン基が結合している）を有する２−グア
ジニノチアゾール誘導体であるヒスタミンＨ−２
受容体拮抗質が記載されている。ところで、側鎖
（この端には、置換されていてもよいアミジン基
が結合している）を有するハロアルキルグアニジ
ノ複素環式化合物は、有効なヒスタミンＨ−２受
容体拮抗質であることが記載されている。 本発明によれば、式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の、１〜4Cアルキル
基によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10アリールス
ルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフアモ
イル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜10C
アレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6Cア
ルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミノ
基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cアリ
ールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニルア
ミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルアミ
ノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11Cア
ロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルアミ
ノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロア
リールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす；か又はR3と
R7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝Ｎ鎖と一緒
になつて、部分的に不飽和又は完全に不飽和であ
つてよく、場合によつては酸素原子、窒素原子及
び硫黄原子から選択される付加的なヘテロ原子を
包含し、かつ必要に応じて弗素原子、塩素原子及
び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル基、１〜6C
アルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ基、トリフ
ルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、６〜
10Cアリール基、７〜11Cアリールアルキル基、
カルボキシ基、２〜6Cカルボキシアルキル基、
２〜6Cアルコキシカルボニル基、３〜10Cアルコ
キシカルボニルアルキル基、１〜6Cヒドロキシ
アルキル基、ヘテロアリール（１〜6C）アルキ
ル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チア
ゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チ
アジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾ
リル基、ピラゾリル基及びピリミジル基から選択
される１，２又は３個の場合による置換基を有し
ていてよい５員環及び／又は６員環から構成され
た単環式又は二環式複素環を形成するために結合
している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリド−３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リド−２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩が得られる。 前記式中で本明細書を通じて、Ｘ環に結合し
た２つの基中の二重結合は、特別な位置に装入さ
れたのだけれども、他の互変異体の形も可能であ
り、本発明は、本発明による化合物及び製造法の
双方の本発明による範囲内でかかる互変異体の形
を包含することが判明する。同様に、R3とR7が
ヒドロキシ基によつて置換されている複素環を形
成するために結合している場合、その基は、互変
異体のケト形で存在することができる。Ａがシク
ロアルキレン基であるか又はこの基を有する場
合、この基に結合した基は、シス又はトランス立
体配置であることができることも判明する。Ａが
シクロアルキレン基であるか又はこの基を有する
場合及び／又はＡが１又は２個のアルキル基によ
つて置換されたアルキレン鎖である場合、式の
化合物は、多くの場合に少なくとも１個の不斉中
心を有する。従つて、このような場合式の化合
物は、少なくとも２つのエナンチオマーの形で存
在し、この場合この正確な数は、不斉中心の数に
よつて決定される。これらエナンチオマーの形の
後に定義するような生物的活性は、異なつていて
よく、したがつて本発明は、幾つかの可能なジア
ステレオマーの形を含めて式のラセミ化合物、
及び開示された生物的活性を有する幾つかのエナ
ンチオマーの形を包含し、その際に如何にしてジ
アステレオマーの形を分離し、如何にしてラセミ
化合物をそのエナンチオマーに分離しかつそれぞ
れの生物的活性を測定するかは、当業者にとつて
常識的な問題である。 ハロゲン置換されたアルキル基である場合の
R1又はR2に対する特別なものは、２，２，２−
トリフルオルエチル基、２，２，２−トリクロル
エチル基、２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル基、２，２−ジクロル−２−フルオルエチル
基、２−ブロム−２，２−ジフルオルエチル基、
２，２−ジブロム−２−フルオルエチル基、２−
フルオルエチル基、２−クロルエチル基、２，２
−ジフルオルエチル基、２，２−ジクロルエチル
基、２−クロル−２−フルオルエチル基、２−ブ
ロム−２−フルオルエチル基、２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル基、２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル基、１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオルイソプロピル基、１，３
−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオルイ
ソプロピル基、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル基、１，３−ジフ
ルオルイソプロピル基又は２，２，３，３，４，
４−ヘプタフルオルブチル基である。 ハロゲン置換されたシクロアルキル基である場
合のR1又はR2に対する特別なものは、２，２，
３，３−テトラフルオルシクロプロピル基、２−
クロル−２，３，３−トリフルオルシクロプロピ
ル基、２，２−ジフルオルシクロプロピル基、２
−クロル−３−３−ジフルオルシクロプロピル
基、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシ
クロブチル基又は２−クロル−２，３，３，４，
４−ペンタフルオルシクロブチル基である。 ハロゲン置換されたシクロアルキルアルキル基
である場合のR1又はR2に対する特別なものは、
（１，２，２，３，３−ペンタフルオルシクロプ
ロピル）メチル基、（２−クロル−１，２，３，
３−テトラフルオルシクロプロピル）メチル基、
（１，２，２，３，３，４，４−ヘプタフルオル
シクロブチル）メチル基又は（２−クロル−１，
２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチ
ル）メチル基である。 アルキル基である場合のR1又はR2に対する特
別なものは、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基又はブチル基である。 シクロアルキル基である場合のR1又はR2に対
する特別なものは、シクロプロピル基又はシクロ
ブチル基である。 シクロアルキルアルキル基である場合のR1又
はR2に対する特別なものは、シクロプロピルメ
チル基又はシクロブチルメチル基である。 Ｗ上の場合による置換基に対する特別なもの
は、メチル基である。 R5に対する特別なものは、水素原子又はメチ
ル基である。 R6に対する特別なものは、水素原子又はメチ
ル基である。 式の基に対する特別なものは、２−メトキシ
エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メチル
チオエチル基又は２−ジメチルアミノエチル基で
ある。 Ｘ環に対する特別なものは、オキサゾール環、
チアゾール環、イミダゾール環、１，２，４−チ
アジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾ−ル
環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−
トリアゾール環、ピラゾール環、ピラジン環、ピ
リジン環、ピリミジン環又は１，３，５−トリア
ジン環であり、その際にそれぞれの環は、必要に
応じて弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
メチル基、メトキシ基、トリフルオルメチル基、
ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１又は
２個の置換基によつて置換されていてもよい。 −Ａ−に対する特別なものは、フエニレン基、
シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、チオエチレン基、チオトリメチレン基、チオ
テトラメチレン基、チオペンタメチレン基、オキ
シエチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテ
トラメチレン基、メチレンチオメチレン基、メチ
レンチオエチレン基、メチレンチオプロピレン
基、メチレンオキシメチレン基、メチレンオキシ
エチレン基、エチレンオキシエチレン基、オキシ
−２−メチルエチレン基、チオプロピレンチオメ
チレン基、オキシプロピレンオキシ基、オキシエ
チレンオキシメチレン基、オキシエチレンチオ
基、オキシプロピレンチオ基、イミノエチレン
基、イミノプロピレン基、ビニレンプロピレン
基、オキシメチレンビニレン基、１，３−フエニ
レン基、１，３−シクロペンチレン基、メチレン
−１，４−フエニレン基、エチレンオキシメチレ
ン−１，４−フエニレン基、オキシ−１，３−フ
エニレンメチレン基又はチオメチレン−エチニレ
ンメチレン基である。これらの−Ａ−に対するも
のは、式の左から右に読んで、この基の第１に
挙げられた部分がＸ環に結合し、この基の最後に
挙げられた部分がＣ（R4）＝NR3に結合している
ように記載されている。従つて、例えば、−Ａ−
がチオトリメチレン基である場合、式の化合物
は、次の部分構造Ｖを有する： R3に対する特別なものは、水素原子であるか
又はメチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル
メチル基、２，２，２−トリフルオルエチル基、
２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチル基、
２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノ
エチル基、２−カルボキシエチル基、アセチル
基、ベンゾイル基、フエニル基、ベンジル基、ア
リル基、プロパルギル基、トリフルオルアセチル
基、チオアセチル基、チオベンゾイル基、シアノ
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、メチ
ルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メ
チルチオカルバモイル基、ジメチルチオカルバモ
イル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
メトキシチオカルボニル基、オキサモイル基、ス
ルフアモイル基、メチルスルフアモイル基、ジメ
チルスルフアモイル基、フエニルスルフアモイル
基、ベンジルスルフアモイル基、メタンスルホニ
ル基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、メ
トキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、フエニルアミノ基、メトキシカルボニ
ルアミノ基、フエノキシカルボニルアミノ基、ア
セチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、チオアセ
チルアミノ基、チオベンゾイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールア
セトアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベン
ゼンスルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレ
イド基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール
基又はヘテロアリールメチル基であり、その際ヘ
テロアリール部分は、メチル基及びアミノ基から
選択される１又は２個の置換基によつて置換され
ていてもよいフリル基、チエニル基、ピロリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリ
ル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、
トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又は
ピリミジル基である。 R4に対する特別なものは、式NHR7（但し、R7
は水素原子を表わすか又はメチル基、アリル基、
プロパルギル基、シアノ基、アセチル基、カルバ
モイル基、メチルカルバモイル基又はアセチルア
ミノ基を表わす）で示される基である。 R3とR7が結合している場合に形成される環系
に対する特別なものは、イミダゾール、イミダゾ
リン、トリアゾール、ピリミジン、オキサジアゾ
ール、チアジアゾール、１，３，５−トリアジ
ン、１，２，４−トリアジン、ベンズイミダゾー
ル、キナゾリン又はプリン（２−又は８位により
結合）環系であり、該環系のそれぞれは、必要に
応じて弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メ
トキシ基、メチルチオ基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、フエニル基、ベン
ジル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニ
ル基、メトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシ
メチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、
チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル
基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ト
リアゾリル基、ピラゾリル基、及びピリミジル基
ならびにヘテロアリールメチル基及び２−ヘテロ
アリールエチル基であり、その際ヘテロアリール
部分は、メチル基及びアミノ基から選択される１
又は２個の置換基によつてそれぞれ置換されてい
てもよいフリル基、チエニル基、ピロリル基、チ
アゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、
チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリア
ゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミ
ジル基である。 R3とR7が結合している場合に形成される環に
対するもう１つの特別なものは、前記式の環で
あり、但し、R8は水素原子又はメチル基を表わ
し、R9は５位で置換されたフラン−２−イル基
又はチエン−２−イル基、３−又は４位で置換さ
れたフエニル基、５−又は６位で置換されたピリ
ド−３−イル基、２位で置換されたピリド−４−
イル基、又は４−又は５位で置換されたピリド−
２−イル基を表わし、その際にR9上の置換基は、
前記式の基であり、但し、R10及びR11はメチ
ル基を表わすか又はそれらを結合している窒素原
子と一縮になつてピロリジン環、ピペリジン環又
はモルホリン環を形成するために結合しており、
ｍは１〜４、有利に１である。 式のグアニジン誘導体の12の好ましい実施態
様を次に示す。これらの実施態様の任意の１つを
とつた場合、単独でか又は前記式のグアニジン
誘導体の他の一般的又は特別な実施態様と組合せ
て前記の一般的な定義内で化合物の好ましい副次
的群が得られる。 １ R3は、シアノ基であり、R4は、式NHR7（但
し、R7は水素原子を表わす）の基である。 ２ R3とR7は、置換されていてもよいイミダゾ
ール環、トリアゾール環又はピリミジン環を形
成するために結合している。 ３ R3とR7は、置換されてないイミダール環、
５位で１〜6Cアルキル基によつて置換された
トリアゾール環又は４位でヒドロキシ基によつ
て置換されたピリミジン環及び５位で１〜6C
アルキル基によつて置換されたピリミジン環を
形成するために結合している。 ４ R3とR7は、５位でメチル基によつて置換さ
れたトリアゾール環又は４位でヒドロキシ基に
よつて置換されたピリミジン環及び５位でメチ
ル基又はエチル基によつて置換されたピリミジ
ン環を形成するために結合している。 ５ R2は、水素原子であり、R1は、２，２，２
−トリフルオルエチル基又は２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル基である。 ６ Ｘ環は、場合による置換基を有さない。 ７ Ｘ環は、Ａが２位で結合しているピラゾール
環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環
又はピリミジン環である。 ８ −Ａ−は、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメ
チレン基、チオトリメチレン基又はチオテトラ
メチレン基である。 ９ −Ａ−は、テトラメチレン基、オキシトリメ
チレン基又はチオトリメチレン基である。 10 Ｘ環は、ピリジン環であるか、又はＡが２位
で結合しているピリミジン環であり、Ａは、チ
オトリメチレン基である。 11 Ｘ環は、Ａが２位で結合しているピリミジン
環であり、Ａは、オキシトリメチレン基であ
る。 12 Ｘ環は、ピラゾール環又は１，２，３−トリ
アゾール環であり、Ａは、テトラメチレン基で
ある。 本発明による詳細な化合物は、実施例中に記載
されている。該化合物の好ましい群を次に示す： ３−メチル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−ピラゾー
ル−１−イル〕ブチル）−１，２，４−トリアゾ
ール（例７）； ２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕ブチル）イミダゾール（例
８）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
ブチル）ピリミジン（例９）； ５−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチ
ル）−１，２，４−トリアゾール（例10）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリド−６−イルチオ〕プロピル）ピリ
ミジン（例11）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリミド−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン（例12）； ４−ヒドロキシ−５−エチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トルフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリミド−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン（例42）； ４−ヒドロキシ−５−エチル−２−（３−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕プロピル）
ピリミジン（例59）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔３−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピラゾール−１−イル〕ブチル）ピリミ
ジン（例61）； ３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−ピリミド
−２−イルチオ〕プロピル）−１，２，４−トリ
アゾール（例88）； ３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−ピリミド−２−イルチオ〕プロピル）−１，２，
４−トリアゾール（例90）； ３−メチル−５−（４−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）−１，２，
４−トリアゾール（例103）； Ｎ−シアノ−４−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１
−イル〕ブタンアミジン（例135）； Ｎ−シアノ−４−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕ブタンアミジン（例
137）； 及びこれらの製薬学的に認容性の酸付加塩。 前記群のうちで例７、例９、例10及び例61の化
合物は、特に好ましい。 本発明によるグアニジン誘導体の適当な製薬学
的に認容性の酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素
酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマレイン酸
で形成された塩である。 本発明によるグアニジン誘導体は、包含される
実際の化学反応が自体公知である方法によつて製
造することができる。従つて、次の方法（この場
合、R1，R2，R3，R4、Ａ及びＸ環はそれぞれ前
記のものを表わす）は、特に記載しない限り、本
発明の他の実施態様として提供される。 本発明方法は、次のものによつて特徴づけられ
る： (a) R4が式NHR7の基を表わし、かつR3とR4が
結合していないような化合物に対する、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡは前記のもの
を表わし、R12はR3又はR7に対して前記したも
のの１つを表わし、R13は置換可能な基を表わ
す〕で示される化合物と、式： R14−NH2 〔式中、R14はそれぞれR7又はR3に対して前
記したものの１つを表わす〕で示される化合物
との反応。R14が水素原子である、すなわち式
の化合物がアンモニアである場合、それは塩
化アンモニウムのような塩の形で使用するのが
有利である。R13は、例えば１〜6Cアルコキシ
基、例えばメトキシ基又はエトキシ基であるこ
とができる。この反応は、稀釈剤又は溶剤中、
例えばメタノール又はエタノール中で実施する
ことができる。この反応は、一般に周囲温度で
行なわれるが、場合によつては熱を適用するこ
と、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱するこ
とによつて促進又は完結することが必要であ
る。 (b) R4が式NHR7の基を表わし、R3とR7が複素
環系を形成するために結合しているような化合
物に対する、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わし、R13は置換可能な基を表わ
す〕で示される化合物と、２個の隣接する員を
５−又は６員の炭素環又は複素環に加入するこ
とができ、その中で鎖が環化されたアミジンを
形成するような方法で官能化されている２−、
３−又は４−原子鎖を有する化合物との反応。
R13は、例えばアミノ基又は１〜6Cアルコキシ
基、例えばメトキシ基又はエトキシ基であるこ
とができる。特殊な環系に対するこの一般的な
反応を次の実施例により詳説する。形成される
べき環が置換されていてもよいイミダゾール環
である場合、R13が置換可能な基である式の
化合物を、式： 〔式中、R14、R15及びR16はそれぞれ水素原
子を表わすか又は複素環系上の場合による置換
基を表わし、R17及びR18は１〜6Cアルキル基、
例えばメチル基又はエチル基を表わすか、又は
R17とR18は、エチレン基又はプロピレン基を
形成するために結合している〕で示される化合
物と、例えば例111〜例120を含めて例３、例
８、例34、及び例123に詳説されているように
反応させる。形成されるベき環が置換されてい
てもよい１−イミダゾリン環である場合、R13
が置換可能な基である式の化合物を、式： HNR14−CHR15−CHR16−NH2 〔式中、R14、R15及びR16はそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される化合物と、例えば例
16に詳説されているように反応させる。形成さ
れるべき環が４位にヒドロキシ基を有する置換
されていてもよいピリミジン環である場合、
R13がアミノ基である式の化合物を、式XI： R17OCO−CHR15−CO−R16 XI 〔式中、R15、R16及びR17はそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される化合物と、例えば例
５、例９、例11、例12、例23、例24、例29、例
32及び例35〜例66に詳説されているように反応
させる。形成されるべき環が４位にアミノ基を
有するピリミジン環である場合、R13がアミノ
基である式の化合物を、２−クロルアクリロ
ニトリルと反応させる。本発明方法は、稀釈剤
又は溶剤中、例えばメタノール又はエタノール
中で行なうことができ、かつ熱を適用するこ
と、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱するこ
とによつて促進又は完結させることができる。
式の化合物を使用する場合、この反応は、２
過程で行なうのが有利であり、この場合第２の
過程は、鉱酸、例えばHClを添加することによ
つて開始される。２−クロルアクリルニトリル
を出発物質として使用する場合、この反応は、
トリエチルアミンの存在下で行なうことができ
る。 (c) R4が式NHR7の基を表わし、かつR3とR7が
５位でアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒ
ドロキシ基、アリール基、アリールアルキル
基、カルボキアルキル基、アルコキシカルボニ
ルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロ
アリールアルキル基、フリル基、チエニル基、
ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、
イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジ
アゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基又
はピリミジル基によつて置換された１，２，４
−トリアゾール環を形成するために結合してい
るような化合物に対する、式XII： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わし、R19は１〜6Cアルキル基、
トルフルオルメチル基、ヒドロキシ基、１〜
6Cアルコキシ基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、
３〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール
−（１〜6C）アルキル基、フリル基、チエニル
基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル
基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オキ
サジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル
基又はピリミジル基を表わす〕で示される化合
物の環化。この方法は、式XIIの化合物を稀釈剤
又は溶剤の存在下で、例えば50℃〜200℃の温
度で加熱することによつて実施することができ
る。また、この方法は、稀釈剤又は溶剤中、例
えばエタノール中で、稀釈剤又は溶剤の沸点で
行なうこともできる。 (d) R3がカルバボイル基を表わすような化合物
にする、R3がシアノ基を表わす相当する化合
物の加水分解。この方法は、例えばアルコール
性稀釈剤又は溶剤、例えばメタノール又はエタ
ノール中、又はこれらと、溶解したHClガスを
含有するクロロホルムとの混合物中で、少なく
とも１当量の水の存在下で実施することができ
る。 (e) Ａに装入された基が酸素原子もしくは硫黄原
子又はNH基もしくはＮ−アルキル基を表わす
ような化合物に対する、式又は： で示される化合物と、それぞれ式又は
： 〔上記四式中、R1，R2，R3，R4及びＸ環は
それぞれ前記のものを表わし、Ｇは酸素原子も
しくは硫黄原子又はNH基もしくはＮ−アルキ
ル基を表わし、R13は置換可能な基を表わし、
A1とA2は直接結合を含めてＡの断片を表わし、
かつA1−Ｇ−A2の場合には前記Ａの定義に包
含される〕で示される化合物との反応。R13
は、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭
素原子又は沃素原子である。R13がＸ環に直接
に結合している場合、R13は、例えばメチルス
ルフイニル基又はメチルスルホニル基であるこ
とができる。この方法は、稀釈剤又は溶剤中、
例えばｔ−ブタノール中で行なうことができ、
この反応は、熱を適用すること、例えば稀釈剤
又は溶剤の沸点に加熱することによつて促進又
は完結することができる。Ｇが酸素原子又は硫
黄原子である場合、反応は、塩基の存在下で行
なうのが有利である。稀釈剤又は溶剤がｔ−ブ
タノールである場合、塩基は、ナトリウムｔ−
ブトキシドであることができる。 (f) R4が式NHR7の基を表わし、かつR7が水素
原子を表わすような化合物に対する、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される化合物と、式
： R3−NH2 〔式中、R3は前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物との反応。この反応は、稀釈剤又は
溶剤中、例えばｎ−プロパノール又はｔ−ブタ
ノール中で行なうことができ、かつ熱を適用す
ること、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱す
ることによつて促進又は完結することができ
る。 (g) Ｚが窒素原子を表わすような化合物に対す
る、式： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕
で示される化合物と、式： 〔式中、Ａ、R3及びR4はそれぞれ前記のもの
を表わし、R13は置換可能な基を表わす〕で示
される化合物との反応。R13は、例えばハロゲ
ン原子、例えば塩素原子、臭素原子又は沃素原
子である。 (h) 適当なチオ尿素、又はその１〜6CS−アルキ
ル（例えばＳ−メチル）又はＳ−ベンジル誘導
体、又はこのような誘導体の塩を、適当なアミ
ンと反応させることによるＸ環に結合したグア
ニジン基の構成。式１の化合物中のグアニジン
基は、３個の窒素原子を有し、その各原子は、
異なる置換基を有する。従つて、この反応で使
用するのに適当なアミンは、アンモニア、式
R1，R2NH（但し、R1及びR2は前記のものを表
わす）のアミン又は式XI： 〔式中、Ｘ環、Ａ，R3及びR4はそれぞれ前
記のものを表わす〕で示されるアミンであるこ
とができる。この反応は、稀釈剤又は溶剤中、
例えばメタノール又はエタノール中で行なうこ
とができる。多くの場合には、酸化鉛、酸化第
二水銀又は次亜塩素酸ナトリウムのような触媒
を使用するのが有利である。この反応は、周囲
温度で行なうことができるか又は熱を適用する
こと、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことによつて促進又は完結することができる。 (i) 適当なシアナミドを結当なアミンと反応させ
ることによるＸ環に結合したグアニジン基の構
成。式の化合物中のグアニジン基は、非置換
窒素原子１個を有するにすぎないので、２個の
適当なアミン、すなわち式R1，R2NH（但し、
R1及びR2は前記のものを表わす）のアミン又
は前記式XIのアミンが存在する。 (j) R4が式NHR7の基を表わし、かつR3とR7が
５位でアミノ基又はヒドロキシ基によつて置換
された１，２，４−トリアゾール環、又は４位
でアミノ基又はヒドロキシ基によつて置換され
た１，３，５−トリアジン環及び６位で水素原
子又はアルキル基、トルフルオルメチル基、ア
リール基、アリールアルキル基、アルコキシカ
ルバボニルアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ヘテロアリールアルキル基、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサ
ゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル
基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピ
ラゾリル基もしくはピリミジル基によつて置換
された１，３，５−トリアジン環を形成するた
めに結合しているような化合物に対して、式
XII： 〔式中、R1、R2、Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わし、R13は置換可能な基を表わ
す〕で示される化合物を、それぞれヒドラジン
又は式XII： 〔式中、R20は水素原子を表わすか又は１〜
6Cアルキル基、トルフルオルメチル基、６〜
10Cアリール基、７〜11Cアリールアルキル基、
２〜6Cアルコキシカルバボニルアルキル基、
１〜6Cヒドロキシアルキル基、ヘテロアリー
ル−（１〜6C）アルキル基、フリル基、チエニ
ル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリ
ル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オ
キサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリ
ル基又はピリミジル基を表わす〕で示される化
合物と反応させ、その後に必要に応じてこうし
て形成された１，２，４−トリアゾール環又は
１，３，５−トリアジン環上のアミノ基を標準
法によつてヒドロキシ基に変換すること。R13
は、例えば１〜6Cアルコキシ基、例えばメト
キシ基であることができる。その後のヒドロキ
シ基へのアミノ基の変換は、例えば加水分解又
はジアゾ化、引続き加水分解によつて実施する
ことができる。 (k) Ｘ環がチアゾール環を表わすような化合物に
対する、式： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕
で示される化合物と、式： 〔式中、R3及びR4は前記のものを表わし、
Halは塩素原子又は臭素原子を表わし、R21は
水素原子を表わすか又はチアゾール環上の場合
による置換基を表わす〕で示される化合物との
反応。この反応は、アセトンのような稀釈剤又
は溶剤中で行なうことができかつ熱を適用する
こと、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことによつて促進又は完結することができる。 本発明方法により遊離塩基の形の式の化合
物を製造しかつ酸付加塩を必要とする場合に
は、遊離塩基の形の式の化合物を製薬学的に
認容性のアニオンを提供する酸と反応させる。 本発明方法の幾つかに対して出発物質を製造す
るために重要な中間体は、前記方法(f)で使用する
ための式の出発物質である。この出発物質
は、２個の側鎖を適当なＸ環上で別々に構成する
ことによつて製造することができる。従つて、左
手の側鎖は、ニトロ基をアミノ基に還元し、この
アミノ基を、式R1，R2N＝Ｃ＝Ｓ（但し、R1及び
R2は前記のものを表わす）のイソチオシアネー
トと反応させ、最後に得られるチオ尿素をアンモ
ニアと、酸化第二水銀の存在下で反応させること
によつて構成することができる。右手の側鎖を構
成する方法は、Ｘ環の性質、Ａを結合するＸ環内
の原子（炭素原子又は窒素原子）の性質及びＡ鎖
中に装入される原子又は基の存在又は不在に応じ
て変化しうる。Ａが装入基を有さないか、又は装
入基がフエニレン基でありかつＺが炭素原子であ
る場合には、Ｘ環を既に一定の場所で右手の側鎖
と一緒に構成するのが好ましい。従つて、例えば
Ｘ環がピリミジン環である場合、それは、例えば
例12及び例21に詳説されているように、適当に置
換されたアミジンを２−クロルアクリロニトリル
と反応させ、相当する４−アミノピリミジン誘導
体を得ることによつて形成することができる。Ａ
中の装入基がシクロアルキレン基である場合、Ａ
鎖は、相当するシクロアルケ−２−エノンに共役
付加することによつて構成することができる。Ａ
中の装入基がビニレン基又はエチニレン基である
場合、Ａは、標準のカツプリング法によつて二重
又は三重結合を形成することによつて装入するこ
とができる。Ａ中の装入基が酸素原子もしくは硫
黄原子又はNH基もしくはＮ−アルキル基である
場合、右手の側鎖は、例えば例１、例２、例11、
例24、例32及び例34に詳説されているように、前
記方法(e)と同じ方法によつて構成することができ
る。Ｚが窒素原子である場合、右手の鎖は、例え
ば例６、例８、例27及び例29に詳説されているよ
うに前記方法(g)と同じ方法によつて形成すること
ができる。 前記方法(a)で使用するための式（但し、R12
は水素原子を表わし、R13はアルコキシ基を表わ
す）の出発物質、又は前記方法(b)で使用するため
の式（但し、R13はアルコキシ基を表わす）の
出発物質は、例えば例１、例３、例４、例６、例
８、例10、例11、例12、例13、例21、例23、例
24、例26、例29、例32及び例34に詳説されている
ように、式の出発物質から、式R13−OH
の稀釈剤又は溶剤中で無水HClで処理することに
よつて製造することができる。 前記方法(c)で使用するための式XIIの出発物質
は、式（但し、R13は置換可能な基を表わす）
の出発物質から、式： H2NNHCOR19 〔式中、R19は前記のものを表わす〕で示され
る化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。 前記方法(e)で使用するための式又はの出
発物質及び前記方法(g)で使用するための式XIの
出発物質は、適当に置換されたＸ環上で置換グア
ニジン基を構造することによつて製造することが
できる。 前記方法(h)又は(i)で使用するための式XIの出
発物質は、右手の鎖が第１に構成されている式
又はの化合物の製造に対する前記方法、引続き
前記方法(a)又は(b)のいずれか一方を使用すること
によつて製造することができる。 前記方法(i)で使用するための式XIのアミノに
相当するシアナミドは、式XIの化合物を臭化シ
アンと反応させることによつて製造することがで
きる。 前記方法(j)で使用するための式XIIの出発物質
は、R12が水素原子である式の化合物及びプロ
トン化された形で結合している窒素をシアナミド
と反応させることによつて製造することができ
る。 前記したように、本発明によるグアニジン誘導
体は、ヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動物
の胃酸分泌を抑制し、したがつてストレツス性潰
瘍ならびに外傷による胃腸出血を含めて消化性潰
瘍及び胃液酸度によつて誘発又は追発される他の
症状の治療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗質の活量は、標準試験
で、例えばモルモツトの自発的に博動する右心房
内でヒスタミン誘発されたプラスの変時性応答を
抑制するための式の化合物の能力によつてか又
は腔壁細胞の酸空間内へのアミノピリンのヒスタ
ミン誘発された取込みを抑制するための式の化
合物の能力によつて証明することができる。 モルモツトの心房試験は、次のようにして実施
される： モルモツトの右心房を1gの張力（等長）で酸
素添加（0295％、CO25％）されたクレブス−ヘ
ンゼライト（Krebs−Henseleit）緩衝液
（pH7.4）を含有する熱平衡に制御（30℃）され
た組織浴（25ml）中に懸吊する。この組織を１時
間にわたり安定にし、その間にそれを２〜４回洗
浄する。個々の収縮をストレンゲージカツプラー
を通してフオースーデイスプレースメント−トラ
ンスデユーサーで記録し、瞬間的な速度をカルジ
オタコメーターで監視する。ヒスタミン１マイク
ロモルに対する制御応答を組織を３回洗浄しかつ
基礎速度に再平衡させた後に得る。15分間の再平
衡後、試験化合物を添加して所望の最終濃度にす
る。化合物ヒスタミン（１マイクロモル）を添加
してから10分後、再び化合物ヒスタミン（１マイ
クロモル）を添加し、拮抗質の存在下でのヒスタ
ミンに対する応答をヒスタミン制御応答と比較す
る。結果をヒスタミン制御応答の百分率として表
わす。その後に、Ｈ−２拮抗質の明白な解離定数
を標準手段によつて測定する。 アミノピラン試験は、次のようにして実施され
る： ニユージーランド産の白ウサギからの胃粘膜を
下方にある筋肉から切除し、緩衝液１〔１当り
NaCl（8.007g）、KCl（0.201g）、Na2HPO4
（0.113g）、KH2PO4（0.204g）、CaCl2.2H2O
（0.132g）、MgCl2（0.101g）及びグルコース（1g）
を含有し、NaOHでpH7.4に調節〕中で洗浄す
る。この組識を最後に切断し、緩衝液１中に懸吊
し、かつ３回緩衝液１で洗浄する。次に、この組
織を分散液媒体〔緩衝液１（100ml）中の膠原酵
素（Sigma Chemical Co.社、Ｖ型；100mg）及
び牛血清アルブミン（Miles Laboratories Ltd.
社、Ｖ画分；100mg）；組織の正味重量10g当り50
ml〕中に懸吊し、酸素雰囲気下で撹拌しながら30
℃及びpH7.4（連続的に監視することによつて保
持）で恒温保持する。30分後、この組織を静置
し、上澄み液を除去する。新しい分散液媒体（組
織の湿つた重量10g当り50ml）を添加し、組織を
40〜60分後に腺及び全細胞中に広汎に分散させな
がら恒温保持を連続させる。組織の幾つかの残留
する大きい断片をナイロンメツシユを通して過
することによつて除去する。腺と細胞との混合物
を200×ｇで遠心分離することによつて捕集し、
１％牛血清アルブミン（Miles Laboratories
Ltd.社、Ｖ画分）を含有する緩衝液１中に懸濁さ
せる。最後に、この細胞及び腺を３回緩衝液１で
洗浄し、緩衝液２〔NaOHでpH7.4に調節された
イーグルズ（Ea−gles）MEM（500ml）、アプロ
チニン（SigmaChemical Co.社、10mg）及び
HEPES（２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル〕エタンスルホン酸；150ミ
リモル、20ml）を含有；組織の湿つた重量10g当
り150ml〕中に懸濁させる。この組織懸濁液を酸
素雰囲気下で32℃で使用前に少なくとも１時間撹
拌する。この組織懸濁液を試験化合物及びジメチ
ルアミノ基（0.1μCi／ml）上でC14で標識付けさ
れたアミノピリジン（10マイクロモル）と一緒に
20分間恒温保持する。次に、アミノピリンの取込
みをヒスタミン及びホスホジエステラーゼ阻止剤
ICI63197（“Biochem.Soc.Special Publication”、
第１巻、1973年、第127頁〜第132頁）を添加する
ことによつて刺激し、それぞれ10-5モル及び５×
10-7モルの最終濃度にする。18分後、この細胞／
腺をガラス繊維フイルターを通して懸濁液を過
することによつて恒温保持された媒体から分離す
る。この細胞／腺を迅速（＜10秒）に３回氷冷却
された緩衝液１で洗浄する。組織によつて保持さ
れたC14アミノピリンをシンチレーシヨン計数器
で測定し、試験化合物によつて取込まれた阻止度
を対照試料と関連させて計算する。次に、阻止度
50％を与える試験化合物の濃度を種々の濃度で行
なう一連の試験から図式により計算する。 本明細書中で例示される全ての化合物をモルモ
ツトの心房試験か又はアミノピリン試験で試験し
た。モルモツトの心房試験で試験される全てのも
のは、10マイクロモルの浴濃度でか又はそれより
も低い浴濃度で活性であり、より活性の化合物
は、この濃度で応答の完全な阻止を示す。アミノ
ピリン試験で試験される全てのものは、３マイク
ロモルの濃度でか又はそれよりも低い濃度でアミ
ノピリンの取込みの阻止度50％を生じた。 胃酸分泌の抑制は、標準試験で、例えば静脈
内、胃内又は経口的に投与される場合、例えば胃
瘻管又は神経支配除去された基底部嚢により提供
されるネズミ、又はイヌ（この胃液分泌は、分泌
促進剤、例えばヒスタミン、ペンタガストリン、
ベンタネコール又は食物を投与することによつて
刺激される）の酸性胃液の分泌を抑制するための
式の化合物の能力によつて証明することができ
る。 ネズミの場合の試験は、次のようにして実施さ
れる： 雌のネズミ（200〜230g）にウレタン（1.5g／
Kg）を筋肉内投与することによつて麻酔をかけ、
気管カニユーレを挿入する。軟質チユーブを食道
を通して胃内に入れ、頚部のひもによつて保持す
る。マルチオリフイスプラスチツク管（直径３
mm）を十二指腸を切開することにより、胃の腔部
内に入れ、幽門結紮法の代りに圧縮めする。食塩
水（NaCl9g／ｌ）を食道カニユーレを介して７
ml／分の速度で胃に潅流し、幽門出口から10分間
でビーカーに捕集する。酸分泌を比Ｈ−２働筋質
ジマプリツト（dimaprit）を10mg／Kgの増量で
皮下投与し、引続きそれを30mg／Kg時注射する
ことによつて刺激させる。酸の生産量を
NaOH20ミリモルによるpH6.4の終点で10分間試
料を滴定することによつて計算する。分泌がプラ
トー（５％以内で３つの連続的読み取り）に到達
した場合には、試験化合物を左外部の頚静脈内に
位置するカニユーレを介して静脈内に投与する。
次に、分泌をさらに２時間測定する。各試験化合
物の貯蔵溶液を製造し（DMSO中で10mg／ml）、
適当な稀釈溶液を１ml／Kgの用量で注射すること
ができる食塩水で製造する（DMSO＜２％）。 慢性瘻に冒されたイヌの場合の試験は、次のよ
うにして実施される： 慢性胃瘻に冒された雌の純血種のビーグル犬
（９〜12Kg）を任意量の水と一緒に１晩中留めて
おく。実験の間、犬をある程度自由にして立つた
ままの状態で拘束する。静脈内経路によつて試験
化合物を研究する場合には、瘻を開き、30分間基
礎分泌の不在を確認した後に食塩水（15ml／時）
中の分泌促進剤（ヒスタミン0.5マイクロモル／
Kg／時又はペンタガストリン2μg／Kg／時）の連
続的静脈内注射を開始する。胃酸試料を15分おき
に捕集する。各試料の容量を測定し、アリコート
１mlを滴定し、NaOH100ミリモルで中和し、酸
濃度を測定する。分泌のプラトーが達成された場
合（１〜２時間）、食塩水中の試験化合物を静脈
内投与し、胃酸試料をさらに２〜３時間捕集し、
その間に分泌促進剤の注入は不断に連続される。 胃内経路によつて試験化合物を研究する場合に
は、30分間基礎分泌の不在を確認し、水中の
0.5w／ｖ％、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及び0.1w／ｖ％“トウイーン（Tween）”80
（“Tween”は登録商標である）の25ml中に含ま
れる試験化合物を瘻管投与プラグを通して胃内に
点滴注入する。１時間後、瘻管を再び切開し、前
記のように分泌促進剤の静脈内注射を直ちに開始
する。胃酸試料を前記のように測定し、プラトー
への酸分泌の接近を投与使用薬だけを胃内に投与
した対照物のプラトーへの酸分泌の接近と比較す
る。 経口経路によつて試験化合物を研究する場合に
は、ゼラチンカプセル中の試験化合物を水15mlと
一緒に投与する。１時間後、瘻管を開き、分泌促
進剤の静脈内注射を直ちに開始する。胃酸試料を
前記のように測定し、プラトーへの酸分泌の接近
を投与してない対照動物のプラトーへの酸分泌の
接近と比較する。 神経支配除去された基底部嚢を有するイヌの場
合の試験は、次のようにして実施される： 雄のビーグル犬（14〜22Kg）にルデイツク
（Rudick）他の方法によつて基底腺部の迷走神経
支配除去された嚢を得る。（“J.Surg.Res.”1967
年、第７巻、第383頁）。この動物を４〜６週間で
手術から回復させ、通常よりもさらに２〜３ケ月
前に分泌応答のテーブルトレーニング及び標定を
配慮する。このイヌを使用前に23時間空腹にさせ
（水の任意量）、実験の間三角布で軽く拘束する。
嚢を熱水で洗浄した後、ヒスタミンを10μg／分
の速度で皮下に注射する。働筋質のこの用量は、
使用される全てのイヌにおいて酸生産量の最大下
（最大値の60〜90％）の増大を生ぜしめる。嚢分
泌物を目盛を付けたガラス製試験管中に15分間で
捕集し、その容量を測定して最も近い0.1mlを得
る。試料500μlを食塩水５mlで稀釈し、滴定し、
NaOH100マイクロモルでpH7.0に変える。全部
の酸生産量を酸濃度と、分泌液の容量との積から
計算する。化合物は、頭静脈を介して静脈内に
（0.1ml／Kg）投与されるか又は分泌プラトー（10
％内で３回の連続的読み取り）が達成された場合
にゼラチンカプセルで経口的に投与される。分泌
物を３時間測定し、引続き試験化合物を投与す
る。 心房及びアミノピリンの試験で得られる結果
は、ネズミ及びイヌの試験の場合の活量の予備報
告である。 明白な毒性又は副次的効果は、ネズミ又はイヌ
の試験の間認められなかつた。化合物３−メチル
−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジン）ピラゾール−１−イル〕
ブチル）−１，２，４−トリアゾール、４−ヒド
ロキシ−５−メチル−２−（４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）ピリ
ミジン、５−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，
２，３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジ
ノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕ブ
チル）−１，２，４−トリアゾール、４−ヒドロ
キシ−５−メチル−２−（３−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−６−イルチオ〕プロピル）ピリミジン及び４
−ヒドロキシ−５−メチル−２−〔４−（４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕ピリミド−２−イル）ブチル〕ピリミジンを
２匹の麻酔投与したラツトでび４匹の意識あるマ
ウスの群にそれぞれ10回及び100回、麻酔投与し
たラツトの胃液分泌の阻止率約50％を生じるよう
な用量（mg／Kg）で静脈内投与した。中毒症状
は、投与した動物の何れにも認められなかつた。 本明細書中で例示された多数の化合物は、数時
間ピーク抑制の減少を殆んど示さないか又は全く
示さない酸分泌の抑制を示す。 公知のＨ−２受容体拮抗質中のＮ−メチルシア
ノグアニジン基は、潜在的に哺乳動物の体内で発
癌性のＮ−ニトロソＮ−メチルシアノグアニジン
基に変化しうる（プール（Pool）他、
“Toxicology”、1975年、第15巻、第69頁）。本発
明による化合物中の相応する基、Ｃ（R4）＝NR3
は、R4がNHR7でありかつR3とR7がトリアゾー
ル環、イミダゾール環又は４−ヒドロキシピリミ
ジン環を形成するために結合している場合にpH
範囲１〜４で亜硝酸との反応に抵抗を示す
（Baum他、“J.Chem.Research”、（Ｓ）、1980年、
第212頁〜第213頁）。 本発明によれば、本発明によるグアニジン誘導
体を非毒性の製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持
剤と組合せてなる製薬学的組成物が得られる。 この製薬学的組成物は、公知技術により、例え
ば錠剤、カプセル剤、水溶液もしくは油溶液又は
水性懸濁液もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散可
能な粉末剤、坐薬、滅菌された注射可能な水溶液
もしくは油溶液又は水性懸濁液もしくは油性懸濁
液、ゲル、クリーム、軟膏又はローシヨンの形に
処方することができるという目的のために、例え
ば経口、直腸、非経口的又は局所的投与に対して
好適な形であることができる。 式のグアニジン誘導体以外に、経口、直腸又
は非経口的投与のために本発明によれば、製薬学
的組成物は、制酸剤、例えば水酸化アルミニウム
−水酸化マグネシウム混合物；ペプシン中和酵
素、例えばペプスタチン；他のヒスタミンＨ−２
拮抗質、例えばシメチジン又はラニチジン；潰瘍
癒合剤、例えばカルベンオキソロン又は蒼鉛塩；
抗炎症剤、例えばイブプロフエン、インドメタシ
ン、ナプロキセン又はアスピリン；プロスタグラ
ンジン、例えば16，16−ジメチルプロスタグラン
ジンE2；古典的な抗ヒスタミン剤（ヒスタミン
Ｈ−１拮抗質）、例えばメピラミン又はジフエン
ヒドラミン；コリン抑制剤、例えば臭化アトロピ
ン又はプロパンテリン；不安解消剤、例えばジア
ゼパム、クロルジアゼポキシド又はフエノバルビ
タールから選択される１個又はそれ以上の公知の
薬剤を含有することもできるか、又は該薬剤と一
緒に投与することができる。 局所的投与のために本発明によれば、製薬学的
組成物は、グアニジン誘導体以外に、１種類又は
それ以上の古典的な抗ヒスタミン剤（ヒスタミン
Ｈ−１拮抗質）、例えばメピラミン又はジフエニ
ルヒドラミン及び／又は１種類又はそれ以上のス
テロイド性抗炎症剤、例えばフルオキノロン又は
トリアムキノロンを含有することもできる。 局所的投与のための処方は、本発明によるグア
ニジン誘導体１〜10w／ｗ％を含有することがで
きる。本発明によれば好ましい製薬学的組成物
は、単位用量の形、例えばグアニジン誘導体5mg
〜500mgを含有する錠剤又はカプセル剤で経口投
与に対して好適なものであるか、又は静脈内、皮
下又は筋肉内注射に対して好適な、例えばグアニ
ジン誘導体0.1w／ｗ％〜10w／ｗ％を含有する滅
菌された注射可能なものである。 本発明によれば、製薬学的組成物は、通常、用
量濃度に応じてシメチジンと相対的に本発明によ
るグアニジン誘導体の作用の効力及び期間を配慮
することにより、シメチジンに対して使用される
方法と同じ一般的方法で消化性潰瘍及び胃液酸度
によつて誘発又は追発される他の症状を治療する
ためにヒトに投与される。従つて、各患者は、グ
アニジン誘導体5mg〜500mg、好ましくは10mg
〜100mgの経口用量又はグアニジン誘導体0.5mg
〜50mg、好ましくは2mg〜20mgの静脈内、皮下
もしくは筋肉内用量を受け入れ、この場合この組
成物は、１日当り１〜４回、好ましくは１回投与
される。直腸用量は、経口用量とほぼ同量であ
る。この組成物は、それが１日当り１〜４回投与
される場合に有効量の数倍であるグアニジン誘導
体量を含有する際、あまり頻繁に投与することは
できない。 本発明を次の実施例によつて詳説するが、本発
明はこれによつて限定されるものではない。核磁
気共鳴スペクトルは、内部標準としてのテトラメ
チルシラン（δ＝０）に対してδで記載されてい
る（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝
四重項、ｍ＝多重項、br＝広幅）。次の短縮形が
使用される： HOAc ＝酢酸 DMF ＝ジメチルホルムアミド エーテル ＝ジエチルエーテル DMSO ＝ジメチルスルホキシド MeOH ＝メタノール EtOH ＝エタノール THF ＝テトラヒドロフラン EtOAc ＝酢酸エチル 注意事項は、３−ニトロピラゾール（例６）及び
４−ニトロトリアゾール（例８）の双方に爆発の
危険があるという事実に対して記載されている。 例 １ MeOH（15ml）中の４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（0.65g）及び
エーテル（30ml）の溶液を０℃でHClガスで飽和
し、次いで０℃で18時間放置した。この溶液を蒸
発乾涸し、イミノ−エーテルの残滓をMeOH（10
ml）中のナトリウムメトキシド（0.22g）の溶液
で処理した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
（0.21g）、MeOH（10ml）及びナトリウムメトキシ
ド（0.16g）の混合物を添加し、この混合物を室
温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。この残
滓を水とEtOAcとの間に分配し、このEtOAcを
乾燥し、かつ蒸発乾涸した。この残滓を分取薄層
クロマトグラフイーによつてメルク（Merck）
GF254板で展開剤としてのEtOAc／MeOH／ア
ンモニア（比重0.88）６：１：0.5V／Ｖ／Ｖを用
いて精製し、ビス酸性マレイン酸塩としての特性
を示す４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミドー２−イルチ
オ〕−１−オキシイミノブチルアミン（0.48g）
（融点137℃〜139℃）を生じた。 前記方法で使用するための出発物質は、次のよ
うにして製造することができる： EtOH（２ml）中の４−クロルブチロニトリル
（0.23g）を05NNaOH水溶液（５ml）中の２−チ
オシトシン（0.25g）の溶液に添加し、この混合
物を18時間撹拌した。４−クロルブチロニトリル
（0.23g）のもう１つの部分を添加し、この混合物
をさらに24時間撹拌したこの溶液を真空中で濃縮
して２mlにし、冷却し、結晶性沈澱物を捕集し、
４−〔４−アミノピリミド−２−イルチオ〕ブチ
ロニトリル（0.3g）（融点99℃〜100℃）を生じ
た。 ４−〔４−アミノピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.25g）、アセトニトリル（３ml）
及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（021g）の混合物を70℃で72時間撹拌
し、次いで蒸発乾涸した。この残滓をエーテルと
石油エーテル（沸点60℃〜80℃）との混合物から
結晶させ、４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イ
ルチオ〕ブチロニトリル（0.37g）（融点125℃〜
126℃）を生じた。 ４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕チオウレイド）ピリミド−２−イルチオ〕
ブチロニトリル（0.32g）、飽和エタノール性アン
モニア（20ml）及び黄色の酸化第二水銀（0.5g）
の混合物を室温で20時間撹拌し、次いで過し、
液を蒸発乾涸した。この残滓をアセトンと石油
エーテル（沸点60℃〜80℃）との混合物から再結
晶させ、４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチロニトリル（0.29g）（融点137℃）を生
じた。 例 ２ ６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ヘ
キサンニトリル（173mg）、ヒドロキシルアミノ
塩酸塩（35mg）、K2CO3（70mg）及びｎ−プロパ
ノール（５ml）及び混合物を還流下で蒸気浴上で
４時間加熱した。更に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（70mg）及びK2CO3（140mg）を添加し、この
混合物を還流下でさらに18時間加熱し、次いで蒸
発乾涸した。この残滓をINHClに溶解し、この
溶液をEtOAcで洗浄し、次いで10N NaOHで塩
基性にした。この混合物をEtOAcで抽出し、抽
出液を乾燥し、かつ蒸発乾涸した。EtOAc中の
残滓の溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に添
加し、沈殿した塩を捕集し、EtOHから再結晶さ
せ、６−〔４−（２−〔２，２，２トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕−
１−オキシイミノヘキシルアミンビスマレイン酸
−水素塩（75mg）（融点156℃〜158℃（分解））
を生じた。 前記方法で使用するための出発物質は、例１の
ブチロニトリルに対して記載された方法と同じ方
法で製造することができる。 例 ３ MeOH（５ml）中の４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（1g）と、
CHCl3（５ml）との混合物に０℃で無水HClガス
をこの混合物が飽和するまで添加した。得られた
溶液を０℃で２日間放置し、次いで蒸発乾涸し
た。MeOH（５ml）中のイミノ−エーテルの残滓
にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
（0.7g）を添加した。この混合物を室温で７日間
放置し、次いで濃HCl（15ml）を添加した。次に、
この混合物を90℃で15分間加熱し、次いで蒸発乾
涸した。この残滓を水（20ml）に溶解し、この混
合物をNaOH水溶液で塩基性にした。この水性
混合物をEtOAc（２×20ml）で抽出し、有機相を
蒸発乾涸した。次に、この残滓を中圧液体クロマ
トグラフイーによつてシリカで溶離剤としての
CHCl3／MeOH／アンモニア水（比重0.880）
15：１：0.05V／Ｖ／Ｖを用いて精製した。適当
な留分を蒸発させ、残滓をアセトン中でマレイン
酸で処理し、２−（３−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルチオ〕プロピル）イミダゾールマレイン酸
二水素塩0.085g（融点168℃〜169℃）を生じた。 例 ４ MeOH（10ml）中の４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（1.5g）と、
CHCl3（20ml）との混合物に０℃で無水塩化水素
ガスをこの混合物が飽和になるまで添加した。こ
の溶液を０℃で２日間放置し、次いで蒸発乾涸し
た。この残滓を水（25ml）中のK2CO3（5g）の溶
液と、CHCl3（３×25ml）との間に分配した。次
に、合したCHCl3抽出液を蒸発乾涸し、この
MeOH（５ml）中のイミノ−エーテルの残滓に塩
化アンモニウム（0.25g）を添加した。この混合
物を周囲温度で２時間撹拌した後、この混合物を
蒸発乾涸し、残滓をエーテルで磨砕し、次のn.m.
r.スペクトル（d6DMSO）を有する４−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ〕ピリミド−２−イルチオ〕ブタンアミジン塩
酸塩を生じた： 9.1（bs，2H）、8.8（bs，2H）、8.1（ｄ，1H）、6.4
（ｄ，1H）、4.2（ｑ，2H）3.1（ｔ，2H）、2.5（ｍ；
DMSOを含む）、2.08（ｍ，2H）。 例 ５ アセト酢酸エチル（0.3g）と、MeOH（８ml）
中の水素化ナトリウム（油中の50W／Ｗ％分散
液；0.12g）との混合物に４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕ブタンアミジン塩酸塩
（0.7g）を添加し、この混合物を還流下で１晩中
加熱し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を中圧液
体クロマトグラフイーによつてシリカゲルで溶離
剤としてのCHCl3／MeOH／アンモニア水（比
重0.880）９：１：0.1V／Ｖ／Ｖを用いて精製し
た。適当な留分を蒸発させ、残滓をアセトニトリ
ルから再結晶させ、４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−（３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕プロピル）ピリミジン0.19g（融点200℃〜202
℃）を生じた。 例 ６ クロロホルム（10ml）中の５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラ
ゾール−１−イル〕バレロニトリル（0.94g）及
びMeOH（10ml）の溶液を０℃でHClガスで飽和
した。この混合物を５℃で24時間保持し、次に揮
発性物質を真空中で40℃で蒸発させた。得られた
シロツプ状物質を氷中で冷却し、氷冷却した炭酸
カリウム水溶液（10W／Ｖ％の50ml）で処理し
た。得られた油状沈殿物をクロロホルムで抽出
し、乾燥し（MgSO4）、かつ真空中で蒸発させ、
イミノーエーテルを油として生じた。このイミノ
エーテル（0.5g）をMeOH（５ml）に溶解し、こ
の溶液にアセチドラジド（0.173g）を添加した。
得られた溶液を20℃で48時間保持し、次に揮発性
物質を真空中で蒸発させ、シロツプ状物質を得、
これを結晶させ、エーテル／EtOH（９：1V／
Ｖ）で磨砕し、Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピラゾール−１−イル〕バレルアミジン
（融点142℃〜144℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： 水素化ナトリウムペースト状物質（液体パラフ
イン中の61W／Ｗ％懸濁液6.16g）を温度を20℃
〜30℃に保持するために外部で氷冷却しながら無
水DMF（150ml）中の３−ニトロピラゾール
（17.4g）の溶液に30分間で少量ずつ添加した。こ
の混合物を45分間撹拌し、この殆んど澄明な溶液
に５−ブロムバレロニトリル（25g）を25℃〜30
℃で30分間添加し、この混合物を４時間撹拌し
た。水（450ml）及びEtOAc（450ml）を添加し、
上相を分離し、乾燥し（MgSO4）、かつ真空中で
蒸発させ、５−（３−ニトロ−ピラゾール−１−
イル）バレロニトリルと５−（５−ニトロピラゾ
ール−１−イル）バレロニトリルとの混合物であ
る油を生じた。この油を２つの部分15g宛に分
け、これをシリカカラム（直径3.5cm×長さ100
cm）で２気圧でEtOAc／60℃〜80℃石油エーテ
ル（３：7V／Ｖ）で溶離することによつて分別
した。１，５異性体をまず溶離し、引続き１，３
異性体を溶離した。５−（３−ニトロピラゾール
−１−イル）バレロニトリルは、融点32℃〜33℃
を有していた。 無水THF（200ml）中の５−（３−ニトロピラゾ
ール−１−イル）バレロニトリル（9.16g）の溶
液に炭素（1.8g）上の5W／Ｗ％パラジウムを添
加した。この混合物を20℃で水素雰囲気下で撹拌
した。水素3.2lを４時間で吸収した。触媒を別
し、液を真空中で蒸発させ、５−（３−アミノ
ピラゾール−１−イル）バレロニトリルを油とし
て生じた。 アセトニトリル（25ml）中の５−（３−アミノ
ピラゾール−１−イル）バレロニトリル（7.0g）
の溶液に２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（6.02g）を添加した。15分後、溶
剤を真空中で蒸発させ、５−（３−〔３−（２，２，
２−トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾ
ール−１−イル）バレロニトリルを白色の結晶性
固体（融点96℃〜98℃）として生じた。 前記チオ尿素（12.5g）をEtOH（120ml）中の
８モルのアンモニアに溶解した。酸化第二水銀
12.8gを添加し、この混合物を20℃で30分間撹拌
した。得られた混合物を過し、液を真空中で
蒸発させ、５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラドール−１−イ
ル〕バレロニトリルを油として生じた。この油の
試料をアセトンに溶解し、マレイン酸５モル当量
を添加した。エーテルを得られた澄明な溶液に添
加し、結晶性マレイン酸塩（融点123℃〜125℃）
を生じた。 例 ７ Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾー
ル−１−イル〕バレルアミジン（0.141g）を160
℃で12分間加熱した。得られたガラスをマレイン
酸（0.056g）を含有するアセトン（１ml）に溶解
した。エーテルを添加し、３−メチル−５−（４
−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕ブチル）−
１，２，４−トリアゾールのジマレイン酸塩（融
点125℃〜130℃）を晶出させた。 例 ８ MeOH（10ml）中の未精製のメチル５−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
バレルイミデート（0.5g）及びアミノアセトアル
デヒドジメチルアセタール（0.2ml）の溶液を室
温で１晩中撹拌した。この混合物を蒸発乾涸し、
残滓を濃HCl水溶液（10ml）に溶解し、この混合
物を蒸気浴上で10分間加熱した。この混合物を蒸
発させ、残滓を飽和NaHCO3水溶液で塩基性に
し、EtOAcで抽出した。この抽出液を2N HCl水
溶液で抽出し、酸性抽出液を2.5NNaOH 水溶
液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。この抽出
液を乾燥し（MgSO4）、濃縮して少量にし、これ
をアセトンの少量中のマレイン酸（0.36g）の溶
液で処理し、２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３
−トリアゾール−２−イル）ブチル）イミダゾー
ルマレイン酸二水素塩（融点137℃〜139℃）を生
じた。 出発物質は、次のようにして得ることができ
る： 無水DMF（135ml）中の４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール（23.0g）の撹拌溶液を室温で
鉱油（4.8g）中の水素化ナトリウム（4.8g）の分
散液で処理した。この混合物を30分間撹拌し、次
に５−ブロムバレロニトリル（33.0g）で処理し
た。この混合物を室温で１晩中撹拌し、次いで水
中に注入した。この生成物をEtOAc中に抽出し、
カラムクロマトグラフイーによつてシリカゲル
（１Kg）でEtOAc／石油エーテル（沸点60℃〜80
℃）（１：1V／Ｖ）で溶離する日ことによつて精
製し、５−（４−ニトロー１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）バレロニトリル22.3gを油とし
て生じた。 HOAc（20ml）中の５−（４−ニトロー１，２，
３−トリアゾール−２−イル）バレロニトリル
（1.0g）の溶液中の木炭上のパラジウム（5W／Ｗ
％；0.5g）の懸濁液を１気圧の水素下で水素420
mlが吸収されるまで撹拌した。この混合物を過
し、蒸発させ、５−（４−アミノ−１，２，３−
トリアゾール−２−イル）バレロニトリル0.85g
を油として生じた。 アセトニトリル（５ml）中の５−（４−アミノ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル（0.35g）及び２，２，２−トリフルオ
ルエチルイソチオシアネート（0.50g）の溶液を
室温で１晩中撹拌した。この混合物を蒸発させ、
残滓をトルエン／石油エーテル（沸点60℃〜80
℃）から再結晶させ、５−〔４−（３−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕チオウレイド）−１，
２，３−トリアゾール−２−イル〕バレロニトリ
ル0.50g（融点86℃〜88℃トルエンからの再結晶
後）を生じた。 アンモニア性EtOH（６モル：10ml）中の５−
〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
チオウレイド）−１，２，３−トリアゾール−２
−イル〕バレロニトリル（0.45g）の撹拌溶液を
室温で酸化第二水銀（0.6g）で処理した。この混
合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を過
し、蒸発させ、５−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕バレロニトリル0.41g
を生じた。 CHCl3（15ml）とMeOH（10ml）との混合物中
の未精製の５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕バレロニトリル（1.0g）の
溶液を０℃で塩化水素ガスで飽和した。この混合
物を密閉したフラスコ中で５℃で２日間保持し
た。この混合物を蒸発乾涸し、生成物を塩酸塩と
して生じた。この塩酸塩を飽和NaHCO3で水溶
液で塩基性にし、この混合物をCH2Cl2で抽出し
た。この抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発させ、
メチル５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕バレルイミデートを後精製する
ことなしに使用される油として生じた。 例 ９ MeOH（15ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕〕グアニジノ）−
１，２，３−トリアゾール−２−イル〕バレルイ
ミデート（1.0g）と塩化アンモニウム（0.18g）
との混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物
を蒸発乾涸し、未精製の５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕バレルアミジン
1.0gを油状塩酸塩として生じた。 蟻酸エチル（0.40ml）、プロピオン酸エチル
（0.57ml）、水素化ナトリウム0.25g）及び鉱油
（0.25g）、ならびにEtOH（４滴）の撹拌混合物を
還流下でエーテル（15ml）中で４時間加熱した。
この混合物を過し、残留する固体をMeOH（５
ml）中の５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル〕バレルアミジン塩酸塩
（0.5g）の溶液に添加した。この混合物を還流下
で18時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。この残滓
をEtOAcと水との間に分配した。この水相を分
離し、HOAcで酸性にし、NaHCO3水溶液で塩
基性にし、かつEtOAcで抽出した。この抽出液
を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾涸した。この残滓を
EtOAcで磨砕し、過し、４−ヒドロキシ−５
−メチル−２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕ブチル）ピリミジン
0.11gを酢酸塩（融点152℃〜154℃として生じた。
この液を濃縮して少量にし、これを少量のアセ
トン中のマレイン酸（0.06g）の溶液で処理し、
同じ生成物の別の0.17gをマレイン酸−水素塩
（融点173℃〜175℃）として生じた。 例 10 MeOH（15ml）中のアセチドラジド（0.23g）及
びメチル５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル〕グアニジノ）−１，２，3.
トリアゾール−２−イル〕バレルイミデート
（1.0g）の溶液を室温で５日間撹拌した。この溶
液を蒸発乾涸した。EtOH中のこの残滓の溶液を
還流下で18時間加熱し、次いで蒸発させ、粗製生
成物を生じた。この粗製生成物を中圧液体クロマ
トグラフイーによつてシリカゲルカラムで溶離剤
としてのCH2Cl2／MeOH／アンモニア水（比重
0.88）９：１：0.1V／Ｖ／Ｖを用いて精製し、５
−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，２，３，３
−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）−１，
２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）−１，
２，４−トリアゾール0.7gを油として生じた。ジ
（酸性マレイン酸塩）に変換された試料は、融点
109℃〜112℃を有していた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる。 アセトニトリル（20ml）中の５−（４−アミノ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル（2.2g）及び２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピルイソチオシアネート（2.3g）の溶
液を室温で１晩中撹拌した。この混合物を蒸発乾
涸し、残滓をEtOH及び石油エーテル（沸点60℃
〜80℃）で磨砕し、EtOHから再結晶させ、５−
〔４−（３−〔２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロピル〕チオウレイド）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕バレロニトリル2.7g（融点99℃
〜101℃EtOHからの再結晶後）を生じた。 アンモニア性MeOH（６モル；50ml）中の５−
〔４−（３−〔２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロピル〕チオウレイド）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）バレロニトリル（2.0g）の撹拌
溶液を室温で酸化第二水銀（2.5g）で処理した。
この混合物を室温で３日間撹拌し、次いで過
し、蒸発させ、未精製の５−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕バレロ
ニトリル2.0gを生じた。 CHCl3（15ml）とMeOH（10ml）との混合物中
の前記ニトリル（1.0g）の溶液を０℃で塩化水素
ガスで飽和した。この混合物を密閉したフラスコ
中で５℃で２日間保持した。次に、この混合物を
蒸発乾涸し、生成物を塩酸塩として生じた。
CH2Cl2中の塩酸塩の溶液を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発させ、メ
チル５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル〕グアニジノ）−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル〕バレルイミデート1.0gを
後製精することなしに使用される油として生じ
た。 例 11 蟻酸エチル（22.2g）、プロピオン酸エチル
（15.3g）、HtOH（１ml）、鉱油（15g）中のNaH
の50W／Ｗ％分散液及びエーテル（300ml）の混
合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を過
し、残滓をMeOH（150ml）に溶解し、この溶液
を４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリドー６−イルチオ〕ブタ
ンアミジン塩酸塩（38g）で処理した。この混合
物を加熱しながら還流下で５時間撹拌し、次いで
蒸発乾涸し、この残滓をエーテルとH2Oとの間
に分配した。この水相をPH１の酸性にし、エーテ
ルで洗浄し、次の飽和NaHCO3C水溶液で中和し
た。得られた沈殿物を捕集し、MeOHに溶解し、
この溶液をHClのエーテル性溶液で酸性にし、沈
殿した塩酸塩を捕集し、MeOHから再結晶させ、
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリドー６−イルチオ〕プロピル）ピリミ
ジンジ塩酸塩（融点244℃〜246℃（分解））を生
じた。 出発物質は、次のようにして得ることができ
る： ２−アミノ−６−ブロムピリジン（40g）を
EtOH中のベンジルメルカプタン（83.7ml）及び
ナトリウム（16.4g）の溶液に添加し、この混合
物を撹拌し、かつ還流下で72時間加熱した。この
混合物を蒸発乾涸し、残滓を水（1.4）と
EtOAc（700ml）との混合物と一緒に撹拌し、濃
塩酸水溶液でPH１の酸性にした。沈殿した固体を
捕集し、２−アミノ−６−ベンジルチオピリジン
塩酸塩（30g）（融点189℃〜191℃）を生じた。 NH3液（700ml）中の２−アミノ−６−ベンジ
ルチオピリジン塩酸塩の溶液を撹拌し、Na
（17.0g）を少量添加した。添加が完結した際、
NH4Cl（21.9g）を添加し、次にこの混合物を蒸発
乾涸した。この残滓をEtOH（100ml）とH2O（100
ml）との混合物に溶解し、この混合物を４−ブロ
ムブチロニトリル（23ml）で処理し、室温で18時
間撹拌した。この溶液を蒸発乾涸し、残滓を2N
HCl水溶液とエーテルとの間に分配した。この水
相を10N NaOH水溶液で塩基性にし、EtOAcで
抽出した。この抽出液をNa2SO4上で乾燥し、蒸
発乾涸し、後精製することなしに使用される４−
（２−アミノピリド−６−イルチオ）バレロニト
リル（36.1g）を生じた。 アセトニトリル（100ml）中の４−（２−アミノ
ピリド−６−イルチオ）ブチロニトリル（36g）
及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（22ml）の溶液を室温で18時間放置し
た。結晶性沈殿物を捕集し、冷たいEtOHで洗浄
し、４−〔２−（３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕チオウレイド）ピリドー６−イルチオ〕
ブチロニトリル（融点131℃〜133℃）を生じた。 ４−〔２−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕チオウレイド）ピリドー６−イルチオ〕ブ
チロニトリル（29g）、黄色の酸化第二水銀
（29g）及びEtOH（100ml）中のアンモニアの飽和
溶液の混合物を室温で24時間撹拌し、次いで過
した。この過を蒸発乾涸し、残滓も石油エーテ
ル（沸点60℃〜80℃）で磨砕し、捕集し、４−
〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリド−６イルチオ〕ブチロニトリ
ル（24g）（融点89℃〜91℃）を生じた。 CHCL3（150ml）中の４−〔２−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリドー
６−イルチオ〕ブチロニトリル（36.5g）及び
MeOH（150ml）の溶液をHClガスで０℃で飽和
し、次いで０℃で72時間保持した。この混合物を
蒸発乾涸し、この残滓をK2CO3水溶液とCHCl3と
の間に分配した。この水相をさらに２回CHCl3で
抽出し、合したCHCl3抽出液を乾燥し、蒸発乾涸
した。MeOH（200ml）中のこの残滓の溶液を
NH4Cl（8.6g）で処理し、この混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。この残滓をア
セトニトリルで磨砕し、不溶性物質を捕集し、後
精製することなしに使用される４−〔２−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリドー６−イルチオ〕ブタンアミジン塩酸塩
（38g）を生じた。ジ塩酸塩の特性を示す試料は、
融点118℃〜120℃を有していた。 例 12 蟻酸エチル（0.37g）、プロピオン酸エチル
（0.6g）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の50W／
Ｗ％分散液；0.5g）の混合物を還流下でEtOH
（１滴）を含有するエーテル（15ml）中で加熱し
た。２時間後、白色の沈殿物を乾燥条件下で別
し、還流下でMeOH（10ml）中の５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕バレルアミジン塩酸塩
（0.75g）と一緒に加熱した。次の、この混合物を
蒸発乾涸し、この残滓を希HOAc水溶液（20ml）
とEtOAc（10ml）との間に分配した。この水相を
分離し、このPHを重炭酸ナトリウム水溶液で約７
に調節した。 次に、この水性混合物をEtOAc（２×20ml）で
抽出し、このEtOAc相を合し、蒸発乾涸し、こ
の残滓を分取薄層クロマトグラフイーによつて溶
離剤としてのクロロホルム／MeOH／アンモニ
ア水（比重0.88）８：２：0.1V／Ｖ／Ｖの混合物
を用いて製精した。プレートから単離された適当
な物質は、アセトニトリルで磨砕した際に４−ヒ
ドロキシ−５−メチル−２−〔４−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ）
ピリミド−２−イル）ブチル〕ピリミジン0.1g
（融点210℃〜212℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： エチル５−シアノバレルイミデート（75g）を
塩化アンモニウム（26.4g）を含有する。MeOH
（200ml）中で18時間撹拌した。次に、この混合物
を過し、液を蒸発乾涸した。この残滓を還流
下でトリエチルアミン（285ml）及び２−クロル
アクリロニトリル（106g）を含有するEtOH（250
ml）中で加熱した。２時間後、この混合物を冷却
し、水（１）に添加し、PHをHOAcで４に調節
した。次に、この水性混合物を木炭で処理し、
過し、この液をEtOAc（300ml）で抽出した。
の水相を分離し、PHを水酸化ナトリウム水溶液で
９に調節した。次に、この水性混合物をEtOAc
（２×500ml）で抽出した。この合した抽出液を蒸
発乾涸し、残滓をアセトニトリルから再結晶さ
せ、５−（４−アミノピリミド−２−イル）バレ
ロニトリル16gを生じた。 ５−（４−アミノピリミド−２−イル）バレロ
ニトリル（30g）と、アセトニトリル（50ml）中
の２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（30g）との混合物を還流下で18時間加熱
した。次に、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を飽
和メタノール性アンモニアに溶解した。得られた
溶液を撹拌し、これに酸化第二水銀（48g）を添
加した。２時間後、この混合物を珪藻土を通して
過し、液を蒸発乾涸した。この残滓をエーテ
ルで磨砕し、固体生成物を別し、５−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２イル〕バレロニトリル39gを生
じた。 CHCl3（250ml）とMeOH（150ml）との混合物
中の５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バレ
ロニトリル（39g）の溶液を−10℃に冷却し、塩
化水素ガスで飽和した。次に、この混合物を０℃
で60時間放置した。次に、この混合物を蒸発乾涸
し、これに５℃に冷却した水（300ml）中の炭酸
カリウム（100g）の混合物を添加した。得られ
た混合物をCHCl3（２×200ml）で抽出し、合した
有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾涸した。
この残滓をMeOH（150ml）中で塩化アンモニウ
ム（7g）と一緒に撹拌した。３時間後、この混
合物を過し、これにエーテル（500ml）を添加
した。沈殿した固体を別し、後精製することな
しに使用される５−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕バレルアミジン塩酸塩30g）を生じた。 例 13 クロロホルム（40ml）及びMeOH（20ml）中の
４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブチ
ロニトリル（3g）に０℃で過剰の塩化水素ガス
を添加した。得られた混合物を室温で２日間放置
し、次いで蒸発乾涸した。この残滓をクロロホル
ム（３×50ml）を有する水（50ml）中の炭酸カリ
ウム（10g）から抽出した。この有機相を蒸発乾
涸し、粗製イミノ−エーテルを後精製することな
しに使用した。この物質の一部（1.6g）をMeOH
（５ml）に溶解し、この溶液にシアナミド（0.2g）
を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次
に白色の沈殿物を別し、Ｎ−シアノ−４−〔４
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブタンアミジ
ン1.1g）（融点224℃；収率66％）を生じた。 例 14 クロロホルム（10ml）とMeOH（５ml）との混
合物中のＮ−シアノ−４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブタンアミジン（0.6g）の溶液
に水（0.04g）を添加した。この溶液を５℃に冷
却し、塩化水素ガスで飽和した。５℃で２時間
後、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を水に溶解
し、この溶液にアンモニア水を混合物が強塩基性
になるまで添加した。沈殿した固体を別し、Ｎ
−カルバモイル−４−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルチオ〕ブタンアミジン0.2g（融点112℃〜
115℃；収率31％）を生じた。 例 15 MeOH（３ml）中のメチル４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕ブチルイミデート（0.5g）
及び２，２，２−トリフルオルエチルアミン塩酸
塩（0.2g）の溶液を20℃で２時間保持した。この
溶剤を真空中で蒸発させ、得られたゴム状物質を
分取薄層クロマトグラフイーによつてシリカ板で
EtOAc／MeOH／アンモニア水（比重0.880）
６：１：１：Ｖ／Ｖ／Ｖで溶離することによつて
精製した。この生成物をアセトンに溶解し、この
溶液にマレイン酸を添加し、Ｎ−（２，２，２−
トリフルオルエチル）−４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルチオ〕ブチルアミジンモノマレイン酸一水
和物（融点138℃〜140℃）を生じた。 例 16 MeOH（８ml）中のメチル４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕ブチルイミデート（0.6g）
及び１，２−ジアミノエタン（0.1g）の溶液を室
温で16時間保持し、次いで蒸発乾涸した。この残
滓を中圧液体クロマトグラフイーによつて溶離剤
としてのクロロホルム／MeOH／アンモニア水
（比重0.880）９：１：0.05V／Ｖ／Ｖの混合物を
用いて精製した。適当な留分を蒸発させ、残滓を
アセトニトリルから再結晶させ、２−〔３−（４−
〔２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピリミド−２−イルチオ）プロピル〕１−イミダ
ゾリン0.2g）（融点184℃〜186℃；収率32％）を
生じた。 例 17 MeOH（４ml）中のメチル５−〔４−２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルイミデート（0.5g）及び
メタンスルホンアミド（0.4g）の溶液を２日間放
置し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を分取薄層
クロマトグラフイーによつて溶離剤としてのクロ
ロホルム／MeOH／アンモニア水（比重0.880）
８：２：0.1V／Ｖ／Ｖの混合物を用いて精製し
た。適当な留分を単離し、アセトン／エーテル混
合物中のマレイン酸で処理し、Ｎ−メタンスルホ
ニル−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バ
レルアミジンマレイン酸一水素塩0.14g）（融点
136℃〜138℃；収率15％）を生じた。 例 18 MeOH（６ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルイミデート（0.5ｇ）の
溶液をエチルカルバゼート（0.28g）で処理し、
この溶液を18時間放置した。この混合物を蒸発乾
涸し、残滓をエーテル／EtOHで磨砕し、Ｎ−エ
トキシカルバボニル−５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イル〕バレルアミドラゾン（0.39g）（融点
137℃〜139℃；収率65％）を生じた。 例 19 MeOH（５ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル）バレルイミデート（0.55g）及
び２−アミノ−４−メチルイミダゾールアセテー
ト（0.26g）の溶液を４日間放置した。次に、こ
の混合物を蒸発乾涸し、残滓を中圧液体クロマト
グラフイーによつて溶離剤としてのクロロホル
ム／MeOH／アンモニア水（比重0.880）９：
１：0.05V／Ｖ／Ｖの混合物を用いて精製した。
適当な留分をアセトン中の過剰のマレイン酸で処
理し、Ｎ−（４−メチルイミダゾール−２−イル）
−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バレル
アミジンマレイン酸二水水素塩0.18g）（融点184
℃〜187℃）を生じた。 例 20 MeOH（３ml）中のメチルＮ−シアノ−５−
（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕ピリミド−２−イル）バレルイミデ
ート（0.12g）及び33W／Ｖ％、エタノール性メ
チルアミン（15ml）の溶液を24時間放置した。こ
の溶剤を除去し、残滓をクロマトグラフイーによ
つてシリカで精製し、ゴム状固体を生じた。この
固体をアセトン中でマレイン酸塩に変換し、これ
を過し、アセトンで洗浄し、N′−メチル−
N″−シアノ−５−（４−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノ）ピリミド−２−イ
ル）バレルアミジンマレイン酸二水素塩
（0.027g）（融点190℃〜192℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる； MeOH（10ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルイミデート二塩酸塩
（0.5g）の溶液にトリエチルアミン（0.125g）及
びシアナミド（0.08g）を添加し、この混合物を
20℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸
発させ、残滓をエーテルとEtOHとの混合物で磨
砕し、粗製メチルＮ−シアノ−５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕バレルイミデートを後精製
することなしに使用される白色の固体として生じ
た。 例 21 ６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ヘキサ
ンアミジン塩酸塩（0.37g）、２−クロルアクリロ
ニトリル（0.17g）及びトリエチルアミン（0.4g）
の混合物を還流下でEtOH（５ml）中で６時間加
熱した。次に、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を
希水酸化ナトリウム水溶液とEtOAcとの間に分
配した。このEtOAc層を蒸発乾涸し、残滓をア
セトニトリルで磨砕し、４−アミノ−２−〔５−
（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ）ピリミド−２−イル）ペンチル〕ピ
リミジン0.2g）（融点114℃〜117℃）を生じた。 出発物質は、例12、第２節〜第４節、に記載の
方法と同じ方法で、エチル５−シアノバレルイミ
デートの代りにエチル６−シアノヘキサンイミデ
ートを用いて製造することができる。 例 22 Ｎ−エトキシカルボニル−５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルアミドラゾン（0.21g）
を150℃で10分間加熱した。得られたガラス状物
質をアセトンから結晶させ、３−ヒドロキシ−５
−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ブチ
ル）−１，２，４−トリアゾールを白色の固体
（0.118g）（融点209℃〜210℃）として生じた。 例 23 MeOH（５ml）中のエチル２−アセチルプロピ
オネート（0.4g）に水素化ナトリウム（油中の
50W／Ｗ％分散液；（0.16g））を添加した。得ら
れた溶液に３−（２−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕エトキシ）プロパンアミジン塩酸塩
（0.6g）を添加した。この混合物を還流下で６時
間加熱し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を重炭
酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間に分配した。
このEtOAc相を蒸発乾涸し、残滓をアセトン中
のマレイン酸で処理し、４−ヒドロキシ−５，６
−ジメチル−２−（２−〔２−（４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジン〕ピリミド
−２−イル）エトキシ〕エチル）ピリミジンマレ
イン酸一水素塩（0.14g）（融点150℃〜153℃）を
生じた。 出発物質として使用した３−（２−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕エトキシ）プロパンアミジ
ン塩酸塩は、次のようにして製造することができ
る： ビス−（２−シアノエチル）エーテル（64g）
と、エーテル（300ml）中のEtOH（23g）との混
合物に０℃で塩化水素ガス（18g）を添加した。
この混合物を０℃で３日間放置し、次に下相を分
離した。この混合物を水（400ml）中の炭酸カリ
ウム（140g）の溶液に−10℃で添加し、この混
合物をクロロホルム（200ml）で抽出した。この
クロロホルム抽出液を蒸発乾涸し、油状残滓を
得、その35gをEtOH（100ml）中で塩化アンモニ
ウム（12g）と一緒に18時間撹拌した。この混合
物を過し、液を蒸発乾涸した。この残滓を還
流下でEtOH（150ml）中で２−クロルアクリロニ
トリル（116.5ml）及びトリエチルアミン（55ml）
と一緒に２時間加熱した。次に、この混合物を蒸
発乾涸し、残滓をHOAc水溶液とEtOAcとの間
に分配した。この水相を分離し、希水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、EtOAcで３回抽出し
た。合した抽出液を蒸発乾涸した。この残滓を中
圧液体クロマトグラフイーによつて溶離剤として
のクロロホルム／MeOH／アンモニア水（比重
（0.880）15：１：0.05V／Ｖ／Ｖを用いて精製し
た。３−（２−〔４−アミノピリミド−２−イル〕
エトキシ）プロピオニトリル4.7gを生じた。この
n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の共鳴を包
含した：2.7（ｔ，2H）；2.8（ｔ，2H）；3.5（ｔ，
2H）；3.8（ｔ，2H）；6.2（ｄ，1H）；6.6（brs，
2H）；7.9（ｄ，1H）。 この物質（4.5g）を還流下でアセトニトリル
（５ml）中で、２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート（5g）と一緒に２時間加熱
した。次に、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を飽
和エタノール性アンモニア（100ml）に溶解した。
次に、酸化第二水銀（9g）をこの撹拌溶液に添
加した。30分後、この混合物を過し、液を蒸
発乾涸し、３−（２−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕エトキシ）プロピオニトリル（3.5g）を生
じた。この物質のn.m.r.スペクトル（d6DMSO）
は、次の共鳴を包含した：2.7（ｔ，2H）；2.9（ｔ，
2H）：3.6（ｔ，2H）；3.8（ｔ，2H）；4.15（ｑ，
2H）；6.5（ｄ，1H）；7.3（br ｓ，1H）；7.9（br
ｓ，2H）；8.15（ｄ，1H）。 この物質（3.5g）をMeOH（30ml）とクロロホ
ルム（30ml）との混合物に溶解し、この混合物を
塩化水素で−10℃で飽和した。次に、この溶液を
０℃で２日間放置し、次いで蒸発乾涸した。この
残滓を水（（70ml）中の炭酸カリウム（30g）の
溶液に添加し、次にこの混合物をクロロホルム
（50ml）で抽出した。この有機相を蒸発乾涸した。
この残滓（1g）をMeOH（４ml）中で塩化アンモ
ニウム（0.16g）と一緒に６時間撹拌した。次に、
この混合物を蒸発乾涸し、後精製することなしに
使用される３−（２−〔４−２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕エトキシ）プロパンアミジン塩酸塩を生じ
た。 例 24 ５−（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕ピリミド−２−イルオキシ）
バレルアミジン塩酸塩（0.5g）をMeOH（６ml）
中のアセト酢酸エチル（0.352g）及び水素化ナト
リウム（0.07g）の溶液に添加した。得られた溶
液を環流下で18時間加熱した。この溶剤を蒸発さ
せ、残滓をHOAc水溶液中に引取り、EtOAcで
抽出した。この水相を炭酸カリウムで塩基性に
し、EtOAcで抽出した。後処理後、粘稠な固体
を得、これをアセトニトリルから結晶させ、４−
ヒドロキシ−６−メチル−２−〔４−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ）
ピリミド−２−イルオキシ）ブチル〕ピリミジン
を白色の結晶（0.22g）（融点191℃〜193℃）とし
て生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： ４−シアノブタノール（10g）をｔ−ブタノー
ル（95ml）中の水素化ナトリウム（2.7g）を添加
し、この溶液を40℃に加熱した。４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルスルフイニルピリミジン（欧州特許第
30092号明細書）を10分間で添加し、この溶液を
40℃で２時間保持し、さらに室温で18時間保持し
た。この溶剤を真空下で除去し、残滓を水で洗浄
し、次にエーテルで洗浄し、５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルオキシ〕バレロニトリル（8.5g）
（融点134℃〜136℃）を生じた。 前記ニトリル（3g）を無水クロロホルム（40
ml）及びMeOH（20ml）に溶解し、この溶液を０
℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和した。この混合
物を０℃で60時間保持し、次に揮発性物質を真空
中で蒸発させた。この残滓を冷たい炭酸カリウム
水溶液（50ml）と一緒に振盪し、クロロホルム
（３×50ml））で抽出した。合した抽出液を乾燥し
（MgSO4）、真空中で蒸発させ、メチル５−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕バレルイミデ
ートを後精製することなしに使用されるゴム状物
質として生じた。 MeOH（15ml）中のメチル５−（４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチルグアニジノ〕ピリミ
ド−２−イルオキシ）バレルイミデート（1.5g）
を塩化アンモニウム（0.25g）で処理し、この溶
液を室温で２時間撹拌した。エーテルをこの溶液
が白濁するまで添加した。撹拌を連続させて固体
を沈殿させ、これを濾過し、５−（４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリ
ミド−２−イルオキシ）バレルアミジン塩酸塩
（1.52g）（融点156℃〜158℃を生じた。 例 25 ｔ−ブタノール（５ml）中の水素化ナトリウム
（鉱油中の50w／ｗ％分散液；0.04g）の溶液に３
−メチル−５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）
１，２，４−トリアゾール（0.17g）及び２−メ
チルスルフイニル−４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジン
（0.14g）（欧州特許第30092号明細書を添加した。
この混合物を還流下で３時間加熱し、蒸発乾涸し
た。この残滓をEtOAcと2N塩酸水溶液との間に
分配した。この酸性油出液を2N水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。こ
の抽出液を乾燥し（Mg）SO4）、蒸発乾涸した。
残留するゴム状物質を分取薄層クロマトグラフイ
ーによつて溶離剤としてのEtOAc／MeOH／ア
ンモニア（比重（0.880）６：１：1v／ｖ／ｖを
用いて精製した。適当なバンドから単離した物質
をEtOAに溶解し、この溶液を濾過し、濾過を
EtOAc中のマレイン酸（0.1g）の溶液で処理し、
３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルキオキシ〕プロピルチオ）−１，２，４−
トリアゾールマレイン酸−水素塩半水和物
（0.05g）（融点157℃〜161℃（分解）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： 水（５ml）中の水酸化ナトリウム（0.4g）の溶
液に３−クロルプロパン−１−オール（0.83ml）
及び３−メチル−５−メルカプトー１，２，４−
トリアゾール（1.1g）を添加し、この混合物を
100℃で1.5時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、
残滓を２回EtOAc／EtOH50：50v／ｖ（20ml）で
抽出した。この抽出液を合し、蒸発乾涸した。残
滓する固体をEtOAcから再結晶させ、後精製す
ることなしに使用される３−メチル−５−（３−
ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，４−トリア
ゾール（0.4g）を生じた。 例 26 無水塩化水素ガスをMeOH（15ml）中の１−
〔２−（２−ツアノエトキシ）エチル〕−３−〔２−
（２，２，2.トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピラゾール（330mg）及びクロロホルム（15ml）
の溶液中に０℃で飽和するまで吹込んだ。この混
合物を０℃で24時間保持した。この溶剤を真空中
で蒸発させ、残滓を氷冷却した10w／ｖ％炭酸カ
リウム水溶液（10ml）で塩基性にした。この混合
物をクロロホルム（３×10ml））で抽出し、抽出
液を乾燥し、（MgSO4）真空中で蒸発させ、淡黄
色の油（330mg）を生じた。この油をMeOH（10
ml）に溶解し、この溶液にシアナミド（100mg）
を添加し、この混合物を室温で17時間撹拌した。
この溶液を蒸発乾涸し、残滓を分取薄層クロマト
グラフイーによつて溶離剤としてのトリエチルア
ミン／EtOH／EtOAc1：９：9v／ｖ／ｖの混合
物を用いて精製し、次のn.m.r.スペクトル
（d6DMSO）：7.4（ｄ，1H）；5.6（ｄ，1H）；4.0
（brm，4H）；3.65（brm，4H）；2.5（ｍ，2H）を
有するＮ−シアノ−３−〔２−（３−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラ
ゾール−１−イル）エトキシ〕プロピオンアミジ
ン0.21g）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： ２−ヒドロキシエチルヒドラジン（7.6g）を水
（０ml）中の炭酸カリウム（13.8g）の溶液に少し
づつ添加した。この混合物を０℃に冷却し、次に
これに２−クロルアクリロニトリル（8.75g）を
強力な撹拌下で少しずつ添加した。撹拌をさらに
17時間連続させ、次にこの混合物を連続的に
EtOAcで20時間抽出した。溶剤を蒸発させ、３
−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾ
ールを得た（7.7g）；収率60％）沸点170℃／
（0.5mmHg）） 4Aモレキユラーシーブ（30ml）上で乾燥した、
２，２，２，トリフルオルエチルイソチオシアネ
ート（13.8g）と、アセトニトリル中の３−アミ
ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール
（12.5g）との混合物を、室温で４時間撹拌した。
沈殿物が30分後に形成された。濾過後、１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，２，２−
トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾール
（12.1g）；収率46％）（融点145℃〜146℃）を生じ
た。 EtOH溶液（700ml）中の5Nアンモニア中の１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，２，
２−トリフルオルエチル）ウオウレイド〕ピラゾ
ール（20.0g）の溶液に黄色の酸化第二水銀
（64.8g）を撹拌下で添加した。撹拌を２時間連続
させた。この混合物を珪藻土を通して濾過し、次
に溶剤を真空中で蒸発乾涸した。残留する油をエ
ーテルで磨砕し、１−（２−ヒドロキシエチル）−
３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕ピラゾール（1.85g）；収率99％）（融
点82℃）を生じた。 アクリロニトリル（0.8g）をアセトニトリル
（10ml）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕ピラゾール（2.51g）の溶液に添加した。
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド
（40w／ｖ％水溶液；10μl）を添加した。室温で
１時間の撹拌後、この溶液を真空中に蒸発乾涸
し、この残滓を中圧クロマトグラフイーによつて
溶離剤としてのトリエチレルアミン／EtOH／
EtOAc1：１：9v／ｖ／ｖを用いて精製し、次の
n.m.r.スペクトル（d6DMSO）：7.6（ｄ，1H）；
5.8（ｄ，1H）；4.2（ｍ，2H）；4.1（ｔ，2H）；3.8
（ｔ，2H）；3.6（ｔ，2H）；2.7（ｔ，2H） を有する１−〔２−（２−シアノエトキシ）エチ
ル〕−３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕ピラゾール（1.0g）を生じた。 例 27 メチル５−〔５−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）テトラゾール−２−イ
ル〕バレルイミデート（0.6g）、アセトヒドラジ
ド（0.2g）及びMeOH（20ml）の混合物の室温で
２時間撹拌した。この混合物を蒸発させた。この
残滓をEtOHの痕跡を含有するエーテルで磨砕
し、濾過し、Ｎ−アセチルアミノ−５−〔５−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）テトラゾール−２−イル〕バレルアミジン
（0.5g）を生じた。EtOHで磨砕しかつ濾過した
試料は、融点159℃〜161℃（分解）を有してい
た。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる。 ５−アミノテトラゾール（8.5g）、NaOH
（4.0g）及び水（40ml）の撹拌混合物を室温でア
セトン（160ml）中の５−ブロムバレロニトリル
（16.2g）の溶液で処理した。この混合物を還流下
で４時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、残滓を
水とEtOAcとの間に分配した。この有機相を分
離し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させ、油状固体を
生じた。この油状固体をエーテルで磨砕し、濾過
した。この濾液を蒸発させ、油11.5g）を得、こ
の油をカラムクロマトグラフイーによつてシリカ
ゲルで溶離剤としてのEtOAcを用いて精製し、
部分的に精製された５−（５−アミノテトラゾー
ル−２−イル）バレロニトリル2.7g）（融点59℃
〜61℃）を生じた。 ５−（５−アミノテトラゾール−２−イル）バ
レロニトリル（0.1g）を溶融し、２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネート（1.0ml）
で処理した。この混合物を室温で１晩中保持し、
白色の固体を生じた。この白色の固体を石油エー
テル（沸点40℃〜60℃）で磨砕し、濾過し、部分
的に精製された５−〔５−（３−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕チオウレイド）テトラゾール
−２−イル〕バレロニトリル1.5g）（融点94℃〜
96℃）を生じた。 部分的に精製された５−〔５−（３−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕チオウレイド）テトラ
ゾール−２−イル〕バレロニトリル（1.5g）酸化
第二水銀（1.5g）及びエタノール性アンモニア
（６モル；20ml））の混合物を室温で１晩中撹拌し
た。この混合物を濾過し、蒸発させた。この残滓
をEtOHから再結晶させ、５−〔５−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）テト
ラゾール−２−イル〕バレロニトリル1.1g）（融
点140℃〜141℃）を生じた。 ５−〔５−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）テトラゾール−２−イル〕バ
レロニトリル（0.5g）、CHCl3（15ml）及びMeOH
（10ml）の混合物を０℃でHClガスで飽和した。
この混合物を５℃で48時間保持した。この混合物
を蒸発乾涸し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液と
の間に分配した。この有機相を分離し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発させ、後精製することなしに使
用されるメチル５−〔５−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）テトラゾール−
２−イル〕バレルイミデート（0.6g）を生じた。 例 28 Ｎ−アセチルアミノ−５−〔５−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）テトラゾ
ール−２−イル〕バレルアミジン（0.3g）と
EtOH（10ml）との混合物を70℃に保持した油浴
で１晩中加熱した。この油浴温度を90℃に上昇さ
せ、この混合物をさらに48時間加熱した。この混
合物を蒸発乾涸した。MeOH中の残滓の溶液を
マレイン酸（0.191g）で処理し、再び蒸発させ
た、この残滓をEtOHから再結晶させ、３−メチ
ル−５−（４−〔５−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）テトラゾール−２−イ
ル〕ブチル）−１，２，４−トリアゾール2.25マ
イレン酸塩（0.21g）（融点131℃〜133℃）を生じ
た。 例 29 MeOH（14ml）中の５−（３−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）バレルアミジン塩酸鋼
（1g）の溶液をエチル２−ホルミルプロピオネー
ト（1.95g）のナトリウム塩で処理し、この懸濁
液を還流下で3.5時間加熱した。この懸濁液を蒸
発させ、残滓を水をエーテルとの間に分配した。
この水相を氷酢酸でPH３の酸性にし、さらにエー
テルで抽出した。この抽出液をアンモニア水（比
重（0.880）で中和し、EtOAcで抽出した後、白
色の固体を後、この固体を２回アセトニトリルか
ら結晶させ、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−
〔４−（３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブチル〕ピリミジン（0.127g）；収率
12％）（融点235℃〜237℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（4.2g）をMeOH中のナトリウムメトキシド
（MeOH30ml）中のナトリウム（1.2g）の溶液に
添加し、この溶液を室温で0.5時間撹拌した。５
−ブロムバレロニトリル（8.1g）を添加し、この
溶液を還流下で12時間加熱した。この溶液を蒸発
させ、残滓を水とEtOAcとの間に分配した。こ
の抽出液を食塩水で洗浄し、Mg）SO4上で乾燥
し、蒸発させ、淡黄色の油（6.5g）を得、この油
を中圧液体クロマトグラフイーによつて溶離剤と
してのEtOAc／MeOH6：1v／ｖを用いて精製し
た。得られた無色の油を特性を決定することなし
に次の反応に対して使用した。 アセトニトリル（80ml）中の粗製１−（４−シ
アノブチル）−３−アミノ−１，２，４−トリア
ゾール（5.45g）を２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネート（4.4g）で処理し、この
溶液を還流下で3.5時間加熱した。蒸発後、白色
の粘稠な固体を得、この固体をエーテル／EtOH
で磨砕し、５−（３−〔３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオウレイド〕−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）バレロニトリル（4.04g）
を白色の固体（（融点136℃〜138℃）として生じ
た。 MeOH（80ml）中のこのニトリル（3.6g）及び
アセトニトリル（５ml）を酸化第二水銀（3.06g）
及びメタノール性アンモニア（15ml）で処理し
た。（1.5時間の撹拌後、黒色の懸濁液を珪藻土を
通して濾過し、濾液を蒸発させ、白色の固体を生
じた。この固体をエーテルで洗浄し、濾過し、５
−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル〕バレロニトリル（2.87g）を白色の固体（融
点200℃〜201℃、EtOHからの再結晶後）として
生じた。 MeOH（15ml）中の５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）１−２−
４−トリアゾール−１−イル〕バレロニトリル
（2g）及びクロロホルム（35ml）の溶液を０℃で
HClガスで飽和し、この溶液を０℃で62時間放置
した。この溶剤を蒸発させ、残滓を炭酸カリウム
水溶液とクロロホルムとの間に分配した。このク
ロロホルム抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、
メチル５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，4.トリアゾー
ル−１−イル〕バレルイミデートを淡黄色の油と
して生じた。 MeOH（12ml）中のメチル５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕バレルイミデ
ート（1g）及び塩化アンモニウム（0.162g）の溶
液を室温で３時間撹拌した。この溶剤を除去し、
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）−１，２，４−トリアゾール−
１−イル〕バレルアミジン塩酸塩を後精製するこ
となしに使用される黄色のゴム状物質として生じ
た。 例 30 MeOH（５ml）中のメチル５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕バレルイミデ
ート（0.5g）及びアセチドラジド（0.17g）の溶
液を室温で３時間放置した。この溶液を蒸発さ
せ、粘稠な固体を得、この固体をエーテル／
EtOHで磨砕し、Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕
バレルアミジンを白色の固体（0.71g）（融点157
℃〜159℃）として生じた。 例 31 Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
４，トリアゾール−１−イル〕バレルアミジン
（0.55g）を170℃で12分間加熱した。得られたガ
ラス状物質をアセトンと一緒に沸騰させ、得られ
た固体をアセトニトリルから結晶させ、３−メチ
ル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル〕ブチル）１，２，４−トリア
ゾールを白色の固体（0.34g）；収率65％（融点
175℃〜176℃）として生じた。 例 32 メチル４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリドー６−イルオキシ〕ブ
チルイミデート（0.3g）、塩化アンモニウム
（0.054g）及びMeOH（５ml）の混合物を室温で１
時間撹拌した。この混合物をエチル２−ホルミル
プロピオネートのナトリウム塩〔蟻酸エチル
（0.37g）、プロピオン酸エチル（0.51g）及び油
（0.5g）中の水素化ナトリウムの50W／Ｗ％分散
液から製造〕で処理し、還流下で18時間加熱し、
次いで蒸発乾涸した。この残滓をエーテルと
H2Oとの間に分配し、水相をPH１の酸性にし、
エーテルで洗浄した。この水相をNaHCO3で中
和し、３回EtOAcで抽出し、合したEtOAc抽出
液を乾燥し、蒸発乾涸した。アセトン中のこの残
滓の溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に添加
し、沈殿物を捕集し、EtOAc水溶液から結晶さ
せ、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリドー６−イルオキシ〕プロピル）ピ
リミジンマレイン酸−水素塩（0.1g）（融点209℃
〜210℃）を生じた。 出発物質として使用されたイミデートは、次の
ようにして製造することができる： ４−ヒドロキシブチロニトリル（0.85g）、鉱油
（0.48g）中の水素化ナトリウムの50w／ｗ％分散
液及びスルホラン（５ml）の混合物を室温で１時
間撹拌した。この混合物を２−アミノ−６−ブロ
ムピリジン（0.87g）で処理し、この混合物を撹
拌下で130℃で18時間加熱した。冷却した混合物
を水（20ml）で稀釈し、濃HCl水溶液で酸性に
し、かつエーテルで洗浄した。この水相を10N
NaOH水溶液で塩基性にし、３回EtOAcで抽出
し、合した抽出液を乾燥し、蒸発乾涸した。 アセトニトリル（５ml）中のこの残滓の溶液を
２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネ
ートで処理し、この溶液を還流下で１時間加熱
し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を2NHCl水
溶液（20ml）及びエーテル（20ml）と一緒に撹拌
し、不溶性物質を捕集した。 この固体をメタノール性アンモニア溶液に溶解
し、この溶液を黄色の酸化第二水銀（2g）で処
理し、次の室温で18時間撹拌した。この混合物を
過し、液を蒸発乾涸し、４−〔６−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−２−イルオキシ〕ブチロニトリル（1.0g）を
生じた。 CHCl（10ml）とMeOH（５ml）との混合物中の
４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリド−６−イルオキシ〕ブチ
ロニトリルの溶液を０℃でHClガスで飽和し、次
いで０℃で３日間保持した。この溶液との混合物
と一緒に振盪した。このCHCl3相を乾燥し、蒸発
乾涸し、後精製することなしに使用されるメチル
４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリド−６−イルオキシ〕ブチ
ルイミデート（0.8g）を生じた。 例 33 MeOH中のメチル４−〔２−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリドー６
−イルチオ〕ブチルイミデート（0.2g）及びスル
フアミド（0.2g）の溶液を室温で24時間放置し、
次いで蒸発乾涸した。この残滓をH2OとEtOAc
との間に分配し、EtOAc相を乾燥し、蒸発乾涸
した。アセトン中この残滓の溶液をアセトン中の
マレイン酸の溶液に添加し、沈殿物を捕集し、
EtOH水溶液から結晶させ、Ｎ−スルフアモイル
−４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチオ〕ブチ
ルアミジンマレイン酸−水素塩（融点176℃〜177
℃）を生じた。 例 34 MeOH（３ml）中のメチル５−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−６−イルチオ〕バレルイミデート（0.3g）及
びＮ−メチル−２，２−ジエトキシエチルアミン
（0.44g）の溶液を室温で48時間保持し、次いで蒸
発乾涸した。この残滓を濃HCl水溶液に溶解し、
この溶液を90℃で30分間加熱し、次いで蒸発乾涸
した。この残滓をH2OとEtOAcとの間に分配し、
水相を10N NaOHで塩基性にし、次にEtOAcで
抽出液を乾燥し、蒸発乾涸し、残滓をアセトンに
溶解した。この溶液をアセトン中のマレイン酸の
溶液に添加し、沈殿物（0.12g）を捕集し、
EtOHから結晶させ、１−メチル−２−〔４−（２
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ）ピリド−６−イルチオ）ブチル〕イミダ
ゾールマレイン酸一水素塩（融点107℃〜110℃）
を生じた。 出発物質は、例11、第２節〜第５節及び第６節
の最初の半分に記載の方法と同じ方法で４−ブロ
ムブチロニトリルの代りに５−ブロムバレロニト
リルを用いて製造することができる。 例35〜例66 例５に記載の方法を適当な出発物質を用いて繰
り返し、こうして次の化合物を得た：
胃酸分泌を抑制する複素環式誘導体に関する。 自然に動物の体内で生じる生理的に活性の化合
物ヒスタミンは、その活性を発揮することによ
り、少なくとも２個の明らかに別個の型が存在す
る一定の特殊な受容体と結合しうることが前提条
件である。第１のヒスタミン受容体は、Ｈ−１受
容体と名付けられており、（Ash及びSchild、
“Brit.J.Pharmac”、1966年、第27巻、第427頁）、
この受容体でのヒスタミンの作用は、メピラミン
のような古典的な“抗ヒスタミン”剤によつて遮
断（拮抗）されている。第２のヒスタミン受容体
は、Ｈ−２受容体と名付けられており（Black
他、“Nature”、1972年、第236巻、第385頁）、こ
の受容体でのヒスタミンの作用は、シメチジンの
ような抗ヒスタミン剤によつて遮断されている。
Ｈ−２受容体でヒスタミン作用を遮断した結果の
１つが胃酸分泌の抑制にあり、したがつてこの能
力を有する化合物が消化性潰瘍及び胃液酸度によ
つて誘発又は追発される他の症状の治療に有用で
あることは、公知である。 英国特許出願No.GB2052478A及び同No.
GB2055800Aには、４位で側鎖（この端には、置
換アミジン基が結合している）を有する２−グア
ジニノチアゾール誘導体であるヒスタミンＨ−２
受容体拮抗質が記載されている。ところで、側鎖
（この端には、置換されていてもよいアミジン基
が結合している）を有するハロアルキルグアニジ
ノ複素環式化合物は、有効なヒスタミンＨ−２受
容体拮抗質であることが記載されている。 本発明によれば、式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の、１〜4Cアルキル
基によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10アリールス
ルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフアモ
イル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜10C
アレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6Cア
ルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミノ
基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cアリ
ールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニルア
ミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルアミ
ノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11Cア
ロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルアミ
ノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロア
リールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす；か又はR3と
R7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝Ｎ鎖と一緒
になつて、部分的に不飽和又は完全に不飽和であ
つてよく、場合によつては酸素原子、窒素原子及
び硫黄原子から選択される付加的なヘテロ原子を
包含し、かつ必要に応じて弗素原子、塩素原子及
び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル基、１〜6C
アルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ基、トリフ
ルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、６〜
10Cアリール基、７〜11Cアリールアルキル基、
カルボキシ基、２〜6Cカルボキシアルキル基、
２〜6Cアルコキシカルボニル基、３〜10Cアルコ
キシカルボニルアルキル基、１〜6Cヒドロキシ
アルキル基、ヘテロアリール（１〜6C）アルキ
ル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チア
ゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チ
アジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾ
リル基、ピラゾリル基及びピリミジル基から選択
される１，２又は３個の場合による置換基を有し
ていてよい５員環及び／又は６員環から構成され
た単環式又は二環式複素環を形成するために結合
している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリド−３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リド−２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩が得られる。 前記式中で本明細書を通じて、Ｘ環に結合し
た２つの基中の二重結合は、特別な位置に装入さ
れたのだけれども、他の互変異体の形も可能であ
り、本発明は、本発明による化合物及び製造法の
双方の本発明による範囲内でかかる互変異体の形
を包含することが判明する。同様に、R3とR7が
ヒドロキシ基によつて置換されている複素環を形
成するために結合している場合、その基は、互変
異体のケト形で存在することができる。Ａがシク
ロアルキレン基であるか又はこの基を有する場
合、この基に結合した基は、シス又はトランス立
体配置であることができることも判明する。Ａが
シクロアルキレン基であるか又はこの基を有する
場合及び／又はＡが１又は２個のアルキル基によ
つて置換されたアルキレン鎖である場合、式の
化合物は、多くの場合に少なくとも１個の不斉中
心を有する。従つて、このような場合式の化合
物は、少なくとも２つのエナンチオマーの形で存
在し、この場合この正確な数は、不斉中心の数に
よつて決定される。これらエナンチオマーの形の
後に定義するような生物的活性は、異なつていて
よく、したがつて本発明は、幾つかの可能なジア
ステレオマーの形を含めて式のラセミ化合物、
及び開示された生物的活性を有する幾つかのエナ
ンチオマーの形を包含し、その際に如何にしてジ
アステレオマーの形を分離し、如何にしてラセミ
化合物をそのエナンチオマーに分離しかつそれぞ
れの生物的活性を測定するかは、当業者にとつて
常識的な問題である。 ハロゲン置換されたアルキル基である場合の
R1又はR2に対する特別なものは、２，２，２−
トリフルオルエチル基、２，２，２−トリクロル
エチル基、２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル基、２，２−ジクロル−２−フルオルエチル
基、２−ブロム−２，２−ジフルオルエチル基、
２，２−ジブロム−２−フルオルエチル基、２−
フルオルエチル基、２−クロルエチル基、２，２
−ジフルオルエチル基、２，２−ジクロルエチル
基、２−クロル−２−フルオルエチル基、２−ブ
ロム−２−フルオルエチル基、２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル基、２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル基、１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオルイソプロピル基、１，３
−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオルイ
ソプロピル基、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル基、１，３−ジフ
ルオルイソプロピル基又は２，２，３，３，４，
４−ヘプタフルオルブチル基である。 ハロゲン置換されたシクロアルキル基である場
合のR1又はR2に対する特別なものは、２，２，
３，３−テトラフルオルシクロプロピル基、２−
クロル−２，３，３−トリフルオルシクロプロピ
ル基、２，２−ジフルオルシクロプロピル基、２
−クロル−３−３−ジフルオルシクロプロピル
基、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシ
クロブチル基又は２−クロル−２，３，３，４，
４−ペンタフルオルシクロブチル基である。 ハロゲン置換されたシクロアルキルアルキル基
である場合のR1又はR2に対する特別なものは、
（１，２，２，３，３−ペンタフルオルシクロプ
ロピル）メチル基、（２−クロル−１，２，３，
３−テトラフルオルシクロプロピル）メチル基、
（１，２，２，３，３，４，４−ヘプタフルオル
シクロブチル）メチル基又は（２−クロル−１，
２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチ
ル）メチル基である。 アルキル基である場合のR1又はR2に対する特
別なものは、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基又はブチル基である。 シクロアルキル基である場合のR1又はR2に対
する特別なものは、シクロプロピル基又はシクロ
ブチル基である。 シクロアルキルアルキル基である場合のR1又
はR2に対する特別なものは、シクロプロピルメ
チル基又はシクロブチルメチル基である。 Ｗ上の場合による置換基に対する特別なもの
は、メチル基である。 R5に対する特別なものは、水素原子又はメチ
ル基である。 R6に対する特別なものは、水素原子又はメチ
ル基である。 式の基に対する特別なものは、２−メトキシ
エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メチル
チオエチル基又は２−ジメチルアミノエチル基で
ある。 Ｘ環に対する特別なものは、オキサゾール環、
チアゾール環、イミダゾール環、１，２，４−チ
アジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾ−ル
環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−
トリアゾール環、ピラゾール環、ピラジン環、ピ
リジン環、ピリミジン環又は１，３，５−トリア
ジン環であり、その際にそれぞれの環は、必要に
応じて弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
メチル基、メトキシ基、トリフルオルメチル基、
ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１又は
２個の置換基によつて置換されていてもよい。 −Ａ−に対する特別なものは、フエニレン基、
シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、チオエチレン基、チオトリメチレン基、チオ
テトラメチレン基、チオペンタメチレン基、オキ
シエチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテ
トラメチレン基、メチレンチオメチレン基、メチ
レンチオエチレン基、メチレンチオプロピレン
基、メチレンオキシメチレン基、メチレンオキシ
エチレン基、エチレンオキシエチレン基、オキシ
−２−メチルエチレン基、チオプロピレンチオメ
チレン基、オキシプロピレンオキシ基、オキシエ
チレンオキシメチレン基、オキシエチレンチオ
基、オキシプロピレンチオ基、イミノエチレン
基、イミノプロピレン基、ビニレンプロピレン
基、オキシメチレンビニレン基、１，３−フエニ
レン基、１，３−シクロペンチレン基、メチレン
−１，４−フエニレン基、エチレンオキシメチレ
ン−１，４−フエニレン基、オキシ−１，３−フ
エニレンメチレン基又はチオメチレン−エチニレ
ンメチレン基である。これらの−Ａ−に対するも
のは、式の左から右に読んで、この基の第１に
挙げられた部分がＸ環に結合し、この基の最後に
挙げられた部分がＣ（R4）＝NR3に結合している
ように記載されている。従つて、例えば、−Ａ−
がチオトリメチレン基である場合、式の化合物
は、次の部分構造Ｖを有する： R3に対する特別なものは、水素原子であるか
又はメチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル
メチル基、２，２，２−トリフルオルエチル基、
２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチル基、
２−メチルアミノエチル基、２−ジメチルアミノ
エチル基、２−カルボキシエチル基、アセチル
基、ベンゾイル基、フエニル基、ベンジル基、ア
リル基、プロパルギル基、トリフルオルアセチル
基、チオアセチル基、チオベンゾイル基、シアノ
基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、メチ
ルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メ
チルチオカルバモイル基、ジメチルチオカルバモ
イル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
メトキシチオカルボニル基、オキサモイル基、ス
ルフアモイル基、メチルスルフアモイル基、ジメ
チルスルフアモイル基、フエニルスルフアモイル
基、ベンジルスルフアモイル基、メタンスルホニ
ル基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、メ
トキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、フエニルアミノ基、メトキシカルボニ
ルアミノ基、フエノキシカルボニルアミノ基、ア
セチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、チオアセ
チルアミノ基、チオベンゾイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールア
セトアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベン
ゼンスルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレ
イド基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール
基又はヘテロアリールメチル基であり、その際ヘ
テロアリール部分は、メチル基及びアミノ基から
選択される１又は２個の置換基によつて置換され
ていてもよいフリル基、チエニル基、ピロリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリ
ル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、
トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又は
ピリミジル基である。 R4に対する特別なものは、式NHR7（但し、R7
は水素原子を表わすか又はメチル基、アリル基、
プロパルギル基、シアノ基、アセチル基、カルバ
モイル基、メチルカルバモイル基又はアセチルア
ミノ基を表わす）で示される基である。 R3とR7が結合している場合に形成される環系
に対する特別なものは、イミダゾール、イミダゾ
リン、トリアゾール、ピリミジン、オキサジアゾ
ール、チアジアゾール、１，３，５−トリアジ
ン、１，２，４−トリアジン、ベンズイミダゾー
ル、キナゾリン又はプリン（２−又は８位により
結合）環系であり、該環系のそれぞれは、必要に
応じて弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メ
トキシ基、メチルチオ基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、フエニル基、ベン
ジル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニ
ル基、メトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシ
メチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、
チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル
基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ト
リアゾリル基、ピラゾリル基、及びピリミジル基
ならびにヘテロアリールメチル基及び２−ヘテロ
アリールエチル基であり、その際ヘテロアリール
部分は、メチル基及びアミノ基から選択される１
又は２個の置換基によつてそれぞれ置換されてい
てもよいフリル基、チエニル基、ピロリル基、チ
アゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、
チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリア
ゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミ
ジル基である。 R3とR7が結合している場合に形成される環に
対するもう１つの特別なものは、前記式の環で
あり、但し、R8は水素原子又はメチル基を表わ
し、R9は５位で置換されたフラン−２−イル基
又はチエン−２−イル基、３−又は４位で置換さ
れたフエニル基、５−又は６位で置換されたピリ
ド−３−イル基、２位で置換されたピリド−４−
イル基、又は４−又は５位で置換されたピリド−
２−イル基を表わし、その際にR9上の置換基は、
前記式の基であり、但し、R10及びR11はメチ
ル基を表わすか又はそれらを結合している窒素原
子と一縮になつてピロリジン環、ピペリジン環又
はモルホリン環を形成するために結合しており、
ｍは１〜４、有利に１である。 式のグアニジン誘導体の12の好ましい実施態
様を次に示す。これらの実施態様の任意の１つを
とつた場合、単独でか又は前記式のグアニジン
誘導体の他の一般的又は特別な実施態様と組合せ
て前記の一般的な定義内で化合物の好ましい副次
的群が得られる。 １ R3は、シアノ基であり、R4は、式NHR7（但
し、R7は水素原子を表わす）の基である。 ２ R3とR7は、置換されていてもよいイミダゾ
ール環、トリアゾール環又はピリミジン環を形
成するために結合している。 ３ R3とR7は、置換されてないイミダール環、
５位で１〜6Cアルキル基によつて置換された
トリアゾール環又は４位でヒドロキシ基によつ
て置換されたピリミジン環及び５位で１〜6C
アルキル基によつて置換されたピリミジン環を
形成するために結合している。 ４ R3とR7は、５位でメチル基によつて置換さ
れたトリアゾール環又は４位でヒドロキシ基に
よつて置換されたピリミジン環及び５位でメチ
ル基又はエチル基によつて置換されたピリミジ
ン環を形成するために結合している。 ５ R2は、水素原子であり、R1は、２，２，２
−トリフルオルエチル基又は２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル基である。 ６ Ｘ環は、場合による置換基を有さない。 ７ Ｘ環は、Ａが２位で結合しているピラゾール
環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環
又はピリミジン環である。 ８ −Ａ−は、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメ
チレン基、チオトリメチレン基又はチオテトラ
メチレン基である。 ９ −Ａ−は、テトラメチレン基、オキシトリメ
チレン基又はチオトリメチレン基である。 10 Ｘ環は、ピリジン環であるか、又はＡが２位
で結合しているピリミジン環であり、Ａは、チ
オトリメチレン基である。 11 Ｘ環は、Ａが２位で結合しているピリミジン
環であり、Ａは、オキシトリメチレン基であ
る。 12 Ｘ環は、ピラゾール環又は１，２，３−トリ
アゾール環であり、Ａは、テトラメチレン基で
ある。 本発明による詳細な化合物は、実施例中に記載
されている。該化合物の好ましい群を次に示す： ３−メチル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−ピラゾー
ル−１−イル〕ブチル）−１，２，４−トリアゾ
ール（例７）； ２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕ブチル）イミダゾール（例
８）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
ブチル）ピリミジン（例９）； ５−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチ
ル）−１，２，４−トリアゾール（例10）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリド−６−イルチオ〕プロピル）ピリ
ミジン（例11）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリミド−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン（例12）； ４−ヒドロキシ−５−エチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トルフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリミド−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン（例42）； ４−ヒドロキシ−５−エチル−２−（３−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕プロピル）
ピリミジン（例59）； ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔３−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕−グア
ニジノ）ピラゾール−１−イル〕ブチル）ピリミ
ジン（例61）； ３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−ピリミド
−２−イルチオ〕プロピル）−１，２，４−トリ
アゾール（例88）； ３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−ピリミド−２−イルチオ〕プロピル）−１，２，
４−トリアゾール（例90）； ３−メチル−５−（４−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）−１，２，
４−トリアゾール（例103）； Ｎ−シアノ−４−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１
−イル〕ブタンアミジン（例135）； Ｎ−シアノ−４−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕ブタンアミジン（例
137）； 及びこれらの製薬学的に認容性の酸付加塩。 前記群のうちで例７、例９、例10及び例61の化
合物は、特に好ましい。 本発明によるグアニジン誘導体の適当な製薬学
的に認容性の酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素
酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマレイン酸
で形成された塩である。 本発明によるグアニジン誘導体は、包含される
実際の化学反応が自体公知である方法によつて製
造することができる。従つて、次の方法（この場
合、R1，R2，R3，R4、Ａ及びＸ環はそれぞれ前
記のものを表わす）は、特に記載しない限り、本
発明の他の実施態様として提供される。 本発明方法は、次のものによつて特徴づけられ
る： (a) R4が式NHR7の基を表わし、かつR3とR4が
結合していないような化合物に対する、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡは前記のもの
を表わし、R12はR3又はR7に対して前記したも
のの１つを表わし、R13は置換可能な基を表わ
す〕で示される化合物と、式： R14−NH2 〔式中、R14はそれぞれR7又はR3に対して前
記したものの１つを表わす〕で示される化合物
との反応。R14が水素原子である、すなわち式
の化合物がアンモニアである場合、それは塩
化アンモニウムのような塩の形で使用するのが
有利である。R13は、例えば１〜6Cアルコキシ
基、例えばメトキシ基又はエトキシ基であるこ
とができる。この反応は、稀釈剤又は溶剤中、
例えばメタノール又はエタノール中で実施する
ことができる。この反応は、一般に周囲温度で
行なわれるが、場合によつては熱を適用するこ
と、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱するこ
とによつて促進又は完結することが必要であ
る。 (b) R4が式NHR7の基を表わし、R3とR7が複素
環系を形成するために結合しているような化合
物に対する、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わし、R13は置換可能な基を表わ
す〕で示される化合物と、２個の隣接する員を
５−又は６員の炭素環又は複素環に加入するこ
とができ、その中で鎖が環化されたアミジンを
形成するような方法で官能化されている２−、
３−又は４−原子鎖を有する化合物との反応。
R13は、例えばアミノ基又は１〜6Cアルコキシ
基、例えばメトキシ基又はエトキシ基であるこ
とができる。特殊な環系に対するこの一般的な
反応を次の実施例により詳説する。形成される
べき環が置換されていてもよいイミダゾール環
である場合、R13が置換可能な基である式の
化合物を、式： 〔式中、R14、R15及びR16はそれぞれ水素原
子を表わすか又は複素環系上の場合による置換
基を表わし、R17及びR18は１〜6Cアルキル基、
例えばメチル基又はエチル基を表わすか、又は
R17とR18は、エチレン基又はプロピレン基を
形成するために結合している〕で示される化合
物と、例えば例111〜例120を含めて例３、例
８、例34、及び例123に詳説されているように
反応させる。形成されるベき環が置換されてい
てもよい１−イミダゾリン環である場合、R13
が置換可能な基である式の化合物を、式： HNR14−CHR15−CHR16−NH2 〔式中、R14、R15及びR16はそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される化合物と、例えば例
16に詳説されているように反応させる。形成さ
れるべき環が４位にヒドロキシ基を有する置換
されていてもよいピリミジン環である場合、
R13がアミノ基である式の化合物を、式XI： R17OCO−CHR15−CO−R16 XI 〔式中、R15、R16及びR17はそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される化合物と、例えば例
５、例９、例11、例12、例23、例24、例29、例
32及び例35〜例66に詳説されているように反応
させる。形成されるべき環が４位にアミノ基を
有するピリミジン環である場合、R13がアミノ
基である式の化合物を、２−クロルアクリロ
ニトリルと反応させる。本発明方法は、稀釈剤
又は溶剤中、例えばメタノール又はエタノール
中で行なうことができ、かつ熱を適用するこ
と、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱するこ
とによつて促進又は完結させることができる。
式の化合物を使用する場合、この反応は、２
過程で行なうのが有利であり、この場合第２の
過程は、鉱酸、例えばHClを添加することによ
つて開始される。２−クロルアクリルニトリル
を出発物質として使用する場合、この反応は、
トリエチルアミンの存在下で行なうことができ
る。 (c) R4が式NHR7の基を表わし、かつR3とR7が
５位でアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒ
ドロキシ基、アリール基、アリールアルキル
基、カルボキアルキル基、アルコキシカルボニ
ルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロ
アリールアルキル基、フリル基、チエニル基、
ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、
イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジ
アゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基又
はピリミジル基によつて置換された１，２，４
−トリアゾール環を形成するために結合してい
るような化合物に対する、式XII： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わし、R19は１〜6Cアルキル基、
トルフルオルメチル基、ヒドロキシ基、１〜
6Cアルコキシ基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、
３〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール
−（１〜6C）アルキル基、フリル基、チエニル
基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル
基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オキ
サジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル
基又はピリミジル基を表わす〕で示される化合
物の環化。この方法は、式XIIの化合物を稀釈剤
又は溶剤の存在下で、例えば50℃〜200℃の温
度で加熱することによつて実施することができ
る。また、この方法は、稀釈剤又は溶剤中、例
えばエタノール中で、稀釈剤又は溶剤の沸点で
行なうこともできる。 (d) R3がカルバボイル基を表わすような化合物
にする、R3がシアノ基を表わす相当する化合
物の加水分解。この方法は、例えばアルコール
性稀釈剤又は溶剤、例えばメタノール又はエタ
ノール中、又はこれらと、溶解したHClガスを
含有するクロロホルムとの混合物中で、少なく
とも１当量の水の存在下で実施することができ
る。 (e) Ａに装入された基が酸素原子もしくは硫黄原
子又はNH基もしくはＮ−アルキル基を表わす
ような化合物に対する、式又は： で示される化合物と、それぞれ式又は
： 〔上記四式中、R1，R2，R3，R4及びＸ環は
それぞれ前記のものを表わし、Ｇは酸素原子も
しくは硫黄原子又はNH基もしくはＮ−アルキ
ル基を表わし、R13は置換可能な基を表わし、
A1とA2は直接結合を含めてＡの断片を表わし、
かつA1−Ｇ−A2の場合には前記Ａの定義に包
含される〕で示される化合物との反応。R13
は、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭
素原子又は沃素原子である。R13がＸ環に直接
に結合している場合、R13は、例えばメチルス
ルフイニル基又はメチルスルホニル基であるこ
とができる。この方法は、稀釈剤又は溶剤中、
例えばｔ−ブタノール中で行なうことができ、
この反応は、熱を適用すること、例えば稀釈剤
又は溶剤の沸点に加熱することによつて促進又
は完結することができる。Ｇが酸素原子又は硫
黄原子である場合、反応は、塩基の存在下で行
なうのが有利である。稀釈剤又は溶剤がｔ−ブ
タノールである場合、塩基は、ナトリウムｔ−
ブトキシドであることができる。 (f) R4が式NHR7の基を表わし、かつR7が水素
原子を表わすような化合物に対する、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される化合物と、式
： R3−NH2 〔式中、R3は前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物との反応。この反応は、稀釈剤又は
溶剤中、例えばｎ−プロパノール又はｔ−ブタ
ノール中で行なうことができ、かつ熱を適用す
ること、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱す
ることによつて促進又は完結することができ
る。 (g) Ｚが窒素原子を表わすような化合物に対す
る、式： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕
で示される化合物と、式： 〔式中、Ａ、R3及びR4はそれぞれ前記のもの
を表わし、R13は置換可能な基を表わす〕で示
される化合物との反応。R13は、例えばハロゲ
ン原子、例えば塩素原子、臭素原子又は沃素原
子である。 (h) 適当なチオ尿素、又はその１〜6CS−アルキ
ル（例えばＳ−メチル）又はＳ−ベンジル誘導
体、又はこのような誘導体の塩を、適当なアミ
ンと反応させることによるＸ環に結合したグア
ニジン基の構成。式１の化合物中のグアニジン
基は、３個の窒素原子を有し、その各原子は、
異なる置換基を有する。従つて、この反応で使
用するのに適当なアミンは、アンモニア、式
R1，R2NH（但し、R1及びR2は前記のものを表
わす）のアミン又は式XI： 〔式中、Ｘ環、Ａ，R3及びR4はそれぞれ前
記のものを表わす〕で示されるアミンであるこ
とができる。この反応は、稀釈剤又は溶剤中、
例えばメタノール又はエタノール中で行なうこ
とができる。多くの場合には、酸化鉛、酸化第
二水銀又は次亜塩素酸ナトリウムのような触媒
を使用するのが有利である。この反応は、周囲
温度で行なうことができるか又は熱を適用する
こと、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことによつて促進又は完結することができる。 (i) 適当なシアナミドを結当なアミンと反応させ
ることによるＸ環に結合したグアニジン基の構
成。式の化合物中のグアニジン基は、非置換
窒素原子１個を有するにすぎないので、２個の
適当なアミン、すなわち式R1，R2NH（但し、
R1及びR2は前記のものを表わす）のアミン又
は前記式XIのアミンが存在する。 (j) R4が式NHR7の基を表わし、かつR3とR7が
５位でアミノ基又はヒドロキシ基によつて置換
された１，２，４−トリアゾール環、又は４位
でアミノ基又はヒドロキシ基によつて置換され
た１，３，５−トリアジン環及び６位で水素原
子又はアルキル基、トルフルオルメチル基、ア
リール基、アリールアルキル基、アルコキシカ
ルバボニルアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ヘテロアリールアルキル基、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサ
ゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル
基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピ
ラゾリル基もしくはピリミジル基によつて置換
された１，３，５−トリアジン環を形成するた
めに結合しているような化合物に対して、式
XII： 〔式中、R1、R2、Ｘ環及びＡはそれぞれ前
記のものを表わし、R13は置換可能な基を表わ
す〕で示される化合物を、それぞれヒドラジン
又は式XII： 〔式中、R20は水素原子を表わすか又は１〜
6Cアルキル基、トルフルオルメチル基、６〜
10Cアリール基、７〜11Cアリールアルキル基、
２〜6Cアルコキシカルバボニルアルキル基、
１〜6Cヒドロキシアルキル基、ヘテロアリー
ル−（１〜6C）アルキル基、フリル基、チエニ
ル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリ
ル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オ
キサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリ
ル基又はピリミジル基を表わす〕で示される化
合物と反応させ、その後に必要に応じてこうし
て形成された１，２，４−トリアゾール環又は
１，３，５−トリアジン環上のアミノ基を標準
法によつてヒドロキシ基に変換すること。R13
は、例えば１〜6Cアルコキシ基、例えばメト
キシ基であることができる。その後のヒドロキ
シ基へのアミノ基の変換は、例えば加水分解又
はジアゾ化、引続き加水分解によつて実施する
ことができる。 (k) Ｘ環がチアゾール環を表わすような化合物に
対する、式： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕
で示される化合物と、式： 〔式中、R3及びR4は前記のものを表わし、
Halは塩素原子又は臭素原子を表わし、R21は
水素原子を表わすか又はチアゾール環上の場合
による置換基を表わす〕で示される化合物との
反応。この反応は、アセトンのような稀釈剤又
は溶剤中で行なうことができかつ熱を適用する
こと、例えば稀釈剤又は溶剤の沸点に加熱する
ことによつて促進又は完結することができる。 本発明方法により遊離塩基の形の式の化合
物を製造しかつ酸付加塩を必要とする場合に
は、遊離塩基の形の式の化合物を製薬学的に
認容性のアニオンを提供する酸と反応させる。 本発明方法の幾つかに対して出発物質を製造す
るために重要な中間体は、前記方法(f)で使用する
ための式の出発物質である。この出発物質
は、２個の側鎖を適当なＸ環上で別々に構成する
ことによつて製造することができる。従つて、左
手の側鎖は、ニトロ基をアミノ基に還元し、この
アミノ基を、式R1，R2N＝Ｃ＝Ｓ（但し、R1及び
R2は前記のものを表わす）のイソチオシアネー
トと反応させ、最後に得られるチオ尿素をアンモ
ニアと、酸化第二水銀の存在下で反応させること
によつて構成することができる。右手の側鎖を構
成する方法は、Ｘ環の性質、Ａを結合するＸ環内
の原子（炭素原子又は窒素原子）の性質及びＡ鎖
中に装入される原子又は基の存在又は不在に応じ
て変化しうる。Ａが装入基を有さないか、又は装
入基がフエニレン基でありかつＺが炭素原子であ
る場合には、Ｘ環を既に一定の場所で右手の側鎖
と一緒に構成するのが好ましい。従つて、例えば
Ｘ環がピリミジン環である場合、それは、例えば
例12及び例21に詳説されているように、適当に置
換されたアミジンを２−クロルアクリロニトリル
と反応させ、相当する４−アミノピリミジン誘導
体を得ることによつて形成することができる。Ａ
中の装入基がシクロアルキレン基である場合、Ａ
鎖は、相当するシクロアルケ−２−エノンに共役
付加することによつて構成することができる。Ａ
中の装入基がビニレン基又はエチニレン基である
場合、Ａは、標準のカツプリング法によつて二重
又は三重結合を形成することによつて装入するこ
とができる。Ａ中の装入基が酸素原子もしくは硫
黄原子又はNH基もしくはＮ−アルキル基である
場合、右手の側鎖は、例えば例１、例２、例11、
例24、例32及び例34に詳説されているように、前
記方法(e)と同じ方法によつて構成することができ
る。Ｚが窒素原子である場合、右手の鎖は、例え
ば例６、例８、例27及び例29に詳説されているよ
うに前記方法(g)と同じ方法によつて形成すること
ができる。 前記方法(a)で使用するための式（但し、R12
は水素原子を表わし、R13はアルコキシ基を表わ
す）の出発物質、又は前記方法(b)で使用するため
の式（但し、R13はアルコキシ基を表わす）の
出発物質は、例えば例１、例３、例４、例６、例
８、例10、例11、例12、例13、例21、例23、例
24、例26、例29、例32及び例34に詳説されている
ように、式の出発物質から、式R13−OH
の稀釈剤又は溶剤中で無水HClで処理することに
よつて製造することができる。 前記方法(c)で使用するための式XIIの出発物質
は、式（但し、R13は置換可能な基を表わす）
の出発物質から、式： H2NNHCOR19 〔式中、R19は前記のものを表わす〕で示され
る化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。 前記方法(e)で使用するための式又はの出
発物質及び前記方法(g)で使用するための式XIの
出発物質は、適当に置換されたＸ環上で置換グア
ニジン基を構造することによつて製造することが
できる。 前記方法(h)又は(i)で使用するための式XIの出
発物質は、右手の鎖が第１に構成されている式
又はの化合物の製造に対する前記方法、引続き
前記方法(a)又は(b)のいずれか一方を使用すること
によつて製造することができる。 前記方法(i)で使用するための式XIのアミノに
相当するシアナミドは、式XIの化合物を臭化シ
アンと反応させることによつて製造することがで
きる。 前記方法(j)で使用するための式XIIの出発物質
は、R12が水素原子である式の化合物及びプロ
トン化された形で結合している窒素をシアナミド
と反応させることによつて製造することができ
る。 前記したように、本発明によるグアニジン誘導
体は、ヒスタミンＨ−２拮抗質であり、温血動物
の胃酸分泌を抑制し、したがつてストレツス性潰
瘍ならびに外傷による胃腸出血を含めて消化性潰
瘍及び胃液酸度によつて誘発又は追発される他の
症状の治療に有用である。 ヒスタミンＨ−２拮抗質の活量は、標準試験
で、例えばモルモツトの自発的に博動する右心房
内でヒスタミン誘発されたプラスの変時性応答を
抑制するための式の化合物の能力によつてか又
は腔壁細胞の酸空間内へのアミノピリンのヒスタ
ミン誘発された取込みを抑制するための式の化
合物の能力によつて証明することができる。 モルモツトの心房試験は、次のようにして実施
される： モルモツトの右心房を1gの張力（等長）で酸
素添加（0295％、CO25％）されたクレブス−ヘ
ンゼライト（Krebs−Henseleit）緩衝液
（pH7.4）を含有する熱平衡に制御（30℃）され
た組織浴（25ml）中に懸吊する。この組織を１時
間にわたり安定にし、その間にそれを２〜４回洗
浄する。個々の収縮をストレンゲージカツプラー
を通してフオースーデイスプレースメント−トラ
ンスデユーサーで記録し、瞬間的な速度をカルジ
オタコメーターで監視する。ヒスタミン１マイク
ロモルに対する制御応答を組織を３回洗浄しかつ
基礎速度に再平衡させた後に得る。15分間の再平
衡後、試験化合物を添加して所望の最終濃度にす
る。化合物ヒスタミン（１マイクロモル）を添加
してから10分後、再び化合物ヒスタミン（１マイ
クロモル）を添加し、拮抗質の存在下でのヒスタ
ミンに対する応答をヒスタミン制御応答と比較す
る。結果をヒスタミン制御応答の百分率として表
わす。その後に、Ｈ−２拮抗質の明白な解離定数
を標準手段によつて測定する。 アミノピラン試験は、次のようにして実施され
る： ニユージーランド産の白ウサギからの胃粘膜を
下方にある筋肉から切除し、緩衝液１〔１当り
NaCl（8.007g）、KCl（0.201g）、Na2HPO4
（0.113g）、KH2PO4（0.204g）、CaCl2.2H2O
（0.132g）、MgCl2（0.101g）及びグルコース（1g）
を含有し、NaOHでpH7.4に調節〕中で洗浄す
る。この組識を最後に切断し、緩衝液１中に懸吊
し、かつ３回緩衝液１で洗浄する。次に、この組
織を分散液媒体〔緩衝液１（100ml）中の膠原酵
素（Sigma Chemical Co.社、Ｖ型；100mg）及
び牛血清アルブミン（Miles Laboratories Ltd.
社、Ｖ画分；100mg）；組織の正味重量10g当り50
ml〕中に懸吊し、酸素雰囲気下で撹拌しながら30
℃及びpH7.4（連続的に監視することによつて保
持）で恒温保持する。30分後、この組織を静置
し、上澄み液を除去する。新しい分散液媒体（組
織の湿つた重量10g当り50ml）を添加し、組織を
40〜60分後に腺及び全細胞中に広汎に分散させな
がら恒温保持を連続させる。組織の幾つかの残留
する大きい断片をナイロンメツシユを通して過
することによつて除去する。腺と細胞との混合物
を200×ｇで遠心分離することによつて捕集し、
１％牛血清アルブミン（Miles Laboratories
Ltd.社、Ｖ画分）を含有する緩衝液１中に懸濁さ
せる。最後に、この細胞及び腺を３回緩衝液１で
洗浄し、緩衝液２〔NaOHでpH7.4に調節された
イーグルズ（Ea−gles）MEM（500ml）、アプロ
チニン（SigmaChemical Co.社、10mg）及び
HEPES（２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル〕エタンスルホン酸；150ミ
リモル、20ml）を含有；組織の湿つた重量10g当
り150ml〕中に懸濁させる。この組織懸濁液を酸
素雰囲気下で32℃で使用前に少なくとも１時間撹
拌する。この組織懸濁液を試験化合物及びジメチ
ルアミノ基（0.1μCi／ml）上でC14で標識付けさ
れたアミノピリジン（10マイクロモル）と一緒に
20分間恒温保持する。次に、アミノピリンの取込
みをヒスタミン及びホスホジエステラーゼ阻止剤
ICI63197（“Biochem.Soc.Special Publication”、
第１巻、1973年、第127頁〜第132頁）を添加する
ことによつて刺激し、それぞれ10-5モル及び５×
10-7モルの最終濃度にする。18分後、この細胞／
腺をガラス繊維フイルターを通して懸濁液を過
することによつて恒温保持された媒体から分離す
る。この細胞／腺を迅速（＜10秒）に３回氷冷却
された緩衝液１で洗浄する。組織によつて保持さ
れたC14アミノピリンをシンチレーシヨン計数器
で測定し、試験化合物によつて取込まれた阻止度
を対照試料と関連させて計算する。次に、阻止度
50％を与える試験化合物の濃度を種々の濃度で行
なう一連の試験から図式により計算する。 本明細書中で例示される全ての化合物をモルモ
ツトの心房試験か又はアミノピリン試験で試験し
た。モルモツトの心房試験で試験される全てのも
のは、10マイクロモルの浴濃度でか又はそれより
も低い浴濃度で活性であり、より活性の化合物
は、この濃度で応答の完全な阻止を示す。アミノ
ピリン試験で試験される全てのものは、３マイク
ロモルの濃度でか又はそれよりも低い濃度でアミ
ノピリンの取込みの阻止度50％を生じた。 胃酸分泌の抑制は、標準試験で、例えば静脈
内、胃内又は経口的に投与される場合、例えば胃
瘻管又は神経支配除去された基底部嚢により提供
されるネズミ、又はイヌ（この胃液分泌は、分泌
促進剤、例えばヒスタミン、ペンタガストリン、
ベンタネコール又は食物を投与することによつて
刺激される）の酸性胃液の分泌を抑制するための
式の化合物の能力によつて証明することができ
る。 ネズミの場合の試験は、次のようにして実施さ
れる： 雌のネズミ（200〜230g）にウレタン（1.5g／
Kg）を筋肉内投与することによつて麻酔をかけ、
気管カニユーレを挿入する。軟質チユーブを食道
を通して胃内に入れ、頚部のひもによつて保持す
る。マルチオリフイスプラスチツク管（直径３
mm）を十二指腸を切開することにより、胃の腔部
内に入れ、幽門結紮法の代りに圧縮めする。食塩
水（NaCl9g／ｌ）を食道カニユーレを介して７
ml／分の速度で胃に潅流し、幽門出口から10分間
でビーカーに捕集する。酸分泌を比Ｈ−２働筋質
ジマプリツト（dimaprit）を10mg／Kgの増量で
皮下投与し、引続きそれを30mg／Kg時注射する
ことによつて刺激させる。酸の生産量を
NaOH20ミリモルによるpH6.4の終点で10分間試
料を滴定することによつて計算する。分泌がプラ
トー（５％以内で３つの連続的読み取り）に到達
した場合には、試験化合物を左外部の頚静脈内に
位置するカニユーレを介して静脈内に投与する。
次に、分泌をさらに２時間測定する。各試験化合
物の貯蔵溶液を製造し（DMSO中で10mg／ml）、
適当な稀釈溶液を１ml／Kgの用量で注射すること
ができる食塩水で製造する（DMSO＜２％）。 慢性瘻に冒されたイヌの場合の試験は、次のよ
うにして実施される： 慢性胃瘻に冒された雌の純血種のビーグル犬
（９〜12Kg）を任意量の水と一緒に１晩中留めて
おく。実験の間、犬をある程度自由にして立つた
ままの状態で拘束する。静脈内経路によつて試験
化合物を研究する場合には、瘻を開き、30分間基
礎分泌の不在を確認した後に食塩水（15ml／時）
中の分泌促進剤（ヒスタミン0.5マイクロモル／
Kg／時又はペンタガストリン2μg／Kg／時）の連
続的静脈内注射を開始する。胃酸試料を15分おき
に捕集する。各試料の容量を測定し、アリコート
１mlを滴定し、NaOH100ミリモルで中和し、酸
濃度を測定する。分泌のプラトーが達成された場
合（１〜２時間）、食塩水中の試験化合物を静脈
内投与し、胃酸試料をさらに２〜３時間捕集し、
その間に分泌促進剤の注入は不断に連続される。 胃内経路によつて試験化合物を研究する場合に
は、30分間基礎分泌の不在を確認し、水中の
0.5w／ｖ％、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及び0.1w／ｖ％“トウイーン（Tween）”80
（“Tween”は登録商標である）の25ml中に含ま
れる試験化合物を瘻管投与プラグを通して胃内に
点滴注入する。１時間後、瘻管を再び切開し、前
記のように分泌促進剤の静脈内注射を直ちに開始
する。胃酸試料を前記のように測定し、プラトー
への酸分泌の接近を投与使用薬だけを胃内に投与
した対照物のプラトーへの酸分泌の接近と比較す
る。 経口経路によつて試験化合物を研究する場合に
は、ゼラチンカプセル中の試験化合物を水15mlと
一緒に投与する。１時間後、瘻管を開き、分泌促
進剤の静脈内注射を直ちに開始する。胃酸試料を
前記のように測定し、プラトーへの酸分泌の接近
を投与してない対照動物のプラトーへの酸分泌の
接近と比較する。 神経支配除去された基底部嚢を有するイヌの場
合の試験は、次のようにして実施される： 雄のビーグル犬（14〜22Kg）にルデイツク
（Rudick）他の方法によつて基底腺部の迷走神経
支配除去された嚢を得る。（“J.Surg.Res.”1967
年、第７巻、第383頁）。この動物を４〜６週間で
手術から回復させ、通常よりもさらに２〜３ケ月
前に分泌応答のテーブルトレーニング及び標定を
配慮する。このイヌを使用前に23時間空腹にさせ
（水の任意量）、実験の間三角布で軽く拘束する。
嚢を熱水で洗浄した後、ヒスタミンを10μg／分
の速度で皮下に注射する。働筋質のこの用量は、
使用される全てのイヌにおいて酸生産量の最大下
（最大値の60〜90％）の増大を生ぜしめる。嚢分
泌物を目盛を付けたガラス製試験管中に15分間で
捕集し、その容量を測定して最も近い0.1mlを得
る。試料500μlを食塩水５mlで稀釈し、滴定し、
NaOH100マイクロモルでpH7.0に変える。全部
の酸生産量を酸濃度と、分泌液の容量との積から
計算する。化合物は、頭静脈を介して静脈内に
（0.1ml／Kg）投与されるか又は分泌プラトー（10
％内で３回の連続的読み取り）が達成された場合
にゼラチンカプセルで経口的に投与される。分泌
物を３時間測定し、引続き試験化合物を投与す
る。 心房及びアミノピリンの試験で得られる結果
は、ネズミ及びイヌの試験の場合の活量の予備報
告である。 明白な毒性又は副次的効果は、ネズミ又はイヌ
の試験の間認められなかつた。化合物３−メチル
−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジン）ピラゾール−１−イル〕
ブチル）−１，２，４−トリアゾール、４−ヒド
ロキシ−５−メチル−２−（４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）ピリ
ミジン、５−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，
２，３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジ
ノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕ブ
チル）−１，２，４−トリアゾール、４−ヒドロ
キシ−５−メチル−２−（３−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−６−イルチオ〕プロピル）ピリミジン及び４
−ヒドロキシ−５−メチル−２−〔４−（４−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕ピリミド−２−イル）ブチル〕ピリミジンを
２匹の麻酔投与したラツトでび４匹の意識あるマ
ウスの群にそれぞれ10回及び100回、麻酔投与し
たラツトの胃液分泌の阻止率約50％を生じるよう
な用量（mg／Kg）で静脈内投与した。中毒症状
は、投与した動物の何れにも認められなかつた。 本明細書中で例示された多数の化合物は、数時
間ピーク抑制の減少を殆んど示さないか又は全く
示さない酸分泌の抑制を示す。 公知のＨ−２受容体拮抗質中のＮ−メチルシア
ノグアニジン基は、潜在的に哺乳動物の体内で発
癌性のＮ−ニトロソＮ−メチルシアノグアニジン
基に変化しうる（プール（Pool）他、
“Toxicology”、1975年、第15巻、第69頁）。本発
明による化合物中の相応する基、Ｃ（R4）＝NR3
は、R4がNHR7でありかつR3とR7がトリアゾー
ル環、イミダゾール環又は４−ヒドロキシピリミ
ジン環を形成するために結合している場合にpH
範囲１〜４で亜硝酸との反応に抵抗を示す
（Baum他、“J.Chem.Research”、（Ｓ）、1980年、
第212頁〜第213頁）。 本発明によれば、本発明によるグアニジン誘導
体を非毒性の製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持
剤と組合せてなる製薬学的組成物が得られる。 この製薬学的組成物は、公知技術により、例え
ば錠剤、カプセル剤、水溶液もしくは油溶液又は
水性懸濁液もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散可
能な粉末剤、坐薬、滅菌された注射可能な水溶液
もしくは油溶液又は水性懸濁液もしくは油性懸濁
液、ゲル、クリーム、軟膏又はローシヨンの形に
処方することができるという目的のために、例え
ば経口、直腸、非経口的又は局所的投与に対して
好適な形であることができる。 式のグアニジン誘導体以外に、経口、直腸又
は非経口的投与のために本発明によれば、製薬学
的組成物は、制酸剤、例えば水酸化アルミニウム
−水酸化マグネシウム混合物；ペプシン中和酵
素、例えばペプスタチン；他のヒスタミンＨ−２
拮抗質、例えばシメチジン又はラニチジン；潰瘍
癒合剤、例えばカルベンオキソロン又は蒼鉛塩；
抗炎症剤、例えばイブプロフエン、インドメタシ
ン、ナプロキセン又はアスピリン；プロスタグラ
ンジン、例えば16，16−ジメチルプロスタグラン
ジンE2；古典的な抗ヒスタミン剤（ヒスタミン
Ｈ−１拮抗質）、例えばメピラミン又はジフエン
ヒドラミン；コリン抑制剤、例えば臭化アトロピ
ン又はプロパンテリン；不安解消剤、例えばジア
ゼパム、クロルジアゼポキシド又はフエノバルビ
タールから選択される１個又はそれ以上の公知の
薬剤を含有することもできるか、又は該薬剤と一
緒に投与することができる。 局所的投与のために本発明によれば、製薬学的
組成物は、グアニジン誘導体以外に、１種類又は
それ以上の古典的な抗ヒスタミン剤（ヒスタミン
Ｈ−１拮抗質）、例えばメピラミン又はジフエニ
ルヒドラミン及び／又は１種類又はそれ以上のス
テロイド性抗炎症剤、例えばフルオキノロン又は
トリアムキノロンを含有することもできる。 局所的投与のための処方は、本発明によるグア
ニジン誘導体１〜10w／ｗ％を含有することがで
きる。本発明によれば好ましい製薬学的組成物
は、単位用量の形、例えばグアニジン誘導体5mg
〜500mgを含有する錠剤又はカプセル剤で経口投
与に対して好適なものであるか、又は静脈内、皮
下又は筋肉内注射に対して好適な、例えばグアニ
ジン誘導体0.1w／ｗ％〜10w／ｗ％を含有する滅
菌された注射可能なものである。 本発明によれば、製薬学的組成物は、通常、用
量濃度に応じてシメチジンと相対的に本発明によ
るグアニジン誘導体の作用の効力及び期間を配慮
することにより、シメチジンに対して使用される
方法と同じ一般的方法で消化性潰瘍及び胃液酸度
によつて誘発又は追発される他の症状を治療する
ためにヒトに投与される。従つて、各患者は、グ
アニジン誘導体5mg〜500mg、好ましくは10mg
〜100mgの経口用量又はグアニジン誘導体0.5mg
〜50mg、好ましくは2mg〜20mgの静脈内、皮下
もしくは筋肉内用量を受け入れ、この場合この組
成物は、１日当り１〜４回、好ましくは１回投与
される。直腸用量は、経口用量とほぼ同量であ
る。この組成物は、それが１日当り１〜４回投与
される場合に有効量の数倍であるグアニジン誘導
体量を含有する際、あまり頻繁に投与することは
できない。 本発明を次の実施例によつて詳説するが、本発
明はこれによつて限定されるものではない。核磁
気共鳴スペクトルは、内部標準としてのテトラメ
チルシラン（δ＝０）に対してδで記載されてい
る（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝
四重項、ｍ＝多重項、br＝広幅）。次の短縮形が
使用される： HOAc ＝酢酸 DMF ＝ジメチルホルムアミド エーテル ＝ジエチルエーテル DMSO ＝ジメチルスルホキシド MeOH ＝メタノール EtOH ＝エタノール THF ＝テトラヒドロフラン EtOAc ＝酢酸エチル 注意事項は、３−ニトロピラゾール（例６）及び
４−ニトロトリアゾール（例８）の双方に爆発の
危険があるという事実に対して記載されている。 例 １ MeOH（15ml）中の４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（0.65g）及び
エーテル（30ml）の溶液を０℃でHClガスで飽和
し、次いで０℃で18時間放置した。この溶液を蒸
発乾涸し、イミノ−エーテルの残滓をMeOH（10
ml）中のナトリウムメトキシド（0.22g）の溶液
で処理した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
（0.21g）、MeOH（10ml）及びナトリウムメトキシ
ド（0.16g）の混合物を添加し、この混合物を室
温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。この残
滓を水とEtOAcとの間に分配し、このEtOAcを
乾燥し、かつ蒸発乾涸した。この残滓を分取薄層
クロマトグラフイーによつてメルク（Merck）
GF254板で展開剤としてのEtOAc／MeOH／ア
ンモニア（比重0.88）６：１：0.5V／Ｖ／Ｖを用
いて精製し、ビス酸性マレイン酸塩としての特性
を示す４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミドー２−イルチ
オ〕−１−オキシイミノブチルアミン（0.48g）
（融点137℃〜139℃）を生じた。 前記方法で使用するための出発物質は、次のよ
うにして製造することができる： EtOH（２ml）中の４−クロルブチロニトリル
（0.23g）を05NNaOH水溶液（５ml）中の２−チ
オシトシン（0.25g）の溶液に添加し、この混合
物を18時間撹拌した。４−クロルブチロニトリル
（0.23g）のもう１つの部分を添加し、この混合物
をさらに24時間撹拌したこの溶液を真空中で濃縮
して２mlにし、冷却し、結晶性沈澱物を捕集し、
４−〔４−アミノピリミド−２−イルチオ〕ブチ
ロニトリル（0.3g）（融点99℃〜100℃）を生じ
た。 ４−〔４−アミノピリミド−２−イルチオ〕ブ
チロニトリル（0.25g）、アセトニトリル（３ml）
及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（021g）の混合物を70℃で72時間撹拌
し、次いで蒸発乾涸した。この残滓をエーテルと
石油エーテル（沸点60℃〜80℃）との混合物から
結晶させ、４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕チオウレイド）ピリミド−２−イ
ルチオ〕ブチロニトリル（0.37g）（融点125℃〜
126℃）を生じた。 ４−〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕チオウレイド）ピリミド−２−イルチオ〕
ブチロニトリル（0.32g）、飽和エタノール性アン
モニア（20ml）及び黄色の酸化第二水銀（0.5g）
の混合物を室温で20時間撹拌し、次いで過し、
液を蒸発乾涸した。この残滓をアセトンと石油
エーテル（沸点60℃〜80℃）との混合物から再結
晶させ、４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕ブチロニトリル（0.29g）（融点137℃）を生
じた。 例 ２ ６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ヘ
キサンニトリル（173mg）、ヒドロキシルアミノ
塩酸塩（35mg）、K2CO3（70mg）及びｎ−プロパ
ノール（５ml）及び混合物を還流下で蒸気浴上で
４時間加熱した。更に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（70mg）及びK2CO3（140mg）を添加し、この
混合物を還流下でさらに18時間加熱し、次いで蒸
発乾涸した。この残滓をINHClに溶解し、この
溶液をEtOAcで洗浄し、次いで10N NaOHで塩
基性にした。この混合物をEtOAcで抽出し、抽
出液を乾燥し、かつ蒸発乾涸した。EtOAc中の
残滓の溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に添
加し、沈殿した塩を捕集し、EtOHから再結晶さ
せ、６−〔４−（２−〔２，２，２トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕−
１−オキシイミノヘキシルアミンビスマレイン酸
−水素塩（75mg）（融点156℃〜158℃（分解））
を生じた。 前記方法で使用するための出発物質は、例１の
ブチロニトリルに対して記載された方法と同じ方
法で製造することができる。 例 ３ MeOH（５ml）中の４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（1g）と、
CHCl3（５ml）との混合物に０℃で無水HClガス
をこの混合物が飽和するまで添加した。得られた
溶液を０℃で２日間放置し、次いで蒸発乾涸し
た。MeOH（５ml）中のイミノ−エーテルの残滓
にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
（0.7g）を添加した。この混合物を室温で７日間
放置し、次いで濃HCl（15ml）を添加した。次に、
この混合物を90℃で15分間加熱し、次いで蒸発乾
涸した。この残滓を水（20ml）に溶解し、この混
合物をNaOH水溶液で塩基性にした。この水性
混合物をEtOAc（２×20ml）で抽出し、有機相を
蒸発乾涸した。次に、この残滓を中圧液体クロマ
トグラフイーによつてシリカで溶離剤としての
CHCl3／MeOH／アンモニア水（比重0.880）
15：１：0.05V／Ｖ／Ｖを用いて精製した。適当
な留分を蒸発させ、残滓をアセトン中でマレイン
酸で処理し、２−（３−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルチオ〕プロピル）イミダゾールマレイン酸
二水素塩0.085g（融点168℃〜169℃）を生じた。 例 ４ MeOH（10ml）中の４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブチロニトリル（1.5g）と、
CHCl3（20ml）との混合物に０℃で無水塩化水素
ガスをこの混合物が飽和になるまで添加した。こ
の溶液を０℃で２日間放置し、次いで蒸発乾涸し
た。この残滓を水（25ml）中のK2CO3（5g）の溶
液と、CHCl3（３×25ml）との間に分配した。次
に、合したCHCl3抽出液を蒸発乾涸し、この
MeOH（５ml）中のイミノ−エーテルの残滓に塩
化アンモニウム（0.25g）を添加した。この混合
物を周囲温度で２時間撹拌した後、この混合物を
蒸発乾涸し、残滓をエーテルで磨砕し、次のn.m.
r.スペクトル（d6DMSO）を有する４−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ〕ピリミド−２−イルチオ〕ブタンアミジン塩
酸塩を生じた： 9.1（bs，2H）、8.8（bs，2H）、8.1（ｄ，1H）、6.4
（ｄ，1H）、4.2（ｑ，2H）3.1（ｔ，2H）、2.5（ｍ；
DMSOを含む）、2.08（ｍ，2H）。 例 ５ アセト酢酸エチル（0.3g）と、MeOH（８ml）
中の水素化ナトリウム（油中の50W／Ｗ％分散
液；0.12g）との混合物に４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕ブタンアミジン塩酸塩
（0.7g）を添加し、この混合物を還流下で１晩中
加熱し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を中圧液
体クロマトグラフイーによつてシリカゲルで溶離
剤としてのCHCl3／MeOH／アンモニア水（比
重0.880）９：１：0.1V／Ｖ／Ｖを用いて精製し
た。適当な留分を蒸発させ、残滓をアセトニトリ
ルから再結晶させ、４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−（３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチ
オ〕プロピル）ピリミジン0.19g（融点200℃〜202
℃）を生じた。 例 ６ クロロホルム（10ml）中の５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラ
ゾール−１−イル〕バレロニトリル（0.94g）及
びMeOH（10ml）の溶液を０℃でHClガスで飽和
した。この混合物を５℃で24時間保持し、次に揮
発性物質を真空中で40℃で蒸発させた。得られた
シロツプ状物質を氷中で冷却し、氷冷却した炭酸
カリウム水溶液（10W／Ｖ％の50ml）で処理し
た。得られた油状沈殿物をクロロホルムで抽出
し、乾燥し（MgSO4）、かつ真空中で蒸発させ、
イミノーエーテルを油として生じた。このイミノ
エーテル（0.5g）をMeOH（５ml）に溶解し、こ
の溶液にアセチドラジド（0.173g）を添加した。
得られた溶液を20℃で48時間保持し、次に揮発性
物質を真空中で蒸発させ、シロツプ状物質を得、
これを結晶させ、エーテル／EtOH（９：1V／
Ｖ）で磨砕し、Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピラゾール−１−イル〕バレルアミジン
（融点142℃〜144℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： 水素化ナトリウムペースト状物質（液体パラフ
イン中の61W／Ｗ％懸濁液6.16g）を温度を20℃
〜30℃に保持するために外部で氷冷却しながら無
水DMF（150ml）中の３−ニトロピラゾール
（17.4g）の溶液に30分間で少量ずつ添加した。こ
の混合物を45分間撹拌し、この殆んど澄明な溶液
に５−ブロムバレロニトリル（25g）を25℃〜30
℃で30分間添加し、この混合物を４時間撹拌し
た。水（450ml）及びEtOAc（450ml）を添加し、
上相を分離し、乾燥し（MgSO4）、かつ真空中で
蒸発させ、５−（３−ニトロ−ピラゾール−１−
イル）バレロニトリルと５−（５−ニトロピラゾ
ール−１−イル）バレロニトリルとの混合物であ
る油を生じた。この油を２つの部分15g宛に分
け、これをシリカカラム（直径3.5cm×長さ100
cm）で２気圧でEtOAc／60℃〜80℃石油エーテ
ル（３：7V／Ｖ）で溶離することによつて分別
した。１，５異性体をまず溶離し、引続き１，３
異性体を溶離した。５−（３−ニトロピラゾール
−１−イル）バレロニトリルは、融点32℃〜33℃
を有していた。 無水THF（200ml）中の５−（３−ニトロピラゾ
ール−１−イル）バレロニトリル（9.16g）の溶
液に炭素（1.8g）上の5W／Ｗ％パラジウムを添
加した。この混合物を20℃で水素雰囲気下で撹拌
した。水素3.2lを４時間で吸収した。触媒を別
し、液を真空中で蒸発させ、５−（３−アミノ
ピラゾール−１−イル）バレロニトリルを油とし
て生じた。 アセトニトリル（25ml）中の５−（３−アミノ
ピラゾール−１−イル）バレロニトリル（7.0g）
の溶液に２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（6.02g）を添加した。15分後、溶
剤を真空中で蒸発させ、５−（３−〔３−（２，２，
２−トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾ
ール−１−イル）バレロニトリルを白色の結晶性
固体（融点96℃〜98℃）として生じた。 前記チオ尿素（12.5g）をEtOH（120ml）中の
８モルのアンモニアに溶解した。酸化第二水銀
12.8gを添加し、この混合物を20℃で30分間撹拌
した。得られた混合物を過し、液を真空中で
蒸発させ、５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラドール−１−イ
ル〕バレロニトリルを油として生じた。この油の
試料をアセトンに溶解し、マレイン酸５モル当量
を添加した。エーテルを得られた澄明な溶液に添
加し、結晶性マレイン酸塩（融点123℃〜125℃）
を生じた。 例 ７ Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾー
ル−１−イル〕バレルアミジン（0.141g）を160
℃で12分間加熱した。得られたガラスをマレイン
酸（0.056g）を含有するアセトン（１ml）に溶解
した。エーテルを添加し、３−メチル−５−（４
−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピラゾール−１−イル〕ブチル）−
１，２，４−トリアゾールのジマレイン酸塩（融
点125℃〜130℃）を晶出させた。 例 ８ MeOH（10ml）中の未精製のメチル５−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
バレルイミデート（0.5g）及びアミノアセトアル
デヒドジメチルアセタール（0.2ml）の溶液を室
温で１晩中撹拌した。この混合物を蒸発乾涸し、
残滓を濃HCl水溶液（10ml）に溶解し、この混合
物を蒸気浴上で10分間加熱した。この混合物を蒸
発させ、残滓を飽和NaHCO3水溶液で塩基性に
し、EtOAcで抽出した。この抽出液を2N HCl水
溶液で抽出し、酸性抽出液を2.5NNaOH 水溶
液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。この抽出
液を乾燥し（MgSO4）、濃縮して少量にし、これ
をアセトンの少量中のマレイン酸（0.36g）の溶
液で処理し、２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３
−トリアゾール−２−イル）ブチル）イミダゾー
ルマレイン酸二水素塩（融点137℃〜139℃）を生
じた。 出発物質は、次のようにして得ることができ
る： 無水DMF（135ml）中の４−ニトロ−１，２，
３−トリアゾール（23.0g）の撹拌溶液を室温で
鉱油（4.8g）中の水素化ナトリウム（4.8g）の分
散液で処理した。この混合物を30分間撹拌し、次
に５−ブロムバレロニトリル（33.0g）で処理し
た。この混合物を室温で１晩中撹拌し、次いで水
中に注入した。この生成物をEtOAc中に抽出し、
カラムクロマトグラフイーによつてシリカゲル
（１Kg）でEtOAc／石油エーテル（沸点60℃〜80
℃）（１：1V／Ｖ）で溶離する日ことによつて精
製し、５−（４−ニトロー１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）バレロニトリル22.3gを油とし
て生じた。 HOAc（20ml）中の５−（４−ニトロー１，２，
３−トリアゾール−２−イル）バレロニトリル
（1.0g）の溶液中の木炭上のパラジウム（5W／Ｗ
％；0.5g）の懸濁液を１気圧の水素下で水素420
mlが吸収されるまで撹拌した。この混合物を過
し、蒸発させ、５−（４−アミノ−１，２，３−
トリアゾール−２−イル）バレロニトリル0.85g
を油として生じた。 アセトニトリル（５ml）中の５−（４−アミノ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル（0.35g）及び２，２，２−トリフルオ
ルエチルイソチオシアネート（0.50g）の溶液を
室温で１晩中撹拌した。この混合物を蒸発させ、
残滓をトルエン／石油エーテル（沸点60℃〜80
℃）から再結晶させ、５−〔４−（３−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕チオウレイド）−１，
２，３−トリアゾール−２−イル〕バレロニトリ
ル0.50g（融点86℃〜88℃トルエンからの再結晶
後）を生じた。 アンモニア性EtOH（６モル：10ml）中の５−
〔４−（３−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
チオウレイド）−１，２，３−トリアゾール−２
−イル〕バレロニトリル（0.45g）の撹拌溶液を
室温で酸化第二水銀（0.6g）で処理した。この混
合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を過
し、蒸発させ、５−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕バレロニトリル0.41g
を生じた。 CHCl3（15ml）とMeOH（10ml）との混合物中
の未精製の５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル〕バレロニトリル（1.0g）の
溶液を０℃で塩化水素ガスで飽和した。この混合
物を密閉したフラスコ中で５℃で２日間保持し
た。この混合物を蒸発乾涸し、生成物を塩酸塩と
して生じた。この塩酸塩を飽和NaHCO3で水溶
液で塩基性にし、この混合物をCH2Cl2で抽出し
た。この抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発させ、
メチル５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕バレルイミデートを後精製する
ことなしに使用される油として生じた。 例 ９ MeOH（15ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕〕グアニジノ）−
１，２，３−トリアゾール−２−イル〕バレルイ
ミデート（1.0g）と塩化アンモニウム（0.18g）
との混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物
を蒸発乾涸し、未精製の５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕バレルアミジン
1.0gを油状塩酸塩として生じた。 蟻酸エチル（0.40ml）、プロピオン酸エチル
（0.57ml）、水素化ナトリウム0.25g）及び鉱油
（0.25g）、ならびにEtOH（４滴）の撹拌混合物を
還流下でエーテル（15ml）中で４時間加熱した。
この混合物を過し、残留する固体をMeOH（５
ml）中の５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリア
ゾール−２−イル〕バレルアミジン塩酸塩
（0.5g）の溶液に添加した。この混合物を還流下
で18時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。この残滓
をEtOAcと水との間に分配した。この水相を分
離し、HOAcで酸性にし、NaHCO3水溶液で塩
基性にし、かつEtOAcで抽出した。この抽出液
を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾涸した。この残滓を
EtOAcで磨砕し、過し、４−ヒドロキシ−５
−メチル−２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕ブチル）ピリミジン
0.11gを酢酸塩（融点152℃〜154℃として生じた。
この液を濃縮して少量にし、これを少量のアセ
トン中のマレイン酸（0.06g）の溶液で処理し、
同じ生成物の別の0.17gをマレイン酸−水素塩
（融点173℃〜175℃）として生じた。 例 10 MeOH（15ml）中のアセチドラジド（0.23g）及
びメチル５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル〕グアニジノ）−１，２，3.
トリアゾール−２−イル〕バレルイミデート
（1.0g）の溶液を室温で５日間撹拌した。この溶
液を蒸発乾涸した。EtOH中のこの残滓の溶液を
還流下で18時間加熱し、次いで蒸発させ、粗製生
成物を生じた。この粗製生成物を中圧液体クロマ
トグラフイーによつてシリカゲルカラムで溶離剤
としてのCH2Cl2／MeOH／アンモニア水（比重
0.88）９：１：0.1V／Ｖ／Ｖを用いて精製し、５
−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，２，３，３
−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）−１，
２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）−１，
２，４−トリアゾール0.7gを油として生じた。ジ
（酸性マレイン酸塩）に変換された試料は、融点
109℃〜112℃を有していた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる。 アセトニトリル（20ml）中の５−（４−アミノ
−１，２，３−トリアゾール−２−イル）バレロ
ニトリル（2.2g）及び２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピルイソチオシアネート（2.3g）の溶
液を室温で１晩中撹拌した。この混合物を蒸発乾
涸し、残滓をEtOH及び石油エーテル（沸点60℃
〜80℃）で磨砕し、EtOHから再結晶させ、５−
〔４−（３−〔２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロピル〕チオウレイド）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕バレロニトリル2.7g（融点99℃
〜101℃EtOHからの再結晶後）を生じた。 アンモニア性MeOH（６モル；50ml）中の５−
〔４−（３−〔２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロピル〕チオウレイド）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）バレロニトリル（2.0g）の撹拌
溶液を室温で酸化第二水銀（2.5g）で処理した。
この混合物を室温で３日間撹拌し、次いで過
し、蒸発させ、未精製の５−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕バレロ
ニトリル2.0gを生じた。 CHCl3（15ml）とMeOH（10ml）との混合物中
の前記ニトリル（1.0g）の溶液を０℃で塩化水素
ガスで飽和した。この混合物を密閉したフラスコ
中で５℃で２日間保持した。次に、この混合物を
蒸発乾涸し、生成物を塩酸塩として生じた。
CH2Cl2中の塩酸塩の溶液を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発させ、メ
チル５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル〕グアニジノ）−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル〕バレルイミデート1.0gを
後製精することなしに使用される油として生じ
た。 例 11 蟻酸エチル（22.2g）、プロピオン酸エチル
（15.3g）、HtOH（１ml）、鉱油（15g）中のNaH
の50W／Ｗ％分散液及びエーテル（300ml）の混
合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を過
し、残滓をMeOH（150ml）に溶解し、この溶液
を４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリドー６−イルチオ〕ブタ
ンアミジン塩酸塩（38g）で処理した。この混合
物を加熱しながら還流下で５時間撹拌し、次いで
蒸発乾涸し、この残滓をエーテルとH2Oとの間
に分配した。この水相をPH１の酸性にし、エーテ
ルで洗浄し、次の飽和NaHCO3C水溶液で中和し
た。得られた沈殿物を捕集し、MeOHに溶解し、
この溶液をHClのエーテル性溶液で酸性にし、沈
殿した塩酸塩を捕集し、MeOHから再結晶させ、
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリドー６−イルチオ〕プロピル）ピリミ
ジンジ塩酸塩（融点244℃〜246℃（分解））を生
じた。 出発物質は、次のようにして得ることができ
る： ２−アミノ−６−ブロムピリジン（40g）を
EtOH中のベンジルメルカプタン（83.7ml）及び
ナトリウム（16.4g）の溶液に添加し、この混合
物を撹拌し、かつ還流下で72時間加熱した。この
混合物を蒸発乾涸し、残滓を水（1.4）と
EtOAc（700ml）との混合物と一緒に撹拌し、濃
塩酸水溶液でPH１の酸性にした。沈殿した固体を
捕集し、２−アミノ−６−ベンジルチオピリジン
塩酸塩（30g）（融点189℃〜191℃）を生じた。 NH3液（700ml）中の２−アミノ−６−ベンジ
ルチオピリジン塩酸塩の溶液を撹拌し、Na
（17.0g）を少量添加した。添加が完結した際、
NH4Cl（21.9g）を添加し、次にこの混合物を蒸発
乾涸した。この残滓をEtOH（100ml）とH2O（100
ml）との混合物に溶解し、この混合物を４−ブロ
ムブチロニトリル（23ml）で処理し、室温で18時
間撹拌した。この溶液を蒸発乾涸し、残滓を2N
HCl水溶液とエーテルとの間に分配した。この水
相を10N NaOH水溶液で塩基性にし、EtOAcで
抽出した。この抽出液をNa2SO4上で乾燥し、蒸
発乾涸し、後精製することなしに使用される４−
（２−アミノピリド−６−イルチオ）バレロニト
リル（36.1g）を生じた。 アセトニトリル（100ml）中の４−（２−アミノ
ピリド−６−イルチオ）ブチロニトリル（36g）
及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（22ml）の溶液を室温で18時間放置し
た。結晶性沈殿物を捕集し、冷たいEtOHで洗浄
し、４−〔２−（３−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕チオウレイド）ピリドー６−イルチオ〕
ブチロニトリル（融点131℃〜133℃）を生じた。 ４−〔２−（３−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕チオウレイド）ピリドー６−イルチオ〕ブ
チロニトリル（29g）、黄色の酸化第二水銀
（29g）及びEtOH（100ml）中のアンモニアの飽和
溶液の混合物を室温で24時間撹拌し、次いで過
した。この過を蒸発乾涸し、残滓も石油エーテ
ル（沸点60℃〜80℃）で磨砕し、捕集し、４−
〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）ピリド−６イルチオ〕ブチロニトリ
ル（24g）（融点89℃〜91℃）を生じた。 CHCL3（150ml）中の４−〔２−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリドー
６−イルチオ〕ブチロニトリル（36.5g）及び
MeOH（150ml）の溶液をHClガスで０℃で飽和
し、次いで０℃で72時間保持した。この混合物を
蒸発乾涸し、この残滓をK2CO3水溶液とCHCl3と
の間に分配した。この水相をさらに２回CHCl3で
抽出し、合したCHCl3抽出液を乾燥し、蒸発乾涸
した。MeOH（200ml）中のこの残滓の溶液を
NH4Cl（8.6g）で処理し、この混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。この残滓をア
セトニトリルで磨砕し、不溶性物質を捕集し、後
精製することなしに使用される４−〔２−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリドー６−イルチオ〕ブタンアミジン塩酸塩
（38g）を生じた。ジ塩酸塩の特性を示す試料は、
融点118℃〜120℃を有していた。 例 12 蟻酸エチル（0.37g）、プロピオン酸エチル
（0.6g）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の50W／
Ｗ％分散液；0.5g）の混合物を還流下でEtOH
（１滴）を含有するエーテル（15ml）中で加熱し
た。２時間後、白色の沈殿物を乾燥条件下で別
し、還流下でMeOH（10ml）中の５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕バレルアミジン塩酸塩
（0.75g）と一緒に加熱した。次の、この混合物を
蒸発乾涸し、この残滓を希HOAc水溶液（20ml）
とEtOAc（10ml）との間に分配した。この水相を
分離し、このPHを重炭酸ナトリウム水溶液で約７
に調節した。 次に、この水性混合物をEtOAc（２×20ml）で
抽出し、このEtOAc相を合し、蒸発乾涸し、こ
の残滓を分取薄層クロマトグラフイーによつて溶
離剤としてのクロロホルム／MeOH／アンモニ
ア水（比重0.88）８：２：0.1V／Ｖ／Ｖの混合物
を用いて製精した。プレートから単離された適当
な物質は、アセトニトリルで磨砕した際に４−ヒ
ドロキシ−５−メチル−２−〔４−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ）
ピリミド−２−イル）ブチル〕ピリミジン0.1g
（融点210℃〜212℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： エチル５−シアノバレルイミデート（75g）を
塩化アンモニウム（26.4g）を含有する。MeOH
（200ml）中で18時間撹拌した。次に、この混合物
を過し、液を蒸発乾涸した。この残滓を還流
下でトリエチルアミン（285ml）及び２−クロル
アクリロニトリル（106g）を含有するEtOH（250
ml）中で加熱した。２時間後、この混合物を冷却
し、水（１）に添加し、PHをHOAcで４に調節
した。次に、この水性混合物を木炭で処理し、
過し、この液をEtOAc（300ml）で抽出した。
の水相を分離し、PHを水酸化ナトリウム水溶液で
９に調節した。次に、この水性混合物をEtOAc
（２×500ml）で抽出した。この合した抽出液を蒸
発乾涸し、残滓をアセトニトリルから再結晶さ
せ、５−（４−アミノピリミド−２−イル）バレ
ロニトリル16gを生じた。 ５−（４−アミノピリミド−２−イル）バレロ
ニトリル（30g）と、アセトニトリル（50ml）中
の２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（30g）との混合物を還流下で18時間加熱
した。次に、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を飽
和メタノール性アンモニアに溶解した。得られた
溶液を撹拌し、これに酸化第二水銀（48g）を添
加した。２時間後、この混合物を珪藻土を通して
過し、液を蒸発乾涸した。この残滓をエーテ
ルで磨砕し、固体生成物を別し、５−〔４−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）ピリミド−２イル〕バレロニトリル39gを生
じた。 CHCl3（250ml）とMeOH（150ml）との混合物
中の５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バレ
ロニトリル（39g）の溶液を−10℃に冷却し、塩
化水素ガスで飽和した。次に、この混合物を０℃
で60時間放置した。次に、この混合物を蒸発乾涸
し、これに５℃に冷却した水（300ml）中の炭酸
カリウム（100g）の混合物を添加した。得られ
た混合物をCHCl3（２×200ml）で抽出し、合した
有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発乾涸した。
この残滓をMeOH（150ml）中で塩化アンモニウ
ム（7g）と一緒に撹拌した。３時間後、この混
合物を過し、これにエーテル（500ml）を添加
した。沈殿した固体を別し、後精製することな
しに使用される５−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕バレルアミジン塩酸塩30g）を生じた。 例 13 クロロホルム（40ml）及びMeOH（20ml）中の
４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブチ
ロニトリル（3g）に０℃で過剰の塩化水素ガス
を添加した。得られた混合物を室温で２日間放置
し、次いで蒸発乾涸した。この残滓をクロロホル
ム（３×50ml）を有する水（50ml）中の炭酸カリ
ウム（10g）から抽出した。この有機相を蒸発乾
涸し、粗製イミノ−エーテルを後精製することな
しに使用した。この物質の一部（1.6g）をMeOH
（５ml）に溶解し、この溶液にシアナミド（0.2g）
を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次
に白色の沈殿物を別し、Ｎ−シアノ−４−〔４
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕ブタンアミジ
ン1.1g）（融点224℃；収率66％）を生じた。 例 14 クロロホルム（10ml）とMeOH（５ml）との混
合物中のＮ−シアノ−４−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イルチオ〕ブタンアミジン（0.6g）の溶液
に水（0.04g）を添加した。この溶液を５℃に冷
却し、塩化水素ガスで飽和した。５℃で２時間
後、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を水に溶解
し、この溶液にアンモニア水を混合物が強塩基性
になるまで添加した。沈殿した固体を別し、Ｎ
−カルバモイル−４−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルチオ〕ブタンアミジン0.2g（融点112℃〜
115℃；収率31％）を生じた。 例 15 MeOH（３ml）中のメチル４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕ブチルイミデート（0.5g）
及び２，２，２−トリフルオルエチルアミン塩酸
塩（0.2g）の溶液を20℃で２時間保持した。この
溶剤を真空中で蒸発させ、得られたゴム状物質を
分取薄層クロマトグラフイーによつてシリカ板で
EtOAc／MeOH／アンモニア水（比重0.880）
６：１：１：Ｖ／Ｖ／Ｖで溶離することによつて
精製した。この生成物をアセトンに溶解し、この
溶液にマレイン酸を添加し、Ｎ−（２，２，２−
トリフルオルエチル）−４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルチオ〕ブチルアミジンモノマレイン酸一水
和物（融点138℃〜140℃）を生じた。 例 16 MeOH（８ml）中のメチル４−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルチオ〕ブチルイミデート（0.6g）
及び１，２−ジアミノエタン（0.1g）の溶液を室
温で16時間保持し、次いで蒸発乾涸した。この残
滓を中圧液体クロマトグラフイーによつて溶離剤
としてのクロロホルム／MeOH／アンモニア水
（比重0.880）９：１：0.05V／Ｖ／Ｖの混合物を
用いて精製した。適当な留分を蒸発させ、残滓を
アセトニトリルから再結晶させ、２−〔３−（４−
〔２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピリミド−２−イルチオ）プロピル〕１−イミダ
ゾリン0.2g）（融点184℃〜186℃；収率32％）を
生じた。 例 17 MeOH（４ml）中のメチル５−〔４−２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルイミデート（0.5g）及び
メタンスルホンアミド（0.4g）の溶液を２日間放
置し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を分取薄層
クロマトグラフイーによつて溶離剤としてのクロ
ロホルム／MeOH／アンモニア水（比重0.880）
８：２：0.1V／Ｖ／Ｖの混合物を用いて精製し
た。適当な留分を単離し、アセトン／エーテル混
合物中のマレイン酸で処理し、Ｎ−メタンスルホ
ニル−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バ
レルアミジンマレイン酸一水素塩0.14g）（融点
136℃〜138℃；収率15％）を生じた。 例 18 MeOH（６ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルイミデート（0.5ｇ）の
溶液をエチルカルバゼート（0.28g）で処理し、
この溶液を18時間放置した。この混合物を蒸発乾
涸し、残滓をエーテル／EtOHで磨砕し、Ｎ−エ
トキシカルバボニル−５−〔４−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド
−２−イル〕バレルアミドラゾン（0.39g）（融点
137℃〜139℃；収率65％）を生じた。 例 19 MeOH（５ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル）バレルイミデート（0.55g）及
び２−アミノ−４−メチルイミダゾールアセテー
ト（0.26g）の溶液を４日間放置した。次に、こ
の混合物を蒸発乾涸し、残滓を中圧液体クロマト
グラフイーによつて溶離剤としてのクロロホル
ム／MeOH／アンモニア水（比重0.880）９：
１：0.05V／Ｖ／Ｖの混合物を用いて精製した。
適当な留分をアセトン中の過剰のマレイン酸で処
理し、Ｎ−（４−メチルイミダゾール−２−イル）
−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ）ピリミド−２−イル〕バレル
アミジンマレイン酸二水水素塩0.18g）（融点184
℃〜187℃）を生じた。 例 20 MeOH（３ml）中のメチルＮ−シアノ−５−
（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕ピリミド−２−イル）バレルイミデ
ート（0.12g）及び33W／Ｖ％、エタノール性メ
チルアミン（15ml）の溶液を24時間放置した。こ
の溶剤を除去し、残滓をクロマトグラフイーによ
つてシリカで精製し、ゴム状固体を生じた。この
固体をアセトン中でマレイン酸塩に変換し、これ
を過し、アセトンで洗浄し、N′−メチル−
N″−シアノ−５−（４−〔２−（２，２，２−トリ
フルオルエチル）グアニジノ）ピリミド−２−イ
ル）バレルアミジンマレイン酸二水素塩
（0.027g）（融点190℃〜192℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる； MeOH（10ml）中のメチル５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルイミデート二塩酸塩
（0.5g）の溶液にトリエチルアミン（0.125g）及
びシアナミド（0.08g）を添加し、この混合物を
20℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸
発させ、残滓をエーテルとEtOHとの混合物で磨
砕し、粗製メチルＮ−シアノ−５−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕バレルイミデートを後精製
することなしに使用される白色の固体として生じ
た。 例 21 ６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ヘキサ
ンアミジン塩酸塩（0.37g）、２−クロルアクリロ
ニトリル（0.17g）及びトリエチルアミン（0.4g）
の混合物を還流下でEtOH（５ml）中で６時間加
熱した。次に、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を
希水酸化ナトリウム水溶液とEtOAcとの間に分
配した。このEtOAc層を蒸発乾涸し、残滓をア
セトニトリルで磨砕し、４−アミノ−２−〔５−
（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ）ピリミド−２−イル）ペンチル〕ピ
リミジン0.2g）（融点114℃〜117℃）を生じた。 出発物質は、例12、第２節〜第４節、に記載の
方法と同じ方法で、エチル５−シアノバレルイミ
デートの代りにエチル６−シアノヘキサンイミデ
ートを用いて製造することができる。 例 22 Ｎ−エトキシカルボニル−５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イル〕バレルアミドラゾン（0.21g）
を150℃で10分間加熱した。得られたガラス状物
質をアセトンから結晶させ、３−ヒドロキシ−５
−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ブチ
ル）−１，２，４−トリアゾールを白色の固体
（0.118g）（融点209℃〜210℃）として生じた。 例 23 MeOH（５ml）中のエチル２−アセチルプロピ
オネート（0.4g）に水素化ナトリウム（油中の
50W／Ｗ％分散液；（0.16g））を添加した。得ら
れた溶液に３−（２−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕エトキシ）プロパンアミジン塩酸塩
（0.6g）を添加した。この混合物を還流下で６時
間加熱し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を重炭
酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間に分配した。
このEtOAc相を蒸発乾涸し、残滓をアセトン中
のマレイン酸で処理し、４−ヒドロキシ−５，６
−ジメチル−２−（２−〔２−（４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジン〕ピリミド
−２−イル）エトキシ〕エチル）ピリミジンマレ
イン酸一水素塩（0.14g）（融点150℃〜153℃）を
生じた。 出発物質として使用した３−（２−〔４−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イル〕エトキシ）プロパンアミジ
ン塩酸塩は、次のようにして製造することができ
る： ビス−（２−シアノエチル）エーテル（64g）
と、エーテル（300ml）中のEtOH（23g）との混
合物に０℃で塩化水素ガス（18g）を添加した。
この混合物を０℃で３日間放置し、次に下相を分
離した。この混合物を水（400ml）中の炭酸カリ
ウム（140g）の溶液に−10℃で添加し、この混
合物をクロロホルム（200ml）で抽出した。この
クロロホルム抽出液を蒸発乾涸し、油状残滓を
得、その35gをEtOH（100ml）中で塩化アンモニ
ウム（12g）と一緒に18時間撹拌した。この混合
物を過し、液を蒸発乾涸した。この残滓を還
流下でEtOH（150ml）中で２−クロルアクリロニ
トリル（116.5ml）及びトリエチルアミン（55ml）
と一緒に２時間加熱した。次に、この混合物を蒸
発乾涸し、残滓をHOAc水溶液とEtOAcとの間
に分配した。この水相を分離し、希水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、EtOAcで３回抽出し
た。合した抽出液を蒸発乾涸した。この残滓を中
圧液体クロマトグラフイーによつて溶離剤として
のクロロホルム／MeOH／アンモニア水（比重
（0.880）15：１：0.05V／Ｖ／Ｖを用いて精製し
た。３−（２−〔４−アミノピリミド−２−イル〕
エトキシ）プロピオニトリル4.7gを生じた。この
n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の共鳴を包
含した：2.7（ｔ，2H）；2.8（ｔ，2H）；3.5（ｔ，
2H）；3.8（ｔ，2H）；6.2（ｄ，1H）；6.6（brs，
2H）；7.9（ｄ，1H）。 この物質（4.5g）を還流下でアセトニトリル
（５ml）中で、２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート（5g）と一緒に２時間加熱
した。次に、この混合物を蒸発乾涸し、残滓を飽
和エタノール性アンモニア（100ml）に溶解した。
次に、酸化第二水銀（9g）をこの撹拌溶液に添
加した。30分後、この混合物を過し、液を蒸
発乾涸し、３−（２−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕エトキシ）プロピオニトリル（3.5g）を生
じた。この物質のn.m.r.スペクトル（d6DMSO）
は、次の共鳴を包含した：2.7（ｔ，2H）；2.9（ｔ，
2H）：3.6（ｔ，2H）；3.8（ｔ，2H）；4.15（ｑ，
2H）；6.5（ｄ，1H）；7.3（br ｓ，1H）；7.9（br
ｓ，2H）；8.15（ｄ，1H）。 この物質（3.5g）をMeOH（30ml）とクロロホ
ルム（30ml）との混合物に溶解し、この混合物を
塩化水素で−10℃で飽和した。次に、この溶液を
０℃で２日間放置し、次いで蒸発乾涸した。この
残滓を水（（70ml）中の炭酸カリウム（30g）の
溶液に添加し、次にこの混合物をクロロホルム
（50ml）で抽出した。この有機相を蒸発乾涸した。
この残滓（1g）をMeOH（４ml）中で塩化アンモ
ニウム（0.16g）と一緒に６時間撹拌した。次に、
この混合物を蒸発乾涸し、後精製することなしに
使用される３−（２−〔４−２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−
イル〕エトキシ）プロパンアミジン塩酸塩を生じ
た。 例 24 ５−（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕ピリミド−２−イルオキシ）
バレルアミジン塩酸塩（0.5g）をMeOH（６ml）
中のアセト酢酸エチル（0.352g）及び水素化ナト
リウム（0.07g）の溶液に添加した。得られた溶
液を環流下で18時間加熱した。この溶剤を蒸発さ
せ、残滓をHOAc水溶液中に引取り、EtOAcで
抽出した。この水相を炭酸カリウムで塩基性に
し、EtOAcで抽出した。後処理後、粘稠な固体
を得、これをアセトニトリルから結晶させ、４−
ヒドロキシ−６−メチル−２−〔４−（４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ）
ピリミド−２−イルオキシ）ブチル〕ピリミジン
を白色の結晶（0.22g）（融点191℃〜193℃）とし
て生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： ４−シアノブタノール（10g）をｔ−ブタノー
ル（95ml）中の水素化ナトリウム（2.7g）を添加
し、この溶液を40℃に加熱した。４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルスルフイニルピリミジン（欧州特許第
30092号明細書）を10分間で添加し、この溶液を
40℃で２時間保持し、さらに室温で18時間保持し
た。この溶剤を真空下で除去し、残滓を水で洗浄
し、次にエーテルで洗浄し、５−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミド−２−イルオキシ〕バレロニトリル（8.5g）
（融点134℃〜136℃）を生じた。 前記ニトリル（3g）を無水クロロホルム（40
ml）及びMeOH（20ml）に溶解し、この溶液を０
℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和した。この混合
物を０℃で60時間保持し、次に揮発性物質を真空
中で蒸発させた。この残滓を冷たい炭酸カリウム
水溶液（50ml）と一緒に振盪し、クロロホルム
（３×50ml））で抽出した。合した抽出液を乾燥し
（MgSO4）、真空中で蒸発させ、メチル５−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕バレルイミデ
ートを後精製することなしに使用されるゴム状物
質として生じた。 MeOH（15ml）中のメチル５−（４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチルグアニジノ〕ピリミ
ド−２−イルオキシ）バレルイミデート（1.5g）
を塩化アンモニウム（0.25g）で処理し、この溶
液を室温で２時間撹拌した。エーテルをこの溶液
が白濁するまで添加した。撹拌を連続させて固体
を沈殿させ、これを濾過し、５−（４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピリ
ミド−２−イルオキシ）バレルアミジン塩酸塩
（1.52g）（融点156℃〜158℃を生じた。 例 25 ｔ−ブタノール（５ml）中の水素化ナトリウム
（鉱油中の50w／ｗ％分散液；0.04g）の溶液に３
−メチル−５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）
１，２，４−トリアゾール（0.17g）及び２−メ
チルスルフイニル−４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジン
（0.14g）（欧州特許第30092号明細書を添加した。
この混合物を還流下で３時間加熱し、蒸発乾涸し
た。この残滓をEtOAcと2N塩酸水溶液との間に
分配した。この酸性油出液を2N水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。こ
の抽出液を乾燥し（Mg）SO4）、蒸発乾涸した。
残留するゴム状物質を分取薄層クロマトグラフイ
ーによつて溶離剤としてのEtOAc／MeOH／ア
ンモニア（比重（0.880）６：１：1v／ｖ／ｖを
用いて精製した。適当なバンドから単離した物質
をEtOAに溶解し、この溶液を濾過し、濾過を
EtOAc中のマレイン酸（0.1g）の溶液で処理し、
３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，２−
トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２
−イルキオキシ〕プロピルチオ）−１，２，４−
トリアゾールマレイン酸−水素塩半水和物
（0.05g）（融点157℃〜161℃（分解）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： 水（５ml）中の水酸化ナトリウム（0.4g）の溶
液に３−クロルプロパン−１−オール（0.83ml）
及び３−メチル−５−メルカプトー１，２，４−
トリアゾール（1.1g）を添加し、この混合物を
100℃で1.5時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、
残滓を２回EtOAc／EtOH50：50v／ｖ（20ml）で
抽出した。この抽出液を合し、蒸発乾涸した。残
滓する固体をEtOAcから再結晶させ、後精製す
ることなしに使用される３−メチル−５−（３−
ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，４−トリア
ゾール（0.4g）を生じた。 例 26 無水塩化水素ガスをMeOH（15ml）中の１−
〔２−（２−ツアノエトキシ）エチル〕−３−〔２−
（２，２，2.トリフルオルエチル）グアニジノ〕
ピラゾール（330mg）及びクロロホルム（15ml）
の溶液中に０℃で飽和するまで吹込んだ。この混
合物を０℃で24時間保持した。この溶剤を真空中
で蒸発させ、残滓を氷冷却した10w／ｖ％炭酸カ
リウム水溶液（10ml）で塩基性にした。この混合
物をクロロホルム（３×10ml））で抽出し、抽出
液を乾燥し、（MgSO4）真空中で蒸発させ、淡黄
色の油（330mg）を生じた。この油をMeOH（10
ml）に溶解し、この溶液にシアナミド（100mg）
を添加し、この混合物を室温で17時間撹拌した。
この溶液を蒸発乾涸し、残滓を分取薄層クロマト
グラフイーによつて溶離剤としてのトリエチルア
ミン／EtOH／EtOAc1：９：9v／ｖ／ｖの混合
物を用いて精製し、次のn.m.r.スペクトル
（d6DMSO）：7.4（ｄ，1H）；5.6（ｄ，1H）；4.0
（brm，4H）；3.65（brm，4H）；2.5（ｍ，2H）を
有するＮ−シアノ−３−〔２−（３−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕ピラ
ゾール−１−イル）エトキシ〕プロピオンアミジ
ン0.21g）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： ２−ヒドロキシエチルヒドラジン（7.6g）を水
（０ml）中の炭酸カリウム（13.8g）の溶液に少し
づつ添加した。この混合物を０℃に冷却し、次に
これに２−クロルアクリロニトリル（8.75g）を
強力な撹拌下で少しずつ添加した。撹拌をさらに
17時間連続させ、次にこの混合物を連続的に
EtOAcで20時間抽出した。溶剤を蒸発させ、３
−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾ
ールを得た（7.7g）；収率60％）沸点170℃／
（0.5mmHg）） 4Aモレキユラーシーブ（30ml）上で乾燥した、
２，２，２，トリフルオルエチルイソチオシアネ
ート（13.8g）と、アセトニトリル中の３−アミ
ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール
（12.5g）との混合物を、室温で４時間撹拌した。
沈殿物が30分後に形成された。濾過後、１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，２，２−
トリフルオルエチル）チオウレイド〕ピラゾール
（12.1g）；収率46％）（融点145℃〜146℃）を生じ
た。 EtOH溶液（700ml）中の5Nアンモニア中の１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔３−（２，２，
２−トリフルオルエチル）ウオウレイド〕ピラゾ
ール（20.0g）の溶液に黄色の酸化第二水銀
（64.8g）を撹拌下で添加した。撹拌を２時間連続
させた。この混合物を珪藻土を通して濾過し、次
に溶剤を真空中で蒸発乾涸した。残留する油をエ
ーテルで磨砕し、１−（２−ヒドロキシエチル）−
３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グ
アニジノ〕ピラゾール（1.85g）；収率99％）（融
点82℃）を生じた。 アクリロニトリル（0.8g）をアセトニトリル
（10ml）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕ピラゾール（2.51g）の溶液に添加した。
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド
（40w／ｖ％水溶液；10μl）を添加した。室温で
１時間の撹拌後、この溶液を真空中に蒸発乾涸
し、この残滓を中圧クロマトグラフイーによつて
溶離剤としてのトリエチレルアミン／EtOH／
EtOAc1：１：9v／ｖ／ｖを用いて精製し、次の
n.m.r.スペクトル（d6DMSO）：7.6（ｄ，1H）；
5.8（ｄ，1H）；4.2（ｍ，2H）；4.1（ｔ，2H）；3.8
（ｔ，2H）；3.6（ｔ，2H）；2.7（ｔ，2H） を有する１−〔２−（２−シアノエトキシ）エチ
ル〕−３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕ピラゾール（1.0g）を生じた。 例 27 メチル５−〔５−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）テトラゾール−２−イ
ル〕バレルイミデート（0.6g）、アセトヒドラジ
ド（0.2g）及びMeOH（20ml）の混合物の室温で
２時間撹拌した。この混合物を蒸発させた。この
残滓をEtOHの痕跡を含有するエーテルで磨砕
し、濾過し、Ｎ−アセチルアミノ−５−〔５−（２
−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジ
ノ）テトラゾール−２−イル〕バレルアミジン
（0.5g）を生じた。EtOHで磨砕しかつ濾過した
試料は、融点159℃〜161℃（分解）を有してい
た。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる。 ５−アミノテトラゾール（8.5g）、NaOH
（4.0g）及び水（40ml）の撹拌混合物を室温でア
セトン（160ml）中の５−ブロムバレロニトリル
（16.2g）の溶液で処理した。この混合物を還流下
で４時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、残滓を
水とEtOAcとの間に分配した。この有機相を分
離し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させ、油状固体を
生じた。この油状固体をエーテルで磨砕し、濾過
した。この濾液を蒸発させ、油11.5g）を得、こ
の油をカラムクロマトグラフイーによつてシリカ
ゲルで溶離剤としてのEtOAcを用いて精製し、
部分的に精製された５−（５−アミノテトラゾー
ル−２−イル）バレロニトリル2.7g）（融点59℃
〜61℃）を生じた。 ５−（５−アミノテトラゾール−２−イル）バ
レロニトリル（0.1g）を溶融し、２，２，２−ト
リフルオルエチルイソチオシアネート（1.0ml）
で処理した。この混合物を室温で１晩中保持し、
白色の固体を生じた。この白色の固体を石油エー
テル（沸点40℃〜60℃）で磨砕し、濾過し、部分
的に精製された５−〔５−（３−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕チオウレイド）テトラゾール
−２−イル〕バレロニトリル1.5g）（融点94℃〜
96℃）を生じた。 部分的に精製された５−〔５−（３−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕チオウレイド）テトラ
ゾール−２−イル〕バレロニトリル（1.5g）酸化
第二水銀（1.5g）及びエタノール性アンモニア
（６モル；20ml））の混合物を室温で１晩中撹拌し
た。この混合物を濾過し、蒸発させた。この残滓
をEtOHから再結晶させ、５−〔５−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）テト
ラゾール−２−イル〕バレロニトリル1.1g）（融
点140℃〜141℃）を生じた。 ５−〔５−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）テトラゾール−２−イル〕バ
レロニトリル（0.5g）、CHCl3（15ml）及びMeOH
（10ml）の混合物を０℃でHClガスで飽和した。
この混合物を５℃で48時間保持した。この混合物
を蒸発乾涸し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液と
の間に分配した。この有機相を分離し、乾燥し
（MgSO4）、蒸発させ、後精製することなしに使
用されるメチル５−〔５−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）テトラゾール−
２−イル〕バレルイミデート（0.6g）を生じた。 例 28 Ｎ−アセチルアミノ−５−〔５−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）テトラゾ
ール−２−イル〕バレルアミジン（0.3g）と
EtOH（10ml）との混合物を70℃に保持した油浴
で１晩中加熱した。この油浴温度を90℃に上昇さ
せ、この混合物をさらに48時間加熱した。この混
合物を蒸発乾涸した。MeOH中の残滓の溶液を
マレイン酸（0.191g）で処理し、再び蒸発させ
た、この残滓をEtOHから再結晶させ、３−メチ
ル−５−（４−〔５−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）テトラゾール−２−イ
ル〕ブチル）−１，２，４−トリアゾール2.25マ
イレン酸塩（0.21g）（融点131℃〜133℃）を生じ
た。 例 29 MeOH（14ml）中の５−（３−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル）グアニジノ〕−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）バレルアミジン塩酸鋼
（1g）の溶液をエチル２−ホルミルプロピオネー
ト（1.95g）のナトリウム塩で処理し、この懸濁
液を還流下で3.5時間加熱した。この懸濁液を蒸
発させ、残滓を水をエーテルとの間に分配した。
この水相を氷酢酸でPH３の酸性にし、さらにエー
テルで抽出した。この抽出液をアンモニア水（比
重（0.880）で中和し、EtOAcで抽出した後、白
色の固体を後、この固体を２回アセトニトリルか
ら結晶させ、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−
〔４−（３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブチル〕ピリミジン（0.127g）；収率
12％）（融点235℃〜237℃）を生じた。 出発物質は、次のようにして製造することがで
きる： ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（4.2g）をMeOH中のナトリウムメトキシド
（MeOH30ml）中のナトリウム（1.2g）の溶液に
添加し、この溶液を室温で0.5時間撹拌した。５
−ブロムバレロニトリル（8.1g）を添加し、この
溶液を還流下で12時間加熱した。この溶液を蒸発
させ、残滓を水とEtOAcとの間に分配した。こ
の抽出液を食塩水で洗浄し、Mg）SO4上で乾燥
し、蒸発させ、淡黄色の油（6.5g）を得、この油
を中圧液体クロマトグラフイーによつて溶離剤と
してのEtOAc／MeOH6：1v／ｖを用いて精製し
た。得られた無色の油を特性を決定することなし
に次の反応に対して使用した。 アセトニトリル（80ml）中の粗製１−（４−シ
アノブチル）−３−アミノ−１，２，４−トリア
ゾール（5.45g）を２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネート（4.4g）で処理し、この
溶液を還流下で3.5時間加熱した。蒸発後、白色
の粘稠な固体を得、この固体をエーテル／EtOH
で磨砕し、５−（３−〔３−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオウレイド〕−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）バレロニトリル（4.04g）
を白色の固体（（融点136℃〜138℃）として生じ
た。 MeOH（80ml）中のこのニトリル（3.6g）及び
アセトニトリル（５ml）を酸化第二水銀（3.06g）
及びメタノール性アンモニア（15ml）で処理し
た。（1.5時間の撹拌後、黒色の懸濁液を珪藻土を
通して濾過し、濾液を蒸発させ、白色の固体を生
じた。この固体をエーテルで洗浄し、濾過し、５
−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕
グアニジノ）１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル〕バレロニトリル（2.87g）を白色の固体（融
点200℃〜201℃、EtOHからの再結晶後）として
生じた。 MeOH（15ml）中の５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）１−２−
４−トリアゾール−１−イル〕バレロニトリル
（2g）及びクロロホルム（35ml）の溶液を０℃で
HClガスで飽和し、この溶液を０℃で62時間放置
した。この溶剤を蒸発させ、残滓を炭酸カリウム
水溶液とクロロホルムとの間に分配した。このク
ロロホルム抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、
メチル５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，4.トリアゾー
ル−１−イル〕バレルイミデートを淡黄色の油と
して生じた。 MeOH（12ml）中のメチル５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕バレルイミデ
ート（1g）及び塩化アンモニウム（0.162g）の溶
液を室温で３時間撹拌した。この溶剤を除去し、
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）−１，２，４−トリアゾール−
１−イル〕バレルアミジン塩酸塩を後精製するこ
となしに使用される黄色のゴム状物質として生じ
た。 例 30 MeOH（５ml）中のメチル５−〔３−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕バレルイミデ
ート（0.5g）及びアセチドラジド（0.17g）の溶
液を室温で３時間放置した。この溶液を蒸発さ
せ、粘稠な固体を得、この固体をエーテル／
EtOHで磨砕し、Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕
バレルアミジンを白色の固体（0.71g）（融点157
℃〜159℃）として生じた。 例 31 Ｎ−アセチルアミノ−５−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
４，トリアゾール−１−イル〕バレルアミジン
（0.55g）を170℃で12分間加熱した。得られたガ
ラス状物質をアセトンと一緒に沸騰させ、得られ
た固体をアセトニトリルから結晶させ、３−メチ
ル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２−トリフル
オルエチル〕グアニジノ）−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル〕ブチル）１，２，４−トリア
ゾールを白色の固体（0.34g）；収率65％（融点
175℃〜176℃）として生じた。 例 32 メチル４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリドー６−イルオキシ〕ブ
チルイミデート（0.3g）、塩化アンモニウム
（0.054g）及びMeOH（５ml）の混合物を室温で１
時間撹拌した。この混合物をエチル２−ホルミル
プロピオネートのナトリウム塩〔蟻酸エチル
（0.37g）、プロピオン酸エチル（0.51g）及び油
（0.5g）中の水素化ナトリウムの50W／Ｗ％分散
液から製造〕で処理し、還流下で18時間加熱し、
次いで蒸発乾涸した。この残滓をエーテルと
H2Oとの間に分配し、水相をPH１の酸性にし、
エーテルで洗浄した。この水相をNaHCO3で中
和し、３回EtOAcで抽出し、合したEtOAc抽出
液を乾燥し、蒸発乾涸した。アセトン中のこの残
滓の溶液をアセトン中のマレイン酸の溶液に添加
し、沈殿物を捕集し、EtOAc水溶液から結晶さ
せ、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリドー６−イルオキシ〕プロピル）ピ
リミジンマレイン酸−水素塩（0.1g）（融点209℃
〜210℃）を生じた。 出発物質として使用されたイミデートは、次の
ようにして製造することができる： ４−ヒドロキシブチロニトリル（0.85g）、鉱油
（0.48g）中の水素化ナトリウムの50w／ｗ％分散
液及びスルホラン（５ml）の混合物を室温で１時
間撹拌した。この混合物を２−アミノ−６−ブロ
ムピリジン（0.87g）で処理し、この混合物を撹
拌下で130℃で18時間加熱した。冷却した混合物
を水（20ml）で稀釈し、濃HCl水溶液で酸性に
し、かつエーテルで洗浄した。この水相を10N
NaOH水溶液で塩基性にし、３回EtOAcで抽出
し、合した抽出液を乾燥し、蒸発乾涸した。 アセトニトリル（５ml）中のこの残滓の溶液を
２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシアネ
ートで処理し、この溶液を還流下で１時間加熱
し、次いで蒸発乾涸した。この残滓を2NHCl水
溶液（20ml）及びエーテル（20ml）と一緒に撹拌
し、不溶性物質を捕集した。 この固体をメタノール性アンモニア溶液に溶解
し、この溶液を黄色の酸化第二水銀（2g）で処
理し、次の室温で18時間撹拌した。この混合物を
過し、液を蒸発乾涸し、４−〔６−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−２−イルオキシ〕ブチロニトリル（1.0g）を
生じた。 CHCl（10ml）とMeOH（５ml）との混合物中の
４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリド−６−イルオキシ〕ブチ
ロニトリルの溶液を０℃でHClガスで飽和し、次
いで０℃で３日間保持した。この溶液との混合物
と一緒に振盪した。このCHCl3相を乾燥し、蒸発
乾涸し、後精製することなしに使用されるメチル
４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリド−６−イルオキシ〕ブチ
ルイミデート（0.8g）を生じた。 例 33 MeOH中のメチル４−〔２−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリドー６
−イルチオ〕ブチルイミデート（0.2g）及びスル
フアミド（0.2g）の溶液を室温で24時間放置し、
次いで蒸発乾涸した。この残滓をH2OとEtOAc
との間に分配し、EtOAc相を乾燥し、蒸発乾涸
した。アセトン中この残滓の溶液をアセトン中の
マレイン酸の溶液に添加し、沈殿物を捕集し、
EtOH水溶液から結晶させ、Ｎ−スルフアモイル
−４−〔２−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチオ〕ブチ
ルアミジンマレイン酸−水素塩（融点176℃〜177
℃）を生じた。 例 34 MeOH（３ml）中のメチル５−〔２−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ド−６−イルチオ〕バレルイミデート（0.3g）及
びＮ−メチル−２，２−ジエトキシエチルアミン
（0.44g）の溶液を室温で48時間保持し、次いで蒸
発乾涸した。この残滓を濃HCl水溶液に溶解し、
この溶液を90℃で30分間加熱し、次いで蒸発乾涸
した。この残滓をH2OとEtOAcとの間に分配し、
水相を10N NaOHで塩基性にし、次にEtOAcで
抽出液を乾燥し、蒸発乾涸し、残滓をアセトンに
溶解した。この溶液をアセトン中のマレイン酸の
溶液に添加し、沈殿物（0.12g）を捕集し、
EtOHから結晶させ、１−メチル−２−〔４−（２
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ）ピリド−６−イルチオ）ブチル〕イミダ
ゾールマレイン酸一水素塩（融点107℃〜110℃）
を生じた。 出発物質は、例11、第２節〜第５節及び第６節
の最初の半分に記載の方法と同じ方法で４−ブロ
ムブチロニトリルの代りに５−ブロムバレロニト
リルを用いて製造することができる。 例35〜例66 例５に記載の方法を適当な出発物質を用いて繰
り返し、こうして次の化合物を得た：
【表】
【表】
【表】
【表】
注記：
前記表中で、
【式】基は、複素環
（Het）の左手の結合部と結合しており、Ａ基は、
複素環（Het）の右手の結合部と結合している。
同様に、複素環（Het）は、−Ａ−の左手の結合
部と結合しており、ピリミドン環は、−Ａ−の右
手の結合部と結合してい。従つて、例えば例35の
生成物は、次式を有する： 例35：1H2O、融点210℃〜212℃（収率27％）。 例36：融点178℃〜180℃（収率18％）。 例37：融点182℃〜183℃（収率28％）。中間体
６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ヘキサン
アミジンは、例12、第２節〜第５節に記載の方法
と同じ方法でエチル５−シアノバレルイミデート
をエチル６−シアノヘキサンイミデートに代える
ことによつて製造することができる。 例38：融点188℃〜190℃（収率49％）。 例39：融点211℃〜213℃（収率30％）。 例40：融点179℃〜180℃（収率６％）。 例41：融点170℃〜172℃（収率30％）。 例42：融点194℃〜196℃（収率12％）。 例43：融点164℃〜167℃（収率29％）。 例44：融点202℃〜205℃（収率52％）。 例45：融点180℃〜182℃（収率15％）。 例46：融点140℃〜142℃（収率31％）。 例47：n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の
共鳴を有していた：（1.7（ｍ，4H）；（1.6（ｍ，
3H）；3.2（ｓ，＋H2O）；3.8（ｓ，2H）；4.1（ｄ，
2H）；6.4（ｄ，1H）；7.2（ｓ，5H）；8.1（ｓ，
1H）；（収率16％）。 例48：融点173℃〜175℃（収率26％）。 例49：融点128℃〜130℃（収率36％）。中間体
５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフルオ
ルプロピル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕
バレルアミジンは、例12、第２節〜第５節に記載
の方法と同じ方法で２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネートを２，２，３，３−テト
ラフルオロプロピルイソチオシアネートに代える
ことによつて製造することができる。 例50：マレイン酸塩、融点170℃〜174℃（収率
20％）。 例51：（1.5マレイン酸塩、融点162℃〜164℃
（収率32％）。 例52：融点160℃〜163℃（収率43％）。 例53：マレイン酸塩、融点203℃〜204℃（収率
28％）。 例54：マレイン酸塩、融点180℃〜182℃（収率
55％）。 例55：マレイン酸塩、融点145℃〜149℃（収率
22％）。 例56：融点206℃〜208℃（収率57％）。 例57：融点217℃〜219℃（収率54％）。 中間体４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルオキ
シ〕ブチルアミジンは、例24、第２節〜第４節に
記載の方法によつて４−シアノブタノールの代り
に３−シアノプロパノールを用いて製造すること
ができる。 例58：マレイ酸塩、融点166℃〜168℃（収率６
％）。 例59：マレイン酸塩、融点205℃〜206℃（収率
11％）。 例60：マレイン酸塩、融点182℃〜184℃（収率
25％）。出発物質として使用された４−〔４−（２
−〔２，２，３，３−テトラフルオルプロピル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕ブチル
アミンジンは、次のようにし製造することができ
る。欧州特許第30092号明細書中の例34の第２節、
第３節及び第４節を２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネートの代りに２，２，３，３
−テトラフルオルプロピルイソチオシアネートを
用いて繰り返し、４−〔２−（２，２，３，３−テ
トラフルオルプロピルグアニジノ〕−２−メチル
スルフイニルピリミジンを生じた。この中間体、
及び４−シアノブタノールの代りの３−シアノプ
ロパトールを用いて、例24の第２節、第３節及び
第４節を繰り返し、必要な出発物質を生じた。 例61：n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の
共鳴を有していた：7.7（ｄ，1H）；7.5（ｄ，
1H）；5.7（ｄ，1H）；4.05（ｑ，2H）；3.95（ｔ，
2H）；（1.85（ｓ，3H）；（1.7（ｍ，4H）；（収率29
％）。中間体５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−ノ−イ
ル〕バレルアミジンは、メチル５−〔３−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピラゾール−１−イル〕バレルイミデートから、
例４，第２節に記載の方法と読じ方法によつてメ
チル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕
ブチルイミデートの代りに前記イミデートを用い
て製造することができる。 例62：n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の
共鳴を有していた：8.5（ｍ，2H）；7.8（ｓ，
1H）；7.65（ｄ，1H）；7.55（ｄ，1H）；7.3（ｍ，
2H）；5.8（ｄ，1H）；4.2（ｑ，2H）；4.05（ｔ，
2H）；3.7（ｓ，2H）；2.5（ｍ，2H）；（1.7（ｍ，
4H）；（収率36％）。 例63：（1.25H2O、融点83℃〜85℃（収率13
％）。 例64：マレイン酸塩、融点152℃（収率32％）。
中間体５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラ
フルオルプロピル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕バレルアミジンは、例
８、第２節〜第６節及び例９、第１節に記載の方
法と同ぞ方法によつて２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネートの代りに２，２，３，
３−テトラフルオルプロピルイソチオシアネート
を用いて製造することができる。 例65：マレイン酸塩、融点169℃〜170℃（収率
42％）。中間体５−〔２−（２−〔２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）ピリド−
６−イルチオ〕バレルアミジンは、例11、第２節
〜第６節に記載の方法と同じ方法によつて４−ブ
ロムブチロニトリルの代りに５−ブロムバレロニ
トリル及び２，２，２−トリフルオルエチルイソ
チオシアネートの代りに２，２，３，３−テトラ
フルオルプロピルイソチオシアネートを用いて製
造することができる。 例66：マレイン酸塩、融点189℃〜191℃（収率56
％）。中間体５−〔２−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチ
オ〕バレルアミジンは、例11、第２節〜第６節に
記載の方法と同じ方法で４−ブロムブチロニトリ
ルの代りに５−ブロムバレロニトリルを用いて製
造することができる。 例67〜86 適当な出発物質を用いて、例６に記載の方法を
繰り返すと次の化合物が得られた：
複素環（Het）の右手の結合部と結合している。
同様に、複素環（Het）は、−Ａ−の左手の結合
部と結合しており、ピリミドン環は、−Ａ−の右
手の結合部と結合してい。従つて、例えば例35の
生成物は、次式を有する： 例35：1H2O、融点210℃〜212℃（収率27％）。 例36：融点178℃〜180℃（収率18％）。 例37：融点182℃〜183℃（収率28％）。中間体
６−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕ヘキサン
アミジンは、例12、第２節〜第５節に記載の方法
と同じ方法でエチル５−シアノバレルイミデート
をエチル６−シアノヘキサンイミデートに代える
ことによつて製造することができる。 例38：融点188℃〜190℃（収率49％）。 例39：融点211℃〜213℃（収率30％）。 例40：融点179℃〜180℃（収率６％）。 例41：融点170℃〜172℃（収率30％）。 例42：融点194℃〜196℃（収率12％）。 例43：融点164℃〜167℃（収率29％）。 例44：融点202℃〜205℃（収率52％）。 例45：融点180℃〜182℃（収率15％）。 例46：融点140℃〜142℃（収率31％）。 例47：n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の
共鳴を有していた：（1.7（ｍ，4H）；（1.6（ｍ，
3H）；3.2（ｓ，＋H2O）；3.8（ｓ，2H）；4.1（ｄ，
2H）；6.4（ｄ，1H）；7.2（ｓ，5H）；8.1（ｓ，
1H）；（収率16％）。 例48：融点173℃〜175℃（収率26％）。 例49：融点128℃〜130℃（収率36％）。中間体
５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラフルオ
ルプロピル〕グアニジノ）ピリミド−２−イル〕
バレルアミジンは、例12、第２節〜第５節に記載
の方法と同じ方法で２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネートを２，２，３，３−テト
ラフルオロプロピルイソチオシアネートに代える
ことによつて製造することができる。 例50：マレイン酸塩、融点170℃〜174℃（収率
20％）。 例51：（1.5マレイン酸塩、融点162℃〜164℃
（収率32％）。 例52：融点160℃〜163℃（収率43％）。 例53：マレイン酸塩、融点203℃〜204℃（収率
28％）。 例54：マレイン酸塩、融点180℃〜182℃（収率
55％）。 例55：マレイン酸塩、融点145℃〜149℃（収率
22％）。 例56：融点206℃〜208℃（収率57％）。 例57：融点217℃〜219℃（収率54％）。 中間体４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルオキ
シ〕ブチルアミジンは、例24、第２節〜第４節に
記載の方法によつて４−シアノブタノールの代り
に３−シアノプロパノールを用いて製造すること
ができる。 例58：マレイ酸塩、融点166℃〜168℃（収率６
％）。 例59：マレイン酸塩、融点205℃〜206℃（収率
11％）。 例60：マレイン酸塩、融点182℃〜184℃（収率
25％）。出発物質として使用された４−〔４−（２
−〔２，２，３，３−テトラフルオルプロピル〕
グアニジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕ブチル
アミンジンは、次のようにし製造することができ
る。欧州特許第30092号明細書中の例34の第２節、
第３節及び第４節を２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネートの代りに２，２，３，３
−テトラフルオルプロピルイソチオシアネートを
用いて繰り返し、４−〔２−（２，２，３，３−テ
トラフルオルプロピルグアニジノ〕−２−メチル
スルフイニルピリミジンを生じた。この中間体、
及び４−シアノブタノールの代りの３−シアノプ
ロパトールを用いて、例24の第２節、第３節及び
第４節を繰り返し、必要な出発物質を生じた。 例61：n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の
共鳴を有していた：7.7（ｄ，1H）；7.5（ｄ，
1H）；5.7（ｄ，1H）；4.05（ｑ，2H）；3.95（ｔ，
2H）；（1.85（ｓ，3H）；（1.7（ｍ，4H）；（収率29
％）。中間体５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−ノ−イ
ル〕バレルアミジンは、メチル５−〔３−（２−
〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピラゾール−１−イル〕バレルイミデートから、
例４，第２節に記載の方法と読じ方法によつてメ
チル４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオル
エチル〕グアニジノ）ピリミド−２−イルチオ〕
ブチルイミデートの代りに前記イミデートを用い
て製造することができる。 例62：n.m.r.スペクトル（d6DMSO）は、次の
共鳴を有していた：8.5（ｍ，2H）；7.8（ｓ，
1H）；7.65（ｄ，1H）；7.55（ｄ，1H）；7.3（ｍ，
2H）；5.8（ｄ，1H）；4.2（ｑ，2H）；4.05（ｔ，
2H）；3.7（ｓ，2H）；2.5（ｍ，2H）；（1.7（ｍ，
4H）；（収率36％）。 例63：（1.25H2O、融点83℃〜85℃（収率13
％）。 例64：マレイン酸塩、融点152℃（収率32％）。
中間体５−〔４−（２−〔２，２，３，３−テトラ
フルオルプロピル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕バレルアミジンは、例
８、第２節〜第６節及び例９、第１節に記載の方
法と同ぞ方法によつて２，２，２−トリフルオル
エチルイソチオシアネートの代りに２，２，３，
３−テトラフルオルプロピルイソチオシアネート
を用いて製造することができる。 例65：マレイン酸塩、融点169℃〜170℃（収率
42％）。中間体５−〔２−（２−〔２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）ピリド−
６−イルチオ〕バレルアミジンは、例11、第２節
〜第６節に記載の方法と同じ方法によつて４−ブ
ロムブチロニトリルの代りに５−ブロムバレロニ
トリル及び２，２，２−トリフルオルエチルイソ
チオシアネートの代りに２，２，３，３−テトラ
フルオルプロピルイソチオシアネートを用いて製
造することができる。 例66：マレイン酸塩、融点189℃〜191℃（収率56
％）。中間体５−〔２−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリド−６−イルチ
オ〕バレルアミジンは、例11、第２節〜第６節に
記載の方法と同じ方法で４−ブロムブチロニトリ
ルの代りに５−ブロムバレロニトリルを用いて製
造することができる。 例67〜86 適当な出発物質を用いて、例６に記載の方法を
繰り返すと次の化合物が得られた：
【表】
【表】
【表】
注：
前記表中で基
【式】は、ヘテロ環
（−Het−）の左手結合に結合していて、基−Ａ
−はヘテロ環−（Het）−の右手結合に結合してい
る。同様にヘテロ環（Het）は−Ａ−の左手結合
に結合していて、アミジンは−Ａ−の右手結合に
結合している。従つて、例えば、例67の生成物は
次式を有する： 例67：d6DMSO中のn.m.r.スペクトルは次の共
鳴を有した： （1.95（ｍ，2H）、2.2（ｍ，2H）、3.05（ｔ，
2H）、4.15（ｑ，2H）6.34（ｄ，3H）、7.25（ｓ，
1H）、7.59（ｍ，1H）、7.8〜8.2（ｍ，5H）、8.63
（ｍ，1H）、（1.01（ｓ，1H）。 例68：融点149〜152℃（収率67％）。 例69：融点183〜185℃（収率47％）。 例70：融点156〜158℃（収率86％）。 中間体メチル５−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イ
ルチオ〕バイルイミデートは、例１の第２〜４節
及び例３の第２節に記載と同様な方法で、４−ク
ロルブチロニトリルの代りに５−ブロムバレロニ
トリルを用いて製造できる。 例71：融点153〜155℃（収率36％）。 中間体メチル５−〔４−（２−〔２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）−ピリミ
ジ−２−イルチオ〕バレルイミデートは、例１、
第２〜４節及び例３第１節に記載と同様な方法
で、４−クロルブチロニトリルの代りに５−ブロ
ムバレロニトリルを用い、かつ２，２，２−トリ
フルオルエチルイソチオシアネートの代りに２，
２，３，３−テトラフルオルプロピルイソチオシ
アネートを用いて製造することができる。 例72：融点170〜172℃（収率64％）。 例73：融点123〜126℃（収率52％）。 例74：融点187〜189℃（収率43％）。 例75：融点163〜164℃（収率70％）。 例76：融点149〜152℃（収率50％）。 例77：融点151〜153℃（収率19％）。 例78：融点191〜193℃（収率65％）。 例79：融点156〜158℃（収率89％）。 例80：融点82〜86℃（収率31％）。 例81：融点130〜133℃（収率55％）。 例82：融点159〜161℃（収率74％）。 例83：融点173〜175℃（収率61％）。 例84：融点132〜134℃（収率63％）。 中間体メチル５−〔２−（２−〔２−クロル−２，
２−ジフルオルエチル〕グアニジノ）−ピリジ−
６−イルチオ〕バレルイミデートは、11、第２〜
５節及び第６節の前半に記載と同様な方法で、４
−ブロムブチロニトリルの代りに５−ブロムバレ
ロニトリルを用い、２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネートの代りに２−クロル−
２，２−ジフルオルエチルイソチオシアネートを
使用することにより製造できる。 例85：融点136〜137℃（収率82％）。 例86：融点134〜135℃（収率54％）。 例87〜110 出発物質として適当なＮ−アシルアミノアミジ
ンを用いて、例７に記載の方法を繰り返すと次の
化合物が得られた：
−はヘテロ環−（Het）−の右手結合に結合してい
る。同様にヘテロ環（Het）は−Ａ−の左手結合
に結合していて、アミジンは−Ａ−の右手結合に
結合している。従つて、例えば、例67の生成物は
次式を有する： 例67：d6DMSO中のn.m.r.スペクトルは次の共
鳴を有した： （1.95（ｍ，2H）、2.2（ｍ，2H）、3.05（ｔ，
2H）、4.15（ｑ，2H）6.34（ｄ，3H）、7.25（ｓ，
1H）、7.59（ｍ，1H）、7.8〜8.2（ｍ，5H）、8.63
（ｍ，1H）、（1.01（ｓ，1H）。 例68：融点149〜152℃（収率67％）。 例69：融点183〜185℃（収率47％）。 例70：融点156〜158℃（収率86％）。 中間体メチル５−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イ
ルチオ〕バイルイミデートは、例１の第２〜４節
及び例３の第２節に記載と同様な方法で、４−ク
ロルブチロニトリルの代りに５−ブロムバレロニ
トリルを用いて製造できる。 例71：融点153〜155℃（収率36％）。 中間体メチル５−〔４−（２−〔２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）−ピリミ
ジ−２−イルチオ〕バレルイミデートは、例１、
第２〜４節及び例３第１節に記載と同様な方法
で、４−クロルブチロニトリルの代りに５−ブロ
ムバレロニトリルを用い、かつ２，２，２−トリ
フルオルエチルイソチオシアネートの代りに２，
２，３，３−テトラフルオルプロピルイソチオシ
アネートを用いて製造することができる。 例72：融点170〜172℃（収率64％）。 例73：融点123〜126℃（収率52％）。 例74：融点187〜189℃（収率43％）。 例75：融点163〜164℃（収率70％）。 例76：融点149〜152℃（収率50％）。 例77：融点151〜153℃（収率19％）。 例78：融点191〜193℃（収率65％）。 例79：融点156〜158℃（収率89％）。 例80：融点82〜86℃（収率31％）。 例81：融点130〜133℃（収率55％）。 例82：融点159〜161℃（収率74％）。 例83：融点173〜175℃（収率61％）。 例84：融点132〜134℃（収率63％）。 中間体メチル５−〔２−（２−〔２−クロル−２，
２−ジフルオルエチル〕グアニジノ）−ピリジ−
６−イルチオ〕バレルイミデートは、11、第２〜
５節及び第６節の前半に記載と同様な方法で、４
−ブロムブチロニトリルの代りに５−ブロムバレ
ロニトリルを用い、２，２，２−トリフルオルエ
チルイソチオシアネートの代りに２−クロル−
２，２−ジフルオルエチルイソチオシアネートを
使用することにより製造できる。 例85：融点136〜137℃（収率82％）。 例86：融点134〜135℃（収率54％）。 例87〜110 出発物質として適当なＮ−アシルアミノアミジ
ンを用いて、例７に記載の方法を繰り返すと次の
化合物が得られた：
【表】
【表】
【表】
注：
前記表中で、基
【式】は、ヘテロ
環（−Het−）の左手結合に結合し、基Ａはヘテ
ロ環の右側結合に結合している。同様に、ヘテロ
環（−Het−）は−Ａ−の左手結合に結合してい
て、トリアゾール環は−Ａ−の右手結合に結合し
ている。従つて、例87の生成物は、次式を有す
る： 例87：融点185〜186℃（収率80％）。 例88：1.5マレイン酸塩、融点152〜155℃（収
率48％）。 例89：1.75マレイン酸塩、融点148〜151℃（収
率26％）。 例90：２マレイン酸塩、融点159〜161℃（収率
71％）。 例91：２マレイン酸塩、融点162〜164℃（収率
58％）。 例92：1.5マレイン酸塩、融点140〜142℃（収
率35％）。 例93：２マレイン酸塩、融点149〜152℃（収率
74％）。 例94：融点189〜190℃（収率52％）。 例95：２マレイン酸塩、融点158〜160℃（収率
31％）。 例96：２マレイン酸塩、融点137〜140℃（収率
55％）。 例97：1.75マレイン酸塩、融点163〜165℃（収
率64％）。 例98：1.75マレイン酸塩、融点147〜149℃（収
率11％）。 例99：２マレイン酸塩、点130〜132℃（収率28
％）。 例100：2.5マレイン酸塩、融点141〜144℃（収
率53％）。 例101：２マレイン酸塩、融点141〜143℃（収
率46％）。 例102：1.5マレイン酸塩、融点152〜155℃（収
率32％）。 例103：融点119〜120℃（収率33％）。 例104：２マレイン酸塩、融点128〜130℃（収
率42％）。 例105：1.5フマル酸塩、融点144〜146℃（収率
60％）。 例106：２マレイン酸塩、融点154〜156℃（収
率78％）。この中間体メチル４−〔２−（２−〔２，
２，３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジ
ノ）ピリジ−６−イルチオ〕ブチルイミデート
は、例11、第４〜５節及び第６節の前半に記載と
同じ方法で、２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソチオシアネートの代りに２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピルイソチオシアネートを用いる
ことにより製造できる。 例107：1.5フマル酸塩、融点145〜147℃（収率
48％）。 例108：２マレイン酸塩、融点137〜139℃（収
率65％）。 例109：２マレイン酸塩、融点157〜159℃（収
率75％）。 例110：マレイン酸塩、融点153〜154℃（収率
38％）。この中間体メチル４−〔２−（２−〔２−ク
ロル−２，２−ジフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリジ−６−イルチオ〕ブチルイミデートは、例
11、第４〜５節及び第６節の前半に記載と同様な
方法で、２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネートの代りに、２−クロル−２，２−ジ
フルオルエチルイソチオシアネートを用いること
により製造できる。 例110〜120 適当な出発物質を用い、例３に記載の方法を繰
り返すと、次の化合物が得られた：
ロ環の右側結合に結合している。同様に、ヘテロ
環（−Het−）は−Ａ−の左手結合に結合してい
て、トリアゾール環は−Ａ−の右手結合に結合し
ている。従つて、例87の生成物は、次式を有す
る： 例87：融点185〜186℃（収率80％）。 例88：1.5マレイン酸塩、融点152〜155℃（収
率48％）。 例89：1.75マレイン酸塩、融点148〜151℃（収
率26％）。 例90：２マレイン酸塩、融点159〜161℃（収率
71％）。 例91：２マレイン酸塩、融点162〜164℃（収率
58％）。 例92：1.5マレイン酸塩、融点140〜142℃（収
率35％）。 例93：２マレイン酸塩、融点149〜152℃（収率
74％）。 例94：融点189〜190℃（収率52％）。 例95：２マレイン酸塩、融点158〜160℃（収率
31％）。 例96：２マレイン酸塩、融点137〜140℃（収率
55％）。 例97：1.75マレイン酸塩、融点163〜165℃（収
率64％）。 例98：1.75マレイン酸塩、融点147〜149℃（収
率11％）。 例99：２マレイン酸塩、点130〜132℃（収率28
％）。 例100：2.5マレイン酸塩、融点141〜144℃（収
率53％）。 例101：２マレイン酸塩、融点141〜143℃（収
率46％）。 例102：1.5マレイン酸塩、融点152〜155℃（収
率32％）。 例103：融点119〜120℃（収率33％）。 例104：２マレイン酸塩、融点128〜130℃（収
率42％）。 例105：1.5フマル酸塩、融点144〜146℃（収率
60％）。 例106：２マレイン酸塩、融点154〜156℃（収
率78％）。この中間体メチル４−〔２−（２−〔２，
２，３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジ
ノ）ピリジ−６−イルチオ〕ブチルイミデート
は、例11、第４〜５節及び第６節の前半に記載と
同じ方法で、２，２，２−トリフルオルエチルイ
ソチオシアネートの代りに２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピルイソチオシアネートを用いる
ことにより製造できる。 例107：1.5フマル酸塩、融点145〜147℃（収率
48％）。 例108：２マレイン酸塩、融点137〜139℃（収
率65％）。 例109：２マレイン酸塩、融点157〜159℃（収
率75％）。 例110：マレイン酸塩、融点153〜154℃（収率
38％）。この中間体メチル４−〔２−（２−〔２−ク
ロル−２，２−ジフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリジ−６−イルチオ〕ブチルイミデートは、例
11、第４〜５節及び第６節の前半に記載と同様な
方法で、２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネートの代りに、２−クロル−２，２−ジ
フルオルエチルイソチオシアネートを用いること
により製造できる。 例110〜120 適当な出発物質を用い、例３に記載の方法を繰
り返すと、次の化合物が得られた：
【表】
【表】
注：
前記表中で、基
【式】は、ヘテロ
環（−Het−）の左手結合に結合し、基−Ａ−は
ヘテロ環（−Het−）の右手結合に結合してい
る。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環に結合
しており、−Ａ−の右手結合はイミダゾール環と
結合している。従つて、例111の生成物は次式を
有する： 例111：２マレイン酸塩、融点165〜167℃（収
率11％）。 例112：13蓚酸塩、融点254℃（収率10％）。 例113：融点193〜195℃（収率30％）。 例114：融点197〜200℃（収率40％）。 例115：２マレイン酸塩、融点155〜158℃（収
率40％）。 例116：融点135〜137℃（収率13％）。 例117：２マレイン酸塩、融点173〜175℃（収
率17％）。 例118：２マレイン酸塩、融点135〜137℃（収
率18％）。 例119：２マレイン酸塩、融点170〜172℃（収
率37％）。 例120：２マレイン酸塩、融点166〜168℃（収
率11％）。 例121〜122 ３−メチル−５−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）−１，２，４−トリアゾールの代りに２−（２
−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾール及び２−
（３−ヒドロキシプロピルチオ）イミダゾールを
用いて、例２に記載の方法を繰り返すと、それぞ
れ２−（２−（２−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イ
ルオキシ〕エチルチオ）−イミダゾール・２マレ
イン酸塩（融点119〜121℃、収率28％）及び２−
（３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イルオキシ〕プ
ロピルチオ）イミダゾール・１・５フマル酸塩
（融点122〜124℃、収率31％）が得られた。 出発物質として用いられた置換イミダゾール
は、２−メルカプトイミダゾールと２−ブロムエ
タノール及び３−クロルプロパノールとを例25の
第２節に記載の方法により反応させて製造するこ
とができる。 例 123 出発物質として適当なイミノエーテルを用いて
例34の方法を繰り返すと、１−メチル−２−〔２
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリジ−６−イルオキシ〕プロピルイミ
ダゾール・２マレイン酸が得られた。融点142〜
144℃（収率34％）。 例 124 出発物質として適当なアミジンを用いて例21の
方法を繰り返すと、４−アミノ−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミジ−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン・2.25マレイン酸塩が得られた。融点180〜182
℃（収率27％）。 例 125 ４−アミノ−２−メチルスルフイニルピリミジ
ン（0.16g）を、４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ−２−（３−ヒドロキ
シプロポキシ）ピリミジン（0.15g）、ｔ−ブタノ
ール（５ml）及び油（0.05g）中の水素化ナトリ
ウムの50（ｗ／ｗ）％分散液の撹拌混合物に50℃
で添加し、生じる混合物を50℃で６時間撹拌し
た。この混合物を蒸発乾涸させ、残分をHClとエ
ーテルとの間に分配させた。水相を10N NaOH
で塩基性にし、次いでEtOAcで抽出し、この
EtOAc抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させた。残
分をアセトン中に溶かした溶液を、アセトン中の
マレイン酸の溶液に添加し、沈殿を集め、かつ
EtOHから晶出させると、４−アミノ−２−〔３
−（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕ピリミジ−２−イルオキシ）プロピ
ルオキシ〕ピリミジン・２マレイン酸二水素塩
（0.13g）が得られた。融点136〜137℃。 出発物質は次のようにして製造できる： 水（５ml）中のメタ過沃素酸メトリウム
（1.3g）を水（10ml）中の４−アミノ−２−メチ
ルチオピリミジン（0.7g）の溶液に90℃で添加
し、この溶液を90℃で１時間保持した。更にメタ
沃過素酸ナトリウム（1.3g）を添加し、溶液を更
に（0.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。
混合物を過し、液を蒸発乾涸させた。残分を
MeOHと共に擦し、懸濁液を過し、かつ次い
で、液を蒸発乾涸させた。残分をアセトニトリ
ルと共に擦し、不溶の固体を集めると、４−アミ
ノ−２−メチルスルフイニルピリニジン（0.7g）
が得られ、これは更に精製せずに使用された。 クロロホルム（500ml）中の４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−メ
チルチオピリミジン（ヨーロツパ特許公開第
30092号明細書参照、5.3g）の懸濁液を３−クロ
ルペル安息香酸（12g、85（ｗ／ｗ）％）で処理
し、次いで、溶液を室温で18時間放置した。混合
物を水（50ml）中の炭酸カリウム（10g）と亜硫
酸ナトリウム（2g）との混合物の溶液で２回洗
浄し、次いで乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を
メルクキーゼルゲル60（MercK“Kieselg）el”
60）上の中圧液体クロマトグラフイで分別する
と、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−メチルスルホニルピリミ
ジン（2.2g）が得られた。融点158〜159℃
（EtOHから再結晶の後）。 油（0.048g）中の水素化ナトリウムの50（ｗ／
ｗ）％分散液をプロパン−１，３−ジオール
（0.5ml）に添加し、この混合物を室温で0.5時間
撹拌した。４−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−メタンスルホニルピ
リミジン（0.15g）を添加し、混合物を90℃で、
時々撹拌しながら、90℃で0.5時間加熱し、次い
で室温まで冷却した。混合物を1N HCl水中に入
れ、EtOAcで洗浄した。水相を10N NaOH水で
塩基性にし、次いでEtOAcで３回抽出した。集
めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を
アセトン中に溶かした溶液を、アセトン中のマレ
イン酸の溶液に添加し、沈殿を集めると、４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミ
ジン・マレイン酸水素塩（0.19g）が得られた。
融点165〜166℃（EtOHから再結晶の後）。 例 126 出発物質として適当なイミノエーテルを用い
て、例18及び22の方法を繰り返すと、５−ヒドロ
キシ−３−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イル
オキシ〕ブチル）−１，２，４−トリアゾール・
マレイン酸塩が得られた。融点206〜208℃（収率
12％）。 例127〜141 出発物質として適当なイミノエーテルを用いて
例13の方法を繰り返すと次の化合物が得られた：
ヘテロ環（−Het−）の右手結合に結合してい
る。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環に結合
しており、−Ａ−の右手結合はイミダゾール環と
結合している。従つて、例111の生成物は次式を
有する： 例111：２マレイン酸塩、融点165〜167℃（収
率11％）。 例112：13蓚酸塩、融点254℃（収率10％）。 例113：融点193〜195℃（収率30％）。 例114：融点197〜200℃（収率40％）。 例115：２マレイン酸塩、融点155〜158℃（収
率40％）。 例116：融点135〜137℃（収率13％）。 例117：２マレイン酸塩、融点173〜175℃（収
率17％）。 例118：２マレイン酸塩、融点135〜137℃（収
率18％）。 例119：２マレイン酸塩、融点170〜172℃（収
率37％）。 例120：２マレイン酸塩、融点166〜168℃（収
率11％）。 例121〜122 ３−メチル−５−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）−１，２，４−トリアゾールの代りに２−（２
−ヒドロキシエチルチオ）イミダゾール及び２−
（３−ヒドロキシプロピルチオ）イミダゾールを
用いて、例２に記載の方法を繰り返すと、それぞ
れ２−（２−（２−〔４−（２−〔２，２，２−トリ
フルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イ
ルオキシ〕エチルチオ）−イミダゾール・２マレ
イン酸塩（融点119〜121℃、収率28％）及び２−
（３−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチ
ル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イルオキシ〕プ
ロピルチオ）イミダゾール・１・５フマル酸塩
（融点122〜124℃、収率31％）が得られた。 出発物質として用いられた置換イミダゾール
は、２−メルカプトイミダゾールと２−ブロムエ
タノール及び３−クロルプロパノールとを例25の
第２節に記載の方法により反応させて製造するこ
とができる。 例 123 出発物質として適当なイミノエーテルを用いて
例34の方法を繰り返すと、１−メチル−２−〔２
−（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グア
ニジノ）ピリジ−６−イルオキシ〕プロピルイミ
ダゾール・２マレイン酸が得られた。融点142〜
144℃（収率34％）。 例 124 出発物質として適当なアミジンを用いて例21の
方法を繰り返すと、４−アミノ−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミジ−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン・2.25マレイン酸塩が得られた。融点180〜182
℃（収率27％）。 例 125 ４−アミノ−２−メチルスルフイニルピリミジ
ン（0.16g）を、４−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）グアニジノ−２−（３−ヒドロキ
シプロポキシ）ピリミジン（0.15g）、ｔ−ブタノ
ール（５ml）及び油（0.05g）中の水素化ナトリ
ウムの50（ｗ／ｗ）％分散液の撹拌混合物に50℃
で添加し、生じる混合物を50℃で６時間撹拌し
た。この混合物を蒸発乾涸させ、残分をHClとエ
ーテルとの間に分配させた。水相を10N NaOH
で塩基性にし、次いでEtOAcで抽出し、この
EtOAc抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させた。残
分をアセトン中に溶かした溶液を、アセトン中の
マレイン酸の溶液に添加し、沈殿を集め、かつ
EtOHから晶出させると、４−アミノ−２−〔３
−（４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕ピリミジ−２−イルオキシ）プロピ
ルオキシ〕ピリミジン・２マレイン酸二水素塩
（0.13g）が得られた。融点136〜137℃。 出発物質は次のようにして製造できる： 水（５ml）中のメタ過沃素酸メトリウム
（1.3g）を水（10ml）中の４−アミノ−２−メチ
ルチオピリミジン（0.7g）の溶液に90℃で添加
し、この溶液を90℃で１時間保持した。更にメタ
沃過素酸ナトリウム（1.3g）を添加し、溶液を更
に（0.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。
混合物を過し、液を蒸発乾涸させた。残分を
MeOHと共に擦し、懸濁液を過し、かつ次い
で、液を蒸発乾涸させた。残分をアセトニトリ
ルと共に擦し、不溶の固体を集めると、４−アミ
ノ−２−メチルスルフイニルピリニジン（0.7g）
が得られ、これは更に精製せずに使用された。 クロロホルム（500ml）中の４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−メ
チルチオピリミジン（ヨーロツパ特許公開第
30092号明細書参照、5.3g）の懸濁液を３−クロ
ルペル安息香酸（12g、85（ｗ／ｗ）％）で処理
し、次いで、溶液を室温で18時間放置した。混合
物を水（50ml）中の炭酸カリウム（10g）と亜硫
酸ナトリウム（2g）との混合物の溶液で２回洗
浄し、次いで乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を
メルクキーゼルゲル60（MercK“Kieselg）el”
60）上の中圧液体クロマトグラフイで分別する
と、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−２−メチルスルホニルピリミ
ジン（2.2g）が得られた。融点158〜159℃
（EtOHから再結晶の後）。 油（0.048g）中の水素化ナトリウムの50（ｗ／
ｗ）％分散液をプロパン−１，３−ジオール
（0.5ml）に添加し、この混合物を室温で0.5時間
撹拌した。４−〔２−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジノ〕−２−メタンスルホニルピ
リミジン（0.15g）を添加し、混合物を90℃で、
時々撹拌しながら、90℃で0.5時間加熱し、次い
で室温まで冷却した。混合物を1N HCl水中に入
れ、EtOAcで洗浄した。水相を10N NaOH水で
塩基性にし、次いでEtOAcで３回抽出した。集
めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を
アセトン中に溶かした溶液を、アセトン中のマレ
イン酸の溶液に添加し、沈殿を集めると、４−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニ
ジノ〕−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミ
ジン・マレイン酸水素塩（0.19g）が得られた。
融点165〜166℃（EtOHから再結晶の後）。 例 126 出発物質として適当なイミノエーテルを用い
て、例18及び22の方法を繰り返すと、５−ヒドロ
キシ−３−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフ
ルオルエチル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イル
オキシ〕ブチル）−１，２，４−トリアゾール・
マレイン酸塩が得られた。融点206〜208℃（収率
12％）。 例127〜141 出発物質として適当なイミノエーテルを用いて
例13の方法を繰り返すと次の化合物が得られた：
【表】
【表】
注：
前記表中で、基
【式】は、ヘテロ環
（−Het−）の左手結合に結合していて、基−Ａ
−はヘテロ環基（−Het−の右手結合に結合して
いる。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環（−
Het−）に結合し、−Ａ−の右手結合はＮ−シア
ノアミジンに結合している。従つて、例27の生成
物は次式を有する： 例127：マレイン酸塩・1H2O、融点148℃（収
率28％）。 例128：融点197〜198℃（収率16％）。 例129：1.25マレイン酸塩、融点168〜169℃
（収率40％）。 例130：融点175〜177℃（収率48％）。 例131：融点162〜164℃（収率30％）。 例132：融点180〜183℃（収率37％）。 例133：融点168〜170℃（収率70％）。 例134：融点172〜174℃（収率73％）。 例135：１マレイン酸塩・0.5H2O、融点129〜
130℃。 例136：融点181〜183℃（収率53％）。 例137：マレイン酸塩、融点142〜144℃（収率
33％）。 例138：マレイン酸塩、融点129〜130℃（収率
61％）。 例139：マレイン酸塩、融点125〜127℃（収率
73％）。 例140：マレイン酸塩、融点123〜125℃（収率
54％）。 例141：マレイン酸塩、融点118〜119℃（収率
63％）。 例142〜146 出発物質として適当なイミノエーテルを用い
て、例33の方法を繰り返すと次の化合物が得られ
た：
−はヘテロ環基（−Het−の右手結合に結合して
いる。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環（−
Het−）に結合し、−Ａ−の右手結合はＮ−シア
ノアミジンに結合している。従つて、例27の生成
物は次式を有する： 例127：マレイン酸塩・1H2O、融点148℃（収
率28％）。 例128：融点197〜198℃（収率16％）。 例129：1.25マレイン酸塩、融点168〜169℃
（収率40％）。 例130：融点175〜177℃（収率48％）。 例131：融点162〜164℃（収率30％）。 例132：融点180〜183℃（収率37％）。 例133：融点168〜170℃（収率70％）。 例134：融点172〜174℃（収率73％）。 例135：１マレイン酸塩・0.5H2O、融点129〜
130℃。 例136：融点181〜183℃（収率53％）。 例137：マレイン酸塩、融点142〜144℃（収率
33％）。 例138：マレイン酸塩、融点129〜130℃（収率
61％）。 例139：マレイン酸塩、融点125〜127℃（収率
73％）。 例140：マレイン酸塩、融点123〜125℃（収率
54％）。 例141：マレイン酸塩、融点118〜119℃（収率
63％）。 例142〜146 出発物質として適当なイミノエーテルを用い
て、例33の方法を繰り返すと次の化合物が得られ
た：
【表】
【表】
注：
前記表中で、基
【式】は、ヘテロ
環（−Het−）の左手結合に結合していて、基−
Ａ−はヘテロ環（−Het−）の右手結合に結合し
ている。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環
（−Het−）に結合し、−Ａ−の右手結合はスルフ
アモイルアミジン基に結合している。従つて、例
えば例142の生成物は次式を有する： 例142：（1.25マレイン酸塩・H2O、融点124〜
127℃（収率15％）。 例143：マレイン酸塩、融点178〜180℃（収率
11％）。 例144：（1.5マレイン酸塩、融点149〜152℃
（収率13％）。 例145：融点193〜195℃（収率3.5）。 例145：マレイン酸塩、融点118〜120℃（収率
19％）。 例147〜152 出発物質として適当なイミノエーテルを用い
て、例17の方法を繰り返すと、次の化合物が得ら
れた：
Ａ−はヘテロ環（−Het−）の右手結合に結合し
ている。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環
（−Het−）に結合し、−Ａ−の右手結合はスルフ
アモイルアミジン基に結合している。従つて、例
えば例142の生成物は次式を有する： 例142：（1.25マレイン酸塩・H2O、融点124〜
127℃（収率15％）。 例143：マレイン酸塩、融点178〜180℃（収率
11％）。 例144：（1.5マレイン酸塩、融点149〜152℃
（収率13％）。 例145：融点193〜195℃（収率3.5）。 例145：マレイン酸塩、融点118〜120℃（収率
19％）。 例147〜152 出発物質として適当なイミノエーテルを用い
て、例17の方法を繰り返すと、次の化合物が得ら
れた：
【表】
注：
前記表中で、基
【式】は、ヘテロ
環（−Het−）の左手結合に結合していて、基−
Ａ−はヘテロ環（−Het−）の右手結合に結合し
ている。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環に
（−Het−）に結合していて、−Ａ−の右手結合は
メチルスルホニルアミジン基に結合している。従
つて例えば、例150の生成物は、次式を有する： 例147：マレイン酸塩、d6DMSO中のn.m.r.ス
ベクトルは次の共鳴を有した。（1.5（ｍ，6H）、
2.1（ｔ，2H）、2.8（ｔ，2H）、4.3（ｑ，2H）、6.1
（ｓ，2H）、6.8（ｄ，1H）、8.4（ｄ，1H）。 例148：マレイン酸塩、融点142〜146℃（収率
18％）。 例149：マレイン酸塩、融点109〜112℃（収率
21％）。 例150：マレイン酸塩、融点169〜170℃（収率
７％）。 例151：マレイン酸塩、融点131〜132℃（収率
40％）。 例152：マレイン酸塩、融点145〜147℃（収率
50％）。 例 153 出発物質として適当なイミノエーテルを用いて
例19の方法を繰り返すと、Ｎ−（４−メチルイミ
ダゾール−２−イル）−３−（２−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミジ−２−イル〕エトキシ）プロピオンアミジ
ン・３マイレン酸塩が得られた。融点138〜141℃
（収率８％）。 例 154 出発物質として適当なイミノエーテルを使用し
て例18を繰り返すと、Ｎ−エトキシカルバボニル
−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イルオキシ〕
バレルアミドラゾンが得られた。融点117〜119℃
（収率69％）。 例 155 ３−メチル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール
−１−イル〕−ブチル）−１，２，４−トリアゾー
ル50mg）を含有する錠剤は、成分を次の割合で
用いて製造できる： (a) 錠剤核 mg）／１錠 有効成分 50 乳糖 218.5 カルボキシメチルセルセースカルシウム 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b) 錠剤被膜 mg／１錠 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.5 ポリエチレングリコール （0.9 二酸化チタン （1.35 この有効成分、乳糖及びカルボキシメチルセル
ロースカルシウムを混合する。ポリビニルピロリ
ドンの水溶液を添加し、次いでこの物質を造粒に
好適になるまで混合する。次いでこの物質を造粒
しかつ乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを
乾燥顆粒と混合し、生じる混合物を打錠して錠剤
にする。錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタ
ンの水性又は溶剤性懸濁液を用いて被膜コーテイ
ングする。
Ａ−はヘテロ環（−Het−）の右手結合に結合し
ている。同様に、−Ａ−の左手結合はヘテロ環に
（−Het−）に結合していて、−Ａ−の右手結合は
メチルスルホニルアミジン基に結合している。従
つて例えば、例150の生成物は、次式を有する： 例147：マレイン酸塩、d6DMSO中のn.m.r.ス
ベクトルは次の共鳴を有した。（1.5（ｍ，6H）、
2.1（ｔ，2H）、2.8（ｔ，2H）、4.3（ｑ，2H）、6.1
（ｓ，2H）、6.8（ｄ，1H）、8.4（ｄ，1H）。 例148：マレイン酸塩、融点142〜146℃（収率
18％）。 例149：マレイン酸塩、融点109〜112℃（収率
21％）。 例150：マレイン酸塩、融点169〜170℃（収率
７％）。 例151：マレイン酸塩、融点131〜132℃（収率
40％）。 例152：マレイン酸塩、融点145〜147℃（収率
50％）。 例 153 出発物質として適当なイミノエーテルを用いて
例19の方法を繰り返すと、Ｎ−（４−メチルイミ
ダゾール−２−イル）−３−（２−〔４−（２−〔２，
２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリ
ミジ−２−イル〕エトキシ）プロピオンアミジ
ン・３マイレン酸塩が得られた。融点138〜141℃
（収率８％）。 例 154 出発物質として適当なイミノエーテルを使用し
て例18を繰り返すと、Ｎ−エトキシカルバボニル
−５−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオルエ
チル〕グアニジノ）ピリミジ−２−イルオキシ〕
バレルアミドラゾンが得られた。融点117〜119℃
（収率69％）。 例 155 ３−メチル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール
−１−イル〕−ブチル）−１，２，４−トリアゾー
ル50mg）を含有する錠剤は、成分を次の割合で
用いて製造できる： (a) 錠剤核 mg）／１錠 有効成分 50 乳糖 218.5 カルボキシメチルセルセースカルシウム 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b) 錠剤被膜 mg／１錠 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.5 ポリエチレングリコール （0.9 二酸化チタン （1.35 この有効成分、乳糖及びカルボキシメチルセル
ロースカルシウムを混合する。ポリビニルピロリ
ドンの水溶液を添加し、次いでこの物質を造粒に
好適になるまで混合する。次いでこの物質を造粒
しかつ乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムを
乾燥顆粒と混合し、生じる混合物を打錠して錠剤
にする。錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタ
ンの水性又は溶剤性懸濁液を用いて被膜コーテイ
ングする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６−10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、 式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩。 ２ R1及びR2が水素原子ならびに２，２，２−
トリフルオルエチル基、２，２，２−トリクロル
エチル基、２−クロル−２，２−ジフルオルエチ
ル基、２，２−ジクロル−２−フルオルエチル
基、２−ブロム−２，２−ジフルオルエチル基、
２，２−ジブロム−２−フルオルエチル基、２−
フルオルエチル基、２−クロルエチル基、２，２
−ジフルオルエチル基、２，２−ジクロルエチル
基、２−クロル−２−フルオルエチル基、２−ブ
ロム−２−フルオルエチル基、２，２，３，３−
テトラフルオルプロピル基、２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル基、１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオルイソプロピル基、１，３
−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオルイ
ソプロピル基、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル基、１，３−ジフ
ルオルイソプロピル基、２，２，３，３，４，４
−ヘプタフルオルブチル基、２，２，３，３−テ
トラフルオルシクロプロピル基、２−クロル−
２，３，３−トリフルオルシクロプロピル基、
２，２−ジフルオルシクロプロピル基、２−クロ
ル−３，３−ジフルオルシクロプロピル基、２，
２，３，３，４，４−ヘキサフルオルシクロブチ
ル基、２−クロル−２，３，３，４，４−ペンタ
フルオルシクロブチル基、（１，２，２，３，３
−ペンタフルオルシクロプロピル）メチル基、
（２−クロル−１，２，３，３−テトラフルオル
シクロプロピル）メチル基、（１，２，２，３，
３，４，４−ヘプタフルオルシクロブチル）メチ
ル基、（２−クロル−１，２，３，３，４，４−
ヘキサフルオルシクロブチル）メチル基、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロプロピルメチル基及びシクロプロピルブチル
基からなる群から選択され、この場合R1及びR2
の少なくとも１個は、ハロゲン置換された基であ
るか、又はR2は、水素原子であり、−R1は、特許
請求の範囲第１項記載の式（但し、Ｗは１又は
２個のメチル基によつて置換されていてもよい２
〜6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は
硫黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基を表
わすか又は式NR6（但し、R6は水素原子又はメチ
ル基を表わし、R5は水素原子又はメチル基を表
わすか、又はR5とR6はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環、モルホリン環、ピペラジン環又はＮ−メチル
ピペラジン環を形成するために結合している）で
示される基を表わし； Ｘ環がオキサゾール環、チアゾール環、イミダ
ゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，
２，４−オキサジアゾール環、１，２，３−トリ
アゾール環、１，２，４−トリアゾール環、ピラ
ゾール環、ピラジン環、ピリミジン環又は１，
３，５−トリアジン環を表わし、その際にＸ環
は、必要に応じて弗素原子、塩素原子及び臭素原
子ならびにメチル基、メトキシ基、トリフルオル
メチル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択さ
れる１又は２個の置換基によつて置換されていて
もよく； −Ａ−がフエニレン基、シクロペンチレン基、
シクロヘキシレン基、トリメチレン基、テトラメ
チレン基、ペンタメチレン基、チオエチレン基、
チオトリメチレン基、チオテトラメチレン基、チ
オペンタメチレン基、オキシエチレン基、オキシ
トリメチレン基、オキシテトラメチレン基、メチ
レンチオメチレン基、メチレンチオエチレン基、
メチレンチオプロピレン基、メチレンオキシメチ
レン基、メチレンオキシエチレン基、エチレンオ
キシエチレン基、オキシ−２−メチルエチレン
基、チオプロピレンチオメチレン基、オキシプロ
ピレンオキシ基、オキシエチレンオキシメチレン
基、オキシエチレンチオ基、オキシプロピレンチ
オ基、イミノエチレン基、イミノプロピレン基、
ビニレンプロピレン基、オキシメチレンビニレン
基、１，３−フエニレン基、１，３−シクロペン
チレン基、メチレン−１，４−フエニレン基、エ
チレンオキシメチレン−１，４−フエニレン基、
オキシ−１，３−フエニレンメチレン基又はチオ
メチレン−エチニレンメチレン基を表わし； R3が水素原子を表わすか又はメチル基、シク
ロヘキシル基、シクロブチルメチル基、２，２，
２−トリフルオルエチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエ
チル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−カル
ボキシエチル基、アセチル基、ベンゾイル基、フ
エニル基、ベンジル基、アリル基、プロパルギル
基、トリフルオルアセチル基、チオアセチル基、
チオベンゾイル基、シアノ基、カルバモイル基、
チオカルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジ
メチルカルバモイル基、メチルチオカルバモイル
基、ジメチルチオカルバモイル基、カルボキシ
基、メトキシカルボニル基、メトキシチオカルボ
ニル基、オキサモイル基、スルフアモイル基、メ
チルスルフアモイル基、ジメチルスルフアモイル
基、フエニルスルフアモイル基、ベンジルスルフ
アモイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ
基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フエニ
ルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フエ
ノキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、
ベンゾイルアミノ基、チオアセチルアミノ基、チ
オベンゾイルアミノ基、ヘテロアリールカルボニ
ルアミノ基、ヘテロアリールアセトアミノ基、メ
タンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルア
ミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、オキサモ
イルアミノ基、ヘテロアリール基又はヘテロアリ
ールメチル基を表わし； R4が式NHR7（但し、R7は水素原子を表わすか
又はメチル基、アリル基、プロパルギル基、シア
ノ基、アセチル基、カルバモイル基、メチルカル
バモイル基又はアセチルアミノ基を表わす）で示
される基を表わす； か又はR3とR7がそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつてイミダゾール、イミダゾリ
ン、トリアゾール、ピリミジン、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、
１，２，４−トリアジン、ベンズイミダゾール、
キナゾリン又はプリン（２−又は８位により結
合）環系を形成するために結合しており、該環系
が必要に応じて弗素原子、塩素原子及び臭素原子
ならびにメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、メトキシ基、メチルチオ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、フ
エニル基、ベンジル基、カルボキシメチル基、メ
トキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル
基、ヒドロキシメチル基、ヘテロアリールメチル
基、２−ヘテロアリールエチル基、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾ
リル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、オ
キサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル
基及びピリミジル基から選択される１，２又は３
個の場合による置換基を有することができる； か又はR3が水素原子を表わすか又はメチル基、
アリル基又はプロパルギル基を表わし、R4がカ
ルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールメチル基又は２−ヘテロアリールエチル基
によつて置換されている場合、ヘテロアリール基
がフリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリ
ル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアジ
アゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル
基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジル基
を表わし、その際にこのような基は、メチル基及
びアミノ基から選択される１又は２個の置換基に
よつて置換されていてもよい； か又はR3とR7がそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて特許請求の範囲第１項記載の
式（但し、R8は水素原子又はメチル基を表わ
し、R9は５位で置換されたフラン−２−イル基
又はチエン−２−イル基、３−又は４位で置換さ
れたフエニル基、５−又は６位で置換されたピリ
ドー３−イル基、２位で置換されたピリドー４−
イル基、又は４−又は５位で置換されたピリドー
２−イル基を表わす）の環を形成するために結合
しており、その際にR9上の置換基は、特許請求
の範囲第１項記載の式（但し、R10及びR11は
メチル基を表わすか又はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）の基である、特許請求の
範囲第１項記載の式のグアニジン誘導体ならび
にその製薬学的に認容性の酸付加塩。 ３ R3がシアノ基を表わし、R4が式NHR7（但
し、R7は水素原子を表わすか又はR3とR7は置換
されていてもよいイミダゾール環、トリアゾール
環又はピリミジン環を形成するために結合してい
る）の基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載のグアニジン誘導体。 ４ R3がシアノ基を表わし、R4が式NHR7（但
し、R7は水素原子を表わすか又はR3とR7は置換
されてないイミダゾール環、１〜6Cアルキル基
によつて５位で置換されたトリアゾール環又はヒ
ドロキシ基によつて４位で置換されたピリミジン
環及び１〜6Cアルキル基によつて５位で置換さ
れたピリミジン環を形成するために結合してい
る）の基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載のグアニジン誘導体。 ５ R2が水素原子を表わし、R1が２，２，２−
トリフルオルエチル基又は２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピル基を表わす、特許請求の範囲
第１項〜第４項のいずれか１項に記載のグアニジ
ン誘導体。 ６ Ｘ環がピラゾール、１，２，３−トリアゾー
ル、ピリジン又はピリミジンを表わし、その際Ａ
がそれぞれ場合による置換基を有しない２位で結
合した環である、特許請求の範囲第１項〜第５項
のいずれか１項に記載のグアニジン誘導体。 ７ −Ａ−がテトラメチレン基、ペンタメチレン
基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレ
ン基、チアトリメチレン基又はチアテトラメチレ
ン基を表わす、特許請求の範囲第１項〜第６項の
いずれか１項に記載のグアニジン誘導体。 ８ ３−メチル−５−（４−〔３−（２−〔２，２，
２−トリフルオルエチル〕グアニジン）ピラゾー
ル−１−イル〕ブチル）−１，２，４−トリアゾ
ール、 ２−（４−〔４−（２−〔２，２，２−トリフルオ
ルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル〕ブチル〕イミダゾール、 ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕
ブチル）ピリミジン、 ５−メチル−３−（４−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
−１，２，３−トリアゾール−２−イル〕ブチ
ル）−１，２，４−トリアゾール、 ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニジノ）
ピリドー６−イルチオ〕プロピル）ピリミジン、 ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン、 ４−ヒドロキシ−５−エチル−２−（４−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イル〕ブチル）ピリミジ
ン、 ４−ヒドロキシ−５−エチル−２−（３−〔４−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピリミド−２−イルオキシ〕プロピル）ピ
リミジン、 ４−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−〔３−
（２−〔２，２，２−トリフルオルエチル〕グアニ
ジノ）ピラゾール−１−イル〕ブチル）ピリミジ
ン、 ３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）ピリミド−
２−イルチオ〕プロピル）−１，２，４−トリア
ゾール、 ３−メチル−５−（３−〔４−（２−〔２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル〕グアニジノ）
ピリミド−２−イルチオ〕プロピル）−１，２，
４−トリアゾール、 ３−メチル−５−（４−〔４−（２−〔２，２，２
−トリフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，
３−トリアゾール−２−イル〕ブチル）−１，２，
４−トリアゾール、 Ｎ−シアノ−４−〔３−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）ピラゾール−１
−イル〕ブタンアミジン、 Ｎ−シアノ−４−〔４−（２−〔２，２，２−ト
リフルオルエチル〕グアニジノ）−１，２，３−
トリアゾール−２−イル〕ブタンアミジン及びこ
れらの製薬学的に認容性の酸付塩からなる群から
選択される、特許請求の範囲第１項〜第７項のい
ずれか１項に記載のグアニジン誘導体。 ９ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するため結合
している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、R4が式
NHR7の基を表わし、かつR3とR7が結合してい
ないような化合物に対して、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡは前記のものを
表わし、R12はR3又はR7に対して前記したものの
１つを表わし、R13は置換可能な基を表わす〕で
示される化合物を式： R14−NH2 〔式中、R14はそれぞれR7又はR3に対して前記
したものの１つを表わす〕で示される化合物と反
応させ、その後に遊離塩基の形の式の化合物を
製造する方法により酸付加塩を必要とする場合、
遊離塩基の形の式の化合物を製薬学的に認容性
のアニオンを提供する酸と反応させることを特徴
とする、式のグアニジン誘導体の製造法。 １０ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、R4が式
NHR7の基を表わし、R3とR7が複数環系を形成
するために結合しているような化合物に対して、
式： 〔式中、R1，R2、Ｘ環及びＡはそれぞれ前記
のものを表わし、R13は置換可能な基を表わす〕
で示される化合物を、２個の隣接する員を５−又
は６員の炭素環又は複素環に加入することがで
き、その中で鎖が環化されたアミジンを形成する
ような方法で官能化されている２−、３−又は４
−原子鎖を有する化合物と反応させ、その後に遊
離塩基の形の式の化合物を製造する方法により
酸付加塩を必要とする場合、遊離塩基の形の式
の化合物を製薬学的に認容性のアニオンを提供す
る酸と反応させることを特徴とする、式のグア
ニジン誘導体の製造法。 １１ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、R4が式
NHR7の基を表わし、かつR3とR7が５位でアル
キル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、
アリール基、アリールアルキル基、カルボキシア
ルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、ヘテロアリールアルキル
基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾ
リル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チア
ジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリ
ル基、ピラゾリル基又はピリミジル基によつて置
換された１，２，４−トリアゾール環を形成する
ために結合しているような化合物に対して、式
XII： 〔式中、R1，R2、Ｘ環及びＡはそれぞれ前記
のものを表わし、R19は１〜6Cアルキル基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基、１〜6Cアル
コキシ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリー
ルアルキル基、２〜6Cカルボキシアルキル基、
２〜6Cアルコキシカルボニル基、３〜10Cアルコ
キシカルボニルアルキル基、１〜6Cヒドロキシ
アルキル基、ヘテロアリール−（１〜6C）アルキ
ル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チア
ゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チ
アジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾ
リル基、ピラゾリル基又はピリミジル基を表わ
す〕で示される化合物を環化し、その後に遊離塩
基の形の式の化合物を製造する方法により酸付
加塩を必要とする場合、遊離塩基の形の式の化
合物を製薬学的に認容性のアニオンを提供する酸
と反応させることを特徴とする、式のグアニジ
ン誘導体の製造法。 １２ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基、
又はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表
わし； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピピペリジ
ン環又はモルホリン環を形成するために結合して
おり、ｍは１〜４である）で示される基である）
で示される環を形成するために結合している〕で
示されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的
に認容性の酸付加塩の製造法において、R3がカ
ルバモイル基を表わすような化合物に対して、
R3がシアノ基を表わす相当する化合物を加水分
解し、その後に遊離塩基の形の式の化合物を製
造する方法により酸付加塩を必要とする場合、遊
離塩基の形の式１の化合物を製薬学的に認容性の
アニオンを提供する酸と反応させることを特徴と
する、式のグアニジン誘導体の製造法。 １３ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリド−３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リド−２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加温の製造法において、Ａに装入さ
れた基が酸素原子もしくは硫黄原子又はNH基も
しくはＮ−アルキル基を表わすような化合物に対
して、式又は： で示される化合物を、それぞれ又は： 〔上記四式中、R1，R2，R3，R4及びＸ環はそ
れぞれ前記のものを表わし、Ｇは酸素原子もしく
は硫黄原子又はNH基もしくはＮ−アルキル基を
表わし、R13は置換可能な基を表わし、A1とA2は
直接結合を含めてＡの断片を表わし、かつA1−
Ｇ−A2の場合には前記Ａの定義に包含される〕
で示される化合物と反応させ、その後に遊離塩基
の形の式の化合物を製造する方法により酸付加
塩を必要とする場合、遊離塩基の形の式の化合
物を製薬学的に認容性のアニオンを提供する酸と
反応させることを特徴とする、式のグアニジン
誘導体の製造法。 １４ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロ イルアミノ基、ヘテ
ロアリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール
−（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜
6Cアルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレン
スルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、R4が式
NHR7の基を表わし、かつR7が水素原子を表わ
すような化合物に対して、式： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前記
のものを表わす）で示される化合物を、式： R3−NH2 〔式中、R3は前記のものを表わす〕で示され
る化合物と反応させ、その後に遊離塩基の形の式
の化合物を製造する方法により酸付加塩を必要
とする場合、遊離塩基の形の式の化合物を製薬
学的に認容性のアニオンを提供する酸と反応させ
ることを特徴とする、式のグアニジン誘導体の
製造法。 １５ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１〜6Cヒド
ロキシアルキル基、１〜6Cアミノアルキル基、
２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３〜14Cジ
アルキルアミノアルキル基、２〜6Cカルボキシ
アルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７〜11Cア
ロイル基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリー
ルアルキル基、２〜6Cアルケニル基、２〜6Cア
ルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル基、１〜
6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオアロイル
基、シアノ基、カルバモイル基、チオカルバモイ
ル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、３〜10C
ジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアルキルチ
オカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチオカル
バモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアルコキシ
カルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカルボニ
ル基、オキサモイル基、スルフアモイル基、１〜
6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10Cジアルキ
ルスルフアモイル基、６〜10Cアリールスルフア
モイル基、７〜11Cアラルキルスルフアモイル
基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜10Cアレ
ンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6Cアルコ
キシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミノ基、
２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cアリール
アミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニルアミノ
基、７〜11Cアリールオキシカルボニルアミノ
基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11Cアロ
イルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルアミノ
基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロアリ
ールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−（１
〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6Cア
ルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンスル
ホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、
オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又はヘ
テロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わし； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリドー３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リドー２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、Ｚが窒素原
子を表わすような化合物に対して式： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕で
示される化合物を、式： 〔式中、Ａ，R3及びR4はそれぞれ前記のもの
を表わし、R13は置換可能な基を表わす〕で示さ
れる化合物と反応させ、その後に遊離塩基の形の
式の化合物を製造する方法により酸付加塩を必
要とする場合、遊離塩基の形の式の化合物を製
薬学的に認容性のアニオンを提供する酸と反応さ
せることを特徴とする、式のグアニジン誘導体
の製造法。 １６ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の、１〜4Cアルキル
基によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは炭素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリド−３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リド−２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、R4が式
NHR7の基を表わし、かつR3とR7が５位でアミ
ノ基又はヒドロキシ基によつて置換された１，
２，４−トリアゾール環、又は４位でアミノ基又
はヒドロキシ基によつて置換された１，３，５−
トリアジン環及び６位で水素原子又はアルキル
基、トリフルオルメチル基、アリール基、アリー
ルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリールアル
キル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チ
アゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、
チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリア
ゾリル基、ピラゾリル基もしくはピリミジン基に
よつて置換された１，３，５−トリアジン環を形
成するために結合しているような化合物に対し
て、式XII： 〔式中、R1，R2，Ｘ環及びＡはそれぞれ前記
のものを表わし、R13は置換可能な基を表わす〕
で示される化合物を、それぞれヒドラジン又は式
： 〔式中、R20は水素原子を表わすか又は１〜6C
アルキル基、トリフルオルメチル基、６〜10Cア
リール基、７〜11Cアリールアルキル基、２〜6C
アルコキシカルボニルアルキル基、１〜6Cヒド
ロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜6C）
アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリ
ル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、
トリアゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジル基
を表わす〕で示される化合物と反応させ、その後
に必要に応じてこうして形成された１，２，４−
トリアゾール環又は１，３，５−トリアジン環上
のアミノ基を標準法によつてヒドロキシ基に変換
し、その後に遊離塩基の形の式の化合物を製造
する方法により酸付加塩を必要とする場合、遊離
塩基の形の式の化合物を製薬学的に認容性のア
ニオンを提供する酸と反応させることを特徴とす
る、式のグアニジン誘導体の製造法。 １７ 式： 〔式中、R1及びR2は、同一か又は異なつてい
てよく、水素原子を表わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状１〜10Cアルキル基、３〜8Cシクロアル
キル基又は４〜14Cシクロアルキルアルキル基を
表わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、弗
素原子、塩素原子又は臭素原子から選択される１
個又はそれ以上のハロゲン原子によつて置換され
ていてもよく、この場合R1及びR2の少なくとも
一方は、ハロゲン置換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、かつ窒素原子に直接に結合しているアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭素原子上にハロゲン置換基が存在しない
か、又は−R2は、水素原子であり、−R1は、式
： R5−Ｅ−Ｗ− （式中、Ｗは１又は２個の１〜4Cアルキル基
によつて置換されていてもよい非分枝鎖状２〜
6Cアルキレン鎖を表わし、Ｅは酸素原子又は硫
黄原子、スルフイニル基又はスルホニル基、又は
式NR6（但し、R6は水素原子又は１〜6Cアルキル
基を表わす）の基を表わし、R5は水素原子を表
わすか又は１又は２個の１〜4Cアルキル基によ
つて置換されていてもよい非分枝鎖状１〜6Cア
ルキル基を表わすか、又はR5とR6はそれらを結
合している窒素原子と一緒になつてピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環
又はＮ−メチルピペラジン環を形成するために結
合している）で示される基であり； Ｘ環内で点線は窒素原子の片側での二重結合を
表わし、Ｚは素素原子又は窒素原子を表わし、し
たがつてＸ環は少なくとも１個の窒素原子を有し
かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択さ
れる１又は２個の付加的なヘテロ原子を有してい
てもよく、必要に応じて１又は２個の場合による
置換基を有していてよい５−又は６員の芳香族複
素環を表わし、その際にＸ環上の場合による置換
基は、弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびに
１〜6Cアルキル基、１〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら選択されるものであり； Ａはフエニレン基又は５〜7Cシクロアルキレ
ン基を表わすか又は１又は２個の１〜3Cアルキ
ル基によつて置換されていてもよくかつ酸素原子
及び硫黄原子ならびにNH基、１〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、エ
チニレン基、フエニレン基及び５〜7Cシクロア
ルキレン基から選択される１又は２個の基が鎖の
骨格部分として装入されていてもよい１〜8Cア
ルキレン鎖を表わし、この場合Ｘ環とＣ（R4）＝
NR3との間の最短の結合は、少なくとも３個の
原子を有し、Ｃ（R4）＝NR3に直接に結合した装
入基を生じるＡ鎖に場合による装入基が作られる
場合には、この装入基は、NH基又はＮ−アルキ
ル基以外のものであり、かつ酸素原子及び硫黄原
子ならびにNH基及びＮ−アルキル基から選択さ
れる２個の装入基は、互いに直接に結合しておら
ず； R3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアルキル
基、３〜8Cシクロアルキル基、４〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、１〜6Cハロアルキル基、１
〜6Cヒドロキシアルキル基、１〜6Cアミノアル
キル基、２〜10Cアルキルアミノアルキル基、３
〜14Cジアルキルアミノアルキル基、２〜6Cカル
ボキシアルキル基、１〜6Cアルカノイル基、７
〜11Cアロイル基、６〜10Cアリール基、７〜
11Cアリールアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、２〜6Cハロアルカノイル
基、１〜6Cチオアルカノイル基、７〜11Cチオア
ロイル基、シアノ基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、２〜6Cアルキルカルバモイル基、
３〜10Cジアルキルカルバモイル基、２〜6Cアル
キルチオカルバモイル基、３〜10Cジアルキルチ
オカルバモイル基、カルボキシ基、２〜6Cアル
コキシカルボニル基、２〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモイル基、スルフアモイル
基、１〜6Cアルキルスルフアモイル基、２〜10C
ジアルキルスルフアモイル基、６〜10Cアリール
スルフアモイル基、７〜11Cアラルキルスルフア
モイル基、１〜6Cアルカンスルホニル基、６〜
10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜6C
アルコキシ基、アミノ基、１〜6Cアルキルアミ
ノ基、２〜10Cジアルキルアミノ基、６〜10Cア
リールアミノ基、２〜6Cアルコキシカルボニル
アミノ基、７〜11Cアリールオキシカルボニルア
ミノ基、１〜6Cアルカノイルアミノ基、７〜11C
アロイルアミノ基、１〜6Cチオアルカノイルア
ミノ基、７〜11Cチオアロイルアミノ基、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリール−
（１〜6C）アルキルカルボニルアミノ基、１〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、６〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、ウレイド基、チオウレイド
基、オキサモイルアミノ基、ヘテロアリール基又
はヘテロアリール−（１〜6C）アルキル基を表わ
し； R4は式NHR7（式中、R7は水素原子を表わすか
又は１〜6Cアルキル基、２〜6Cアルケニル基、
２〜6Cアルキニル基、シアノ基、１〜6Cアルカ
ノイル基、カルバモイル基、２〜6Cアルキルカ
ルバモイル基又は１〜6Cアルカノイルアミノ基
を表わす）で示される基を表わす； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて、部分的に不飽和又は完全に
不飽和であつてよく、場合によつては酸素原子、
窒素原子及び硫黄原子から選択される付加的なヘ
テロ原子を包含し、かつ必要に応じて弗素原子、
塩素原子及び臭素原子ならびに１〜6Cアルキル
基、１〜6Cアルコキシ基、１〜6Cアルキルチオ
基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、６〜10Cアリール基、７〜11Cアリールア
ルキル基、カルボキシ基、２〜6Cカルボキシア
ルキル基、２〜6Cアルコキシカルボニル基、３
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、１〜6C
ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール（１〜
6C）アルキル基、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダ
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、ピラゾリル基及びピリミジ
ル基から選択される１，２又は３個の場合による
置換基を有していてよい５員環及び／又は６員環
から構成された単環式又は二環式複素環を形成す
るために結合している； か又はR3は水素原子を表わすか又は１〜6Cアル
キル基、２〜6Cアルケニル基又は２〜6Cアルキ
ニル基を表わし、R4はカルボキシ基を表わし； R3がヘテロアリール基であるか又はこの基を
有する場合及びR3とR7が一緒になつてヘテロア
リールアルキル基によつて置換されている場合、
ヘテロアリール基は酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子から選択される１，２，３又は４個のヘテロ
原子を有する５−又は６員の複素環を表わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら選択される１又は２個の置換基によつて置換さ
れていてもよい； か又はR3とR7はそれらを結合しているＮ−Ｃ＝
Ｎ鎖と一緒になつて式： （式中、R8は水素原子又は１〜4Cアルキル基
を表わし、R9は５位で置換されたフラン−２−
イル基又はチエン−２−イル基、３−又は４位で
置換されたフエニル基、５−又は６位で置換され
たピリド−３−イル基、２位で置換されたピリド
−４−イル基、又は４−又は５位で置換されたピ
リド−２−イル基を表わし、その際にR9上の置
換基は、式： R10R11−Ｎ−（CH2）n− （但し、R10及びR11は１〜4Cアルキル基を表
わすか又はR10とR11はそれらを結合している窒
素原子と一緒になつてピロリジン環、ピペリジン
環又はモルホリン環を形成するために結合してお
り、ｍは１〜４である）で示される基である）で
示される環を形成するために結合している〕で示
されるグアニジン誘導体ならびにその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、Ｘ環がチア
ゾール環を表わすような化合物に対して、式
： 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕で
示される化合物を、式： 〔式中、R3及びR4は前記のものを表わし、
Halは塩素原子又は臭素原子を表わし、R21は水
素原子を表わすか又はチアゾール環上の場合によ
る置換基を表わす〕で示される化合物と反応さ
せ、その後に遊離塩基の形の式の化合物を製造
する方法により酸付加塩を必要とする場合、遊離
塩基の形の式の化合物を製薬学的に認容性のア
ニオンを提供する酸と反応させることを特徴とす
る、式のグアニジン誘導体の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8108407 | 1981-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57167969A JPS57167969A (en) | 1982-10-16 |
| JPH0219111B2 true JPH0219111B2 (ja) | 1990-04-27 |
Family
ID=10520454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57043673A Granted JPS57167969A (en) | 1981-03-18 | 1982-03-18 | Guanidine derivative, manufacture and pharmaceutical composition containing same and having gastric acid secretion control |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57167969A (ja) |
| KR (1) | KR830009052A (ja) |
| CS (1) | CS241000B2 (ja) |
| HU (1) | HU187450B (ja) |
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| SU (2) | SU1316562A3 (ja) |
| YU (1) | YU58282A (ja) |
| ZA (1) | ZA821307B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0566612U (ja) * | 1992-02-12 | 1993-09-03 | 富士写真フイルム株式会社 | 超薄型透過型フォトディスプレイ |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015002150A1 (ja) * | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 株式会社新日本科学 | 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤 |
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- 1982-03-18 KR KR1019820001154A patent/KR830009052A/ko not_active Abandoned
-
1983
- 1983-04-14 SU SU833576794A patent/SU1316562A3/ru active
- 1983-04-14 SU SU833576792A patent/SU1299509A3/ru active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0566612U (ja) * | 1992-02-12 | 1993-09-03 | 富士写真フイルム株式会社 | 超薄型透過型フォトディスプレイ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| YU58282A (en) | 1985-03-20 |
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