JPH0438749B2 - - Google Patents

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JPH0438749B2
JPH0438749B2 JP57047046A JP4704682A JPH0438749B2 JP H0438749 B2 JPH0438749 B2 JP H0438749B2 JP 57047046 A JP57047046 A JP 57047046A JP 4704682 A JP4704682 A JP 4704682A JP H0438749 B2 JPH0438749 B2 JP H0438749B2
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明はヒスタミン−拮抗質であるグアニ
ゞン誘導䜓、その補造法及びこれを含有し胃酞分
泌を抑制する補薬組成物に関する。 動物の䜓内で自然に生じる生理孊的掻性化合物
のヒスタミンを、その掻性を及がす間に、少くず
も぀の別個の系が存圚する䞀定の特定の受䜓ず
結合させ埗るこずが芁求されおいる。第のもの
は−受䜓Ash及びSchildBrit.J.
Pharmac.1966幎、第27巻、第427頁ず名付けら
れおおり、この受䜓でのヒスタミンの䜜甚は、メ
ピラミンのような“坑ヒスタミン”薬剀で遮断さ
れる拮抗。第のヒスタミン受䜓は−受
䜓Blackその他Nature、1972幎、第236巻、
第385頁ず名付けられおおり、この受䜓でのヒ
スタミンの䜜甚はシメチゞンのような薬剀で遮断
される。−受䜓でのヒスタミンの䜜甚の遮断
効果の぀は、胃酞分泌の抑制であり、それ故こ
の胜力を有する化合物は、消化性かいよう及び胃
液酞床で惹起又は悪化した他の状態の治療に有甚
であるこずは公知である。 英囜特願昭2001624号及びペヌロツパ特蚱第
6286号、第6679号、第30092号及び第45155号明现
曞には、倉圢したグアニゞン基が結合しおいる末
端に偎鎖を有するグアニゞン耇玠環であるヒスタ
ミン−受䜓拮抗質が蚘茉されおいる。ずころ
で、この倉圢グアニゞンをヒドロキシ基で眮換す
るず、有効なヒスタミン−受䜓拮抗質が埗ら
れるこずが刀明した。 本発明によ぀お、 匏 〔匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
り、R1およびR2の少くずも぀はハロゲン眮換
のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
わし、R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
ル又はスルホニル基又は匏NR7〔R7は氎玠原子又
は〜6Cアルキル基〕の基であり、R6は氎玠原
子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
玠原子少くずも個を有し、か぀堎合により酞
玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、
酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
ル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
−シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は
硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子又は〜6Cア
ルキル、〜6Cアルカノむル、〜10Cアリヌ
ル、〜11Cアリヌルアルキル又は〜11Cアロ
むル基を衚わし、それぞれアリヌル、アリヌルア
ルキル及びアロむル基は、堎合により北玠、塩玠
及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、〜6Cアル
コキシ、〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ば
れた眮換分個又は個で眮換されおいる〕のグ
アニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩が
埗られる。 前匏及び本明现曞䞭で、環に結合しおいる
グアニゞン基の二重結合は特別の䜍眮に導入され
おいるが、他の互倉異性圢が可胜であり、本発明
はその範囲内で本発明の化合物の甚語及び補造法
の甚語䞭でかゝる互倉異性圢を包含するこずは明
らかである。曎に、がシクロアルキレン基であ
るか又はこれを有する堎合には、この基に結合し
おいる基はシス又はトランスの配眮であ぀おもよ
いこずは明らかである。がシクロアルキレン基
であるか又はこれを有する堎合及び又はがア
ルキル基個又は個で眮換されおいるアルキレ
ン連鎖である堎合及び又はR3ずR4ずが異なる
堎合には、倚くの堎合匏の化合物は非察称性䞭
心少くずも぀を有する。埓぀おかゝる堎合、匏
の化合物は少くずも぀の鏡像䜓圢で存圚し、
正確な数は非察称性䞭心の数によ぀お決たる。埌
から定矩されるように、これらの鏡像䜓圢の生物
孊的掻性は異な぀おいおもよく、それ故本発明は
任意の可胜な偏巊右異性䜓を含む匏のラセミ化
合物及び蚘茉の生物孊的掻性を有する任意の鏡像
䜓圢を包含するこずは明らかであり、偏巊右異性
䜓圢を分離及びラセミ化合物をその鏡像䜓に分離
及び各々の生物孊的掻性を枬定する方法は圓業者
には明らかである。 R1又はR2がハロゲン眮換のアルキル基の堎合、
これらの特別のものは−トリフルオル
゚チル、−トリクロル゚チル、−ク
ロル−−ゞフルオル゚チル、−ゞク
ロル−−フルオル゚チル、−ブロム−
−ゞフルオル゚チル、−ゞブロム−−フ
ルオル゚チル、−フルオル゚チル、−クロル
゚チル、−ゞフルオル゚チル、−ゞ
クロル゚チル、−クロル−−フルオル゚チ
ル、−ブロム−−フルオル゚チル、
−テトラフルオルプロピル、
−ペンタフルオルプロピル、
−ヘキサフルオルむ゜プロピル、
−ゞクロル−−テトラフルオル
む゜プロピル、−クロル−
−ペンタフルオルむ゜プロピル、−ゞフル
オルむ゜プロピル又は
−ヘプタフルオルブチル基である。 R1又はR2がハロゲン眮換のシクロアルキル基
の堎合、これらの特別のものは−
テトラフルオルシクロプロピル、−クロル−
−トリフルオルシクロプロピル、
−ゞフルオルシクロプロピル、−クロル−
−ゞフルオルシクロプロピル、
−ヘキサフルオルシクロブチル又
は−クロル−−ペンタフル
オルシクロブチル基である。 R1又はR2がハロゲン眮換のシクロアルキルア
ルキル基の堎合、これらの特別のものは
−ペンタフルオルシクロプロピ
ルメチル、−クロル−−テ
トラフルオルシクロプロピルメチル、
−ヘプタフルオルシクロブチ
ルメチル又は−クロル−
−ヘキサフルオルシクロブチルメチル基
である。 R1又はR2がアルキル基の堎合、これらの特別
のものはメチル、゚チル、プロピル、む゜プロピ
ル又はブチル基である。 R1又はR2がシクロアルキル基の堎合には、こ
れらの特別のものはシクロプロピル又はシクロブ
チル基である。 R1又はR2がシクロアルキルアルキル基の堎合、
これらの特別のものはシクロプロピルメチル又は
シクロブチルメチル基である。 の任意の眮換分の特別のものはメチル基であ
る。 R5の特別のものは氎玠原子又はメチル基であ
る。 R6の特別のものは氎玠原子又はメチル基であ
る。 匏の基の特別のものは−メトキシメチル、
−ヒドロキシ゚チル、−ヒドロキシペンチ
ル、−メチルチオ゚チル又は−ゞメチルアミ
ノ゚チル基である。 R2が氎玠原子の堎合、R1の特別のものは氎玠
原子又はメチル、゚チル、プロピル、む゜プロピ
ル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、アリル、プロパルギル、アセチル、プニ
ル、ベンゞル又はベンゟむル基であり、プニ
ル、ベンゞル及びベンゟむル基は堎合によりプ
ニル環で、北玠、塩玠及び臭玠原子及びメチル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチル、ヒ
ドロキシ及びアミノ基から遞ばれた眮換分個又
は個で眮換されおいる。 環の特別のものはオキサゟヌル、チアゟヌ
ル、むミダゟヌル、−チアゞアゟヌ
ル、−オキサゞアゟヌル、
−トリアゟヌル、−トリアゟヌル、ピ
ラゟヌル、ピラゞン、ピリゞン、ピリミゞン又は
−トリアゞン環である。 環の任意の眮換分がアルキル、アルコキシ又
はアルキルチオ基の堎合、これらの特別のものは
メチル、メトキシ又はメチルチオ基である。 −−の特別のものはプニレン、シクロペン
チレン、シクロヘキシレン、メチレン、゚チレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、チオメチレン、チオ゚チレン、チオトリメ
チレン、チオテトラメチレン、チオペンタメチレ
ン、オキシメチレン、オキシ゚チレン、オキシト
リメチレン、オキシテトラメチレン、メチレンチ
オメチレン、メチレンチオ゚チレン、メチレンチ
オプロピレン、メチレンオキシメチレン、メチレ
ンオキシ゚チレン、゚チレンオキシ゚チレン、オ
キシ−−メチル゚チレン、チオプロピレンチオ
メチレン、オキシプロピレンオキシ、オキシ゚チ
レンオキシメチレン、オキシ゚チレンチオ、オキ
シプロピレンチオ、むミノメチレン、−メチル
むミノメチレン、むミノプロピレン、むミノ゚チ
レン、ビニレンプロピレン、オキシメチレン−ビ
ニレン、−プニレン、−シクロペ
ンチレン、メチレン−−プニレン、゚チ
レンオキシメチレン−プニレン、オキシ
−−プニレンメチレン又はチオメチレン
゚チニレンメチレン基である。 −−のこれらのものは匏の巊から右に読み
分けお蚘茉されおおり、基の最初に挙げられた郚
分は環に結合し、基の最埌に挙げられた郚分は
CR3R4に結合する。このようにしお、䟋えば−
−がオキシ゚チレン基の堎合には、匏の化合物
は郚分構造匏 を有する。 R3の特別のものは氎玠原子又はメチル、シク
ロヘキシル、シクロプロピルメチル、アリル、プ
ロパルギル又は−メトキシ゚チル基である。 R4の特別のものは氎玠原子又はメチル基であ
る。 −CR3R4の特別のものはオキシ−−シ
クロヘキシレン基である。 R5の特別のものは氎玠原子又はメチル、アセ
チル、プニル、ベンゞル又はベンゟむル基であ
り、プニル、ベンゞル及びベンゟむル基は、堎
合により北玠、塩玠及び臭玠原子及びメチル、メ
トキシ、メチルチオ、シアノ、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ばれた眮換分
個又は個で眮換されおいる。 次のものは、匏のグアニゞン誘導䜓の぀の
奜たしい特城である。これらの特城の任意の぀
を、単独か又は前蚘匏のグアニゞン誘導䜓の他
の䞀般的又は特別の特城ず組合せお取䞊げる堎
合、 前述の䞀般的定矩内の化合物の奜たしい亜矀が
埗られる。 (1) R2は氎玠原子であり、か぀R1は
−トリフルオル゚チル、−テト
ラフルオルプロピル、゚チル、プロピル、ベン
ゟむル又はプニル基である。 (2) R2は氎玠原子であり、か぀R1は
−トリフルオル゚チル、−テト
ラフルオルプロピル又はプロピル基である。 (3) 環の任意の眮換分は北玠又は臭玠原子であ
る。 (4) 環は任意の眮換分を有しない。 (5) 環はピラゟヌル、−フルオルピラゟヌ
ル、−ブロムピラゟヌル、が䜍で結合し
おいるチアゟヌル、−トリアゟヌ
ル、−トリアゟヌル、が䜍で結
合しおいるピリミゞン、ピリゞン又はピラゞン
環である。 (6) 環は−フルオルピラゟヌル、
−トリアゟヌル又はが䜍で結合しおいるピ
リミゞン環である。 (7) はオキシ゚チレン、むミノ゚チレン又はト
リメチレン基である。 (8) は酞玠原子である。 (9) R3、R4及びR5は氎玠原子である。 本発明の個々の化合物は、実斜䟋に蚘茉されお
いる。次のものは奜たしい化合物矀である −〔−−トリフルオル゚チル
グアニゞノ〕−−−ヒドロキシプロポキシ
ピリミゞン䟋 −フルオル−−−ヒドロキシブチル−
−〔−−トリフルオル゚チル−
グアニゞノ〕ピラゟヌル䟋 −−ヒドロキシブチル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕−ピ
リミゞン䟋14 −〔−−トリフルオル゚チル
グアニゞノ〕−−−ヒドロキシプロピルアミ
ノピリミゞン䟋21 −〔−−テトラフルオルプ
ロピルグアニゞノ〕−−−ヒドロキシプロ
ポキシピリミゞン䟋24 −−プロピルグアニゞノ−−−ヒ
ドロキシプロポキシピリミゞン䟋31 −〔−−トリフルオル゚チル
グアニゞノ〕−−−ヒドロキシブチル−
−トリアゟヌル䟋38 及びその補薬䞊認容性酞付加塩。 この矀のうちに奜たしい化合物は、䟋21、24及
び31のものである。 匏のグアニゞン誘導䜓の適圓な補薬䞊認容性
酞付加塩は、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞、燐酞、硫
酞、酢酞、くえん酞又はマレむン酞で圢成した塩
である。 本発明のグアニゞン誘導䜓は、関連した実際の
化孊反応自䜓が公知である方法で補造するこずが
できる。それ故、次に蚘茉の方法は、本発明の特
城であるR1、R2、R3、R4、R5、、及び環
は特に蚘茉のない限り前蚘のものを衚わす。 本発明方法は次の特城を有する (a) 匏 又は 匏䞭R1、R2、、、、R3、R4、及び
R5は前蚘のものを衚わすのチオ尿玠又はそ
の〜6C −アルキル又は−ベンゞル誘導
䜓又はかかる誘導䜓の塩をそれぞれアンモニア
匏R1R2NH匏䞭R1及びR2は前蚘のものを衚
わすのアミン又は匏 匏䞭、、、R3、R4、及びR5は前蚘
のものを衚わすのアミンである適圓なアミン
ず反応させるこずによ぀お環に結合したグア
ニゞン基を圢成する。匏の化合物のグアニゞ
ン基は窒玠原子個を有し、これらの各々は異
なる眮換分を有する。それ故、この反応に䜿甚
するための適圓なアミンはアンモニア、匏
R1R2NHのアミン又は匏 のアミンであ぀おもよい。 反応は垌釈剀又は溶剀ずしお反応䜓の぀の
過剰量を甚いお行な぀おもよい、か又は付加的
垌釈剀又は溶剀、䟋えばメタノヌル又ぱタノ
ヌルを䜿甚しおもよい。倚くの堎合觊媒、䟋え
ば酞化第氎銀、酞化鉛又は次亜塩玠酞ナトリ
りムを甚いるのが奜たしい。反応は宀枩で行な
぀おもよいか又は熱の䜿甚により、䟋えば垌釈
剀又は溶剀の沞点に加熱するこずにより促進又
は完結するこずができる。 (b) に導入された基が酞玠又は硫黄原子又は
NH又は−アルキル基である化合物に察しお
は、匏又は の化合物をそれぞれ匏又は 〔匏䞭は酞玠又は硫黄原子又はNH又は−
アルキル基を衚わし、R8は眮換し埗る基を衚
わし、A1及びA2は盎接結合を含んで前蚘の
断片物を衚わし、A1−−A2はの定矩に該
圓する〕の化合物ず反応させる。R8は、䟋え
ばハロゲン原子、䟋えば塩玠、臭玠又は沃玠原
子である。R8が環に盎接に結合する堎合に
は、R8は、䟋えばメチルスルフむニル又はメ
チルスルホニル基である。 (c) 環の任意の眮換分がハロゲン原子である化
合物に察しおは、盞応する非眮換化合物をハロ
ゲン化する。眮換分が臭玠原子の堎合には、適
圓な詊薬は垌釈剀又は溶剀、䟋えばクロロホル
ムにずかした臭玠である。眮換分が北玠原子の
堎合には、適圓な詊薬は垌釈剀又は溶剀、䟋え
ばトリフルオル酢酞溶液にずかしたトリフルオ
ルメチルハむポフルオラむトである。 (d) R5がアルキル、アルカノむル、アリヌル、
アリヌルアルキル又はアロむル基である化合物
に察しおは、R5が氎玠原子を衚わす盞応する
化合物を匏 R9−R8 〔匏䞭R9は〜6Cアルキル、〜6Cアルカノ
むル、〜10Cアリヌル、〜11Cアリヌルア
ルキル又は〜11Cアロむル基を衚わし、R8は
眮換し埗る基を衚わす〕の化合物ず反応させ
る。R8は、䟋えば塩玠又は臭玠原子である。
R9がアルカノむル又はアロむル基の堎合には
R8は盞応するアルカノむルオキシ又はアロむ
ルオキシ基であ぀おもよい。 (e) R5が氎玠原子である化合物に察しおは、匏
 の化合物の眮換し埗る基R10を氎玠に眮換す
る。R10は、䟋えば堎合により眮換されおいる
ベンゞル、〜6Cアルカノむル又は〜10Cア
ロむル基、䟋えばベンゞル、アセチル又はベン
ゟむル基である。R10が堎合により眮換されお
いるベンゞル基の堎合には、これは、䟋えばカ
ヌボンに担持させたパラゞりム觊媒の存圚で垌
釈剀又は溶剀、䟋えば氎、メタノヌル又ぱタ
ノヌル䞭で氎玠添加分解によ぀お氎玠に代えお
もよい。R10がアルカノむル又はアロむル基の
堎合には、これは䟋えば塩基、䟋えば氎酞化ナ
トリりム又はカリりムを甚いお加氎分解によ぀
お氎玠に代えおもよい。 (f) R4及びR5が氎玠原子である化合物に察しお
は、匏XI 〔匏䞭R11は氎玠原子又は〜6Cアルキル、
〜8Cシクロアルキル、〜12Cシクロアルキル
アルキル、〜6Cアルケニル、〜6Cアルキ
ニル、〜8Cアルコキシアルキル、ヒドロキ
シ又は〜6Cアルコキシ基を衚わす〕の化合
物を還元する。還元剀は、䟋えば錯䜓金属氎玠
化物䟋えば氎玠化リチりムアルミニりム又は硌
氎玠化ナトリりムであ぀おもよい。反応は垌釈
剀又は溶剀、䟋えばテトラヒドロフラン又はゞ
゚チル゚ヌテル䞭で行な぀おもよく、熱の䜿
甚、䟋えば垌釈剀又は溶剀の沞点に加熱するこ
ずによ぀お促進又は完結するこずができる。 (g) 環がチアゟヌル環である化合物に察しお
は、 匏XII の化合物を匏 〔匏䞭Halは塩玠又は臭玠原子を衚わし、R12
は氎玠原子又はチアゟヌル環の任意の眮換分を
衚わす〕の化合物ず反応させる。反応は垌釈剀
又は溶剀、䟋えばアセトン䞭で行な぀おもよ
く、熱の䜿甚、䟋えば垌釈剀又は溶剀の沞点に
加熱するこずによ぀お促進又は完結するこずが
できる。 (h) 匏 又は 匏䞭R1、R2、、、、R3、R4、及び
R5は前蚘のものを衚わすのシアンアミドを
それぞれ匏R1R2NH又は 匏䞭R1、R2、、、、R3、R4、及び
R5は前蚘のものを衚わすである適圓なアミ
ンず反応させるこずによ぀お環に結合したグ
アニゞン基を圢成する。匏の化合物のグアニ
ゞン基は非眮換の窒玠原子個を有するのに過
ぎないので、぀の適圓なアミン、即ち匏
R1R2NH又は前蚘匏のアミンが存圚する。 (i) が窒玠原子である化合物に察しおは、匏
 の化合物を匏 〔匏䞭R8は眮換し埗る基を衚わす〕の化合物
ず反応させる。R8は、䟋えばハロゲン原子、
䟋えば塩玠又は臭玠原子である。 (j) R5が氎玠原子であり、R3が氎玠原子以倖の
ものである化合物に察しおは、匏 の化合物を匏R13−Mg−R14、R13−Li又は
R2 13−Mg 〔匏䞭R13は〜6Cアルキル、〜8Cシクロア
ルキル、〜12Cシクロアルキルアルキル、
〜6Cアルケニル、〜6Cアルキニル又は〜
8Cのアルコキシアルキル基を衚わし、R14は塩
玠、臭玠又は沃玠原子を衚わす〕の化合物ず反
応させる。反応は垌釈剀又は溶剀、䟋えばゞ゚
チル゚ヌテル又はテトラヒドロフラン䞭で行な
うこずができる。 本発明によ぀お遊離塩基の圢の匏の化合物を
補造し、酞付加塩が必芁な堎合には、遊離塩基の
圢の匏の化合物を、補薬䞊認容性陰むオンを生
じる酞ず反応させる。 方法(a)に䜿甚するための匏の原料は、適圓な
環に右手の偎鎖を圢成するこずにより補造する
こずができる。圢成法は環の性質、が結合す
る環の原子炭玠又は窒玠の性質及び連鎖
で導入された原子又は基の有無によ぀お倉動す
るこずができる。が導入された原子又は基を有
しないか又は導入された基がプニレン又はシク
ロアルキレン基でありか぀が炭玠原子の堎合に
は、既に適圓な䜍眮に右手の偎鎖を有する環を
圢成するのが奜たしい。 このようにしお、環がチアゟヌル環の堎合に
は、方法(g)ず同じ方法を䜿甚するこずができる。
環が−チアゟヌル環の堎合には、こ
れは䟋えば䟋37のようにしお、メタゟン酞を適圓
なアゞ化物ず反応させ、続いおニトロ基を還元し
おアミノ基にするこずによ぀お圢成するこずがで
きる。環がピリミゞン環の堎合には、これは䟋
えば䟋13及び14のようにしお、適圓に眮換されお
いるアミゞンを−クロルアクリロニトリルず反
応させるこずによ぀お圢成するこずができる。環
がピラゟヌル環の堎合には、これは䟋えば䟋
、及び10のようにしお、適圓に眮換されおい
るヒドラゞドを−クロルアクリロニトリルず反
応させるこずによ぀お圢成するこずができる。
の導入基が酞玠又は硫黄原子又はビニレン、゚チ
ニレン、シクロアルキレン、NH又は−アルキ
ル基の堎合には、は存圚する環に導入するこ
ずができる。導入基がビニレン又ぱチニレン基
の堎合には、は暙準のカツプリング法で二重結
合又は䞉重結合を圢成するこずにより導入するこ
ずができる。の導入基がシクロアルキレン基の
堎合には、連鎖は盞応するシクロアルケ−−
゚ノンぞの共圹付加によ぀お圢成するこずができ
る。の導入基が酞玠又は硫黄原子又はNH又は
−アルキル基の堎合には、連鎖は、䟋えば䟋
、15、16、17、19、20及び35のようにしお方法
(b)ず同じ方法で圢成するこずができる。が窒玠
原子の堎合には、偎鎖は䟋38のようにしお方法(i)
ず同じ方法で圢成するこずができる。方法(a)で䜿
甚するための匏の化合物に盞応するチオ尿玠
は、䟋えば䟋、、、、、10、11、13、
14、15、16、17、19、20、35、37及び38のように
しお、匏の化合物をR1R2Nず反応さ
せるこずによ぀お補造するこずができる。 方法(b)で䜿甚するための匏及び及び方法(i)
で䜿甚するための匏の原料は、䟋えば䟋31、
32及び36のようにしお、適圓に眮換された環に
グアニゞン連鎖を圢成するこずによ぀お補造する
こずができる。 方法(f)で䜿甚するための匏XI及び方法(j)で䜿甚
するための匏の原料は、䟋えば䟋33及び34の
ようにしお、方法(a)、(b)、(c)、(g)、(h)又は(i)ず同
じ方法で補造するこずができる。方法(h)で䜿甚す
るための匏のアミンに盞応するシアンアミド
は、匏の化合物を臭化シアノゲンず反応させる
こずにより補造するこずができる。 前述のように、本発明によるグアニゞン誘導䜓
はヒスタミン−拮抗質であり、枩血動物の胃
酞分泌を抑制し、それ故ストレスによるかいよう
及び倖傷による胃腞出血を含み消化性かいよう及
び胃液酞床で惹起又は悪化した他の状態の治療に
有甚である。 ヒスミン−拮抗質の䜜甚は暙準詊隓で、䟋
えばモルモツトの自発博動右心房でヒスタミン誘
発による陜性倉時性応答を抑制する匏の化合物
の胜力、か又は腔壁现胞の酞性空間䞭ぞのヒスタ
ミン誘発によるアミノピリンの吞収を抑制するそ
の胜力によ぀お蚌明するこずができる。 モルモツトの心房詊隓は、次のようにしお行な
う モルモツトの右心房を、サヌモスタツトで調節
30℃し酞玠添加したO295、CO25クレ
ヌプスヘンれラむトKrebs−Hensel−eit緩
衝液PH7.4を含有する組織济25mlに匵力
等匵で懞濁させる。組織を時間の間安
定にさせ、この時間の間に〜回掗浄する。特
有の収瞮を、移動圧力䌝達装眮force−
displacement transducerでひずみゲむゞカプ
ラヌStrain gauge couplerを通しお蚘録し、
瞬間速床をカルゞオタコメヌタで監芖する。ヒス
タミン1ÎŒMに察する察照応答が埗られ、その埌
組織を回掗浄し、基瀎速床に再び平衡にさせ
る。15分間平衡にさせた埌、詊隓化合物を所望の
最終濃床に加える。化合物の添加埌10分間にヒス
タミン1ÎŒMを再び加え、拮抗質の存圚での
ヒスタミンに察する応答を、ヒスタミンの察照応
答ず比范する。結果はヒスタミンの察照応答の
ずしお衚わす。その埌−拮抗質の芋掛けの解
離定数を暙準方法で枬定する。 アミノピリン詊隓は、次のようにしお行なう ニナヌゞランド産の癜うさぎからの胃粘膜を基
瀎筋肉から取出し、緩衝液〔圓りNaCl
8.007、KCl0.201、Na2HPO40.113、
KH2PO40.204、CaCl2・2H2O0.132、
MgCl20.101及びグルコヌスを含
有、NaOHで調敎しおPH7.4〕䞭で掗う。組織を
现かく切きざみ、緩衝液に懞濁させ、緩衝液
で回掗う。次いで組織を分散媒〔緩衝液100
ml䞭のコラゲナヌれシグマ・ケミカル
〔Sigma Chemical〕瀟補、型100mg及び牛
の血枅アルブミンマむルズ・ラボラトリヌズ
Miles Laboratories〕瀟補、フラクシペン
100mg組織の正味の重量10圓り50ml〕に懞濁
させ、酞玠雰囲気䞋に撹拌しながら30℃及びPH
7.4連続的怜査によ぀お維持で培逊する。30分
埌、組織を沈殿させ、䞊柄み液を取陀く。新しい
分散媒組織の正味の重量10圓り50mlを加
え、40〜60分埌に腺及び完党な现胞に十分に分散
した組織を甚いお培逊を続ける。残留する組織の
倧きい片をナむロンメツシナで濟過するこずによ
぀お陀去する。腺ず现胞ずの混合物を200×で
遠心分離するこずによ぀お捕集し、牛の血枅アル
ブミン前蚘のものを含有する緩衝液に
懞濁させる。最埌に、现胞及び腺を緩衝液で
回掗い、緩衝液〔むヌグルズMEMEagles
MEM、500ml、アプロチニンAprotimin、シ
グマ・ケミカル〔Sigma Chemical〕瀟補、10
mg及びHEPES−〔−−ヒドロキシ゚
チルピペラゞニ−−むル〕゚タンスルホン
酞150mM、20mlを含有、NaOHで調敎しお
PH7.4組織の正味の重量10圓り150ml〕に懞濁
させる。組織懞濁液を、䜿甚前に酞玠雰囲気䞋に
32℃で少くずも時間撹拌する。組織懞濁液を、
詊隓化合物及びゞメチルアミノ基0.1ÎŒCiml
にC14でラベリングしたアミノピリン10ÎŒMず
20分間培逊する。次いでアミノピリンの吞収を、
ヒスタミン及びホスホゞ゚ステラヌれ抑制剀
ICI63197Biochem.Soc.Special Publication1、
1973幎、第127〜132を、それぞれ10-5M及び
×107Mの最終濃床に添加するこずによ぀お刺茉
する。18分埌に、现胞腺を培逊媒䜓から、懞濁
液をガラスミクロフアむバヌのフむルタヌに通し
お濟過するこずによ぀お分離する。现胞腺を、
氷で冷した緩衝液で迅速に10秒回掗
う。組織に維持されたC14アミノピリンをシンチ
レヌシペン蚈数噚で枬定し、詊隓化合物による吞
収の抑制床合を察照詊料に照合するこずによ぀お
蚈算する。次いで抑制率50をもたらす詊隓化合
物の濃床を、詊隓系列から皮々の濃床でグラフに
よ぀お蚈算する。 本明现曞䞭に䟋瀺したすべおの化合物を、モル
モツトの心房詊隓又はアミノピリン詊隓で詊隓し
た。モルモツトの心房詊隓で詊隓したすべおのも
のは、济濃床10ÎŒMでか又はこれ以䞋で掻性であ
り、掻性化号物はこの濃床で応答の完党な抑制を
瀺す。アミノピリン詊隓で詊隓したすべおのもの
は、濃床3ÎŒMでか又はこれ以䞋でアミノピリン
吞収の抑制率50を瀺した。 胃酞分泌の抑制は暙準詊隓で、䟋えば胃瘻管又
は神経支配陀去胃底のうを備えたねずみ又は犬の
酞性胃液分泌を抑制するための静脈内、胃内又は
経口によ぀お投䞎した堎合の匏の化合物の胜力
によ぀お蚌明するこずができ、その胃分泌物は分
泌促進剀、䟋えばヒスタミン、ペンタガストリ
ン、ベタネコヌル又は食物の投䞎によ぀お刺茉さ
れる。 ねずみの詊隓は、次のようにしお行なう 雌ねずみ200〜230にりレタン1.5
Kgを筋肉内に投䞎するこずによ぀お麻酔をか
け、道管に套管を挿入する。軟質管を食道を経お
胃に通し、銖にひもで固定する。倚孔性プラスチ
ツク管盎埄mmを、胃の掞領域に十二指腞の
切開郚を経お挿入し、幜門の囲りで結玮するこず
によ぀おその堎に固定する。塩氎NaCl9
を胃に套管によ぀おmlminの割合で朅流
させ、幜門出口からビヌカ䞭に10分間捕集する。
酞分泌を、特定の−アゎニストデむマプリツ
トdimapritを10mgKgの甚量で皮䞋に投䞎
し、続いお30mgKghrを泚入するこずによ぀お
刺激する。酞排出量を、10個の埮小詊料を20mM
−NaOHでPHの最終点6.4に滎定するこずによ぀
お蚈算する。分泌がプラトヌに達するず内
で぀の連続的読取り、詊隓化合物を、巊偎の
倖郚頚静脈に挿入した套管によ぀お静脈内に投䞎
する。分泌を曎に時間枬定する。各々の詊隓化
合物の原液を補造しDMSOäž­10mgml、塩氎
で適圓に垌釈しお、甚量mlKgDMSO
の泚射液が埗られる。 慢性瘻管を有する犬の詊隓は、次のようにしお
行なう 慢性胃瘻管を有する雌の玔血りよう犬〜12
Kgを、任意の氎を陀いお倜絶食させる。詊隓
の間に犬を、立぀おいる䜍眮で軜く拘束する。詊
隓化合物を静脈内ルヌトによ぀お詊隓する堎合に
は、瘻管を開き、30分間基瀎分泌液が存圚しない
こずを確かめた埌に、塩氎にずかした分泌促進剀
ヒスタミン0.5ÎŒmolKghr又はペンタガスト
リン2ΌKghrの連続的静脈内泚入15
mlhrを始める。胃酞の詊料を15分間毎に捕集
する。各々の詊隓の容量を枬定し、mlを
100mM−NaOHで䞭性に滎定しお、酞の濃床を
枬定する。分泌のプラトヌが埗られるず〜
時間、詊隓化合物を塩氎にずかしお静脈内に投
䞎し、胃酞の詊料を曎に〜時間捕集し、この
時間の間分泌促進剀の泚入が䞭断しないで続く。 詊隓化合物を胃内ルヌトによ぀お詊隓する堎合
には、基瀎分泌物が30分間以䞊存圚しないこずを
確かめ、25ml䞭に氎にずかしたヒドロキシプロピ
ルメチルセルロヌス0.5W及び“トり゚ン
Tween”80“Tween”は商品名0.1W
を含有する詊隓化合物を、胃䞭に瘻管配量プラグ
によ぀お滎䞋する。時間埌に瘻管を再び開き、
前述のような分泌促進剀の静脈内泚入を盎ちに始
める。胃酞の詊料を前述のようにしお枬定し、酞
分泌物のプラトヌぞの到達を、賊圢薬だけで胃内
に投䞎する察照動物のそれず比范する。 詊隓化合物を経口ルヌトによ぀お詊隓する堎合
には、これを氎15mlず共にれラチンカプセルで投
䞎する。時間埌に、管を開き、分泌促進剀の静
脈内泚入を盎ちに始める。胃酞の詊料を前述のよ
うにしお枬定し、酞分泌物のプラトヌぞの到達
を、投䞎しない察照動物のそれず比范する。 神経支配陀去胃底のうを有する犬の詊隓は、次
のようにしお行なう Rudickその他J.Surg.Res.1967幎、第巻、
第383頁の方法により、胃底腺領域の迷走神経
支配陀去のうを有する雄のりよう犬14〜22Kg
を甚意する。動物は倖科凊眮から回埩するのに
〜週間芁し、テヌブルの蚓緎及び分泌応答を暙
定できるためには、日垞の䜿甚に先だ぀お曎に
〜ケ月芁する。犬を䜿甚前に23時間絶食させ
氎は任意、実隓の間垃の䞉角巟で軜く拘束す
る。のうを枩氎で掗぀た埌に、ヒスタミンを皮䞋
に10Όminの割合で泚入する。アゎニストの
この投䞎量は、䜿甚したすべおの犬で酞排出量の
副最倧最倧倀の60〜90増加を生ぜしめる。
のう分泌物を、目盛のあるガラス詊隓管䞭に15分
間にわた぀お捕集し、容量を粟密に0.1mlの䜍た
で枬定する。詊料500Όを塩氎mlで垌釈し、
100mM−NaOHで滎定しおPH7.0にする。酞の党
排出量を、酞濃床の生成物及び分泌液の容量から
蚈算する。分泌物のプラトヌ10内で぀の連
続的読取りが埗られるず、化合物を䞊郚静脈を
介しお静脈内0.1mlKgか又は経口によ぀お
投䞎する。分泌物を、詊隓化合物の投䞎に続いお
時間枬定する。 心房及びアミノピリンの詊隓で埗られた結果
は、ねずみ及び犬の詊隓の掻性を瀺す。 化合物−〔−−トリフルオル゚
チルグアニゞノ〕−−−ヒドロキシプロポ
キシピリミゞンは、静脈内に玄30mgKgを投䞎
したねずみでLD50を有する。 公知−受䜓拮抗質の−メチルシアノグア
ニゞン基は、哺乳類の発がん性−ニトロ゜−
メチルシアノグアニゞン基に堎合により倉化し埗
るPoolその他Toxicology、1975幎、第15巻、
第69頁。本発明による化合物の盞応する基、−
−R5は発がん性ニトロ゜誘導䜓には芋蟌みずし
おは倉化しない。 本発明のもう぀の特城によ぀お、本発明のグ
アニゞン誘導䜓を非毒性補薬䞊認容性垌釈剀又は
担持剀ず結合しおなる補薬組成物が埗られる。 補薬組成物は、䟋えば経口、盎腞、非経口又は
局郚的投䞎に適圓な圢であ぀おもよく、これらの
ためには該組成物は、該分野に察する公知方法に
よ぀お、䟋えば錠剀、カプセル、氎性又は油性溶
液又は懞濁液、゚マルゞペン、分散性粉末、麻
薬、滅菌した泚射甚の氎性又は油性溶液又は懞濁
液、ゲル、クリヌム、軟膏又はロヌシペンの圢に
凊方するこずができる。 匏のグアニゞン誘導䜓の倖に、経口、盎腞又
は非経口投䞎甚の本発明の補薬組成物は曎に制酞
剀、䟋えば氎酞化アルミニりム−氎酞化マグネシ
りム混合物ペプシン䞭和酵玠化合物、䟋えばペ
プスタチン他のヒスタミン−拮抗質、䟋え
ばシメチゞン又はラニチゞンかいよう治療剀、
䟋えばカルベノキ゜ロン又はビスマス塩消炎
剀、䟋えばむブプロプン、むンドメタシン、ナ
プロキセン又はアスピリン、プロスタグランゞ
ン、䟋えば1616−ゞメチルプロスタグラン
E2抗ヒスタミンヒスタミン−拮抗質、
䟋えばメピラミン又はゞプンヒドラミンコリ
ン䜜動抑制剀、䟋えばアトロピン又は臭化プロパ
ンセリン鎮静剀、䟋えばゞアれパン、クロルゞ
アれポキシド又はプノバルビタヌルから遞んだ
皮以䞊の公知薬剀を含有するか又は䞀緒に投䞎
しおもよい。 曎に局郚的投䞎甚の本発明による補薬組成物
は、グアニゞン誘導䜓の倖に皮以䞊の抗ヒスタ
ミンヒスタミン−拮抗質、䟋えばメピラ
ミン又はゞプンヒドラミン及び又は皮以䞊
のステロむド消炎剀、䟋えばフルオシノロン又は
トリアムシノロンを含有しおいおもよい。 局郚的凊方物は、本発明によるグアニゞン誘導
䜓〜10Wを含有しおいおもよい。本発明
による奜たしい補薬組成物は、単䜍甚量圢の経口
投䞎に適圓なもの、䟋えばグアニゞン誘導䜓〜
500mgを含有する錠剀又はカプセル、か又は静脈
内、皮䞋又は筋肉内泚射に適圓なもの、䟋えばグ
アニゞン誘導䜓0.1〜10Wを含有する滅菌
性泚射液である。 通垞本発明による補薬組成物は、人䜓に消化性
かいよう及び胃液酞床で惹起又は悪化した他の状
態を治療するために、シメチゞンに䜿甚するのず
同じ方法で投䞎し、正しい蚱容量はシメチゞンに
比䟋する本発明のグアニゞン誘導䜓の効力及び䜜
甚時間の甚量レベルできめられる。このようにし
お各患者はグアニゞン誘導䜓の経口的甚量15〜
1500mg、奜たしくは10〜100mg、か又はグアニゞ
ン誘導䜓の静脈内、皮䞋又は筋肉内甚量1.5〜150
mg、奜たしくは〜20mgを受け、組成物は毎日
〜回、奜たしくは回投䞎する。盎腞の甚量は
経口的甚量ずほゝ同じである。組成物は、毎日
〜回投䞎する際有効量の倍数量のグアニゞン誘
導䜓を含有する堎合には屡々少なく投䞎しおもよ
い。 次に実斜䟋に぀き本発明を説明する。 栞磁気共鳎n.m.r.のスペクトルは、テトラ
メチルシランΎに察するΎで内郚暙準
䞀重線、二重線、䞉重線、四
重線、倚重線、br巟広いずしお蚘茉され
おいる。枩床は摂氏である。次の略号を䜿甚す
る HOAc酢酞 DMFゞメチルホルムアミド etherゞ゚チル゚ヌテル DMSOゞメチルスルホキシド MeOHメタノヌル EtOH゚タノヌル THFテトラヒドロフラン EtOAc酢酞゚チル −ニトロトリアゟヌル䟋38は爆発危険物
である。 次に実斜䟋に぀き本発明を説明する。 䟋  油䞭の氎玠化ナトリりムの50の分散液
48mgをプロパン−−ゞオヌル0.5ml
に添加し、混合物を宀枩で0.5時間撹拌した。
−〔−−トリフルオル゚チルグア
ニゞノ〕−−メタンスルホニルピリミゞン
0.15を添加し、混合物を時折振盪しながら
90℃で0.5時間加熱し、宀枩に冷华した。混合物
を1N−HCl氎溶液に吞収させ、EtOAcで掗浄し
た。氎盞を10N−NaOH氎溶液で塩基性にし、
EtOAcで回抜出した。合した抜出物を也燥し、
蒞発也固した。残枣をアセトンにずかした溶液
を、マレむン酞をアセトンにずかした溶液に加
え、沈殿物を採集するず、−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕−−−
ヒドロキシプロポキシピリミゞン氎玠マレむン
酞塩0.19が埗られた。融点165〜166℃
EtOHから再結晶埌。 原料ずしお䜿甚した−〔−−ト
リフルオル゚チルグアニゞノ〕−−メチルス
ルホニルピリミゞンは、次のようにしお埗られ
る クロロホルム500ml䞭の−−
−トリフルオル゚チレングアニゞン−−
メチルチオピリミゞン5.3の懞濁液を、
−クロルペル安息銙酞12、85で凊
理し、溶液を宀枩で18時間攟眮した。混合物を、
炭酞カリりム10ず亜硫酞ナトリりム
ずの混合物を氎50mlにずかした溶液で
回掗浄し、也燥し、蒞発也固した。残枣を、メル
ク瀟の“キヌセルゲルKieselgel60”で䞭圧
液䜓クロマトグラフむヌによ぀お分別するず、
−〔−−トリフルオル゚チルグア
ニゞノ〕−−メチルスルホニルピリミゞン2.2
が埗られた。融点158〜159℃EtOHから再
結晶埌。 䟋  䟋ず同じ方法により、プロパン−−ゞ
オヌルの代りにブタン−−ゞオヌルを甚い
お、−〔−−トリフルオル゚チ
ルグアニゞノ〕−−−ヒドロキシブトキ
シピリミゞン氎玠マレむン酞塩が埗られた。融
点189〜190℃。 䟋  −〔−−トリフルオル゚チル
チオりレむド〕−−−ヒドロキシプロポキ
シピリゞン0.15、飜和の゚タノヌル性ア
ンモニアml、MeOH20ml及び黄色の酞
化第氎銀0.25の混合物を宀枩で時間撹
拌し、濟過した。濟液を蒞発也固し、残枣を
EtOAcにずかし、アセトン䞭のマレむン酞の溶
液に加えた。沈殿物を採集するず、−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕
−−−ヒドロキシプロポキシピリゞン氎
玠マレむン酞塩が埗られた。融点174〜175℃。 原料ずしお䜿甚した−〔−−ト
リフルオル゚チルチオりレむド〕−−−ヒ
ドロキシプロポキシピリゞンは、次のようにし
お埗られる 油䞭の氎玠化ナトリりムを50の分散液
0.5を、少しづゝプロパン−−ゞオヌ
ルmlに加え、混合物を宀枩で時間撹拌し
た。−アミノ−−ブロムピリゞン0.85
を加え、混合物を150℃で時間撹拌し、宀枩に
冷华した。混合物を1N−HCl氎溶液に吞収させ、
EtOAcで掗浄し、氎盞を10N−NaOH氎溶液で
塩基性にした。混合物をEtOAcで回抜出し、
合した抜出物を也燥し、蒞発也固するず、耐色の
油1.6が埗られた、油の郚分0.67
をアセトニトリルmlにずかし、溶液を
−トリフルオル゚チルむ゜チオシアネヌト
0.3で凊理した。混合物を宀枩で18時間保持
し、蒞発也固し、残枣をEtOHから再結晶させる
ず、−〔−−トリフルオル゚チ
ルチオりレむド〕−−−ヒドロキシプロポ
キシピリゞン0.18が埗られた。融点123
〜124℃。 䟋  䟋ず同じ方法によ぀お、−−゚チルグ
アニゞノ−−−ヒドロキシプロポキシピ
リゞン氎玠マレむン酞塩が埗られた。融点140〜
141℃。 䟋  黄色の酞化第氎銀30.1を、−−
ヒドロキシブチル−−〔−−ト
リフルオル゚チルチオりレむド〕ピラゟヌル
10.4をメタノヌル性アンモニア5M、340
mlにずかした撹拌溶液に迅速に加えた。宀枩で
時間撹拌埌、反応混合物をけいそう土によ぀お
濟過し、濟液を真空䞭で蒞発也固するず、−
−ヒドロキシブチル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピラゟヌル
が埗られた。融点105〜106℃収率82。 原料は次のようにしお補造する −クロルアクリロニトリル12.2を、炭
酞カリりム21.2を含有する氎60ml䞭の
−ヒドロキシブチルヒドラゞン16.1の混
合物に埐々に加えた。生じた発熱が静た぀た埌
に、反応混合物を宀枩で時間撹拌し、゚ヌテル
で連続的に日間抜出した。゚ヌテルを真空䞭で
蒞発させるず、−アミノ−−−ヒドロキ
シブチルピラゟヌルが耐色の粘皠性油ずしお埗
られた収率96。 無氎アセトニトリル60ml䞭の−アミノ−
−−ヒドロキシブチルピラゟヌル22
の溶液に、−トリフルオル゚チルむ゜
チオシアネヌト20.9を分間に埐々に加え
た。曎に17時間撹拌埌、溶剀を真空䞭で蒞発させ
るず、耐色の粘皠性油が埗られ、これを、溶離剀
ずしおEtOAcを甚いおシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフむヌによ぀お粟補するず、−
−ヒドロキシブチル−−〔−−
トリフルオル゚チルチオりレむド〕ピラゟヌル
が埗られた。融点94〜96℃EtOAc石油゚ヌ
テル〔沞点40〜60℃〕からの再結晶埌、収率38
。 䟋  クロロホルム䞭の臭玠80mgの溶液2.75
mlを、HOAcml䞭の−−ヒドロキシ
ブチル−−−−トリフルオル
゚チルグアニゞノピラゟヌル140mgの溶
液に加えた。宀枩で時間撹拌埌、混合物を6N
−氎酞化アンモニりム氎溶液で塩基性にし、
EtOAcで抜出した×10ml。合した抜出物を
也燥MgSO4し、真空䞭で、蒞発也固するず、
d6DMSO䞭で次のn.m.r.スペクトル7.7、
1H4.2brt、2H3.9、2H3.3、
2H1.5brm、4Hを有する−ブロム−−
−ヒドロキシブチル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピラゟヌル
145mg、82が埗られた。 䟋  トリフルオルメチルハむポフルオラむト20
ml、ガスビナヌレツトで枬定を、トリフルオル
酢酞mlず氎mlずの混合物䞭の−
−ヒドロキシブチル−−−
−トリフルオル゚チルグアニゞノピラゟヌル
100mgの溶液䞭に送入窒玠ポンプによ぀お
し、窒玠䞋に−20℃に冷华した。反応物を−20℃
で2.5時間撹拌し、濃氎酞化アンモニりム溶液で
塩基性にした。EtOAcで抜出×10ml、也燥
MgSO4及び真空䞭で也燥埌、d6DMSO䞭で次
のn.m.r.スペクトル7.6、1H4.1、
2H3.8、2H3.4、2H1.75、
2H1.4、2Hを有する−ブルオル−
−−ヒドレキシブチル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピラゟヌ
ル80mg、76が埗られた。 䟋  メタノヌル性アンモニア6M、15ml䞭の
−−ヒドロキシブチル−−−ベンゟむ
ルチオりレむドピラゟヌル0.58及び黄色
の酞化第氎銀1.5の混合物を日間撹拌
した。スラリを遠心分離によ぀お柄明にし、䞊柄
み液を真空䞭で蒞発させお油にした。油を、溶離
剀ずしおMeOHEtOAc1を甚い
おシリカゲルでのカラムクロマトグラフむヌによ
぀お粟補した。MeOH䞭の生成物を、飜和のピ
クリン酞氎溶液で凊理するず、−−ベンゟ
むルグアニゞノ−−−ヒドロキシブチル
ピラゟヌルピクリン酞塩が埗られた。融点147〜
148℃収率14。 原料は、次のようにしお埗られる アセトン30ml䞭の−アミノ−−−
ヒドロキシブチルピラゟヌル0.966及び
ベンゟむルむ゜チオシアネヌト1.0の混合
物を、宀枩で18時間撹拌した。溶剀を蒞発させ、
残枣を、溶離剀ずしおEtOAcを甚いおシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフむヌによ぀お粟補す
るず、−−ヒドロキシブチル−−−
ベンゟむルチオりレむドピラゟヌル収率30
が埗られた。 䟋 〜10 䟋の方法を、原料ずしお−−ヒドロキ
シプロピル−−〔−−トリフル
オル゚チルチオりレむド〕ピラゟヌル及び−
−ヒドロキシ゚チル−−〔−
−トリフルオル゚チルチオりレむド〕ピラゟヌ
ルを甚いおくり返した。このようにしお、それぞ
れ−−ヒドロキシプロピル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕
ピラゟヌルピクリン酞塩融点157℃、収率95
及び−−ヒドロキシ゚チル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕
ピラゟヌル融点81〜82℃、収率95が埗られ
た。 原料は−ヒドロキシブチルヒドラゞンの代り
に、−ヒドロキシプロピルヒドラゞン及び−
ヒドロキシ゚チルヒドラゞンを甚いお、䟋の第
及び第郚をくり返すこずにより補造するこず
ができる。 䟋 11 ゚タノヌル性アンモニア6M、10ml䞭の黄
色の酞化物第氎銀0.295、−−ヒド
ロキシブチル−−−プニルチオりレむ
ドピラゟヌル100mgの溶液に加えた。混合
物を宀枩で48時間撹拌し、遠心分離しお、沈殿し
た硫化第氎銀を陀去し、䞊柄液を真空䞭で蒞発
也固するず、d6DMSO䞭で次のn.m.r.スペクト
ル7.3brm、9H5.7、1H4.2brm、
1H3.9、2H3.3、2H1.5brm、
4Hを有する−−ヒドロキシブチル−
−−プニルグアニゞノピラゟヌル98mg、
100が埗られた。 原料は、次のようにしお補造する −アミノ−−−ヒドロキシブチルピ
ラゟヌル1.0を無氎アセトニトリルml
にずかした溶液に、プニルむ゜チオシアネヌト
0.95を埐々に加え、混合物を宀枩で17時間
撹拌した。溶剀を蒞発させ、残枣を、溶離剀ずし
おEtOAcを甚いおシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフむヌで粟補するず、−−ヒドロキ
シブチル−−−プニルチオりレむドピ
ラゟヌル0.54、29が埗られた。融点112
〜117℃。 䟋 12 −−ヒドロキシ゚チル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピラ
ゟヌル2.5及び−シアノベンゞルブロマ
むド1.96の混合物を、140℃で10分間加熱
した。冷华するず、残枣は少量のMeOHにずけ
溶離剀ずしおトリ゚チルアミンEtOH
EtOAc11095を甚いおシリカ
ゲルでの䞭圧クロマトグラフむヌによ぀お粟補す
るず、d6DMSO䞭で次のn.m.r.スペクトル7.5
brm、5H5.85、1H5.1、2H4.05
brm、4H3.7brt、2Hを有する−〔−
−シラノベンゞルオキシ゚チル〕−−〔
−−トリフルオル゚チルグアニゞ
ノ〕ピラゟヌル収率55が埗られた。 䟋 13 −−ベンゞルオキシプロピル−−〔
−−トリフルオル゚チルグアニゞ
ノ〕ピラミゞン3.7を、濃HCl氎溶液
mlを含有するEtOH75mlにずかした溶液を、
カヌボンに担持させたのパラゞりム
䞊で氎玠添加した。濟液を蒞発させ、残
枣を垌NaOH氎溶液ずEtOAcずの間に分配した。
EtOAc溶液を塩氎で掗浄し、也燥し、蒞発させ、
残枣をEtOAcから結晶させるず、−−ヒド
ロキシプロピル−−〔−−トリ
フルオル゚チルグアニゞノ〕ピラミゞン0.2
が埗られた。融点136〜138℃。 原料は、次のようにしお埗られる CH2Cl2100ml䞭の−ベンゞルオキシブチ
ロニトリル16.5及びEtOH8.6溶液に
HClガスを℃で飜和させ、混合物を℃で日
間維持した。埗られた懞濁液を真空䞭で蒞発也固
し、残枣を無氎゚ヌテルでスラリにした。䞍溶性
固䜓を40のK2CO3氎溶液120に℃で加
え、分離した油をCH2Cl2×100mlで抜出し
た。CH2Cl2局を少量の氎、塩氎で掗浄し、也燥
するず、粗補のむミデヌト14が埗られた。
これをMeOH100ml䞭のNH4Cl3.5ず24
時間撹拌し、溶液を蒞発させるず、−ベンゞル
オキシブタンアミゞン塩酞塩の粗補詊料14.6
が埗られた。 EtOH8.0ml䞭の−ベンゞルオキシブタン
アミゞン塩酞塩14.6及びトリ゚チルアミン
33の混合物に−クロルアクリロニトリル
11.3を加え、溶液を還流䞋に時間加熱し、
蒞発也涞した。残枣をHOAcの10氎溶液100
mlずEtOAc200mlずの間に分配させ、
EtOAcを10v氎性HOAc×100mlで再
抜出した。合した氎盞を濃NaOH氎溶液で塩基
性にし、EtOAc×75mlで抜出し、EtOAc溶
液を食塩氎で掗浄し、也燥するず、−アミノ−
−−ベンゞルオキシプロピルピリミゞン
9.8が生じた。このアミノ誘導䜓を還流䞋に
アセトニトリル20ml䞭の−トリフ
ルオル゚チルむ゜チオシアネヌト10ず23時
間加熱し、混合物を蒞発也涞した。残枣を溶離剀
ずしお1vMeOHを含むCH2Cl2を䜿甚しお
シリカゲルでクロマトグラフむ凊理するず、−
−ベンゞルオキシプロピル−−〔−
−トリフルオル゚チルチオりレむド〕−
ピリミゞン10が生じた。 このチオ尿玠をメタノヌル性アンモニア250
ml䞭の黄色酞化第二氎銀10mlず18時間撹拌
した。混合物を濟過し、濟液を蒞発也涞し、残枣
をCH2Cl2で抜出した。CH2Cl2溶液を蒞発させる
ず、−−ベンゞルオキシプロピル−−
〔−−トリフルオル゚チルグアニ
ゞノ〕ピリミゞン9.2が生じ、これを曎に
粟補するこずなく䜿甚した。 䟋 14 出発物質ずしお−−ベンゞルオキシブチ
ル−−〔−−トリフルオル゚チ
ルグアニゞノ〕ピリミゞンを䜿甚しお䟋13の方
法を繰返すず、−−ヒドロキシブチル−
−〔−−トリフルオル゚チルグア
ニゞノ〕−ピリミゞンが生じた。融点135〜136℃
収率40。 出発物質は−ベンゞルオキシブチルニトリル
の代りに−ベンゞルオキシバレロニトリルを甚
いお、䟋13の第節、第節及び第節に蚘茉し
た方法を繰返しお補造するこずができる。 䟋 15 アセトニトリル10ml䞭の−−アセト
キシ゚チルチオメチル−−アミノピリミゞン
1.5及び−トリフルオル゚チルむ
゜チオシアネヌト1.7mlの混合物を、還流䞋
に16時間加熱した。溶剀を真空䞭で蒞発させ、
DMF10ml䞭の残枣を黄色酞化第二氎銀
ず宀枩で撹拌した。メタノヌル性アンモニア
溶液6M10mlを加え、混合物を16時間撹拌
した。氎ml䞭の氎酞化カリりムを
加え、曎に時間撹拌を続けた。混合物を氎20
ml及びEtOAc100mlで皀釈し、氎盞を皀塩
酞氎溶液でPHに調敎し、双方の盞を珪藻土を介
しお濟過した。有機盞を分離し、食塩氎で掗浄
し、也燥しMgSO4、蒞発させるず、ゎム状物
が生じ、これを溶離剀ずしおEtOAcMeOHæ··
合物を甚いおシリカゲル䞊で䞭圧液䜓クロマトグ
ラフむで粟補した。こうしお−−ヒドロキ
シ゚チルチオメチル−−〔−−
トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピリミゞン
0.3が埗られた。EtOAcトル゚ンから再結
晶埌、融点157〜158℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る EtOH50ml䞭のクロルアセトアミゞン塩酞
塩11の溶液にトリ゚チルアミン24ml及
び−クロルアクリロニトリル6.8mlを加え、
混合物を還流䞋に10分間加熱した。暗色の溶液を
真空䞭で蒞発也涞し、残枣をEtOAc䞭に溶かし
溶液をカヌボンで脱色し、濟過し、濟液を蒞発さ
せた。゚ヌテルを加え、溶液を濟過しお若干の䞍
溶性物質を陀去した。蒞発させるず、−アミノ
−−クロルメチルピリミゞンが生じ
た。融点125〜128℃。 EtOH80ml䞭の−アミノ−−クロルメ
チルピリミゞン2.8及びチオ尿玠1.6
を還流䞋に20分間加熱した。混合物を冷华し、沈
殿したチオりロニりム塩を濟過により分
離した。氎酞化カリりム氎溶液40mläž­KOH2.2
䞭のこの塩の溶液を窒玠雰囲気䞋に
45℃で1.5時間撹拌した。−ブロム゚タノヌル
を加え、溶液を45℃で0.5時間撹拌し、次いで25
℃で16時間攟眮した。溶液を皀塩酞氎溶液でPH
に調敎し、塩化ナトリりムで飜和させ、EtOAc
×50mlで抜出した。合した抜出液を也燥し
MgSO4、蒞発させた。EtOHEtOAcから残
枣を結晶させるず、−−ヒドロキシ゚チル
チオメチル−−アミノピリミゞンが生じた。
融点131〜134℃。 HOAcml及び無氎酢酞ml䞭の−
−ヒドロキシ゚チルチオメチル−−アミノ
ピリミゞン1.5の混合物を25℃で16時間撹
拌した。溶剀を真空䞭で蒞発させるず、−
−アセトキシ−゚チルチオメチル−−アミノ
ピリミゞンがゎム状物ずしお生じ、これを曎に粟
補するこずなく䜿甚した。 䟋 16 䟋15の方法を出発物質ずしお−−アセト
キシ゚トキシメチル−−アミノピリミゞンを
䜿甚しお繰返すず、−−ヒドロキシ゚トキ
シメチル−−〔−−トリフルオ
ロ゚チルグアニゞノ〕ピリミゞンが生じた。融
点144〜146℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る ゚チレングリコヌル25mlを無氎トル゚ン
25ml䞭の氎玠化ナトリりムの撹拌懞濁液油
䞭の50w懞濁液に滎加した。反応が
止んだ際トル゚ンを混合物から留去し、−アミ
ノ−−クロルメチルピリミゞン2.8を加
え、混合物を16時間撹拌した。無氎酢酞100ml
を倖郚冷华䞋に混合物に少量ず぀加え、生じる溶
液を25℃で時間撹拌した。氎150mlを埐々
に加えるこずによ぀お過剰量の無氎酢酞を慎重に
加氎分解し、混合物をHCl氎溶液でPHに調敎し
た。混合物を゚ヌテル×で掗浄し、皀氎酞
化ナトリりム氎溶液を加えお氎盞をPHにし、
EtOAc×100mlで抜出した。合した抜出物
を食塩氎で掗浄し、也燥しMgSO4、蒞発させ
るず、耐色の油状物が生じ、溶離剀ずしお
EtOAcMeOH9を甚いおシリカゲル䞊で䞭
圧液䜓クロマトグラフむ凊理し、−−アセ
トキシ゚トキシメチル−−アミノピリミゞン
1.6を分離した。 䟋 17 出発物質ずしお−−アセトキシプロポキ
シメチル−−アミノピリミゞンを甚いお䟋15
の方法を繰返すず、−−ヒドロキシプロポ
キシ−−〔−−トリフルオル゚
チルグアニゞノ〕ピリミゞンが生じた。融点
118〜120℃。 出発物質ぱチレングリコヌルの代りにプロピ
レングリコヌルを䜿甚しお䟋16の第節に蚘茉し
た方法により補造するこずができる。 䟋 18 −プロパンゞチオヌルml、ナトリ
りムメトキシド0.08、−〔−
−トリフルオル゚チル−グアニゞノ〕−−メ
チルスルフむニルピリミゞン0.28及び
MeOH10mlの混合物を宀枩で時間撹拌し、
次いで蒞発也涞した。残枣を1N塩酞氎溶液ず゚
ヌテルずの間に分配させ、氎盞を塩基性にし、次
いでEtOAcで抜出した。 EtOAc抜出物を也燥し、蒞発也涞した。アセ
トン䞭の残留溶液をアセトン䞭のマレむン酞溶液
に加え、結晶を沈殿させるず、−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕−
−−メルカプトプロピルチオ−ピリミゞンマ
レむン酞氎玠塩0.26が生じた。融点153〜
155℃。 䟋 19 −アミノ−−−ヒドロキシプロピルチ
オ−ピリミゞン0.5、−トリフ
ルオル゚チルむ゜チオシアネヌト0.47及び
アセトニトリルmlの混合物を還流䞋に18時
間加熱し、次いで蒞発也涞した。残枣を゚タノヌ
ル性アンモニア溶液に溶かし、溶液を黄色酞化第
二氎銀0.7で凊理した。混合物を宀枩で18
時間撹拌し、次いで濟過し、濟液を蒞発也涞し
た。残枣をEtOH10ml及び濃アンモニア氎
10mlの混合物に溶かし、混合物を還流䞋に、
0.5時間の間隔で濃アンモニア氎×mlを加え
ながら時間加熱した。混合物を蒞発也涞し、残
枣を1N塩酞氎溶液ずEtOAcずの間に分配した。
氎盞を塩基性にし、EtOAcで抜出し、抜出物を
也燥し、蒞発也涞した。アセトン䞭の残枣の溶液
をアセトン䞭のマレむン酞の溶液に加え、沈殿を
集め、EtOHから再結晶するず、−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕−
−−ヒドロキシプロピルチオピリミゞンマ
レむン酞氎玠塩0.11が生じた。融点168〜
170℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る −チオシトシン0.88、氎酞化ナトリり
ム0.32、氎ml及び−クロルプロパ
ノヌル0.8の混合物を90℃で時間加熱し、
次いで冷华した。混合物をEtOAcで抜出し、抜
出物を也燥し、次いで蒞発也涞するず、−アミ
ノ−−−ヒドロキシプロピルチオピリミ
ゞン1.5が生じ、これを曎に粟補するこず
なく䜿甚した。 䟋 20 出発物質ずしお−アミノ−−−ヒドロ
キシプロピルチオ−−トリアゟヌル
を䜿甚しお䟋19の方法を繰返すず、−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕
−−−ヒドロキシプロピルチオ−
−トリアゟヌルマレむン酞氎玠塩が生じた収
率、融点150〜152℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る −アミノ−−メルカプト−−ト
リアゟヌル1.16、2N氎酞化ナトリりム氎溶
液ml及び−クロルプロパノヌル1.1
の混合物を90℃で時間加熱し、次いで冷华し
た。結晶した癜色の固䜓を集めるず、−アミノ
−−−ヒドロキシプロピルチオ−
−トリアゟヌル1.15が生じた。融点136
〜137℃。 䟋 21 −〔−−トリフルオル゚チル
−グアニゞノ〕−−メチルスルフむニルピリミ
ゞン0.28及び−アミノプロパノヌル
mlの混合物を90℃で時間加熱し、次に宀枩に
冷华した。混合物を氎ずEtOAcずの間に分配し、
EtOAc盞を也燥し、蒞発也涞した。アセトン䞭
の残枣の溶液をアセトン䞭のマレむン酞の溶液に
加え、沈殿を集め、EtOH氎溶液から再結晶させ
るず、−〔−−トリフルオル゚チ
ルグアニゞノ〕−−−ヒドロキシプロピル
アミノ−ピリミゞンマレむン酞二氎玠塩0.18
が生じた。融点148℃。 䟋 22 出発物質ずしお−メチル−−ヒドロキシ゚
チルアミンを䜿甚しお䟋21の方法を繰返すず、
−−メチル−−ヒドロキシ゚チルアミノ−
−〔−−トリフルオル゚チルグ
アニゞノ〕ピリミゞンが生じた。融点158〜160℃
収率50。 䟋 23〜30 適圓な出発物質を䜿甚しお䟋の方法を繰返す
ず、次の化合物が生じた
【衚】
【衚】 䟋 31 −−プロピルグアニゞノ−−メチルス
ルフむニル−ピリミゞン200mgを−プ
ロパンゞオヌルml䞭の氎玠化ナトリりム
72mgの溶液に加え、混合物を宀枩で時間撹
拌した。混合物を氎で皀釈し、EtOAc×10
mlで抜出した。抜出物を也燥しMgSO4、蒞
発させるずゎム状物が生じ、これは攟眮した際結
晶した。EtOAcから再結晶させるず、−−
プロピルグアニゞノ−−−ヒドロキシプロ
ポキシピリミゞンが生じた。融点183〜184℃
収率25。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る シアナミドカリりムの埮懞濁液を生成するため
シアナミド1.05を撹拌しながらDMF10
ml䞭のカリりム−ブトキシド2.8に加
えた。これに−クロル−−メチルチオピリミ
ゞンを加え、混合物を宀枩で17時間撹拌
した。DMFを真空䞭で蒞発させ、残枣を氎20
ml䞭に懞濁させ、PHを皀氎酞化ナトリりム氎溶
液で11に調敎し、混合物をEtOAc×10mlで
抜出した。氎盞を分離し、皀塩酞でPHに酞性化
し、沈殿を集め、氎で掗浄し、也燥するず、−
シアノアミノ−−メチルチオピリミゞンが生じ
た。融点189〜191℃分解。 −シアノアミノ−−メチルチオピリミゞン
0.83及び−プロピルアミン0.6mlの混
合物を還流䞋にアセトニトリル20ml䞭で時
間加熱した。溶剀を真空䞭で蒞発させ、残枣を皀
氎酞化ナトリりム氎溶液䞭に懞濁させた。固䜓を
集め、氎で掗浄し、也燥するず、−−プロ
ピルグアニゞノ−−メチルチオピリミゞンが
生じた。融点177〜178℃。 MeOH25ml䞭の−−プロピルグアニ
ゞノ−−メチルチオピリミゞン1.6の溶
液を蒞気济䞊で加熱し、その間氎15ml䞭のメ
タ過沃玠酞ナトリりム1.6の溶液を15分間
に滎加した。曎に氎10w䞭のメタ過沃
玠酞ナトリりムを、溶離剀ずしおEtOAc
MeOH41vを䜿甚しおのシリカ䞊での、
、による分析結果が出発物質の䞍存圚を瀺す
たで加えた。反応混合物を真空䞭で蒞発させ、残
枣を塩化メチレンず氎ずの間に分配させた。有機
盞を凊理するず、−−プロピルグアニゞノ
−−メチルスルフむニルピリミゞンが生じた。
融点179〜180℃。 䟋 32 出発物質ずしお−−−プロピルグアニ
ゞノ−−メチルスルフむニル−ピリミゞンを
䜿甚しお䟋31に蚘茉した方法を繰返すず、−
−−プロピルグアニゞノ−−−ヒド
ロキシプロポキシピリミゞンが生じた。融点
181〜183℃収率24。 出発物質は−プロピルアミンの代りに−プ
ロピルアミンを䜿甚しお䟋31の第節及び第節
に蚘茉した方法を繰返すこずにより補造するこず
ができる。 䟋 33 THF40ml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノチア
ゟヌル−−むル〕ブチレヌト0.5の溶液
に氎玠化アルミニりムリチりム0.3を少量
ず぀加えた。生じる混合物を還流䞋に時間加熱
した。次いで混合物を冷华し、硫酞ナトリりムの
飜和溶液を慎重に加えお、過剰の氎玠化物を分解
させた。混合物を濟過し、濟液を蒞発也涞した。
アセトン䞭の残枣を、アセトン䞭のマレむン酞を
過剰に甚いお凊理するず、−−ヒドロキシ
ブチル−−〔−−トリフルオル
゚チルグアニゞノ〕チアゟヌルマレむン酞氎玠
塩が生じた。d6DMSO䞭でのn.m.r.スペクトルは
次の共鳎を含んでいた1.5、4H2.5
DMSO3.4、2H4..2、2H6.2、
2.5H6.6、1H。 出発物質は次のようにしお補造するこずでき
る 熱EtOH20ml䞭の−トリフルオ
ル゚チルアミゞノチオ尿玠2.1に、熱EtOH
20ml䞭のメチル−クロル−−オキ゜ヘキ
サノ゚ヌト2.0の溶液を加えた。混合物を
還流䞋に時間加熱し、次いで蒞発也涞した。残
枣を゚ヌテル20mlず氎60mlずの間に分配
した。氎盞を分離し、重炭酞ナトリりムで塩基性
にし、EtOAcで抜出した。有機盞を蒞発也涞す
るず、ゎム状物が生じ、これをEtOAc゚ヌテ
ルアセトンから再結晶させるず、メチル−
〔−−〔−トリフルオル゚チル〕
グアニゞノチアゟヌル−−むル〕ブチレヌト
が生じ、これを曎に粟補するこずなく䜿甚した。 䟋 34 THF15ml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノチア
ゟヌル−−むル〕シクロペンタンカルボキシレ
ヌトの溶液をTHF15ml䞭の氎玠化アルミニり
ムリチりム0.18に加えた。混合物を還流䞋
に時間加熱し、冷华し、硫酞ナトリりムの飜和
溶液を埐々に加えお、過剰の氎玠化物を分解させ
た。混合物を濟過し、濟液を蒞発也涞した。アセ
トン䞭の残枣を、アセトン䞭のマレむン酞の過剰
量で凊理するず、−ヒドロキシメチル−−
〔−−〔−トリフルオル゚チル〕
グアニゞノ−チアゟヌル−−むル〕シクロペ
ンタン1.25マレむン酞氎玠塩0.2が生じた。融
点152〜155℃収率97。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る シクロペンタン−−ゞカルボン酞モノメ
チル゚ステル16を還流䞋に塩化チオニル
60ml䞭で時間加熱し、次いで混合物を蒞発
也涞した。酞塩化物生成物を゚ヌテル溶液䞭の過
剰のゞアゟメタンに加えた。18時間攟眮した埌、
この溶液を蒞発也涞し、残枣をアセトン䞭に溶か
し、窒玠の発生が止むたで塩酞氎溶液で凊理し
た。次いで氎を加えるずクロルケトンの沈殿が生
じた。この混合物3.0を還流䞋にEtOH40ml
䞭で−トリフルオル゚チルアミゞノチ
オ尿玠2.8ず時間加熱した。混合物を蒞
発也涞し、残枣を氎40mlずEtOAc60mlず
の間で分配した。氎盞を重炭酞ナトリりムで塩基
性にし、EtOAcで抜出した。EtOAc盞を蒞発也
涞し、残枣を溶離剀ずしおクロロホルム
MeOHアンモニア氎比重0.880
0.05vを甚いおシリカゲル䞊でクロマト
グラフむにより粟補するず、メチル−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞ
ノチアゟヌル−−むル〕シクロペンタンカル
ボキシレヌトがゎム状物質ずしお生じ、これを曎
に粟補するこずなく䜿甚した。 䟋 35 出発物質ずしお−〔−−トリフ
ルオル゚チルチオりレむド〕−−−ヒドロ
キシブトキシピリゞンを䜿甚しお䟋の方法を
繰返すず、−〔−−トリフルオル
゚チルグアニゞノ〕−−−ヒドロキシブト
キシピリゞンマレむン酞塩が生じた。融点161
〜163℃収率55。 出発物質はプロパン−−ゞオヌルの代り
にブタン−−ゞオヌルを䜿甚しお䟋の第
節に蚘茉した方法を繰返しお補造するこずがで
きる。 䟋 36 プロパン−−ゞオヌルmlを、予め
石油゚ヌテル沞点60〜80℃で掗浄した埌、氎
玠化ナトリりム油䞭の50w分散液
0.228に加えた。混合物を、もはや泡立ちが
生じなくなるたで、蒞気济䞊で加熱した。−ク
ロル−−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノピラゞン0.4を加えた埌、
混合物を蒞気济䞊で、18時間加熱した。冷华埌、
2N塩酞氎溶液を加え、混合物をEtOAcで抜出し
た。氎盞を2N氎酞化ナトリりム氎溶液で塩基性
にし、EtOAc×15mlで抜出した。合した抜
出物を也燥しMgSO4、蒞発させた。残枣を少
容量のEtOAcに溶かし、EtOAc䞭のマレむン酞
溶液の過剰量を加えた。生じる溶液を、結晶が生
じるたで゚ヌテルで皀釈し、溶液を宀枩で攟眮
し、次いで冷凍機䞭で倜冷华させるず、−
−〔−トリフルオル゚チル〕ギアニ
ゞノ−−−ヒドロキシプロポキシピラゞ
ンマレむン酞塩0.2が生じた。融点148〜
152℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る −トリフルオル゚チルむ゜チオシア
ネヌトmlをアセトニトリル50ml䞭の
−アミノ−−クロルピラゞンに加え、
混合物を還流䞋に蒞気济䞊で時間加熱した。冷
华した際沈殿した固䜓をトル゚ンから再結晶させ
るず、−クロル−−−〔−トリ
フルオル゚チル〕チオりレむドピラゞンが生じ
た。融点170〜172℃。 アルコヌル性アンモニア35ml䞭の−クロ
ル−−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕チオりレむドピラゞン97の溶液に黄
色酞化第二氎銀0.65を加え、混合物を宀枩
で倜撹拌した。混合物を濟過し、濟液を蒞発さ
せた。残枣をトル゚ン石油゚ヌテル融点60〜
80℃から再結晶させるず、−クロル−−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
ゞノピラゞン0.5が生じた。融点139〜
140℃。 䟋 37 未粟補−〔−−トリフルオル゚
チルチオりレむド〕−−−ヒドロキシメチ
ルプニル−−トリアゟヌル0.473
、黄色酞化第二氎銀0.31、DMFml
及びアンモニア性EtOH6M10mlの撹拌混合
物を宀枩で45分間保぀た。混合物を濟過し、蒞発
させお油状物を陀去した。少容量のEtOAc䞭の
この油状物の溶液を少容量のアセトン䞭のマレむ
ン酞0.166の溶液で凊理するず、−〔−
−トリフルオル゚チル−グアニゞ
ノ〕−−−ヒドロキシメチルプニル−
−トリアゟヌルマレむン酞塩0.26が生じ
た。融点199〜201℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る ニトロメタン61を氎122ml䞭の
NaOH61の熱45〜50℃溶液に、この枩
床が保たれるような速床で加えた。添加終了時に
枩床を10分間に55℃に䞊げ、次いで℃に戻し
た。混合物を冷华し、10℃の濃塩酞でPHに䞭
和させた。沈殿した生成物をNaOH氎溶液
12.5N40mlを加えお溶解させるず、メタゟ
ン酞のナトリりム塩の溶液が生じた。氎300ml
䞭のNaNO236.2の溶液を、濃塩酞126.3
ml及び氎200ml䞭の−アミノ安息銙酞
68.6の懞濁液に0.25℃で玄30分間に加えた。
混合物を濟過するず、−カルボキシベンれンゞ
アゟニりムクロリドの溶液が生じた。 メタゟン酞のナトリりム塩の溶液を、−カル
ボキシベンれンゞアゟニりムクロリドの冷
℃溶液で10℃で凊理した。沈殿が盎ちに生じ、
これをNaOH氎溶液33w100mlに溶
かすず、暗赀色の溶液が生じた。暗赀色の溶液を
撹拌し、無氎酢酞100mlで25℃で凊理した。
この凊理䞭NaOH氎溶液33w200ml
を加えお、混合物を塩基性に保぀た。反応混合物
を濃塩酞で酞性にし、沈殿した生成物を濟過しお
分離するず、淡耐色の固䜓101.2が生じた。 この淡耐色の固䜓23.5、MeOH150ml及び
濃硫酞0.5mlの混合物を還流䞋に時間加熱
した。反応混合物をNaOH氎溶液1Nで䞭和
し、濃瞮し、CHCl3ず食塩氎ずの間に分配した。
CHCl3盞を也燥しMgSO4、蒞発させるず、赀
色油状物5.9が生じ、これは埐々に結晶した。
結晶した赀色油状物を、溶離剀ずしおEtOAcを
䜿甚しおシリカゲルカラム䞊で䞭圧液䜓クロマト
グラフむで粟補するず、結晶固䜓5.3が生じた。
固䜓をむ゜プロパノヌルから回再結晶させる
ず、メチル−−ニトロ−−トリ
アゟヌル−−むル安息銙酞塩2.7が生じた。
融点104〜106℃む゜プロパノヌルから曎に再結
晶した埌。 メチル−−ニトロ−−トリア
ゟヌル−−むル安息銙酞塩1.0、掻性炭
䞊の5wパラゞりム0.5及び
HOAc100mlの混合物を、氎玠300mlが吞収され
るたで氎玠気圧䞋に撹拌した。反応生成物を濟
過し、蒞発させるず、メチル−−アミノ−
−トリアゟヌル−−むル安息銙酞
å¡©0.91が生じた。融点132〜134℃MeOHから
再結晶埌。 メチル−−アミノ−−トリア
ゟヌル−−むル安息銙酞塩0.312氎玠
化アルミニりムリチりム0.10及び゚ヌテル
50mlの撹拌混合物を宀枩で時間保぀た。過
剰の氎玠化アルミニりムリチりムをNaOH氎溶
液で砎壊し、混合物を濟過した。濟液を蒞発させ
るず、未粟補−アミノ−−−ヒドロキシ
メチルプニル−−トリアゟヌルが
生じた。 未粟補−アミノ−−−ヒドロキシメチ
ルプニル−−トリアゟヌルの詊料、
−トリフルオル゚チルむ゜チオシアネ
ヌト0.202及びアセトニトリルmlの
混合物を宀枩で䞀倜保぀た。混合物を蒞発させ
お、未粟補−〔−−トリフルオル
゚チルチオりレむド〕−−−ヒドロキシメ
チルプニル−−トリアゟヌルの残
枣を陀去し、これを曎に粟補するこずなく䜿甚し
た。 䟋 38 −〔−−トリフルオル゚チル
−チオりレむド〕−−−ヒドロキシブチル
−−トリアゟヌル0.75、黄色酞
化第二氎銀1.0及びアンモニア状EtOH
6M30mlの撹拌混合物を宀枩で日間保぀
た。混合物を濟過し、濟液を蒞発させるず油状物
が生じた。少容量のEtOAcに溶けたこの油状物
0.28の郚の溶液を、少容量のアセトンに
溶けたマレむン酞0.116の溶液で凊理した。
生成物を、゚ヌテルを加えお沈殿させ、濟過しお
分離し、EtOAcで掗浄し、次いで゚ヌテルで掗
浄するず、−〔−−トリフルオル
゚チルグアニゞノ〕−−−ヒドロキシブチ
ル−−トリアゟヌルマレむン酞塩
0.25が生じた。融点115〜117℃。 出発物質は次のようにしお補造するこずができ
る ç„¡æ°ŽDMF15ml䞭の−ニトロ−
−トリアゟヌル1.9の撹拌溶液を鉱油0.4
䞭の氎玠化ナトリりム0.4の分散液で
凊理した。混合物を宀枩で時間撹拌し、次いで
゚チル−ブロムブチレヌト2.4mlで凊理し
た。反応混合物を宀枩で䞀倜撹拌し、次いで氎䞭
に泚いだ。生成物をEtOAc䞭で抜出し、也燥し
MgSO4、蒞発させるず、油状物が生じた。こ
の油状物を、溶離剀ずしおEtOAc石油゚ヌテ
ル沞点60〜80℃1vを䜿甚しおシリ
カゲル䞊でクロマトグラフむにより粟補するず、
゚チル−−ニトロ−−トリアゟ
ヌル−−むルブチレヌト1.9が生じた。 HOAc20ml䞭の゚チル−−−ニトロ−
−トリアゟヌル−−むルブチレヌ
ト0.95の溶液䞭の掻性炭䞊パラゞりム懞濁
液5w0.5を、氎玠370mlが吞収さ
れるたで、氎玠気圧䞋に撹拌した。混合物を濟
過し、蒞発させるず、油状物ずしお゚チル−
−アミノ−−トリアゟヌル−−
むルブチレヌト0.85が生じた。 ゚チル−−アミノ−−トリア
ゟヌル−−むルブチレヌト0.85を氎玠
化アルミニりムリチりム及び゚ヌテル
40mlの撹拌混合物に加えた。混合物を宀枩で
時間撹拌した。過剰の氎玠化アルミニりムリチ
りムをNaOH氎溶液で砎壊した。混合物を濟過
した。濟液を也燥しMgSO4、蒞発させるず、
油状物ずしお−アミノ−−−ヒドロキシ
ブチル−−トリアゟヌル0.525が生
じた。 −アミノ−−−ヒドロキシブチル−
−トリアゟヌル0.46、
−トリフルオル゚チルむ゜チオシアネヌト
0.41及びアセトニトリル15mlの混合物
を宀枩で䞀倜撹拌した。混合物を蒞発させるず、
−〔−−トリフルオル゚チルチ
オりレむド〕−−−ヒドロキシブチル−
−トリアゟヌル0.75が生じた。融点102
〜103℃。 䟋 39 −〔−−トリフルオロ゚チル
グアニゞノ〕−−−ヒドロキシプロピルアミ
ノピリミゞン100mgを含む錠剀は、次の割合で
各成分を䜿甚しお補造するこずができる (a) 錠剀栞 mg錠 有効成分 100 ä¹³ 糖 68.5 カルシりムカルボキシメチルセルロヌス 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酞マグネシりム 3.0 (b) 剀 皮 mg錠 ヒドロキシプロピルメチルセルロヌス 4.5 ポリ゚チレングリコヌル 0.9 二酞化チタン 1.35 有効成分、乳糖及びカルシりムカルボキシメチ
ルセルロヌスを混合する。ポリビニルピロリドン
の氎溶液を加え、次いでこの物質を混合しお、造
粒に適したものにする。次いでこの物質を造粒
し、也燥させる。ステアリン酞マグネシりムを也
燥した顆粒に配合し、生じる混合物を打錠する。
錠剀を、ヒドロキシプロピルメチルセルロヌス、
ポリ゚チレングリコヌル及び二酞化チタンの氎性
又は溶剀懞濁液を䜿甚しおフむルムコヌチングす
る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び、硫黄原子及びシス及びト
    ランスビニレン、゚チ゚レン、プニレン及び
    〜7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個
    が導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わ
    し、酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル
    基から遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合し
    おおらず、か぀任意の導入基がNH又は−アル
    キルの堎合には導入基は環に盎接に結合しおい
    るものずする、か又はは〜7Cシクロアルキ
    レン基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、
    はプニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は
    〜6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜
    12Cシクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニ
    ル、〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシア
    ルキル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cア
    ルキル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠
    又は硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜6Cアルカノむル、〜10Cア
    リヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は〜11C
    アロむル基を衚わし、それぞれアリヌル、アリヌ
    ルアルキル及びアロむル基は、堎合により北玠、
    塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、〜6C
    アルコキシ、〜6Cアルキルチオ、シアノ、ト
    リフルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から
    遞ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる
    のグアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加
    塩。  R1及びR2は氎玠原子及び−トリ
    フルオル゚チル、−トリクロル゚チ
    ル、−クロル−−ゞフルオル゚チル、
    −ゞクロル−−フルオル゚チル、−ブ
    ロム−−ゞフルオル゚チル、−ゞブ
    ロム−−フルオル゚チル、−ゞブロム−
    −フルオル゚チル、−フルオル゚チル、−
    クロル゚チル、−ゞフルオル゚チル、
    −ゞクロル゚チル、−クロル−−フルオル
    ゚チル、−ブロム−−フルオル゚チル、
    −テトラフルオルプロピル、
    −ペンタフルオルプロピル、
    −ヘキサフルオルむ゜ピロピル、
    −ゞクロル−−テトラフル
    オルむ゜プロピル、−クロル−
    −ペンタフルオルむ゜プロピル、−
    ゞフルオルむ゜プロピル、
    −ヘプタフルオルブチル、
    −テトラフルオルシクロプロピル、−クロル−
    33−トリフルオルシクロプロピル、
    −ゞフルオルシクロプロピル、−クロル−
    −ゞフルオルシクロプロピル、
    −ヘキサフルオルシクロブチル、
    −クロル−−ペンタフルオ
    ルシクロブチル、−ペンタ
    フルオルシクロプロピルメチル、−クロル
    −−テトラフルオルシクロプロピ
    ルメチル、−ヘ
    プタフルオルシクロブチルメチル、−クロ
    ル−−ヘキサフルオルシ
    クロブチルメチル、メチル、゚チル、プロピ
    ル、む゜プロピル、ブチル、シクロプロピル、シ
    クロブチル、シクロプロピルメチル及びシクロプ
    ロピルブチル基からなる矀から遞ばれおおり、
    R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換基で
    あるものずする、か又はR2は氎玠原子を衚わし、
    −R1は匏 R6−−− は堎合によりメチル基個又は個で眮換さ
    れおいる〜6Cアルキレン連鎖であり、は酞
    玠又は硫黄原子、スルフむニル又はスルホニル基
    又は匏NR7 R7は氎玠原子又はメチル基の基であり、R6
    は氎玠原子又はメチル基である、か又はR6及び
    R7は接合しお、これらが結合しおいる窒玠原子
    ず䞀緒にピロリゞン、ピペリゞン、モルホリン、
    ピペラゞン又は−メチルピペラゞン環を圢成す
    るの基を衚わす、か又はR2は氎玠原子を衚わ
    し、R1は氎玠原子又はメチル、゚チル、プロピ
    ル、む゜プロピル、ブチル、シクロヘキシル、シ
    クロヘキシルメチル、アリル、プロパルゞル、ア
    セチル、プニル、ベンゞル又はベンゟむル基を
    衚わし、プニル、ベンゞル及びベンゟむル基は
    堎合によりプニル環で北玠、塩玠及び臭玠原子
    及びメチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオ
    ルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ばれた
    眮換分個又は個で眮換されおいる環はオ
    キサゟヌル、チアゟヌル、むミダゟヌル、
    −チアゞアゟヌル、−オキサゞ
    アゟヌル、−トリアゟヌル、
    −トリアゟヌル、ピラゟヌル、ピラゞン、ピリ
    ゞン、ピリミゞン又は−トリアゞン環
    を衚わし、環は堎合により北玠、塩玠及び臭玠
    原子及びメチル、メトキシ、メチルチオ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ば
    れた眮換分個又は個で眮換されおいる−
    −はシクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチ
    レン、゚チレン、トリメチレン、テトラメチレ
    ン、ペンタメチレン、チオメチレン、チオ゚チレ
    ン、チオトリメチレン、チオテトラメチレン、チ
    オペンタメチレン、オキシメチレン、オキシ゚チ
    レン、オキシトリメチレン、オキシテトラメチレ
    ン、メチレンチオメチレン、メチレンチオ゚チレ
    ン、メチレンチオプロピレン、メチレンオキシメ
    チレン、メチレンオキシ゚チレン、゚チレンオキ
    シ゚チレン、オキシ−−メチル゚チレン、チオ
    プロピレンチオメチレン、オキシプロピレンオキ
    シ、オキシ゚チレンオキシメチレン、オキシ゚チ
    レンチオ、オキシプロピレンチオ、むミノメチレ
    ン、−メチルむミノメチレン、むミノプロピレ
    ン、むミノ゚チレン、ビニレンプロピレン、オキ
    シメチレン−ビニレン、−プニレン、
    −シクロペンチレン、メチレン−ビニレ
    ン、−プニレン、−シクロペンチ
    レンメチレン−−プニレン、゚チレンオ
    キシメチレン−−プニレン、オキシ−
    −プニレンメチレン又はチオメチレン−
    ゚チニレンメチレン基を衚わすか又はが窒玠原
    子の堎合には、はプニレン基を衚わすR3
    は氎玠原子又はメチル、シクロヘキシル、シクロ
    プロピルメチル、アリル、プロパルギル又は−
    メトキシ゚チル基を衚わすR4は氎玠原子又は
    メチル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠
    又は硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子又はメチ
    ル、アセチル、プニル、ベンゞル又はベンゟむ
    ル基を衚わし、プニル、ベンゞル及びベンゟむ
    ル基は、堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子、メ
    チル、メトキシ、メチルチオ、シアノ、トリフル
    オルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ばれ
    た眮換分個又は個で眮換されおいるの特蚱
    請求の範囲第項蚘茉のグアニゞン誘導䜓及びそ
    の補薬䞊認容性酞付加塩。  は酞玠原子であり、R3、R4及びR5は氎玠
    原子である特蚱請求の範囲第項蚘茉のグアニゞ
    ン誘導䜓。  R2は氎玠原子であり、R1は−ト
    リフルオル゚チル、−テトラ
    フルオルプロピル又はピロピル基である特蚱請求
    の範囲第項から第項たでのいずれか項蚘茉
    のグアニゞン誘導䜓。  環は−フルオルピラゟヌル、
    −トリアゟヌル、又はが䜍に結合しおいるピ
    リミゞン環である特蚱請求の範囲第項から第
    項たでのいずれか項蚘茉のグアニゞン誘導䜓。  はオキシ゚チレン、むミノ゚チレン又はト
    リメチレン基である特蚱請求の範囲第項から第
    項たでのいずれか項蚘茉のグアニゞン誘導
    䜓。  −−−トリフルオル゚チ
    ルグアニゞノ−−−ヒドロキシプロポキ
    シピリミゞン、−フルオル−−−ヒド
    ロキシブチル−−−−トリフ
    ルオル゚チルグアニゞノピラゟヌル、−
    −ヒドロキシブチル−−−
    −トリフルオル゚チルグアニゞノ−ピリミゞ
    ン、−−−トリフルオル゚チ
    ルグアニゞノ−−−ヒドロキシプロピル
    アミノピリミゞン、−−
    −テトラフルオルプロピルグアニゞノ−−
    −ヒドロキシプロポキシピリミゞン、−
    −プロピルグアニゞノ−−−ヒドロキ
    シプロポキシピリミゞン、−−
    −トリフルオル゚チルグアニゞノ−−
    −ヒドロキシブチル−−トリアゟヌ
    ルからなる矀から遞ばれた特蚱請求の範囲第項
    蚘茉のグアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞
    付加塩。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は
    硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子又は〜6Cア
    ルキル、〜6Cアルカノむル、〜10Cアリヌ
    ル、〜11Cアリヌルアルキル又は〜11Cアロ
    むル基を衚わし、それぞれアリヌル、アリヌルア
    ルキル及びアロむル基は、堎合により北玠、塩玠
    及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、〜6Cアル
    コキシ、〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ば
    れた眮換分個又は個で眮換されおいるのグ
    アニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩を
    補造する方法においお、匏 又は 匏䞭R1、R2、、、、R3、R4、及びR5
    は前蚘のものを衚わすのチオ尿玠又はその〜
    6C −アルキル又は−ベンゞル誘導䜓又はか
    かる誘導䜓の塩をそれぞれアンモニア匏
    R1R2NH匏䞭R1及びR2は前蚘のものを衚わす
    のアミン又は匏 匏䞭、、、R3、R4、及びR5は前蚘の
    ものを衚わすのアミンである適圓なアミンず反
    応させるこずによ぀お環に結合したグアニゞン
    基を圢成し、その埌酞付加塩が必芁な堎合には、
    遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬䞊認容性陰む
    オンを生じる酞ず反応させるこずからなる、グア
    ニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩の補
    造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしお酞玠又は硫黄原子又は
    NH又は−アルキル基が導入されおいる〜8C
    アルキレン連鎖を衚わしか぀任意の導入基がNH
    又は−アルキルの堎合には導入基は環に盎接
    に結合しおいるものずする、か又はは〜7C
    シクロアルキレン基を衚わすか又はが窒玠原子
    の堎合には、はプニレン基を衚わすR3は
    氎玠原子又は〜6Cアルキル、〜8Cシクロア
    ルキル、〜12Cシクロアルキルアルキル、〜
    6Cアルケニル、〜6Cアルキニル又は〜8Cア
    ルコキシアルキル基を衚わすR4は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基を衚わすか又は−
    CR3R4はオキシ−−シクロヘキシレン基を
    衚わすは酞玠又は硫黄原子を衚わすR5は
    氎玠原子又は〜6Cアルキル、〜6Cアルカノ
    むル、〜10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアル
    キル又は〜11Cアロむル基を衚わし、それぞれ
    アリヌル、アリヌルアルキル及びアロむル基は、
    堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6C
    アルキル、〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキル
    チオ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ
    及びアミノ基から遞ばれた眮換分個又は個で
    眮換されおいるのグアニゞン誘導䜓及びその補
    薬䞊認容性酞付加塩を補造する方法においお、匏
    又は の化合物をそれぞれ匏又は 匏䞭は酞玠又は硫黄原子又はNH又は−ア
    ルキル基を衚わし、R8は眮換し埗る基を衚わし、
    A1及びA2は盎接結合を含めお前蚘の断片物を
    衚わし、A1−−A2はの定矩に該圓するの
    化合物ず反応させ、その埌酞付加塩が必芁な堎合
    には、遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬䞊認容
    性陰むオンを生じる酞ず反応させるこずからな
    る、グアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付
    加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた基個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    はハロゲン原子であるは堎合により〜3C
    アルキル基個又は個で眮換されおおり、か぀
    堎合により連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜
    6CN−アルキル基か又は酞玠及び硫黄原子及び
    シス及びトランスビニレン、゚チニレン、プニ
    レン及び〜7Cアルキレン基から遞ばれた基
    個又は個が導入されおいる〜8Cアルキレン
    連鎖を衚わし酞玠及び硫黄原子及びNH及び−
    アルキル基から遞ばれた導入基個は盞互に盎接
    に結合しおおらず、か぀任意の導入基がNH又は
    −アルキルの堎合には導入基は環に盎接に結
    合しおいるものずする、か又はは〜7Cシク
    ロアルキレン基を衚わすか又はが窒玠原子の堎
    合には、はプニレン基を衚わすR3は氎玠
    原子又は〜6Cアルキル、〜8Cシクロアルキ
    ル、〜12Cシクロアルキルアルキル、〜6Cア
    ルケニル、〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコ
    キシアルキル基を衚わすR4は氎玠原子又は
    〜6Cアルキル基を衚わすか又は−CR3R4は
    オキシ−−シクロヘキシレン基を衚わす
    は酞玠又は硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子
    又は〜6Cアルキル、〜6Cアルカノむル、
    〜10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、それぞれアリヌ
    ル、アリヌルアルキル及びアロむル基は、堎合に
    より北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキ
    ル、〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、
    シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ及びア
    ミノ基から遞ばれた眮換分個又は個で眮換さ
    れおいるを有する、環の任意の眮換分がハロ
    ゲン原子であるグアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊
    認容性酞付加塩を補造する方法においお、盞応す
    る非眮換の化合物をハロゲン化し、その埌酞付加
    塩が必芁な堎合には、遊離塩基の圢の匏の化合
    物を補薬䞊認容性陰むオンを生じる酞ず反応させ
    るこずからなる、グアニゞン誘導䜓及びその補薬
    䞊認容性酞付加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル基を衚わすかか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠
    又は硫黄原子を衚わすR5は〜6Cアルキル、
    〜6Cアルカノむル、〜10Cアリヌル、〜
    11Cアリヌルアルキル又は〜11Cアロむル基を
    衚わし、それぞれアリヌル、アリヌルアルキル及
    びアロむル基は、堎合により北玠、塩玠及び臭玠
    原子及び〜6Cアルキル、〜6Cアルコキシ、
    〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフルオルメ
    チル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ばれた眮換
    分個又は個で眮換されおいるのグアニゞン
    誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩を補造する
    方法においお、R5が氎玠原子を衚わす盞応する
    化合物を匏 R9−R8 匏䞭R9は〜6Cアルキル、〜6Cアルカノむ
    ル、〜10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキ
    ル又は〜11Cアロむル基を衚わし、R8は眮換し
    埗る基を衚わすの化合物ず反応させ、その埌酞
    付加塩が必芁な堎合には、遊離塩基の圢の匏の
    化合物を補薬䞊認容性陰むオンを生じる酞ず反応
    させるこずからなる、グアニゞン誘導䜓及びその
    補薬䞊認容性酞付加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は
    硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子を衚わす」の
    グアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩
    を補造する方法においお、匏 の化合物の眮換し埗る基R10を氎玠に眮換し、そ
    の埌酞付加塩が必芁な堎合には、遊離塩基の圢の
    匏の化合物を補薬䞊認容性陰むオンを生じる酞
    ず反応させるこずからなる、グアニゞン誘導䜓及
    びその補薬䞊認容性酞付加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有しか぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子を衚わすは酞
    玠又は硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子を衚わ
    すのグアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞
    付加塩を補造する方法においお、匏XI 匏䞭R11は氎玠原子又は〜6Cアルキル、〜
    8Cシクロアルキル、〜12Cシクロアルキルアル
    キル、〜6Cアルケニル、〜6Cアルキニル、
    〜8Cアルコキシアルキル、ヒドロキシ又は
    〜6Cアルコキシ基を衚わすの化合物を還元し、
    その埌酞付加塩が必芁な堎合には、遊離塩基の圢
    の匏の化合物を補薬䞊認容性陰むオンを生じる
    酞ず反応させるこずからなる、グアニゞン誘導䜓
    及びその補薬䞊認容性酞付加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    はチアゟヌル環を衚わし、この耇玠環は堎合に
    より任意の眮換分個又は個を有し、環の任
    意の眮換分は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜
    6Cアルキル、〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキ
    ルチオ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ及びア
    ミノ基から遞ばれおいるは堎合により〜
    3Cアルキル基個又は個で眮換されおおり、
    か぀堎合により連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は
    〜6CN−アルキル基か又は酞玠及び硫黄原子
    及びシス及びトランスビニレン、゚チニレン、フ
    ゚ニレン及び〜7Cアルキレン基から遞ばれた
    基個又は個が導入されおいる〜8Cアルキ
    レン連鎖を衚わし、酞玠及び硫黄原子及びNH及
    び−アルキル基から遞ばれた導入基個は盞互
    に盎接に結合しおおらず、か぀任意の導入基が
    NH又は−アルキルの堎合には導入基は環に
    盎接に結合しおいるものずする、か又はは〜
    7Cシクロアルキレン基を衚わすか又はが窒玠
    原子の堎合には、はプニレン基を衚わす
    R3は氎玠原子又は〜6Cアルキル、〜8Cシク
    ロアルキル、〜12Cシクロアルキルアルキル、
    〜6Cアルケニル、〜6Cアルキニル又は〜
    8Cアルコキシアルキル基を衚わすR4は氎玠原
    子又は〜6Cアルキル基を衚わすか又は−
    CR3R4はオキシ−−シクロヘキシレン基を
    衚わすは酞玠又は硫黄原子を衚わすR5は
    氎玠原子又は〜6Cアルキル、〜6Cアルカノ
    むル、〜10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアル
    キル又は〜11Cアロむル基を衚わし、それぞれ
    アリヌル、アリヌルアルキル及びアロむル基は、
    堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6C
    アルキル、〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキル
    チオ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ
    及びアミノ基から遞ばれた眮換分個又は個で
    眮換されおいるのグアニゞン誘導䜓及びその補
    薬䞊認容性酞付加塩を補造する方法においお、匏
    XII の化合物を匏 匏䞭Halは塩玠又は臭玠原子を衚わし、R12は
    氎玠原子又はチアゟヌル環の任意の眮換分を衚わ
    すの化合物ず反応させ、その埌酞付加塩が必芁
    な堎合には、遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬
    䞊認容性陰むオンを生じる酞ず反応させるこずか
    らなる、グアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性
    酞付加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は
    硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子又は〜6Cア
    ルキル、〜6Cアルカノむル、〜10Cアリヌ
    ル、〜11Cアリヌルアルキル又は〜11Cアロ
    むル基を衚わし、それぞれアリヌル、アリヌルア
    ルキル及びアロむル基は、堎合により北玠、塩玠
    及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、〜6Cアル
    コキシ、〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ば
    れた眮換分個又は個で眮換されおいるのグ
    アニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩を
    補造する方法においお、匏 又は 匏䞭R1、R2、、、、R3、R4、及びR5
    は前蚘のものを衚わすのシアンアミドをそれぞ
    れ匏R1R2NH又は 匏䞭R1、R2、、、、R3、R4、及びR5
    は前蚘のものを衚わすである適圓なアミンず反
    応させるこずによ぀お環に結合したグアニゞン
    基を圢成し、その埌酞付加塩が必芁な堎合には、
    遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬䞊認容性陰む
    オンを生じる酞ず反応させるこずからなる、グア
    ニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩の補
    造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠原子を衚わし、環は窒玠原子少
    なくずも個を有し、か぀堎合により酞玠、窒玠
    及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ原子個
    又は個を有する員又は員の芳銙族耇玠環を
    衚わし、この耇玠環は堎合により任意の眮換分
    個又は個を有し、環の任意の眮換分は北玠、
    塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、〜6C
    アルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリフルオ
    ルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ばれお
    いるは堎合により〜3Cアルキル基個又
    は個で眮換されおおり、か぀堎合により連鎖の
    䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アルキル基
    か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトランスビ
    ニレン、゚チニレン、プニレン及び〜7Cア
    ルキレン基から遞ばれた基個又は個が導入さ
    れおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、酞玠
    及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基から遞
    ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおおら
    ず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキルの
    堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるもの
    ずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン基
    を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、はフ
    ゚ニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜6C
    アルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12Cシク
    ロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、〜
    6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキル基
    を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキル基
    を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−−
    シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は硫黄
    原子を衚わすR5は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル、〜6Cアルカノむル、〜10Cアリヌル、
    〜11Cアリヌルアルキル又は〜11Cアロむル基
    を衚わし、それぞれアリヌル、アリヌルアルキル
    及びアロむル基は、堎合により北玠、塩玠及び臭
    玠原子及び〜6Cアルキル、〜6Cアルコキシ、
    〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフルオルメ
    チル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ばれた眮換
    分個又は個で眮換されおいるのグアニゞン
    誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩を補造する
    方法においお、匏 の化合物を匏 匏䞭R8眮換し埗る基を衚わすの化合物ず反
    応させ、その埌酞付加塩が必芁な堎合には、遊離
    塩基の圢の匏の化合物を補薬䞊認容性陰むオン
    を生じる酞ず反応させるこずからなる、グアニゞ
    ン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩の補造
    法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎埌に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は
    硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子を衚わすの
    グアニゞン誘導䜓及びその補薬䞊認容性酞付加塩
    を補造する方法においお、匏 の化合物を匏R13−Mg−R14、R13−Li又は
    R2 13−Mg 匏䞭R13は〜6Cアルキル、〜8Cシクロアル
    キル、〜12Cシクロアルキルアルキル、〜6C
    アルケニル、〜6Cアルキニル又は〜8Cアル
    コキシアルキル基を衚わし、R14は塩玠、臭玠又
    は沃玠原子を衚わすの化合物ず反応させ、その
    埌酞付加塩が必芁な堎合には、遊離塩基の圢の匏
    の化合物を補薬䞊認容性陰むオンを生じる酞ず
    反応させるこずからなる、グアニゞン誘導䜓及び
    その補薬䞊認容性酞付加塩の補造法。  匏 匏䞭R1及びR2は同䞀か又は異な぀おいおもよ
    く、氎玠原子又は分枝状又は非分枝状〜10Cア
    ルキル、〜8Cシクロアルキル又は〜14Cシク
    ロアルキルアルキル基を衚わし、それぞれのアル
    キル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
    ル基は堎合により北玠、塩玠及び臭玠原子から遞
    ばれた個以䞊のハロゲン原子で眮換されおお
    り、R1及びR2の少なくずも぀はハロゲン眮換
    のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル
    アルキル基であり、か぀窒玠原子に盎接に結合し
    おいるアルキル、シクロアルキル又はシクロアル
    キルアルキル基の炭玠原子にハロゲン眮換分は存
    圚しないものずする、か又はR2は氎玠原子を衚
    わし、−R1は匏 R6−−− は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキレン
    連鎖であり、は酞玠又は硫黄原子、スルフむニ
    ル又はスルホニル基又は匏NR7R7は氎玠原子又
    は〜6Cアルキル基の基であり、R6は氎玠原
    子又は堎合により〜4Cアルキル基個又は
    個で眮換されおいる非分枝状〜6Cアルキル基
    である、か又はR6及びR7は接合しお、これらが
    結合しおいる窒玠原子ず䞀緒にピロリゞン、ピペ
    リゞン、モルホリン、ピペラゞン又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するの基を衚わす、か又は
    R2は氎玠原子を衚わし、R1は氎玠原子又は〜
    10Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜14C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル、〜6Cアルカノむル、〜
    10Cアリヌル、〜11Cアリヌルアルキル又は
    〜11Cアロむル基を衚わし、アリヌル、アリヌル
    アルキル及びアロむル基は堎合によりアリヌル環
    で北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれた眮換分個又は個で眮換されおいる環
    䞭で点線は窒玠原子の぀の偎で二重結合を衚
    わし、は炭玠又は窒玠原子を衚わし、環は窒
    玠原子少なくずも個を有し、か぀堎合により酞
    玠、窒玠及び硫黄原子から遞ばれた付加的ヘテロ
    原子個又は個を有する員又は員の芳銙族
    耇玠環を衚わし、この耇玠環は堎合により任意の
    眮換分個又は個を有し、環の任意の眮換分
    は北玠、塩玠及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、
    〜6Cアルコキシ、〜6Cアルキルチオ、トリ
    フルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞
    ばれおいるは堎合により〜3Cアルキル基
    個又は個で眮換されおおり、か぀堎合により
    連鎖の䞭枢の郚ずしおNH又は〜6CN−アル
    キル基か又は酞玠及び硫黄原子及びシス及びトラ
    ンスビニレン、゚チニレン、プニレン及び〜
    7Cアルキレン基から遞ばれた基個又は個が
    導入されおいる〜8Cアルキレン連鎖を衚わし、
    酞玠及び硫黄原子及びNH及び−アルキル基か
    ら遞ばれた導入基個は盞互に盎接に結合しおお
    らず、か぀任意の導入基がNH又は−アルキル
    の堎合には導入基は環に盎接に結合しおいるも
    のずする、か又はは〜7Cシクロアルキレン
    基を衚わすか又はが窒玠原子の堎合には、は
    プニレン基を衚わすR3は氎玠原子又は〜
    6Cアルキル、〜8Cシクロアルキル、〜12C
    シクロアルキルアルキル、〜6Cアルケニル、
    〜6Cアルキニル又は〜8Cアルコキシアルキ
    ル基を衚わすR4は氎玠原子又は〜6Cアルキ
    ル基を衚わすか又は−CR3R4はオキシ−
    −シクロヘキシレン基を衚わすは酞玠又は
    硫黄原子を衚わすR5は氎玠原子又は〜6Cア
    ルキル、〜6Cアルカノむル、〜10Cアリヌ
    ル、〜11Cアリヌルアルキル又は〜11Cアロ
    むル基を衚わし、それぞれアリヌル、アリヌルア
    ルキル及びアロむル基は、堎合により北玠、塩玠
    及び臭玠原子及び〜6Cアルキル、〜6Cアル
    コキシ、〜6Cアルキルチオ、シアノ、トリフ
    ルオルメチル、ヒドロキシ及びアミノ基から遞ば
    れた眮換分個又は個で眮換されおいるのグ
    アニゞン誘導䜓を、補薬䞊認容性垌釈剀又は担持
    剀ず結合しおなる胃酞分泌を抑制する補薬組成
    物。
JP57047046A 1981-03-24 1982-03-24 Guanidine derivative, manufacture and pharmaceutical composition containing same and having gastric acid secretion control Granted JPS57203065A (en)

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