JPH0219112B2 - - Google Patents
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- JPH0219112B2 JPH0219112B2 JP58134244A JP13424483A JPH0219112B2 JP H0219112 B2 JPH0219112 B2 JP H0219112B2 JP 58134244 A JP58134244 A JP 58134244A JP 13424483 A JP13424483 A JP 13424483A JP H0219112 B2 JPH0219112 B2 JP H0219112B2
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は治療薬である新規４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−キノリンに関連する。当化合物
は、心臓血管系の調節剤、特に高血圧症の治療に
有益である。 （発明の構成） 本発明の化合物は式： を有する化合物、及び医薬として適当なそれらの
酸付加塩である。式中のＲは−Ｎ（C1−C4アルキ
ル）2、ピペリジノ、６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル、又は、式：
−ジメトキシ−キノリンに関連する。当化合物
は、心臓血管系の調節剤、特に高血圧症の治療に
有益である。 （発明の構成） 本発明の化合物は式： を有する化合物、及び医薬として適当なそれらの
酸付加塩である。式中のＲは−Ｎ（C1−C4アルキ
ル）2、ピペリジノ、６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル、又は、式：
【式】［ＹはＨ、ア
リール、アリールで置換されたC1−C4アルキル
であるか、又は４−ジメチルアミノ−２−ピリミ
ジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、４−エ
トキシ−２−ピリミジニル、２−フエノキシ−４
−ピリミジニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ペンチル）アミノ−４−ピリミジニル、２，４−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イ
ル、２，４−ジ（エチルアミノ）−１，３，５−
トリアジン−６−イル、２−クロロ−４−ピリミ
ジニル、３−クロロ−６−ピリダジニル、ベンゾ
［ｄ］２−オキサゾリル、２−チアゾリルあるい
はベンゾ［ｄ］１−メチル−２−イミダゾリル、
から選ばれる、含窒素芳香族複素基であるか、又
はＹは、 (a) −COR1（R1はC1−C6アルキル、C3−C6シク
ロアルキル、アリール、ハロゲンで置換された
フエニル、スチリル、ベンゾジオキサニル、フ
リル、３，４−メチレンジオキシフエニル、ク
ロマニル又はキノリルである）； (b) −CONHR2（R2はC1−C6アルキル、アリー
ル、アリールで置換されたC1−C4アルキル、
（C2−C4アルケニル）メチル、又は（C3−C6シ
クロアルキル）メチルである）；及び (c) −COOR3（R3、はC1−C6アルキル、アリー
ルで置換したC1−C4アルキル、α−炭素原子
以外の炭素原子がヒドロキシで置換されたC2
−C4アルキル、（C2−C4アルケニル）メチル、
ハロゲンで置換されたフエニル又はアリールで
ある）；から選んだものである］である。 好ましいアリール基は、フエニル基およびナフ
チル基である。 「ハロ」はＦ，Cl，Br，またはＩである。 アルキル、アルコキシ及びアルケニル基は直鎖
又は適切な場合枝鎖である。好適なアルキル基は
炭素数１〜４のアルキルである。 本発明の化合物の医薬として適当な酸付加塩は
塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸
塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グリコン酸塩及びｐ−トルエンスルホ
ン酸塩の如き医薬として適当なアニオンを含む非
毒性酸付加塩を形成する酸で製造した塩である。 R1の例としては；
であるか、又は４−ジメチルアミノ−２−ピリミ
ジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、４−エ
トキシ−２−ピリミジニル、２−フエノキシ−４
−ピリミジニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ペンチル）アミノ−４−ピリミジニル、２，４−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イ
ル、２，４−ジ（エチルアミノ）−１，３，５−
トリアジン−６−イル、２−クロロ−４−ピリミ
ジニル、３−クロロ−６−ピリダジニル、ベンゾ
［ｄ］２−オキサゾリル、２−チアゾリルあるい
はベンゾ［ｄ］１−メチル−２−イミダゾリル、
から選ばれる、含窒素芳香族複素基であるか、又
はＹは、 (a) −COR1（R1はC1−C6アルキル、C3−C6シク
ロアルキル、アリール、ハロゲンで置換された
フエニル、スチリル、ベンゾジオキサニル、フ
リル、３，４−メチレンジオキシフエニル、ク
ロマニル又はキノリルである）； (b) −CONHR2（R2はC1−C6アルキル、アリー
ル、アリールで置換されたC1−C4アルキル、
（C2−C4アルケニル）メチル、又は（C3−C6シ
クロアルキル）メチルである）；及び (c) −COOR3（R3、はC1−C6アルキル、アリー
ルで置換したC1−C4アルキル、α−炭素原子
以外の炭素原子がヒドロキシで置換されたC2
−C4アルキル、（C2−C4アルケニル）メチル、
ハロゲンで置換されたフエニル又はアリールで
ある）；から選んだものである］である。 好ましいアリール基は、フエニル基およびナフ
チル基である。 「ハロ」はＦ，Cl，Br，またはＩである。 アルキル、アルコキシ及びアルケニル基は直鎖
又は適切な場合枝鎖である。好適なアルキル基は
炭素数１〜４のアルキルである。 本発明の化合物の医薬として適当な酸付加塩は
塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸
塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グリコン酸塩及びｐ−トルエンスルホ
ン酸塩の如き医薬として適当なアニオンを含む非
毒性酸付加塩を形成する酸で製造した塩である。 R1の例としては；
【式】
【式】
【式】
【式】フエニル、ｐ−フルオロフ
ルオロ、メチル、シクロペンチル、スチリル、２
−ナフチル及び２−キノリルである。 R2の例としてはフエニル、シクロプロピルメ
チル、ベンジル、ｎ−プロピル及びアリルであ
る。 R3の例としては；エチル、−CH2CH（CH3）2、−
CH2C（CH3）2（OH）、ｐ−フルオロフエニル、ベ
ンジル及び−CH2C（CH3）＝CH2である。 Ｙが上述の含窒素芳香族複素環基である場合の
各基の具体的構造は次のとおりである。
−ナフチル及び２−キノリルである。 R2の例としてはフエニル、シクロプロピルメ
チル、ベンジル、ｎ−プロピル及びアリルであ
る。 R3の例としては；エチル、−CH2CH（CH3）2、−
CH2C（CH3）2（OH）、ｐ−フルオロフエニル、ベ
ンジル及び−CH2C（CH3）＝CH2である。 Ｙが上述の含窒素芳香族複素環基である場合の
各基の具体的構造は次のとおりである。
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
式（）の化合物は以下の如く製造する事が出
来る。 (1) Ｎ−1R−置換−エチリデン）−２−シアノ−
４，５−ジメトキシアニリン（）を環化せし
めて対応する、置換４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキノリン（）を製造する。 環化反応はLewis酸、例えば塩化亜鉛；又は
リチウムジイソプロピルアミド（LDA）の如
き塩基を用いて行う事が出来る。Ｒが上述のテ
トラヒドロイソキノリル基又は、Ｎ−アラール
キル−ピペラジノ基の場合塩化亜鉛が好適であ
る。塩化亜鉛との反応は典形的には例えば、ジ
メチルアセトアミドの如き適当な有機溶媒中、
約４時間程度、加熱（還流が好適）して反応せ
しめる。LDAとの反応は典形的には例えばテ
トラヒドロフランの如き適当な有機溶媒中、低
温（例えば−70℃）で反応せしめ続いて反応混
合物を室温にまで加温して行う。LDAを用い
るある場合には反応を完結させるために加熱す
る必要もある。続いて常法により生成物を単離
精製する。 化合物（）は製造例に示す如く、常法によ
り得られる。典形的な方法を以下に概略する。 (a) Ｒが上述で定義した基で、置換されていな
いピペラジニル基（Ｙ＝Ｈ）である場合を除
いた化合物は以下の如く製造する。 (b) Ｒが置換されてないピペラジニルの化合物
は以下の如く製造する。 (2) Ｒが
来る。 (1) Ｎ−1R−置換−エチリデン）−２−シアノ−
４，５−ジメトキシアニリン（）を環化せし
めて対応する、置換４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキノリン（）を製造する。 環化反応はLewis酸、例えば塩化亜鉛；又は
リチウムジイソプロピルアミド（LDA）の如
き塩基を用いて行う事が出来る。Ｒが上述のテ
トラヒドロイソキノリル基又は、Ｎ−アラール
キル−ピペラジノ基の場合塩化亜鉛が好適であ
る。塩化亜鉛との反応は典形的には例えば、ジ
メチルアセトアミドの如き適当な有機溶媒中、
約４時間程度、加熱（還流が好適）して反応せ
しめる。LDAとの反応は典形的には例えばテ
トラヒドロフランの如き適当な有機溶媒中、低
温（例えば−70℃）で反応せしめ続いて反応混
合物を室温にまで加温して行う。LDAを用い
るある場合には反応を完結させるために加熱す
る必要もある。続いて常法により生成物を単離
精製する。 化合物（）は製造例に示す如く、常法によ
り得られる。典形的な方法を以下に概略する。 (a) Ｒが上述で定義した基で、置換されていな
いピペラジニル基（Ｙ＝Ｈ）である場合を除
いた化合物は以下の如く製造する。 (b) Ｒが置換されてないピペラジニルの化合物
は以下の如く製造する。 (2) Ｒが
【式】である化合物は対応す
る４−ベンジルピペラジン−１−イル化合物
（この化合物自体は上述の工程(1)で製造できる）
の脱ベンジル化により製造する事が出来る。当
反応は常法により例えばPd／Ｃ触媒の存在下、
H2と反応せしめて行う。 (3) Ｙが−COR1である化合物は次の如く製造す
る事ができる。 式中のＱは便利な脱離基でありClが好適であ
る。 当反応は常法に基ずいて行う事が出来る。Ｑ
がClの場合、トリエチルアミンの如き三級アミ
ン酸受容体の存在下で行うと良好である。一般
に加熱は必要ではない。典形的には、反応物
を、例えば、クロロホルムの如き適当な溶媒中
５〜10℃で１〜２時間撹拌する。反応混合物を
次に室温にもどし、生成物を常法により単離す
る。 (4) Ｙが−CONHR2である化合物は以下の如く
製造する。 イソシアネート、R2NCOを用いる場合、常
法により、例えば、反応物を、クロロホルムの
如き適当な有機溶媒中数時間（例えば３−６時
間）撹拌して行う。一般的にはこの場合加熱す
る必要がない。生成物は常法により単離する。 カルバモイルクロライド、R2NHCOClを用
いる場合、この化合物は−40℃に冷却したクロ
ロホルムの如き乾燥し、冷却した有機溶媒中、
トリエチルアミンの如き酸受容体の存在下、ホ
スゲンとアミンR2NH2塩酸塩を反応せしめて
そのまま製し、室温にまで加温した後過剰のホ
スゲンを除去し、同溶媒に溶かしたピペラジノ
キノリンの溶液を冷却下ゆつくりと加え、反応
が完了するまで撹拌する。生成物を常法により
単離する。 (5) Ｙが−COOR3の化合物は以下の如く製造す
る事ができる。 式中のＱは便利な脱離基であり、Clが好適で
ある。典形的には、反応は、クロロホルムの如
き適当な有機溶媒中、反応物を数時間撹拌して
行う。ＱがClの場合トリエチルアミンの如き酸
受容体の存在下で行うのが良好である。一般に
は加熱する必要が無く、生成物は常法に従つて
単離する。 (6) Ｙが上述の含窒素芳香族複素環基である化合
物は以下の如く製造する事ができる。 式中のＱは便利な脱離基で、Clが好適であ
る。反応は、典形的には、反応を例えばｎ−ブ
タノールの如き適当な有機溶媒中、約24時間加
熱（還流が良好である）して行い、生成物を常
法により単離する。 本発明の特定の化合物は、従来からの方法によ
り、本発明の他の化合物に変換する事ができる。
例えば、芳香族複素環基、Ｙ上の塩素置換基はフ
エノール又はアミンとそれぞれ、当業者における
既知反応条件下で反応せしめ、フエノキシ基はア
ミノ基に置換する事ができる。アルケニル−メチ
ル基、R3は濃硫酸と当業者において良く知られ
た如く反応せしめてヒドロキシアルキル−メチル
基に変換する事ができる。 式（）の化合物の医薬として適当な酸付加塩
は、常法により製造できる。例えば、遊離の塩基
を、不活性有機溶媒中、適当とする酸と反応せし
め、得られた塩の沈殿を過又は、反応混合物の
留去により得る。必要であれば生成物を再結晶し
て精製する。 本発明の化合物が不整中心を有する場合には、
本発明はその分割形及び非分割形を包含する。光
学活性異性体の分割は従来までの方法に従つて行
う事ができる。 式（）の化合物の抗高血圧症活性は、自然発
生高血圧ラツト及び腎性高血圧犬に経口で５mg／
Kg投与により、その血圧を降下せしめる能力で示
される。 式（）の化合物及びそれらの塩は単一で投与
する事ができるが一般には投与経路及び基本的な
製剤法に関連して選定した薬剤担体と混合して投
与する。例えばデンプン又は乳糖の如き賦形薬を
含有する錠剤、単一又は賦形薬と混合したカプセ
ル、香料又は着色料を含有するエリキシル剤又は
懸濁剤の形で経口的に投与する事ができる。又、
これらは非経口的投与例えば筋肉注、静脈注、皮
下注にて投与できる。非経口投与には、等張液と
するために十分な塩又はグルコースの如き他の溶
質を含有した無菌水溶液の形で用いるのが最良で
ある。 本発明は更に式（）の化合物又は医薬として
適当なそれらの酸付加塩を医薬として適当な希釈
剤又は担体と共に含有する薬剤組成物を提供す
る。 式（）の化合物又は医薬として適当な、それ
らの酸付加塩をヒトの高血圧治療に用いる使用法
をも提供する。 式（）の化合物又はそれらの塩は経口又は非
経口投与によりヒトの高血圧症の治療のために投
与する事ができる。経口投与には平均の大人患者
（70Kg）について、１〜50mg／日の範囲で、一回
又は３回に分散して投与する。静脈注には、１日
の経口投与の1/5〜1/10量を用いる。平均の大人
患者に、錠剤又はカプセルでの経口投与する場合
活性化合物を約１〜25mgの範囲で投与する。しか
しながら、体重、治療を行う患者の病状、当業者
間で知られている如く選定した投与経路に依存し
て変量が必要である。 本発明は、更に高血圧症のヒトの治療法を提供
するが、降圧効果のある量の、式（）の化合物
又は医薬として適当なその塩あるいは上で定義し
た薬剤組成物をヒトに投与する事を特徴としてい
る。 以下の実施例で本発明を例示する。全て温度は
℃である。 実施例 １ クロロホルム（10ml）に溶かした１，４−ベン
ゾジオキサン−２−カルボニルクロライド（0.75
ｇ）の溶液を、クロロホルム（50ml）、トリエチ
ルアミン（1.06ｇ）の混液に溶かした４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−
イル）−キノリン（1.0ｇ）の溶液中に、５〜10℃
で撹拌下加える。５〜10℃で１時間撹拌し、室温
にもどして１晩撹拌する。混合物を真空下留去し
残渣をクロロホルム（50ml）及び炭酸ナトリウム
溶液（10％、50ml）に分配する。クロロホルム層
を分離し、水層をクロロホルムで抽出する（２×
50ml）。抽出液を合併し、食塩水で洗浄する。こ
れを乾燥（Na2SO4）し真空下留去する。残渣を
クロロホルムに溶かし、シリカ（Merck9385、
60ｇ）を用い、クロロホルム／メタノール
（100：０→97：３）で溶出してクロマトグラフイ
ーを行う。精製した生成物のクロロホルム溶液を
塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、真空下留去
する。残渣をイソプロパノールで再結晶し、４−
アミノ−２−〔４−（１，４−ベンゾ−ジオキサン
−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル〕−６，
７−ジメトキシキノリン塩酸塩水和物を得る
（0.28ｇ）、m.p.201℃。 元素分析、％：C24H26N4O5・HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，57.1；Ｈ，5.8；Ｎ，11.1 実測値：Ｃ，56.7；Ｈ，5.4；Ｎ，11.0 実施例 ２〜11 実施例１と同様にして、同一のキノリン及び以
下に示す適当な酸クロライドを出発物質として次
の化合物を製造する。クロマトグラフイーの後、
生成物を各場合に示した溶媒で再結晶する。
（この化合物自体は上述の工程(1)で製造できる）
の脱ベンジル化により製造する事が出来る。当
反応は常法により例えばPd／Ｃ触媒の存在下、
H2と反応せしめて行う。 (3) Ｙが−COR1である化合物は次の如く製造す
る事ができる。 式中のＱは便利な脱離基でありClが好適であ
る。 当反応は常法に基ずいて行う事が出来る。Ｑ
がClの場合、トリエチルアミンの如き三級アミ
ン酸受容体の存在下で行うと良好である。一般
に加熱は必要ではない。典形的には、反応物
を、例えば、クロロホルムの如き適当な溶媒中
５〜10℃で１〜２時間撹拌する。反応混合物を
次に室温にもどし、生成物を常法により単離す
る。 (4) Ｙが−CONHR2である化合物は以下の如く
製造する。 イソシアネート、R2NCOを用いる場合、常
法により、例えば、反応物を、クロロホルムの
如き適当な有機溶媒中数時間（例えば３−６時
間）撹拌して行う。一般的にはこの場合加熱す
る必要がない。生成物は常法により単離する。 カルバモイルクロライド、R2NHCOClを用
いる場合、この化合物は−40℃に冷却したクロ
ロホルムの如き乾燥し、冷却した有機溶媒中、
トリエチルアミンの如き酸受容体の存在下、ホ
スゲンとアミンR2NH2塩酸塩を反応せしめて
そのまま製し、室温にまで加温した後過剰のホ
スゲンを除去し、同溶媒に溶かしたピペラジノ
キノリンの溶液を冷却下ゆつくりと加え、反応
が完了するまで撹拌する。生成物を常法により
単離する。 (5) Ｙが−COOR3の化合物は以下の如く製造す
る事ができる。 式中のＱは便利な脱離基であり、Clが好適で
ある。典形的には、反応は、クロロホルムの如
き適当な有機溶媒中、反応物を数時間撹拌して
行う。ＱがClの場合トリエチルアミンの如き酸
受容体の存在下で行うのが良好である。一般に
は加熱する必要が無く、生成物は常法に従つて
単離する。 (6) Ｙが上述の含窒素芳香族複素環基である化合
物は以下の如く製造する事ができる。 式中のＱは便利な脱離基で、Clが好適であ
る。反応は、典形的には、反応を例えばｎ−ブ
タノールの如き適当な有機溶媒中、約24時間加
熱（還流が良好である）して行い、生成物を常
法により単離する。 本発明の特定の化合物は、従来からの方法によ
り、本発明の他の化合物に変換する事ができる。
例えば、芳香族複素環基、Ｙ上の塩素置換基はフ
エノール又はアミンとそれぞれ、当業者における
既知反応条件下で反応せしめ、フエノキシ基はア
ミノ基に置換する事ができる。アルケニル−メチ
ル基、R3は濃硫酸と当業者において良く知られ
た如く反応せしめてヒドロキシアルキル−メチル
基に変換する事ができる。 式（）の化合物の医薬として適当な酸付加塩
は、常法により製造できる。例えば、遊離の塩基
を、不活性有機溶媒中、適当とする酸と反応せし
め、得られた塩の沈殿を過又は、反応混合物の
留去により得る。必要であれば生成物を再結晶し
て精製する。 本発明の化合物が不整中心を有する場合には、
本発明はその分割形及び非分割形を包含する。光
学活性異性体の分割は従来までの方法に従つて行
う事ができる。 式（）の化合物の抗高血圧症活性は、自然発
生高血圧ラツト及び腎性高血圧犬に経口で５mg／
Kg投与により、その血圧を降下せしめる能力で示
される。 式（）の化合物及びそれらの塩は単一で投与
する事ができるが一般には投与経路及び基本的な
製剤法に関連して選定した薬剤担体と混合して投
与する。例えばデンプン又は乳糖の如き賦形薬を
含有する錠剤、単一又は賦形薬と混合したカプセ
ル、香料又は着色料を含有するエリキシル剤又は
懸濁剤の形で経口的に投与する事ができる。又、
これらは非経口的投与例えば筋肉注、静脈注、皮
下注にて投与できる。非経口投与には、等張液と
するために十分な塩又はグルコースの如き他の溶
質を含有した無菌水溶液の形で用いるのが最良で
ある。 本発明は更に式（）の化合物又は医薬として
適当なそれらの酸付加塩を医薬として適当な希釈
剤又は担体と共に含有する薬剤組成物を提供す
る。 式（）の化合物又は医薬として適当な、それ
らの酸付加塩をヒトの高血圧治療に用いる使用法
をも提供する。 式（）の化合物又はそれらの塩は経口又は非
経口投与によりヒトの高血圧症の治療のために投
与する事ができる。経口投与には平均の大人患者
（70Kg）について、１〜50mg／日の範囲で、一回
又は３回に分散して投与する。静脈注には、１日
の経口投与の1/5〜1/10量を用いる。平均の大人
患者に、錠剤又はカプセルでの経口投与する場合
活性化合物を約１〜25mgの範囲で投与する。しか
しながら、体重、治療を行う患者の病状、当業者
間で知られている如く選定した投与経路に依存し
て変量が必要である。 本発明は、更に高血圧症のヒトの治療法を提供
するが、降圧効果のある量の、式（）の化合物
又は医薬として適当なその塩あるいは上で定義し
た薬剤組成物をヒトに投与する事を特徴としてい
る。 以下の実施例で本発明を例示する。全て温度は
℃である。 実施例 １ クロロホルム（10ml）に溶かした１，４−ベン
ゾジオキサン−２−カルボニルクロライド（0.75
ｇ）の溶液を、クロロホルム（50ml）、トリエチ
ルアミン（1.06ｇ）の混液に溶かした４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−
イル）−キノリン（1.0ｇ）の溶液中に、５〜10℃
で撹拌下加える。５〜10℃で１時間撹拌し、室温
にもどして１晩撹拌する。混合物を真空下留去し
残渣をクロロホルム（50ml）及び炭酸ナトリウム
溶液（10％、50ml）に分配する。クロロホルム層
を分離し、水層をクロロホルムで抽出する（２×
50ml）。抽出液を合併し、食塩水で洗浄する。こ
れを乾燥（Na2SO4）し真空下留去する。残渣を
クロロホルムに溶かし、シリカ（Merck9385、
60ｇ）を用い、クロロホルム／メタノール
（100：０→97：３）で溶出してクロマトグラフイ
ーを行う。精製した生成物のクロロホルム溶液を
塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、真空下留去
する。残渣をイソプロパノールで再結晶し、４−
アミノ−２−〔４−（１，４−ベンゾ−ジオキサン
−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル〕−６，
７−ジメトキシキノリン塩酸塩水和物を得る
（0.28ｇ）、m.p.201℃。 元素分析、％：C24H26N4O5・HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，57.1；Ｈ，5.8；Ｎ，11.1 実測値：Ｃ，56.7；Ｈ，5.4；Ｎ，11.0 実施例 ２〜11 実施例１と同様にして、同一のキノリン及び以
下に示す適当な酸クロライドを出発物質として次
の化合物を製造する。クロマトグラフイーの後、
生成物を各場合に示した溶媒で再結晶する。
【表】
【表】
実施例 12
クロロホルム（25ml）中に４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）−キ
ノリンを懸濁し、フエニルイソシアネート（1.1
ｇ）を室温で撹拌下加える。反応混合物を４時間
撹拌する。混合物を真空下留去し、残渣をメタノ
ール−クロロホルムに溶かし塩化水素エーテル溶
液と反応せしめる。粗生成物は、シリカゲルを用
いメチレンクロライド続いてクロロホルム／メタ
ノールで溶出してクロマトグラフイーを行い、メ
タノール−エーテルで再結晶して４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−〔４−（Ｎ−フエニルカ
ルバモイル）ピペラジン−１−イル〕−キノリン
二塩酸塩（0.18ｇ）、m.p.235℃を得る。 元素分析％：C22H25N5O32HClとして 計算値：Ｃ，55.0；Ｈ，5.7；Ｎ，14.6 実測値：Ｃ，55.1；Ｈ，5.7；Ｎ，14.7 実施例 13〜15 実施例12と同様にして、以下に示す如く適当な
イソシアネート、R2NCOを用いて、以下の化合
物を製造する。生成物は各場合に示した溶媒で再
結晶する。 実施例13において、クロマトグラフイーは必要
ではないが実施例14及び15において；反応混合物
を実施例16の如く精製する。すなわち遊離の塩基
としてクロマトグラフイーを行い、次に（実施例
14においては）塩酸塩に変換する。
−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）−キ
ノリンを懸濁し、フエニルイソシアネート（1.1
ｇ）を室温で撹拌下加える。反応混合物を４時間
撹拌する。混合物を真空下留去し、残渣をメタノ
ール−クロロホルムに溶かし塩化水素エーテル溶
液と反応せしめる。粗生成物は、シリカゲルを用
いメチレンクロライド続いてクロロホルム／メタ
ノールで溶出してクロマトグラフイーを行い、メ
タノール−エーテルで再結晶して４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−〔４−（Ｎ−フエニルカ
ルバモイル）ピペラジン−１−イル〕−キノリン
二塩酸塩（0.18ｇ）、m.p.235℃を得る。 元素分析％：C22H25N5O32HClとして 計算値：Ｃ，55.0；Ｈ，5.7；Ｎ，14.6 実測値：Ｃ，55.1；Ｈ，5.7；Ｎ，14.7 実施例 13〜15 実施例12と同様にして、以下に示す如く適当な
イソシアネート、R2NCOを用いて、以下の化合
物を製造する。生成物は各場合に示した溶媒で再
結晶する。 実施例13において、クロマトグラフイーは必要
ではないが実施例14及び15において；反応混合物
を実施例16の如く精製する。すなわち遊離の塩基
としてクロマトグラフイーを行い、次に（実施例
14においては）塩酸塩に変換する。
【表】
実施例 16
P2O5−乾燥クロロホルム（15ml）に溶かした
（アミノメチル）シクロプロパン塩酸塩（0.25ｇ）
及びトリエチルアミン（0.61ｇ）の溶液をトルエ
ン中に溶かしたホスゲンの溶液（12.5％、2.6ml）
に、−40℃で鎖撹下滴加する。反応混合物を室温
にまで加温し、過剰のホスゲンを窒素ガス導入に
より除去し、P2O5−乾燥クロロホルム（30ml）
に溶かした４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.3ｇ）の
溶液を10℃で滴加する。反応混合物を室温で1.5
時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液（10％、10
ml）を加え、クロロホルム層を分離する。水層を
クロロホルムで抽出し、有機層を合併する。水洗
後、乾燥し真空下留去する。残渣をメチレンクロ
ライドに溶かし、シリカ（Merck、9385、85ｇ）
を用いメチレンクロライド／メタノール（100：
０→85：15）で溶出してクロマトグラフイーを行
う。精製した生成物のメチレンクロライド溶液を
塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、真空下留去
する。残渣をイソプロパノールで再結晶し、４−
アミノ−２−〔４−（Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルバモイル）ピペラジン−１−イル〕−６，７−
ジメトキシキノリン塩酸塩半水和物（165mg）を
得る。m.p.220−223(d)。 元素分析 C20H27N5O3・HCl、0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，55.7；Ｈ，6.8；Ｎ，16.3 実測値：Ｃ，55.6；Ｈ，6.5；Ｎ，16.4 実施例 17 ｎ−ブタノール（60ml）に溶かした４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−
イル）キノリン（1.26ｇ）及び２−クロロ−４−
ジメチルアミノピリミジン（0.76ｇ）の溶液を16
時間加熱還流する。次に混合物を真空下留去し、
残渣をクロロホルム及び炭酸ナトリウム水溶液
（10％）で分配する。水層をクロロホルムで抽出
し抽出液を合併する。水洗し乾燥（Na2SO4）し
た後、真空下留去し、残渣をシリカゲル
（Merck9385）でクロマトグラフイーを行う。ク
ロロホルム−メタノール（100：０→95：５）で
溶出し、塩化水素エーテル溶液と、生成物を反応
せしめ、メタノールで再結晶すると、４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−〔４−（４−ジメチル
アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン塩酸塩二水和物（0.19ｇ）を得る。
m.p.260−263℃。 元素分析％：C21H27N7O2・2HCl・2H2Oとして 計算値：Ｃ，48.7；Ｈ，6.4；Ｎ，18.9 実測値：Ｃ，48.4；Ｈ，5.8；Ｎ，18.9 実施例 18−26 実施例18と同様にして、以下に示す如き適当な
ハロゲン化複素環化合物YQを用いて、次の化合
物を製造する。生成物は各場合に示す溶媒で再結
晶する。実施例20において、クロマトグラフイー
は必要ではない。
（アミノメチル）シクロプロパン塩酸塩（0.25ｇ）
及びトリエチルアミン（0.61ｇ）の溶液をトルエ
ン中に溶かしたホスゲンの溶液（12.5％、2.6ml）
に、−40℃で鎖撹下滴加する。反応混合物を室温
にまで加温し、過剰のホスゲンを窒素ガス導入に
より除去し、P2O5−乾燥クロロホルム（30ml）
に溶かした４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（ピペラジン−１−イル）キノリン（0.3ｇ）の
溶液を10℃で滴加する。反応混合物を室温で1.5
時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液（10％、10
ml）を加え、クロロホルム層を分離する。水層を
クロロホルムで抽出し、有機層を合併する。水洗
後、乾燥し真空下留去する。残渣をメチレンクロ
ライドに溶かし、シリカ（Merck、9385、85ｇ）
を用いメチレンクロライド／メタノール（100：
０→85：15）で溶出してクロマトグラフイーを行
う。精製した生成物のメチレンクロライド溶液を
塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、真空下留去
する。残渣をイソプロパノールで再結晶し、４−
アミノ−２−〔４−（Ｎ−シクロプロピルメチルカ
ルバモイル）ピペラジン−１−イル〕−６，７−
ジメトキシキノリン塩酸塩半水和物（165mg）を
得る。m.p.220−223(d)。 元素分析 C20H27N5O3・HCl、0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，55.7；Ｈ，6.8；Ｎ，16.3 実測値：Ｃ，55.6；Ｈ，6.5；Ｎ，16.4 実施例 17 ｎ−ブタノール（60ml）に溶かした４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−
イル）キノリン（1.26ｇ）及び２−クロロ−４−
ジメチルアミノピリミジン（0.76ｇ）の溶液を16
時間加熱還流する。次に混合物を真空下留去し、
残渣をクロロホルム及び炭酸ナトリウム水溶液
（10％）で分配する。水層をクロロホルムで抽出
し抽出液を合併する。水洗し乾燥（Na2SO4）し
た後、真空下留去し、残渣をシリカゲル
（Merck9385）でクロマトグラフイーを行う。ク
ロロホルム−メタノール（100：０→95：５）で
溶出し、塩化水素エーテル溶液と、生成物を反応
せしめ、メタノールで再結晶すると、４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−〔４−（４−ジメチル
アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン塩酸塩二水和物（0.19ｇ）を得る。
m.p.260−263℃。 元素分析％：C21H27N7O2・2HCl・2H2Oとして 計算値：Ｃ，48.7；Ｈ，6.4；Ｎ，18.9 実測値：Ｃ，48.4；Ｈ，5.8；Ｎ，18.9 実施例 18−26 実施例18と同様にして、以下に示す如き適当な
ハロゲン化複素環化合物YQを用いて、次の化合
物を製造する。生成物は各場合に示す溶媒で再結
晶する。実施例20において、クロマトグラフイー
は必要ではない。
【表】
【表】
(1) エタノール中、トリエチルアミンの存在下室温
で反応せしめる。
実施例 27 ４−メチル−２−ペンタノン（125ml）中の４
−アミノ−２−〔４−（２−クロロ−ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル〕−６，７−ジ
メトキシキノリン半水和物（0.32ｇ）、フエノー
ル（0.15ｇ）、無水炭酸カリウム（0.22ｇ）、ヨウ
化カリウム（触媒量）の混合物を18時間還流す
る。更にフエノール、無水炭酸カリウム、ヨウ化
カリウムを８時間毎に３回加え、18時間還流す
る。冷却後、メチレンクロライド（50ml）及びメ
タノール（20ml）を加え、反応混合物を過す
る。液を真空下留去し、残渣をメチレンクロラ
イドに溶かす。水洗し、乾燥して（MgSO4）真
空下留去する。シリカ（Merck9385，40ｇ）を
用い、メチレンクロライド／メタノール（100：
０→88：12）で溶出してクロマトグラフイーを行
い、続いて生成物を塩化水素エーテル溶液と反応
せしめる。イソプロパノールで再結晶し４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−（２−フエノ
キシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン二塩酸塩（0.26ｇ）を得る。m.
p.199−201℃(d) 元素分析％ C25H26N6O3・2HClとして 計算値：Ｃ，56.5；Ｈ，5.3；Ｎ，15.8 実測値：Ｃ，56.1；Ｈ，5.2；Ｎ，15.7 実施例 28 ｎ−ブタノール（20ml）中の４−アミノ−２−
〔４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−６，７−ジメトキシキノリ
ン半水和物（0.2ｇ）及びＮ−メチルシクロペン
チルアミン（0.17ｇ）の混合物を撹拌下、60時間
還流する。混合物を真空下留去し、残渣をクロロ
ホルム及び炭酸ナトリウム水溶液（10％）に分配
する。水層をクロロホルムで抽出し、合併した抽
出液を水洗する。これを乾燥（MgSO4）し、真
空下留去する。残渣をシリカゲル（Merck9385、
50ｇ）にてクロマトグラフイーを行う。メチレン
クロライド／メタノール（100：０→85：15）で
溶出させ、生成物を塩化水素エーテル溶液と反応
せしめる。イソプロパノール／エーテルで再結晶
し４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−
（２−Ｎ−メチルシクロペンチルアミノピリミジ
ン−４−イル）−ピペラジン−１−イル〕キノリ
ン二塩酸塩、1.5水和物（0.06ｇ）を得る。m.
p.248−250℃ 元素分析％：C25H33N7O2・2HCl・1.5H2Oとし
て 計算値：Ｃ，53.3；Ｈ，6.8；Ｎ，17.4 実測値：Ｃ，53.6；Ｈ，6.5；Ｎ，17.2 実施例 29 テトラヒドロフラン（35ml）に溶かしたＮ−
〔１−（４−フエニルピペラジン−１−イル）エチ
リデン〕−２−シアノ−４，５−ジメトキシアニ
リン（2.5ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（５
ml）に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド
〔ｎ−ブチルリチウムの1.3Mヘキサン溶液（6.44
ml）及びジイソプロピルアミン（1.44ml）より製
する〕溶液に−70℃で撹拌下加える。得られた溶
液を−70℃で４時間撹拌し、１晩で室温にまで上
昇させる。混合物を氷水（100ml）中に注ぎ入れ、
クロロホルムで抽出（３×200ml）する。抽出液
を合併し、水洗して乾燥し（Na2SO4）真空下留
去する。残渣をクロロホルム／メタノールに溶か
し、塩化水素エーテル溶液と反応せしめる。メタ
ノールで再結晶し、４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−〔４−フエニルピペラジン−１−イル〕
キノリン二塩酸塩半水和物（0.82ｇ）を得る。m.
p.288−290℃ 元素分析％：C21H24N4O22HCl・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ，56.5；Ｈ，6.1；Ｎ，12.6 実測値：Ｃ，56.9；Ｈ，6.0；Ｎ，12.7 実施例 30−32 実施例29における方法と同様にして、式（）
の適切に置換したエチリデン化合物を用いて反応
せしめ次の化合物を製する。この場合、実施例31
において、反応は蒸気浴上で加熱して完結させ
る。実施例30及び32において、粗生成物はカラム
クロマトグラフイーで精製する。
で反応せしめる。
実施例 27 ４−メチル−２−ペンタノン（125ml）中の４
−アミノ−２−〔４−（２−クロロ−ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル〕−６，７−ジ
メトキシキノリン半水和物（0.32ｇ）、フエノー
ル（0.15ｇ）、無水炭酸カリウム（0.22ｇ）、ヨウ
化カリウム（触媒量）の混合物を18時間還流す
る。更にフエノール、無水炭酸カリウム、ヨウ化
カリウムを８時間毎に３回加え、18時間還流す
る。冷却後、メチレンクロライド（50ml）及びメ
タノール（20ml）を加え、反応混合物を過す
る。液を真空下留去し、残渣をメチレンクロラ
イドに溶かす。水洗し、乾燥して（MgSO4）真
空下留去する。シリカ（Merck9385，40ｇ）を
用い、メチレンクロライド／メタノール（100：
０→88：12）で溶出してクロマトグラフイーを行
い、続いて生成物を塩化水素エーテル溶液と反応
せしめる。イソプロパノールで再結晶し４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−（２−フエノ
キシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン二塩酸塩（0.26ｇ）を得る。m.
p.199−201℃(d) 元素分析％ C25H26N6O3・2HClとして 計算値：Ｃ，56.5；Ｈ，5.3；Ｎ，15.8 実測値：Ｃ，56.1；Ｈ，5.2；Ｎ，15.7 実施例 28 ｎ−ブタノール（20ml）中の４−アミノ−２−
〔４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−６，７−ジメトキシキノリ
ン半水和物（0.2ｇ）及びＮ−メチルシクロペン
チルアミン（0.17ｇ）の混合物を撹拌下、60時間
還流する。混合物を真空下留去し、残渣をクロロ
ホルム及び炭酸ナトリウム水溶液（10％）に分配
する。水層をクロロホルムで抽出し、合併した抽
出液を水洗する。これを乾燥（MgSO4）し、真
空下留去する。残渣をシリカゲル（Merck9385、
50ｇ）にてクロマトグラフイーを行う。メチレン
クロライド／メタノール（100：０→85：15）で
溶出させ、生成物を塩化水素エーテル溶液と反応
せしめる。イソプロパノール／エーテルで再結晶
し４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−
（２−Ｎ−メチルシクロペンチルアミノピリミジ
ン−４−イル）−ピペラジン−１−イル〕キノリ
ン二塩酸塩、1.5水和物（0.06ｇ）を得る。m.
p.248−250℃ 元素分析％：C25H33N7O2・2HCl・1.5H2Oとし
て 計算値：Ｃ，53.3；Ｈ，6.8；Ｎ，17.4 実測値：Ｃ，53.6；Ｈ，6.5；Ｎ，17.2 実施例 29 テトラヒドロフラン（35ml）に溶かしたＮ−
〔１−（４−フエニルピペラジン−１−イル）エチ
リデン〕−２−シアノ−４，５−ジメトキシアニ
リン（2.5ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（５
ml）に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド
〔ｎ−ブチルリチウムの1.3Mヘキサン溶液（6.44
ml）及びジイソプロピルアミン（1.44ml）より製
する〕溶液に−70℃で撹拌下加える。得られた溶
液を−70℃で４時間撹拌し、１晩で室温にまで上
昇させる。混合物を氷水（100ml）中に注ぎ入れ、
クロロホルムで抽出（３×200ml）する。抽出液
を合併し、水洗して乾燥し（Na2SO4）真空下留
去する。残渣をクロロホルム／メタノールに溶か
し、塩化水素エーテル溶液と反応せしめる。メタ
ノールで再結晶し、４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−〔４−フエニルピペラジン−１−イル〕
キノリン二塩酸塩半水和物（0.82ｇ）を得る。m.
p.288−290℃ 元素分析％：C21H24N4O22HCl・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ，56.5；Ｈ，6.1；Ｎ，12.6 実測値：Ｃ，56.9；Ｈ，6.0；Ｎ，12.7 実施例 30−32 実施例29における方法と同様にして、式（）
の適切に置換したエチリデン化合物を用いて反応
せしめ次の化合物を製する。この場合、実施例31
において、反応は蒸気浴上で加熱して完結させ
る。実施例30及び32において、粗生成物はカラム
クロマトグラフイーで精製する。
【表】
【表】
実施例 33
ジメチルアセトアミド（90ml）中、Ｎ−〔１−
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エチリデ
ン〕−２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン
（13.5ｇ）及び塩化亜鉛（4.86ｇ）の混合物を撹
拌下、２1/2時間加熱還流する。さらに1/2及び１
１／２時間後、それぞれ塩化亜鉛（0.5、0.2ｇ）を
加える。混合物を冷却し、エーテル（700ml、２
×100ml）で処理し、各々上清を除く。次に残渣
のタールを水酸化ナトリウム水（2N、100ml）及
びメチレンクロライド（100ml）を加え、室温で
５分間撹拌する。有機層を分離し、水層をメチレ
ンクロライドで抽出する。抽出液を合併し水洗す
る。乾燥（Na2SO4）した抽出液を真空下留去
し、得られた褐色残渣（〜13ｇ）をシリカゲル
（Merck9385、250ｇ）を用いクロロホルム−メ
タノール（100：０→88：12）で溶出したクロマ
トグラフイーにより精製する。純生成物（6.95
ｇ）を塩化水素エーテル溶液と反応せしめ真空下
留去する。残渣をメタノールで再結晶し、４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（４−ベンジル
ピペラジン−１−イル）キノリン二塩酸塩1.5水
和物を得る。m.p.260−263℃ 元素分析％：C22H26N4O2・2H2O・１1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.2；Ｈ，6.5；Ｎ，11.7 実測値：Ｃ，54.9；Ｈ，5.9；Ｎ，11.5 実施例 34 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノール−２−イル〕キノリン、m.p.226
−227℃は、上述の実施例の方法と同様に、対応
する１−〔６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノール−２−イル〕−エチ
リデン化合物を用いて製造する。ただしこの場
合、粗反応生成物をイソプロパノールで再結晶す
る。 元素分析％：C22H25N3O4として 計算値：Ｃ，66.8；Ｈ，6.4；Ｎ，10.6 実測値：Ｃ，66.0；Ｈ，6.3；Ｎ，10.9 実施例 35 クロロホルム（５ml）中に溶かしたイソブチル
クロロホルメート（0.11ｇ）の溶液を、クロロホ
ルム（15ml）に溶かした４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−〔ピペラジン−１−イル〕キノリ
ン（0.21ｇ）の溶液に滴加し、トリエチルアミン
（0.22ｇ）と共に10℃で撹拌する。溶液を室温で
１時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液（10％、10
ml）を加える。有機層を分離し、水層をクロロホ
ルムで抽出する（２×15ml）。抽出液を合併し、
乾燥（Na2SO4）して真空下留去する。残渣を、
シリカゲル（Merck9385、25ｇ）を用い、メチ
レンクロライド−メタノール（100：０→93：７）
で溶出しクロマトグラフイーを行つて精製する。
生成物を塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、イ
ソプロパノールで再結晶して、４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−〔４−（イソブトキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン塩酸塩１
１／２水和物を得る。m.p.254−256℃（0.065ｇ） 元素分析％：C20H28N4O4・HCl・１1/2H2Oとし
て 計算値：Ｃ，53.2；Ｈ，7.1；Ｎ，12.4 実測値：Ｃ，52.8；Ｈ，6.9；Ｎ，12.2 実施例 36−39 実施例35の方法と同様にして、以下に示す適切
なクロロ−ホルメートClCOOR3を用いて以下の
化合物を製造する。生成物は各場合において示す
溶媒で再結晶する。実施例38の化合物は実施例37
の副生成物として得られる。エチルクロロホルメ
ートはクロロホルム反応溶媒中微量のエタノール
によりその場で形成される。
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エチリデ
ン〕−２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン
（13.5ｇ）及び塩化亜鉛（4.86ｇ）の混合物を撹
拌下、２1/2時間加熱還流する。さらに1/2及び１
１／２時間後、それぞれ塩化亜鉛（0.5、0.2ｇ）を
加える。混合物を冷却し、エーテル（700ml、２
×100ml）で処理し、各々上清を除く。次に残渣
のタールを水酸化ナトリウム水（2N、100ml）及
びメチレンクロライド（100ml）を加え、室温で
５分間撹拌する。有機層を分離し、水層をメチレ
ンクロライドで抽出する。抽出液を合併し水洗す
る。乾燥（Na2SO4）した抽出液を真空下留去
し、得られた褐色残渣（〜13ｇ）をシリカゲル
（Merck9385、250ｇ）を用いクロロホルム−メ
タノール（100：０→88：12）で溶出したクロマ
トグラフイーにより精製する。純生成物（6.95
ｇ）を塩化水素エーテル溶液と反応せしめ真空下
留去する。残渣をメタノールで再結晶し、４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（４−ベンジル
ピペラジン−１−イル）キノリン二塩酸塩1.5水
和物を得る。m.p.260−263℃ 元素分析％：C22H26N4O2・2H2O・１1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.2；Ｈ，6.5；Ｎ，11.7 実測値：Ｃ，54.9；Ｈ，5.9；Ｎ，11.5 実施例 34 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノール−２−イル〕キノリン、m.p.226
−227℃は、上述の実施例の方法と同様に、対応
する１−〔６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノール−２−イル〕−エチ
リデン化合物を用いて製造する。ただしこの場
合、粗反応生成物をイソプロパノールで再結晶す
る。 元素分析％：C22H25N3O4として 計算値：Ｃ，66.8；Ｈ，6.4；Ｎ，10.6 実測値：Ｃ，66.0；Ｈ，6.3；Ｎ，10.9 実施例 35 クロロホルム（５ml）中に溶かしたイソブチル
クロロホルメート（0.11ｇ）の溶液を、クロロホ
ルム（15ml）に溶かした４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−〔ピペラジン−１−イル〕キノリ
ン（0.21ｇ）の溶液に滴加し、トリエチルアミン
（0.22ｇ）と共に10℃で撹拌する。溶液を室温で
１時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液（10％、10
ml）を加える。有機層を分離し、水層をクロロホ
ルムで抽出する（２×15ml）。抽出液を合併し、
乾燥（Na2SO4）して真空下留去する。残渣を、
シリカゲル（Merck9385、25ｇ）を用い、メチ
レンクロライド−メタノール（100：０→93：７）
で溶出しクロマトグラフイーを行つて精製する。
生成物を塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、イ
ソプロパノールで再結晶して、４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−〔４−（イソブトキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン塩酸塩１
１／２水和物を得る。m.p.254−256℃（0.065ｇ） 元素分析％：C20H28N4O4・HCl・１1/2H2Oとし
て 計算値：Ｃ，53.2；Ｈ，7.1；Ｎ，12.4 実測値：Ｃ，52.8；Ｈ，6.9；Ｎ，12.2 実施例 36−39 実施例35の方法と同様にして、以下に示す適切
なクロロ−ホルメートClCOOR3を用いて以下の
化合物を製造する。生成物は各場合において示す
溶媒で再結晶する。実施例38の化合物は実施例37
の副生成物として得られる。エチルクロロホルメ
ートはクロロホルム反応溶媒中微量のエタノール
によりその場で形成される。
【表】
【表】
(1) その場でそのまま製造する。 (2) その場で
そのまま形成される。
実施例 40 濃硫酸（２ml）及び水（２ml）の混液に撹拌
下、２−メチルアリル４−〔４−アミノ−６，７
−ジメトキシキノリン−２−イル〕ピペラジン−
１−カルボキシレート（0.21ｇ）を10−15℃で加
える。これを３時間10−15℃で撹拌する。反応混
合物を水酸化ナトリウム水溶液（5N）で15℃に
保ちながら塩基性にする。メチレンクロライドで
抽出し水洗する。これを乾燥し（MgSO4）、真空
下留去する。シリカ（Merck9385、100ｇ）を用
い、メチレンクロライド／メタノール（100：０
→85：15）で溶出してクロマトグラフイーを行
い、生成物を塩化水素エーテル溶液と反応せしめ
る。イソプロパノールで再結晶し２−メチル−２
−ヒドロキシプロピル４−〔４−アミノ−６，７
−ジメトキシキノリン−２−イル〕ピペラジン−
１−カルボキシレート塩酸塩半水和物（0.05ｇ）
を得る。m.p.280℃ 元素分析％：C20H28N4O5・HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，53.4；Ｈ，6.7；Ｎ，12.5 実測値：Ｃ，53.6；Ｈ，6.6；Ｎ，12.7 実施例 41 エタノール（300ml）に溶かした４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−（４−ベンジルピペラ
ジン−１−イル）キノリン（6.2ｇ）を５％Pd／
Ｃ触媒と共に水素ガス下（50p.s.i.）50℃で20時
間撹拌する。混合物を冷却し、クロロホルムを加
え（100ml）、溶液を「Solkafloc」を通じて過
する。固形物をクロロホルム−メタノール（１：
１、４×100ml）で洗浄し、液を合併する。真
空下留去し残渣をクロロホルム−炭酸ナトリウム
水溶液（10％）で分配する。有機層を分離し、水
層を食塩で飽和し、クロロホルムで更に抽出す
る。有機層を合併し、食塩水で洗浄後乾燥する
（Na2SO4）。これを真空下留去し４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イ
ル）キノリン（2.42ｇ）を得る。分光分析では本
生成物が実施例32の生成物と同一である事を示し
ている。 以下の製造例は、特定の出発物質の製造を例示
している。 製造例 １ クロロホルム（10ml）に溶かしたジメチルアセ
トアミド（2.8ml）の溶液にオキシ塩化リン（1.0
ml）を撹拌下室温で加える。混合物を５分撹拌し
２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン（1.78
ｇ）を加える。更に４時間、撹拌下、加熱還流す
る。混合物を冷却し、氷中に注ぎ入れる。これを
クロロホルムで抽出し、有機層を分離する。水層
を塩基性にする（固形NaOH）。これをクロロホ
ルムで抽出し、水洗して乾燥する（Na2SO4）。
真空下留去し、褐色油状残渣（２ｇ）をジイソプ
ロピルエーテルで再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
N′−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフエニ
ル）アセトアミドを得る。m.p.94−96℃ 元素分析％：C13H17N3O2として 計算値：Ｃ，63.1；Ｈ，6.9；Ｎ，17.0 実測値：Ｃ，63.3；Ｈ，6.9；Ｎ，17.2 製造例１の方法と同様にして、式、RCOCH3
の適切なアセチル誘導体を出発物質として次の化
合物を製造する。製造例２において、粗生成物は
カラムクロマトグラフイーで精製する。
そのまま形成される。
実施例 40 濃硫酸（２ml）及び水（２ml）の混液に撹拌
下、２−メチルアリル４−〔４−アミノ−６，７
−ジメトキシキノリン−２−イル〕ピペラジン−
１−カルボキシレート（0.21ｇ）を10−15℃で加
える。これを３時間10−15℃で撹拌する。反応混
合物を水酸化ナトリウム水溶液（5N）で15℃に
保ちながら塩基性にする。メチレンクロライドで
抽出し水洗する。これを乾燥し（MgSO4）、真空
下留去する。シリカ（Merck9385、100ｇ）を用
い、メチレンクロライド／メタノール（100：０
→85：15）で溶出してクロマトグラフイーを行
い、生成物を塩化水素エーテル溶液と反応せしめ
る。イソプロパノールで再結晶し２−メチル−２
−ヒドロキシプロピル４−〔４−アミノ−６，７
−ジメトキシキノリン−２−イル〕ピペラジン−
１−カルボキシレート塩酸塩半水和物（0.05ｇ）
を得る。m.p.280℃ 元素分析％：C20H28N4O5・HCl・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，53.4；Ｈ，6.7；Ｎ，12.5 実測値：Ｃ，53.6；Ｈ，6.6；Ｎ，12.7 実施例 41 エタノール（300ml）に溶かした４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−（４−ベンジルピペラ
ジン−１−イル）キノリン（6.2ｇ）を５％Pd／
Ｃ触媒と共に水素ガス下（50p.s.i.）50℃で20時
間撹拌する。混合物を冷却し、クロロホルムを加
え（100ml）、溶液を「Solkafloc」を通じて過
する。固形物をクロロホルム−メタノール（１：
１、４×100ml）で洗浄し、液を合併する。真
空下留去し残渣をクロロホルム−炭酸ナトリウム
水溶液（10％）で分配する。有機層を分離し、水
層を食塩で飽和し、クロロホルムで更に抽出す
る。有機層を合併し、食塩水で洗浄後乾燥する
（Na2SO4）。これを真空下留去し４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−（ピペラジン−１−イ
ル）キノリン（2.42ｇ）を得る。分光分析では本
生成物が実施例32の生成物と同一である事を示し
ている。 以下の製造例は、特定の出発物質の製造を例示
している。 製造例 １ クロロホルム（10ml）に溶かしたジメチルアセ
トアミド（2.8ml）の溶液にオキシ塩化リン（1.0
ml）を撹拌下室温で加える。混合物を５分撹拌し
２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン（1.78
ｇ）を加える。更に４時間、撹拌下、加熱還流す
る。混合物を冷却し、氷中に注ぎ入れる。これを
クロロホルムで抽出し、有機層を分離する。水層
を塩基性にする（固形NaOH）。これをクロロホ
ルムで抽出し、水洗して乾燥する（Na2SO4）。
真空下留去し、褐色油状残渣（２ｇ）をジイソプ
ロピルエーテルで再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
N′−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフエニ
ル）アセトアミドを得る。m.p.94−96℃ 元素分析％：C13H17N3O2として 計算値：Ｃ，63.1；Ｈ，6.9；Ｎ，17.0 実測値：Ｃ，63.3；Ｈ，6.9；Ｎ，17.2 製造例１の方法と同様にして、式、RCOCH3
の適切なアセチル誘導体を出発物質として次の化
合物を製造する。製造例２において、粗生成物は
カラムクロマトグラフイーで精製する。
【表】
製造例 ６
メタノール（400ml）に溶かしたＮ−〔１−（４
−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）
エチリデン〕−２−シアノ−４，５−ジメトキシ
アニリン（29.5ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム水
（2N、100ml）と室温で３時間撹拌する。混合物
を真空下留去し、残渣をクロロホルム（350ml）
に溶かす。これを水洗して乾燥（Na2SO4）す
る。溶液を真空下留去し、粗Ｎ−（１−〔ピペラジ
ン−１−イル〕エチリデン）−２−シアノ−４，
５−ジメトキシ−アニリン（23ｇ）を得、これを
更に精製せずに用いる。 製造例 ７ ２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン（20
ｇ）、微量の対応する塩酸塩（200ml）及びトリエ
チルオルトアセテート（40ml）の混合物を150℃
で１時間、蒸留してエタノールを除去しながら撹
拌する。混合物を真空下留去し、エチルＮ−（２
−シアノ−４，５−ジメトキシフエニル）アセト
イミデート（27.95ｇ）の粗残渣を得、これを直
接使用する。 製造例 ８ 上述製造例で得た粗生成物（26.9ｇ）をＮ−ベ
ンジルピペラジン（21ｇ）及びＰ−トルエンスル
ホン酸（100mg）と、わずかに減圧下150℃で２時
間撹拌する。これを冷却し、残渣をメチレンクロ
ライドに溶かし、希塩酸（2N、２×200ml）で抽
出する。酸層をPH４に調節し（5N、NaOH）、メ
チレンクロライドで抽出する（２×200ml）。有機
層を除き、水層をPH９に調節する。これをメチレ
ンクロライド（３×200ml）で抽出し、合併した
抽出液を食塩水で洗浄する。乾燥（Na2SO4）後
真空下留去する。残渣を、メチレンクロライド／
メタノール（100：０→98：２）で溶出したカラ
ムクロマトグラフイー（Merck9385シリカ、400
ｇ）にて精製する。生成物（11.68ｇ）を酢酸エ
チル−メタノールに溶かし、塩化水素エーテル溶
液と反応せしめる。固形物をエーテルで洗浄し、
乾燥してＮ−〔１−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）エチリデン〕−２−シアノ−４，５−ジ
メトキシアニリン二塩酸塩水和物を得る。m.
p.181−182℃ 元素分析％：C22H26N4O2・2HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，56.3；Ｈ，6.4；Ｎ，11.9 実測値：Ｃ，56.6；Ｈ，6.7；Ｎ，11.9 薬理試験例 代表的キノリン及びイソキノリン誘導体のα1−
アドレナリン受容体親和性及び抗高血圧活性 実施例２の化合物； イソキノリン誘導体（比較化合物）； 及びプラゾシン（公知の抗高血圧剤）； についてα1−アドレナリン受容体親和性及び抗高
血圧活性を比較した。結果を次の表に示す。
−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）
エチリデン〕−２−シアノ−４，５−ジメトキシ
アニリン（29.5ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム水
（2N、100ml）と室温で３時間撹拌する。混合物
を真空下留去し、残渣をクロロホルム（350ml）
に溶かす。これを水洗して乾燥（Na2SO4）す
る。溶液を真空下留去し、粗Ｎ−（１−〔ピペラジ
ン−１−イル〕エチリデン）−２−シアノ−４，
５−ジメトキシ−アニリン（23ｇ）を得、これを
更に精製せずに用いる。 製造例 ７ ２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン（20
ｇ）、微量の対応する塩酸塩（200ml）及びトリエ
チルオルトアセテート（40ml）の混合物を150℃
で１時間、蒸留してエタノールを除去しながら撹
拌する。混合物を真空下留去し、エチルＮ−（２
−シアノ−４，５−ジメトキシフエニル）アセト
イミデート（27.95ｇ）の粗残渣を得、これを直
接使用する。 製造例 ８ 上述製造例で得た粗生成物（26.9ｇ）をＮ−ベ
ンジルピペラジン（21ｇ）及びＰ−トルエンスル
ホン酸（100mg）と、わずかに減圧下150℃で２時
間撹拌する。これを冷却し、残渣をメチレンクロ
ライドに溶かし、希塩酸（2N、２×200ml）で抽
出する。酸層をPH４に調節し（5N、NaOH）、メ
チレンクロライドで抽出する（２×200ml）。有機
層を除き、水層をPH９に調節する。これをメチレ
ンクロライド（３×200ml）で抽出し、合併した
抽出液を食塩水で洗浄する。乾燥（Na2SO4）後
真空下留去する。残渣を、メチレンクロライド／
メタノール（100：０→98：２）で溶出したカラ
ムクロマトグラフイー（Merck9385シリカ、400
ｇ）にて精製する。生成物（11.68ｇ）を酢酸エ
チル−メタノールに溶かし、塩化水素エーテル溶
液と反応せしめる。固形物をエーテルで洗浄し、
乾燥してＮ−〔１−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）エチリデン〕−２−シアノ−４，５−ジ
メトキシアニリン二塩酸塩水和物を得る。m.
p.181−182℃ 元素分析％：C22H26N4O2・2HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，56.3；Ｈ，6.4；Ｎ，11.9 実測値：Ｃ，56.6；Ｈ，6.7；Ｎ，11.9 薬理試験例 代表的キノリン及びイソキノリン誘導体のα1−
アドレナリン受容体親和性及び抗高血圧活性 実施例２の化合物； イソキノリン誘導体（比較化合物）； 及びプラゾシン（公知の抗高血圧剤）； についてα1−アドレナリン受容体親和性及び抗高
血圧活性を比較した。結果を次の表に示す。
【表】
シン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中Ｒは−Ｎ（C1−C4アルキル）2、ピペリジ
ノ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノール−２−イル、又は、式：
【式】のピペラジニル基｛ＹはＨ、 アリール、アリールで置換されたC1−C4アルキ
ル、４−ジメチルアミノ−２−ピリミジニル、４
−メチル−２−ピリミジニル、４−エトキシ−２
−ピリミジニル、２−フエノキシ−４−ピリミジ
ニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチル）
アミノ−４−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン−６−イル、２，４−
ジ（エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−
６−イル、２−クロロ−４−ピリミジニル、３−
クロロ−６−ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］２−オ
キサゾリル、２−チアゾリルあるいはベンゾ
［ｄ］１−メチル−２−イミダゾリルであるか、
又はＹは(a)−COR1（R1はC1−C6アルキル、C3−
C6シクロアルキル、アリール、ハロゲンで置換
されたフエニル、スチリル、ベンゾジオキサニ
ル、フリル、３，４−メチレンジオキシフエニ
ル、クロマニル又はキノリルである）；(b)−
CONHR2（R2はC1−C6アルキル、アリール、ア
リールで置換されたC1−C4アルキル、（C2−C4ア
ルケニル）メチル、又は（C3−C6シクロアルキ
ル）メチルである）；及び(c)−COOR3（R3はC1−
C6アルキル、アリールで置換されたC1−C4アル
キル、α−炭素原子以外の炭素原子がヒドロキシ
で置換されたC2−C4アルキル、（C2−C4アルケニ
ル）メチル、ハロゲンで置換されたフエニル又は
アリールである）；から選んだ基である｝である］
の化合物又は医薬として適当なその酸付加塩。 ２ アリール基がフエニル又はナフチルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒが【式】（Ｙは−COR1であ り、R1が２−フリル、ベンゾジオキサン−２−
イル、クロマン−２−イル、フエニル、ｐ−フル
オロフエニル、３，４−メチレンジオキシフエニ
ル、メチル、シクロペンチル、スチリル、２−ナ
フチル又は２−キノリルである）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒが【式】（Ｙは−CONHR2 であり、R2がフエニル、シクロプロピルメチル、
ベンジル、ｎ−プロピル又はアリルである）であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｒが【式】（Ｙが−COOR3で あり、R3がエチル、イソブチル、２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル、ｐ−フルオロフエニ
ル、ベンジル又は２−メチルアリルである）であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ４−アミノ−２−［４−（２−フロイル）ピペ
ラジン−１−イル］−６，７−ジメトキシキノリ
ン及び医薬として適当なその酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ４−アミノ−２−［４−（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］−６，７−ジメトキシキノリン及び医薬とし
て適当なその酸付加塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ８ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（６，
７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ−ヒド
ロイソキノール−２−イル）キノリン及び医薬と
して適当なその酸付加塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
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