JPH02191212A - ３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤 - Google Patents
３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤Info
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- JPH02191212A JPH02191212A JP1193202A JP19320289A JPH02191212A JP H02191212 A JPH02191212 A JP H02191212A JP 1193202 A JP1193202 A JP 1193202A JP 19320289 A JP19320289 A JP 19320289A JP H02191212 A JPH02191212 A JP H02191212A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は生体内蛋白異化亢進状態にある患者にエネルギ
ーを補給するための輸液製剤に関し、更に詳しくは、（
１）外傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等、身体に
侵襲が加わった患者、（２）肝機能が低下しており、肝
のケトン体合成能が低下している患者、（３）経口摂取
が不能である患者、栄養障害（特にｐｒｏｔｅｉｎ−ｃ
ａｌｏｒｉｅ ｍａｌｎｕｔ−ｒｉＨｏｎ）のある患者
に対し、エネルギー補給と生体内蛋白異化の抑制を目的
とする輸液製剤に関するものである。
ーを補給するための輸液製剤に関し、更に詳しくは、（
１）外傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等、身体に
侵襲が加わった患者、（２）肝機能が低下しており、肝
のケトン体合成能が低下している患者、（３）経口摂取
が不能である患者、栄養障害（特にｐｒｏｔｅｉｎ−ｃ
ａｌｏｒｉｅ ｍａｌｎｕｔ−ｒｉＨｏｎ）のある患者
に対し、エネルギー補給と生体内蛋白異化の抑制を目的
とする輸液製剤に関するものである。
また、本発明の輸液製剤は、上記の状態でしばしば認め
られる代謝性アシド−シスに対するアルカリ化剤として
も有用である。
られる代謝性アシド−シスに対するアルカリ化剤として
も有用である。
本発明の輸液組成物の対象である３−ヒドロキシ酪酸は
、当初、糖尿病患者の尿より（Ｒ） −３ヒドロキシ酪
酸が発見され、病的状態で生体内に見出される無用の代
謝産物と考えられていた。
、当初、糖尿病患者の尿より（Ｒ） −３ヒドロキシ酪
酸が発見され、病的状態で生体内に見出される無用の代
謝産物と考えられていた。
また、脂肪由来のエネルギー基質としては長鎖脂肪酸に
関心が集まっていたため、本物質の生理学的意義につい
ては長い間注意が払われることがなかったのである。そ
の有用性については特開昭５８−２０１７４６に見られ
るように、その（Ｄ）一体に心筋代謝保護作用のあるこ
とが発見され、Ｌ−リジンやＬ−アルギニンの塩として
心筋代謝疾患に効果のある薬剤組成物としての用途が僅
かながら開拓されている。一方、この３−ヒドロキシ酪
酸について、近年グルコースに代わる相補的基質として
、また生体内の“カロリツクホメオスタシス（ｃａｌｏ
ｒｉｃ ｈｏ＋ｍｅｏｓｔａｓｔｓ）”の保持という意
味で、本物質のもつ注目すべき生理学的意義が明らかに
されつつある。
関心が集まっていたため、本物質の生理学的意義につい
ては長い間注意が払われることがなかったのである。そ
の有用性については特開昭５８−２０１７４６に見られ
るように、その（Ｄ）一体に心筋代謝保護作用のあるこ
とが発見され、Ｌ−リジンやＬ−アルギニンの塩として
心筋代謝疾患に効果のある薬剤組成物としての用途が僅
かながら開拓されている。一方、この３−ヒドロキシ酪
酸について、近年グルコースに代わる相補的基質として
、また生体内の“カロリツクホメオスタシス（ｃａｌｏ
ｒｉｃ ｈｏ＋ｍｅｏｓｔａｓｔｓ）”の保持という意
味で、本物質のもつ注目すべき生理学的意義が明らかに
されつつある。
エネルギー基質としての本物質の意義については、脂肪
由来のエネルギー基質であり、親水性の橿めて＆ＩＩｍ
移行性の良い物質であること、インヴイトロ（１１１ｉ
ｔｒｏ）の実験では長鎖脂肪酸やグルコースに優先して
組織で利用されることが知られており（（１）Ｆｏｒｓ
ｅｙ Ｒ，Ｇ、Ｐ、、 Ｒｅ１ｄ、 Ｋ＋ Ｂｒｏｓｎ
ａｎ Ｊ。
由来のエネルギー基質であり、親水性の橿めて＆ＩＩｍ
移行性の良い物質であること、インヴイトロ（１１１ｉ
ｔｒｏ）の実験では長鎖脂肪酸やグルコースに優先して
組織で利用されることが知られており（（１）Ｆｏｒｓ
ｅｙ Ｒ，Ｇ、Ｐ、、 Ｒｅ１ｄ、 Ｋ＋ Ｂｒｏｓｎ
ａｎ Ｊ。
Ｔ、 Ｃａｎ、 Ｊ、ｌ ｒフィジオロジカル・ファ
ーマコロジイ−（Ｐｈｙｓｉｏｌ、 Ｐｈａｒｓ＋ａｃ
ｏ１．）」６５．４０１４０６＋ １９８７ （２）
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ａ、門、、 Ｗｉｌｌｉａｓ＋ｓ
ｏｎ Ｄ、 Ｈ，＋ 「フィジオロジカル・レヴユース
（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅ−ｖｉｅｗｓ）
」６０ （１）、１４３Ｊ８７．１９８０） 、このよ
うな点から本物質は優れたエネルギー基質と考えること
ができる。
ーマコロジイ−（Ｐｈｙｓｉｏｌ、 Ｐｈａｒｓ＋ａｃ
ｏ１．）」６５．４０１４０６＋ １９８７ （２）
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ａ、門、、 Ｗｉｌｌｉａｓ＋ｓ
ｏｎ Ｄ、 Ｈ，＋ 「フィジオロジカル・レヴユース
（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅ−ｖｉｅｗｓ）
」６０ （１）、１４３Ｊ８７．１９８０） 、このよ
うな点から本物質は優れたエネルギー基質と考えること
ができる。
生体内でグルコースの補給が途絶えた場合には、本物質
は主要なエネルギー基質として利用されることが知られ
ているが、肥満患者のダイエツト（ｖｅｒｙ−１ｏｗ−
ｅｎｅｒｇｙ ｄｉｅｔｓ）を施行中に経静脈的に投与
された（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが蛋白
異化を抑制することが報告されている（（１）Ｒａｗａ
ｎ Ｇ、Ｌ、Ｓ、、 Ｓｅｍｐｌｅ Ｓ、Ｌ、Ｇ、、
ｒランセット（Ｌａｎｃｅｔ） Ｊ １．１５〜１７．
１９８３ ； （２） Ｓｈｅｒｗｉｎ ＲＳ、 Ｈ−
ｅｎｄｌｅｒ Ｒ，Ｇ、、 Ｆｅ１ｉｃ Ｐ、＋ ’
ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴエスティゲ
イション（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ ｏｒ Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ） Ｊ ５５＋ １
３８２〜１３９０．１９７５）、これは強制的にもたら
された生体内でのグルコース枯渇状態における本物質の
投与例の報告であるが、本発明者らは重度の外傷、熱傷
急性期の患者、術後等の外科的侵襲が著しい患者、肝不
全を併発している患者、経口摂取が不能となっている患
者、糖尿病性を除く代謝性アシド−シス状態の患者等が
グルコース、アミノ酸等の代謝異常を生じ、そのため経
静脈的に投与される糖、アミノ酸、脂肪等の栄養素の利
用が損なわれるために、自己の生体内蛋白の分解による
エネルギー利用を行っていること、そしてその結果、蛋
白分解により発生するアラニン、グルタミンの血中濃度
が増加し、また窒素の喪失により、血中の累積窒素平衡
が著しく負に片寄ることを確認した。かかる状態にある
患者は細胞の免疫機能が低下して重症の感染症を併発す
る場合が多い。
は主要なエネルギー基質として利用されることが知られ
ているが、肥満患者のダイエツト（ｖｅｒｙ−１ｏｗ−
ｅｎｅｒｇｙ ｄｉｅｔｓ）を施行中に経静脈的に投与
された（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが蛋白
異化を抑制することが報告されている（（１）Ｒａｗａ
ｎ Ｇ、Ｌ、Ｓ、、 Ｓｅｍｐｌｅ Ｓ、Ｌ、Ｇ、、
ｒランセット（Ｌａｎｃｅｔ） Ｊ １．１５〜１７．
１９８３ ； （２） Ｓｈｅｒｗｉｎ ＲＳ、 Ｈ−
ｅｎｄｌｅｒ Ｒ，Ｇ、、 Ｆｅ１ｉｃ Ｐ、＋ ’
ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴエスティゲ
イション（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ ｏｒ Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ） Ｊ ５５＋ １
３８２〜１３９０．１９７５）、これは強制的にもたら
された生体内でのグルコース枯渇状態における本物質の
投与例の報告であるが、本発明者らは重度の外傷、熱傷
急性期の患者、術後等の外科的侵襲が著しい患者、肝不
全を併発している患者、経口摂取が不能となっている患
者、糖尿病性を除く代謝性アシド−シス状態の患者等が
グルコース、アミノ酸等の代謝異常を生じ、そのため経
静脈的に投与される糖、アミノ酸、脂肪等の栄養素の利
用が損なわれるために、自己の生体内蛋白の分解による
エネルギー利用を行っていること、そしてその結果、蛋
白分解により発生するアラニン、グルタミンの血中濃度
が増加し、また窒素の喪失により、血中の累積窒素平衡
が著しく負に片寄ることを確認した。かかる状態にある
患者は細胞の免疫機能が低下して重症の感染症を併発す
る場合が多い。
本発明者らはかかる実情に鑑み、臨床栄養学的な観点か
ら従来の細胞外液補充液及び維持輸液がもち合わせてい
ない特性を有する輸液、即ち患者が容易にエネルギー源
として代謝することを可能とし、且つ生体内蛋白の異化
の亢進を抑制できる輸液製剤の開発を目的に鋭意検討を
行った結果、本発明に到達したものである。
ら従来の細胞外液補充液及び維持輸液がもち合わせてい
ない特性を有する輸液、即ち患者が容易にエネルギー源
として代謝することを可能とし、且つ生体内蛋白の異化
の亢進を抑制できる輸液製剤の開発を目的に鋭意検討を
行った結果、本発明に到達したものである。
即ち、本発明の第１は、（Ｒ）型の立体配置を持つ３−
ヒドロキシ酪酸もしくはその塩を少なくとも１つ含有し
てなり、体蛋白異化亢進状態にある患者にエネルギーを
補給するための輸液製剤を、本発明の第２は、上記輸液
製剤が細胞外液補充輸液又は維持輸液への添加を目的と
しで、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸ナトリ
ウム及び３−ヒドロキシ酪酸カリウムから選択される少
なくとも１種を０．５〜２モル／ｌの濃度となるように
蒸留水に溶解し、ｐＨを６〜９の範囲に調製してなる輸
液製剤を、 本発明の第３は、上記第１の輸液製剤が、無機電解質を
含有し、細胞外液補充液としてのｐＨ及び浸透圧を有す
るように１！節して直接的に静脈への投与を可能とした
輸液製剤を、更に詳しくは、３ヒドロキシ酪酸のナトリ
ウム等無機塩０．３５〜１．０重量％もしくは３−ヒド
ロキシ酪酸を０．３０〜０．８５重量％、ｐｉｔ４．５
〜８．Ｏ，浸透圧比０．７〜１．２を有するように調節
した輸液製剤を、本発明の第４は、上記第１の輸液製剤
が、糖類及び無Ｒ電解質を含有し、維持輸液としての熱
量、ｐｉｔ、浸透圧を有するように調節して直接的に静
脈への投与を可能とした輸液製剤を、更に詳しくは、３
−ヒドロキシ酪酸のナトリウム等無機塩濃度０゜２〜３
．０重量％、もしくは３−ヒドロキシ酪酸濃度０．１８
〜２．４重量％、ｐ）１４．０〜８．０、浸透圧比１．
０〜３．０に調節した輸液製剤を、本発明の第５は、上
記第１の輸液製剤が、アミノ酸もしくはアミノ酸と糖類
及び無機電解質を含有し、維持輸液としての熱量、ｐｉ
ｔ、浸透圧を有するように調節して直接的に静脈への投
与を可能とした輸液製剤を、更に詳しくは、３−ヒドロ
キシ酪酸のＬ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、及び／又
はＬ−ヒスチジン塩の濃度を１００〜８０００■／輸液
１００ ｘｄｌ、 ｐＨ５，０〜８．０、浸透圧比３〜
１３に調節した輸液製剤を、それぞれ内容とするもので
ある。
ヒドロキシ酪酸もしくはその塩を少なくとも１つ含有し
てなり、体蛋白異化亢進状態にある患者にエネルギーを
補給するための輸液製剤を、本発明の第２は、上記輸液
製剤が細胞外液補充輸液又は維持輸液への添加を目的と
しで、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸ナトリ
ウム及び３−ヒドロキシ酪酸カリウムから選択される少
なくとも１種を０．５〜２モル／ｌの濃度となるように
蒸留水に溶解し、ｐＨを６〜９の範囲に調製してなる輸
液製剤を、 本発明の第３は、上記第１の輸液製剤が、無機電解質を
含有し、細胞外液補充液としてのｐＨ及び浸透圧を有す
るように１！節して直接的に静脈への投与を可能とした
輸液製剤を、更に詳しくは、３ヒドロキシ酪酸のナトリ
ウム等無機塩０．３５〜１．０重量％もしくは３−ヒド
ロキシ酪酸を０．３０〜０．８５重量％、ｐｉｔ４．５
〜８．Ｏ，浸透圧比０．７〜１．２を有するように調節
した輸液製剤を、本発明の第４は、上記第１の輸液製剤
が、糖類及び無Ｒ電解質を含有し、維持輸液としての熱
量、ｐｉｔ、浸透圧を有するように調節して直接的に静
脈への投与を可能とした輸液製剤を、更に詳しくは、３
−ヒドロキシ酪酸のナトリウム等無機塩濃度０゜２〜３
．０重量％、もしくは３−ヒドロキシ酪酸濃度０．１８
〜２．４重量％、ｐ）１４．０〜８．０、浸透圧比１．
０〜３．０に調節した輸液製剤を、本発明の第５は、上
記第１の輸液製剤が、アミノ酸もしくはアミノ酸と糖類
及び無機電解質を含有し、維持輸液としての熱量、ｐｉ
ｔ、浸透圧を有するように調節して直接的に静脈への投
与を可能とした輸液製剤を、更に詳しくは、３−ヒドロ
キシ酪酸のＬ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、及び／又
はＬ−ヒスチジン塩の濃度を１００〜８０００■／輸液
１００ ｘｄｌ、 ｐＨ５，０〜８．０、浸透圧比３〜
１３に調節した輸液製剤を、それぞれ内容とするもので
ある。
生体内蛋白異化亢進状態にある患者としては、例えば外
傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等のため身体に侵
襲が加わった患者、肝機能が低下して肝臓のケトン合成
能が低下した。患者、経口摂取不能などのため栄養障害
（とくにｐｒｏｔｅｉｎ−ｃａｌｏ−ｒｉｅ ｍａｌｎ
ｕｔｒｉｔｉｏｎ）のある患者などが８亥当する。
傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等のため身体に侵
襲が加わった患者、肝機能が低下して肝臓のケトン合成
能が低下した。患者、経口摂取不能などのため栄養障害
（とくにｐｒｏｔｅｉｎ−ｃａｌｏ−ｒｉｅ ｍａｌｎ
ｕｔｒｉｔｉｏｎ）のある患者などが８亥当する。
本発明に用いられる３−ヒドロキシ酪酸は、３位の不斉
炭素について（Ｒ）型の立体配置を持つものがエネルギ
ー補給源として有効であるので、（Ｒ）一体又は（ＲＳ
）一体として使用することができる。３−ヒドロキシ酸
の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩の
他、Ｌ−リジン塩、Ｌ−ヒスチジン塩、Ｌ−アルギニン
塩などの塩基性アミノ酸の塩としても使用できる。特に
後者のアミノ酸塩は、アミノ酸配合輸液製剤等の他の栄
養剤と併用してエネルギー補給を行うことの多い本発明
の輸液製剤の場合には特に有用である。
炭素について（Ｒ）型の立体配置を持つものがエネルギ
ー補給源として有効であるので、（Ｒ）一体又は（ＲＳ
）一体として使用することができる。３−ヒドロキシ酸
の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩の
他、Ｌ−リジン塩、Ｌ−ヒスチジン塩、Ｌ−アルギニン
塩などの塩基性アミノ酸の塩としても使用できる。特に
後者のアミノ酸塩は、アミノ酸配合輸液製剤等の他の栄
養剤と併用してエネルギー補給を行うことの多い本発明
の輸液製剤の場合には特に有用である。
３−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩の濃度は、前述のよ
うに目的や型態によって多少異なるが、下限はエネルギ
ー源として静脈に投与して有効な３−ヒドロキシ酪酸や
浸透圧比のＵ！４節の面から、また上限は浸透圧比、ｐ
Ｈ１栄養バランスの面から適宜法められる。
うに目的や型態によって多少異なるが、下限はエネルギ
ー源として静脈に投与して有効な３−ヒドロキシ酪酸や
浸透圧比のＵ！４節の面から、また上限は浸透圧比、ｐ
Ｈ１栄養バランスの面から適宜法められる。
また先に述べた３−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩の濃
度範囲では（Ｒ）体を使用する場合と（ＲＳ）体を使用
する場合で有効なエネルギー源である（Ｒ）体の濃度が
異なるが、浸透圧比の調節上（Ｒ）体、（ＲＳ）体のい
づれを使用しても、通常、記載した濃度で使用する。従
って、（Ｒ）体の有効濃度は（ＲＳ）体を下限値で使用
した場合にもエネルギー補給の効果を示す。
度範囲では（Ｒ）体を使用する場合と（ＲＳ）体を使用
する場合で有効なエネルギー源である（Ｒ）体の濃度が
異なるが、浸透圧比の調節上（Ｒ）体、（ＲＳ）体のい
づれを使用しても、通常、記載した濃度で使用する。従
って、（Ｒ）体の有効濃度は（ＲＳ）体を下限値で使用
した場合にもエネルギー補給の効果を示す。
細胞外液補充液及び維持輸液の成分として使用する無機
電解質としては、一般にリンゲル輸液製剤及びグルコー
ス、マルトース、ソルビトール、マンニトール、キシリ
トール、各種アミノ酸配合輸液製剤に配合添加されてい
る塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩
化マグネシウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類金
属塩；リン酸二水素ナトリウム（カリウム）、リン酸水
素ナトリウム（カリウム）の如き緩衝塩等の無機電解質
が挙げられ、これらは単独又は２種以上混合して用いら
れる。
電解質としては、一般にリンゲル輸液製剤及びグルコー
ス、マルトース、ソルビトール、マンニトール、キシリ
トール、各種アミノ酸配合輸液製剤に配合添加されてい
る塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩
化マグネシウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類金
属塩；リン酸二水素ナトリウム（カリウム）、リン酸水
素ナトリウム（カリウム）の如き緩衝塩等の無機電解質
が挙げられ、これらは単独又は２種以上混合して用いら
れる。
維持輸液に使用する糖成分としては、ブドウ糖、マルト
ース、果糖の如き還元ＷＥＤ−ソルビトール、マンニト
ール、キシリトールの如き非還元糖；デキストランの如
きデンプン分解から得られる多糖類等が挙げられ、これ
らは単独又は２種以上混合して用いられる。また、アミ
ノ酸としては混合アミノ酸軸液に使用されているし一ア
ミノ酸又はその塩酸塩が挙げられる。これらは単独又は
混合して用いられる。
ース、果糖の如き還元ＷＥＤ−ソルビトール、マンニト
ール、キシリトールの如き非還元糖；デキストランの如
きデンプン分解から得られる多糖類等が挙げられ、これ
らは単独又は２種以上混合して用いられる。また、アミ
ノ酸としては混合アミノ酸軸液に使用されているし一ア
ミノ酸又はその塩酸塩が挙げられる。これらは単独又は
混合して用いられる。
輸液製剤の調製にあたって、各成分を溶解後、溶液のｐ
Ｈと浸透圧比を調整する。特に３−ヒドロキシ酪酸を使
用する場合は、それ自身酸性度が強（、水酸化ナトリウ
ムによる９Ｈ調節が必要である。
Ｈと浸透圧比を調整する。特に３−ヒドロキシ酪酸を使
用する場合は、それ自身酸性度が強（、水酸化ナトリウ
ムによる９Ｈ調節が必要である。
例えば、細胞外液補充輸液又は維持輸液への添加を目的
とする場合は、３−ヒドロキシ酪酸及び／又はその塩を
好ましくは０．５〜２上２モルの濃度となるように水に
溶解し、ｐＨを好ましくは６〜８の範囲に調整する。濃
度、ｐＨとも上記範囲外でも使用可能であるが、濃度に
ついては上記範囲内のものが取り扱いが容易であり、ま
たｐＨについては上記範囲内では別途ｐＨの矯正も不要
であるので好都合である。
とする場合は、３−ヒドロキシ酪酸及び／又はその塩を
好ましくは０．５〜２上２モルの濃度となるように水に
溶解し、ｐＨを好ましくは６〜８の範囲に調整する。濃
度、ｐＨとも上記範囲外でも使用可能であるが、濃度に
ついては上記範囲内のものが取り扱いが容易であり、ま
たｐＨについては上記範囲内では別途ｐＨの矯正も不要
であるので好都合である。
次に、本発明の輸液組成の具体例を示す。
（１）細胞外液補充液もしくは維持輸液への添加を目的
とする輸液組成 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（ＲＳ）もしくは（Ｒ）体〕 ：
５．２〜１０．４重量％ 水酸化ナトリウム二輸液ｐＨ６，０〜８．０に調節する
量 注射用ｆ留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：３〜６ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）もしくは（Ｒ
）体）：６．３〜１２．６重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐＨ： ６．０〜８．０ 浸透圧比：３〜６ 組成（Ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（Ｒ５）もしくは（Ｒ）体］ ：
１０．４〜２０．８重量％ 水酸化ナトリウム；輸液ＰＨ６，０〜９．０に調節する
量 注射用蒸留水二上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：３〜１１ 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（ＲＳ）もしくは（Ｒ）体） ：
５．２〜１０．４重量％ 水酸化ナトリウム：輸液ρ１１８．０〜９．０に調節す
る量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：３〜１１ 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（Ｒ５）もしくは（Ｒ）体〕：５
．２〜１０゜４重量％ 水酸化ナトリウム二輸液ｐＨ６，０〜９．０に調節する
量 注射用蒸留水二上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：６〜１１ 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（Ｒ５）もしくは（ｌ
？）体）：１２．６〜２５．２重量％注射用蒸留水：上
記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐ）ｌ ： ６．０〜９．０ 浸透圧比＝３〜１１ 組成（ｇ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）もしくは（Ｒ
）体）：６．３〜１２．６重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐＨ： ８． Ｏ〜９．０ 浸透圧比：３〜１１ 組成（ｈ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（Ｒ５）もしくは（Ｒ
）体）：６．３〜１２．６重量％ 注射用蒸留水二上記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐＨｒ６．０−ａ。
とする輸液組成 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（ＲＳ）もしくは（Ｒ）体〕 ：
５．２〜１０．４重量％ 水酸化ナトリウム二輸液ｐＨ６，０〜８．０に調節する
量 注射用ｆ留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：３〜６ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）もしくは（Ｒ
）体）：６．３〜１２．６重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐＨ： ６．０〜８．０ 浸透圧比：３〜６ 組成（Ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（Ｒ５）もしくは（Ｒ）体］ ：
１０．４〜２０．８重量％ 水酸化ナトリウム；輸液ＰＨ６，０〜９．０に調節する
量 注射用蒸留水二上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：３〜１１ 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（ＲＳ）もしくは（Ｒ）体） ：
５．２〜１０．４重量％ 水酸化ナトリウム：輸液ρ１１８．０〜９．０に調節す
る量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：３〜１１ 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（Ｒ５）もしくは（Ｒ）体〕：５
．２〜１０゜４重量％ 水酸化ナトリウム二輸液ｐＨ６，０〜９．０に調節する
量 注射用蒸留水二上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比：６〜１１ 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（Ｒ５）もしくは（ｌ
？）体）：１２．６〜２５．２重量％注射用蒸留水：上
記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐ）ｌ ： ６．０〜９．０ 浸透圧比＝３〜１１ 組成（ｇ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）もしくは（Ｒ
）体）：６．３〜１２．６重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐＨ： ８． Ｏ〜９．０ 浸透圧比：３〜１１ 組成（ｈ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（Ｒ５）もしくは（Ｒ
）体）：６．３〜１２．６重量％ 注射用蒸留水二上記の濃度となるよう稀釈に要する量 ｐＨｒ６．０−ａ。
浸透圧比＝３〜１１
（２）細胞外液補充液としての輸液製剤組成（ａ）：
３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム
０．３５〜１．０重量％
塩化ナトリウム ０．４１〜０．６重量％塩化
カリウム ０．０３重■％塩化カルシウム
０．０２重量％注射用蒸留水に稀釈溶解 ｐＨ： ４．５〜８．０ 浸透圧比：０．７〜１．２ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸 ０．３０〜０．８５重量％水酸
化ナトリウム 溶液の９Ｈが設定したｐｉとなる量 塩化ナトリウム ０．４１〜０．６重量％塩化カ
リウム ０．０３重量％塩化カルシウム
０．０２重量％注射用蒸留水に稀釈溶解 ｐＨ： ４．５〜８．０ 浸透圧比８０．７〜１．２ （３）維持輸液用基本液としての輸液製剤組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）体又は（Ｒ）
０．２〜０．６重量％ Ｉ！ｉ質 ２．０〜５．０重量％塩
化ナトリウム ０．０９重量％塩化カリウム
０．１４９重量％ｐＨ： ４． Ｏ〜８．０ 浸透圧比＝１．０〜１．６ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（Ｒ５）又は（１１）体〕０．１
８〜０．５重量％ 糖質 ２．０〜５．０重量％塩化ナ
トリウム ０．０９重量％体〕 塩化カリウム ０．１４９重量％水酸化ナト
リウム 溶液のｐＨが設定したｐＨとなる量 ｐＨ： ４． Ｏ〜８．０ 浸透圧比：１．０〜１．６ 組成（Ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムＣ（１？ｓ）又は（＋？
）体〕０．６〜３．０重量％ 糖質 ２．０〜５．０重量％塩化ナ
トリウム ０．０９重量％塩化カリウム
０．１４９重量％ｐＨ： ４． Ｏ〜８．０ 浸透圧比：１．０〜３．０ 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）又は（Ｒ）体
３０．２〜０．６重量％ 糖質 ２．０〜５．０重量％塩化ナ
トリウム ０．０９重量％塩化カリウム
０．１４９重量％ｐＨ： ４．０〜８．０ 浸透圧比＝１．６〜３．０ 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（ＲＳ）又は（Ｒ）体〕０．５〜
２．４重量％ ｌ１ｌｉ ２．０〜５．０重量％
塩化ナトリウム ０．０９重置％塩化カリウム
０．１４９重量％水酸化ナトリウム 溶
液のｐｉが設定したｐＨとなる量 ｐＨ７４，０〜Ｂ、０ 浸透圧比：１．０〜３．０ 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸［（Ｒ５）又は（Ｒ）体］糖質 塩化ナトリウム 塩化カリウム 水酸化ナトリウム ｐＨ： ０．１８〜２．４重量％ ２．０〜５．０重量％ ０．０９重量％ ０、１４９重量％ 溶液のｐＨが設定したｐＨとな る量 ４．０〜８．０ 浸透圧比：１．６〜３，０ 上記各輸液の成分組成はあくまで配合組成例であり、各
成分の成分組成はこれらに限定されるものではない。
カリウム ０．０３重■％塩化カルシウム
０．０２重量％注射用蒸留水に稀釈溶解 ｐＨ： ４．５〜８．０ 浸透圧比：０．７〜１．２ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸 ０．３０〜０．８５重量％水酸
化ナトリウム 溶液の９Ｈが設定したｐｉとなる量 塩化ナトリウム ０．４１〜０．６重量％塩化カ
リウム ０．０３重量％塩化カルシウム
０．０２重量％注射用蒸留水に稀釈溶解 ｐＨ： ４．５〜８．０ 浸透圧比８０．７〜１．２ （３）維持輸液用基本液としての輸液製剤組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）体又は（Ｒ）
０．２〜０．６重量％ Ｉ！ｉ質 ２．０〜５．０重量％塩
化ナトリウム ０．０９重量％塩化カリウム
０．１４９重量％ｐＨ： ４． Ｏ〜８．０ 浸透圧比＝１．０〜１．６ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（Ｒ５）又は（１１）体〕０．１
８〜０．５重量％ 糖質 ２．０〜５．０重量％塩化ナ
トリウム ０．０９重量％体〕 塩化カリウム ０．１４９重量％水酸化ナト
リウム 溶液のｐＨが設定したｐＨとなる量 ｐＨ： ４． Ｏ〜８．０ 浸透圧比：１．０〜１．６ 組成（Ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムＣ（１？ｓ）又は（＋？
）体〕０．６〜３．０重量％ 糖質 ２．０〜５．０重量％塩化ナ
トリウム ０．０９重量％塩化カリウム
０．１４９重量％ｐＨ： ４． Ｏ〜８．０ 浸透圧比：１．０〜３．０ 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（（ＲＳ）又は（Ｒ）体
３０．２〜０．６重量％ 糖質 ２．０〜５．０重量％塩化ナ
トリウム ０．０９重量％塩化カリウム
０．１４９重量％ｐＨ： ４．０〜８．０ 浸透圧比＝１．６〜３．０ 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸（（ＲＳ）又は（Ｒ）体〕０．５〜
２．４重量％ ｌ１ｌｉ ２．０〜５．０重量％
塩化ナトリウム ０．０９重置％塩化カリウム
０．１４９重量％水酸化ナトリウム 溶
液のｐｉが設定したｐＨとなる量 ｐＨ７４，０〜Ｂ、０ 浸透圧比：１．０〜３．０ 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸［（Ｒ５）又は（Ｒ）体］糖質 塩化ナトリウム 塩化カリウム 水酸化ナトリウム ｐＨ： ０．１８〜２．４重量％ ２．０〜５．０重量％ ０．０９重量％ ０、１４９重量％ 溶液のｐＨが設定したｐＨとな る量 ４．０〜８．０ 浸透圧比：１．６〜３，０ 上記各輸液の成分組成はあくまで配合組成例であり、各
成分の成分組成はこれらに限定されるものではない。
（４）アミノ酸輸液用輸液製剤
１ｇ（輸液１００ｄ当たり）
Ｌ−イソロイシン ５００〜９５０Ｌ−ロイシ
ン ４００〜１５００Ｌ−メチオニン
２００〜１２００Ｌ−フェニルアラニン
１００〜１３００Ｌ−トレオニン １００〜
１００Ｌ−トリプトファン ５０〜３００Ｌ
−バリン ２００〜９００Ｌ−システィン
１Ｏ−１５ＯＬ−チロシン
３０〜 ７０Ｌ−ヒスチジン ２４０〜
８００Ｌ−アラニン ４５０〜９００Ｌ−
アスパラギン酸 ５０〜４００Ｌ−グルタミン
酸 ５０〜７００Ｌ−プロリン
２００〜１１００Ｌ−セリン ２０
０〜５００アミノ酢酸 ５００〜１９０
０Ｌ−リジン・３−ヒドロキシ酪酸塩 １００〜８０００ Ｌ−アルギニン・３−ヒドロキシ酪酸塩１００〜８００
０ 尚、アミノ酸の各個の成分は、目的に応じて随意に省略
することができる。
ン ４００〜１５００Ｌ−メチオニン
２００〜１２００Ｌ−フェニルアラニン
１００〜１３００Ｌ−トレオニン １００〜
１００Ｌ−トリプトファン ５０〜３００Ｌ
−バリン ２００〜９００Ｌ−システィン
１Ｏ−１５ＯＬ−チロシン
３０〜 ７０Ｌ−ヒスチジン ２４０〜
８００Ｌ−アラニン ４５０〜９００Ｌ−
アスパラギン酸 ５０〜４００Ｌ−グルタミン
酸 ５０〜７００Ｌ−プロリン
２００〜１１００Ｌ−セリン ２０
０〜５００アミノ酢酸 ５００〜１９０
０Ｌ−リジン・３−ヒドロキシ酪酸塩 １００〜８０００ Ｌ−アルギニン・３−ヒドロキシ酪酸塩１００〜８００
０ 尚、アミノ酸の各個の成分は、目的に応じて随意に省略
することができる。
このようにして各成分を配合し調製した輸液用組成物は
バイアル瓶もしくは本輸液に対して不活性なプラスチッ
ク容器に充填された後、充填口を密封され、蒸気により
容器ごと加熱滅菌される。
バイアル瓶もしくは本輸液に対して不活性なプラスチッ
ク容器に充填された後、充填口を密封され、蒸気により
容器ごと加熱滅菌される。
上記の輸液製剤の患者への用法は、例えば次のように行
われる。
われる。
輸液製剤の用法の第１は、１日８０〜３００ｄを少なく
とも注射用蒸留水もしくは既存の細胞外液補充液又は維
持輸液で等量販上に稀釈した後、３−ヒドロキシ酪酸と
しての添加量が１時間１００ミリ等量を趙えない量の点
滴静注をする。用法の第２は、１回５００〜１０００ｄ
を１時間当たり５０〜１０００ｄの投与速度で点滴静注
をする。
とも注射用蒸留水もしくは既存の細胞外液補充液又は維
持輸液で等量販上に稀釈した後、３−ヒドロキシ酪酸と
しての添加量が１時間１００ミリ等量を趙えない量の点
滴静注をする。用法の第２は、１回５００〜１０００ｄ
を１時間当たり５０〜１０００ｄの投与速度で点滴静注
をする。
用法の第３は、１回５００〜１０００ｄをブドウ糖とし
て１時間当たり０．５ｇ／ｋｇ体重以下になるような投
与速度で点滴静注をする。また熱量的には、中心静脈よ
り投与する高カロリー投与の場合は２０００〜２８００
ｃａｌ ＜らいに、また末梢静脈から投与物場合は１
０００ｃａｌ＜らいになるように使用量を調節する。但
し、これらの輸液製剤の投与量並びに投与速度は、患者
の病態によって適宜調節がなされるべきであることは云
うまでもない。
て１時間当たり０．５ｇ／ｋｇ体重以下になるような投
与速度で点滴静注をする。また熱量的には、中心静脈よ
り投与する高カロリー投与の場合は２０００〜２８００
ｃａｌ ＜らいに、また末梢静脈から投与物場合は１
０００ｃａｌ＜らいになるように使用量を調節する。但
し、これらの輸液製剤の投与量並びに投与速度は、患者
の病態によって適宜調節がなされるべきであることは云
うまでもない。
尚、本発明の輸液製剤は、グルコース等の１！類の利用
障害が生じ、生体内蛋白の分解によりエネルギーを得て
いる患者に投与する場合が多いので、アミノ酸等の他の
栄＃荊と併用したり、また患者の症状によっては糖類と
併用したりすることにより、患者の回復を一層効果的に
することができる。
障害が生じ、生体内蛋白の分解によりエネルギーを得て
いる患者に投与する場合が多いので、アミノ酸等の他の
栄＃荊と併用したり、また患者の症状によっては糖類と
併用したりすることにより、患者の回復を一層効果的に
することができる。
〔実施例〕
以下、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに制限されないことは勿論である。
本発明はこれらに制限されないことは勿論である。
実施例１
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ醋酸１モルを注射用蒸留水１
００−に溶解復水酸化ナトリウム溶液の満願によりｐＨ
＞８．０になるまで中和を行い、更に蒸留水を加え全量
を１ｊ！とした。これを１２容量のプラスチック容器に
充填後、充填口を密封し、蒸気により１１０℃２時間加
熱処理による滅菌を実施した。得られた組成液のｐｌは
８．０、浸透圧比は６であった０次に、上記組成液２５
０ｄに注射用蒸留水を加え全量が１２になるように稀釈
し、プラスチック容器に充填後同様の操作で滅菌を行い
、輸液を調製した。
００−に溶解復水酸化ナトリウム溶液の満願によりｐＨ
＞８．０になるまで中和を行い、更に蒸留水を加え全量
を１ｊ！とした。これを１２容量のプラスチック容器に
充填後、充填口を密封し、蒸気により１１０℃２時間加
熱処理による滅菌を実施した。得られた組成液のｐｌは
８．０、浸透圧比は６であった０次に、上記組成液２５
０ｄに注射用蒸留水を加え全量が１２になるように稀釈
し、プラスチック容器に充填後同様の操作で滅菌を行い
、輸液を調製した。
実施例２
下記の如＜、’（ＲＳ）−３−ヒドロキシ醋酸ナトリウ
ム及び無機電解質を含有する細胞外液補充液組成をもつ
輸液を調製した。
ム及び無機電解質を含有する細胞外液補充液組成をもつ
輸液を調製した。
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム ９．７０
ｇ塩化ナトリウム ４．１ｇ塩化カリ
ウム ３．０ｇ塩化カルシウム
２．０ｇ上記成分を注射用蒸留水によ
り稀釈溶解し全量をＢとした。得られた組成液のｐＨは
７，２、浸透圧比は１であった。なお電解質組成は次の
通りであった。
ｇ塩化ナトリウム ４．１ｇ塩化カリ
ウム ３．０ｇ塩化カルシウム
２．０ｇ上記成分を注射用蒸留水によ
り稀釈溶解し全量をＢとした。得られた組成液のｐＨは
７，２、浸透圧比は１であった。なお電解質組成は次の
通りであった。
Ｎａ” １５４ミリ当量／ｌＫ°
４ 〃 Ｃａ−３〃 Ｃ１−７７ ＣＨｉＣ）ｌｃＩｈｃＯｏ −７７ Ｈ 上記組成液を１１容量のプラスチック容器に充填後、充
填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌を実施
した。
４ 〃 Ｃａ−３〃 Ｃ１−７７ ＣＨｉＣ）ｌｃＩｈｃＯｏ −７７ Ｈ 上記組成液を１１容量のプラスチック容器に充填後、充
填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌を実施
した。
実施例３
下記の如く、（ＲＳ）’−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ム、ブドウ糖及び無機電解質を含有する維持輸液を調製
した。
ム、ブドウ糖及び無機電解質を含有する維持輸液を調製
した。
ブドウＷ ４３ ｇ（ＲＳ
）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム４．４１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ塩化カリウ
ム １．４９ ｇ水酸化ナトリウ
ム ｐＨ７，０になるよう添加上記成分を注射用
蒸留水により稀釈溶解し全量を１！とした。得られた組
成液のｐＨは７．０、浸透圧比は１．３であった。なお
電解質組成は次の通りであった。
）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム４．４１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ塩化カリウ
ム １．４９ ｇ水酸化ナトリウ
ム ｐＨ７，０になるよう添加上記成分を注射用
蒸留水により稀釈溶解し全量を１！とした。得られた組
成液のｐＨは７．０、浸透圧比は１．３であった。なお
電解質組成は次の通りであった。
Ｎａ” ５０ミリ当Ｉ／ｌＫ・
２０ 〃 ＣＦ！−３５ ＣＨ，ＣＨＣＨＸＣＯＯ−３５ Ｈ 実施例４ 下記の如（、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸及び無機電解
質を含有する細胞外液補充液組成をもつ輸液を調製した
。
２０ 〃 ＣＦ！−３５ ＣＨ，ＣＨＣＨＸＣＯＯ−３５ Ｈ 実施例４ 下記の如（、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸及び無機電解
質を含有する細胞外液補充液組成をもつ輸液を調製した
。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸 ３，５ｇ塩化ナトリ
ウム ６．０ｇ塩化カリウム
３．０ｇ塩化カルシウム
２．０ｇ水酸化ナトリウム ｐ）１７．０に
１１節以上の成分を注射用蒸留水により稀釈溶解し全量
を１１とした。得られた組成液の浸透圧比はｌであった
。
ウム ６．０ｇ塩化カリウム
３．０ｇ塩化カルシウム
２．０ｇ水酸化ナトリウム ｐ）１７．０に
１１節以上の成分を注射用蒸留水により稀釈溶解し全量
を１１とした。得られた組成液の浸透圧比はｌであった
。
Ｎａ”
Ｃａ″ｌ＊
ＣＩ！、−
また電解質組成は下記の通りであった。
１３０ミリ当量／１
４ 〃
１０９ ＃
ＣＨｓＣｌ（ＣＨｍＣＯＯ−
Ｎ
上記組成液をＩＩ！、容量のプラスチ・ツク容器に充填
後、充填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌
を実施した。
後、充填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌
を実施した。
実施例５
下記の如く、（Ｒ）−３−ヒドロキシ醋酸カリウム及び
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する高カ
ロリー維持輸液を調製した。維持軸ｆｉ７００Ｉｌ中の
組成は下記の通りとした。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する高カ
ロリー維持輸液を調製した。維持軸ｆｉ７００Ｉｌ中の
組成は下記の通りとした。
ブドウ＠ １７５ｇ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸カリウム ３．１ ｇ（Ｒ
）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム１．８ｇ硫酸マグネ
シウム（７水塩） １．２４ｇリン酸二水素カリ
ウム ０．６６ ｇ硫酸亜鉛（７水塩）
０．００３ ｇグルコン酸カリウム
１．１９ ｇ上記維持輸液の主な電解質組成は
下記の通りであった。
）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム１．８ｇ硫酸マグネ
シウム（７水塩） １．２４ｇリン酸二水素カリ
ウム ０．６６ ｇ硫酸亜鉛（７水塩）
０．００３ ｇグルコン酸カリウム
１．１９ ｇ上記維持輸液の主な電解質組成は
下記の通りであった。
Ｎａ’
に３
Ｍｇ’
ＣＨユＣＨＣＨｇＣＯＯ−
Ｈ
実施例６
以下に示す如く、３−ヒドロキシ酪酸のＬ−リジン塩と
３−ヒドロキシ酪酸のＬ−アルギニン塩を含むアミノ酸
配合輸液を調整した。
３−ヒドロキシ酪酸のＬ−アルギニン塩を含むアミノ酸
配合輸液を調整した。
即ち、Ｌ−イソロイシン８００■、 Ｌ−ロイシン１４
００■、Ｌ−リジン（３−ヒドロキシ酪酸塩）１５００
■、Ｌ−メチオニン４００■、Ｌ−フェニルアラニン５
００■、Ｌ−トレオニン４００ｗ。
００■、Ｌ−リジン（３−ヒドロキシ酪酸塩）１５００
■、Ｌ−メチオニン４００■、Ｌ−フェニルアラニン５
００■、Ｌ−トレオニン４００ｗ。
Ｌ−トリプトファン２００■、Ｌ−バリン８００■、Ｌ
−システィン１００■、Ｌ−チロシン５０■、Ｌ−アル
ギニン（３−ヒドロキシ酪酸塩）２０００■、２０ミリ
当量／１ ４１．５＃ Ｌ−ヒスチジン３００■、Ｌ−アラニン４５０■、Ｌ−
アスパラギン酸１００■、Ｌ−グルタミン酸４００■、
Ｌ−プロリン３００ｍｇ、Ｌ−セリン３００■を１００
−の蒸留水に溶解し滅菌した。
−システィン１００■、Ｌ−チロシン５０■、Ｌ−アル
ギニン（３−ヒドロキシ酪酸塩）２０００■、２０ミリ
当量／１ ４１．５＃ Ｌ−ヒスチジン３００■、Ｌ−アラニン４５０■、Ｌ−
アスパラギン酸１００■、Ｌ−グルタミン酸４００■、
Ｌ−プロリン３００ｍｇ、Ｌ−セリン３００■を１００
−の蒸留水に溶解し滅菌した。
尚、本組成液のｐｕ及び浸透圧比は下記の通りであった
。
。
ｐｔｔ ： ７．０
浸透圧比：４
応用例１
実施例１により調製した輸液製剤を熱傷急性期の男性患
者（受傷部位は胸部前面を中心に総熱傷面積３３％のう
ち■度１３％）に対して、中心静脈路より２５マイクロ
モル／ｋｇ１分の速度になるように３時間投与を行った
。その結果を第１図乃至第３図に示す。
者（受傷部位は胸部前面を中心に総熱傷面積３３％のう
ち■度１３％）に対して、中心静脈路より２５マイクロ
モル／ｋｇ１分の速度になるように３時間投与を行った
。その結果を第１図乃至第３図に示す。
第１図はバーン・インデックス（Ｂｕｒｎ Ｉｎｄｅｘ
）２０以上の熱傷患者の受傷後１週間の累積窒素平衡を
プロットしたものであるが、自己蛋白の異化による受傷
早期の窒素の喪失が無視できないほど大きいことを示し
ている。この時、末梢組織からの蛋白質の異化が、主と
して糖原性アミノ酸であるアラニンとして流出している
ことが知られている。
）２０以上の熱傷患者の受傷後１週間の累積窒素平衡を
プロットしたものであるが、自己蛋白の異化による受傷
早期の窒素の喪失が無視できないほど大きいことを示し
ている。この時、末梢組織からの蛋白質の異化が、主と
して糖原性アミノ酸であるアラニンとして流出している
ことが知られている。
第２図は（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸の注入にともな
い、総アミノ酸、遊離脂肪酸の血中濃度が明らかに低下
していることを示している。
い、総アミノ酸、遊離脂肪酸の血中濃度が明らかに低下
していることを示している。
第３図は（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸の注入前後のア
ラニン血中濃度とフラックス（ｆｌｕｘ）を示している
が、注入にともないアラニン濃度が著しく減少している
ことを示している。血中のアミノ酸の中でも特に自己蛋
白の異化と関係の深いアラニンが減少していることは、
栄養投与が困難なこのような熱傷急性期に投与された（
ＲＳ）−３ヒドロキシ酪酸が、自己蛋白節約の効果を果
たしていることを示すものである。
ラニン血中濃度とフラックス（ｆｌｕｘ）を示している
が、注入にともないアラニン濃度が著しく減少している
ことを示している。血中のアミノ酸の中でも特に自己蛋
白の異化と関係の深いアラニンが減少していることは、
栄養投与が困難なこのような熱傷急性期に投与された（
ＲＳ）−３ヒドロキシ酪酸が、自己蛋白節約の効果を果
たしていることを示すものである。
応用例２
グルコースを含む維持輸液製剤に（ＲＳ）−３−ヒドロ
キシ酪酸ナトリウムを重度外傷患者４名に投与した場合
、どのような代謝上の変化が生ずるかを検討した。
キシ酪酸ナトリウムを重度外傷患者４名に投与した場合
、どのような代謝上の変化が生ずるかを検討した。
試験の方法はハイカリツク２号＠（テルモ）製１００ｄ
とプロチアミン１２０（田辺製薬）製２００ｍ１を基本
輸液として、（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム
を注射用蒸留水に熔解した実施例１記載の溶液を添加し
た後、（ＲＳ） −３ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与
速度が２５マイクロモル／ｋｇ／分となるように３時間
投与を行い、血中の３−ヒドロキシ醋酸濃度、大腿動静
脈較差、血糖、アラニン濃度を経時的に測定した。投与
はいずれも受傷３日後に行った。結果を第１表に示す。
とプロチアミン１２０（田辺製薬）製２００ｍ１を基本
輸液として、（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム
を注射用蒸留水に熔解した実施例１記載の溶液を添加し
た後、（ＲＳ） −３ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与
速度が２５マイクロモル／ｋｇ／分となるように３時間
投与を行い、血中の３−ヒドロキシ醋酸濃度、大腿動静
脈較差、血糖、アラニン濃度を経時的に測定した。投与
はいずれも受傷３日後に行った。結果を第１表に示す。
上記第１表の結果から、（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸
ナトリウムをグルコースと同時添加してもその血中濃度
は増加すること、大腿動静脈較差は増大し投与した（Ｒ
Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムは末梢下肢組織で
消費されていること、血中のアラニン濃度は（ＲＳ）−
３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与にともない有意に
減少していることが認められた。即ち、これらは自己生
体内蛋白の節約の効果を示すものである。
ナトリウムをグルコースと同時添加してもその血中濃度
は増加すること、大腿動静脈較差は増大し投与した（Ｒ
Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムは末梢下肢組織で
消費されていること、血中のアラニン濃度は（ＲＳ）−
３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与にともない有意に
減少していることが認められた。即ち、これらは自己生
体内蛋白の節約の効果を示すものである。
応用例３
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが（Ｒ５）−３
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムと比べ、より大きな効果を
有するか否かにつき試験を行った。
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムと比べ、より大きな効果を
有するか否かにつき試験を行った。
試験の方法としては、出血性シラツクラフトを用いて（
Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び（ＲＳ）−３
−ヒドロキシ酪酸を含有する細胞外液補充輸液の投与効
果を乳酸加リンゲルと比較した。
Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び（ＲＳ）−３
−ヒドロキシ酪酸を含有する細胞外液補充輸液の投与効
果を乳酸加リンゲルと比較した。
（１）出血性シラツクラットモデルの作製頚動脈にカニ
ニレ−シラン（ｃａｎｎｎｌａｔｉｏｎ） Ｌ／て、リ
ザーブド・ボトル（Ｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｂｏｔｔｌｅ）
法にて血圧を４０腫ｎｇに保持した。所期の脱血時間は
１０分とした。ショック持続時間は３０分とし、１０分
ごとにｌｃｃずつ採血した。
ニレ−シラン（ｃａｎｎｎｌａｔｉｏｎ） Ｌ／て、リ
ザーブド・ボトル（Ｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｂｏｔｔｌｅ）
法にて血圧を４０腫ｎｇに保持した。所期の脱血時間は
１０分とした。ショック持続時間は３０分とし、１０分
ごとにｌｃｃずつ採血した。
（２）（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び（Ｒ
Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する細胞外
液補充輸液の作製 電解質組成を塩化ナトリウム０．４１重量％、塩化カリ
ウム０．０３重量％、塩化カルシウム０．０２重量％と
じ、（Ｒ）及び（ＲＳ）の３ニヒドロキシ酪酸ナトリウ
ムがそれぞれ０．９６重量％となるような輸液組成とし
た。
Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する細胞外
液補充輸液の作製 電解質組成を塩化ナトリウム０．４１重量％、塩化カリ
ウム０．０３重量％、塩化カルシウム０．０２重量％と
じ、（Ｒ）及び（ＲＳ）の３ニヒドロキシ酪酸ナトリウ
ムがそれぞれ０．９６重量％となるような輸液組成とし
た。
コントロールとして、乳酸ナトリウムを含有する下記の
組成からなる細胞外液補充輸液を作製した。
組成からなる細胞外液補充輸液を作製した。
塩化ナトリウム０．４１重量％、塩化カリウム０゜０３
重量％、塩化カルシウム０．０２重量％、乳酸ナトリウ
ム０．８６３重量％ これらの細胞外液補充輸液のラットへの注入は脱血開始
直後より行い、各々１５マイクロモル／ｋｇ／分の投与
速度で３０分間投与を行った。３０分までの採血した血
液中の総ケトン体濃度を第２表に、アラニンの濃度を第
３表に示す。
重量％、塩化カルシウム０．０２重量％、乳酸ナトリウ
ム０．８６３重量％ これらの細胞外液補充輸液のラットへの注入は脱血開始
直後より行い、各々１５マイクロモル／ｋｇ／分の投与
速度で３０分間投与を行った。３０分までの採血した血
液中の総ケトン体濃度を第２表に、アラニンの濃度を第
３表に示す。
第
表
（マイクロモル／ｌ）
第
表
（マイクロモル／ｊ２）
上記第２表、第３表から下記の点が明らかとなつた；
１）乳酸ナトリウム群に比べ、（Ｒ）群、（Ｒ５）群で
は血中の総ケトン体濃度は上昇し、特に（Ｒ）群の方が
（ＲＳ）群より有意に高い値を示す。
は血中の総ケトン体濃度は上昇し、特に（Ｒ）群の方が
（ＲＳ）群より有意に高い値を示す。
ｉｉ）血中アラニン濃度は乳酸ナトリウム群に比べ、（
Ｒ）群、（ＲＳ）群はショックの進行にともなう濃度上
昇の抑制が認められるが、特に（Ｒ）群の方が（ＲＳ）
群より有意な抑制が認められる ｎｌ）（Ｒ）群は（ＲＳ）群に比べ、血中アラニン濃度
は有意に抑制されており、ラットのショック進行時に蛋
白の節約効果がより顕著である。
Ｒ）群、（ＲＳ）群はショックの進行にともなう濃度上
昇の抑制が認められるが、特に（Ｒ）群の方が（ＲＳ）
群より有意な抑制が認められる ｎｌ）（Ｒ）群は（ＲＳ）群に比べ、血中アラニン濃度
は有意に抑制されており、ラットのショック進行時に蛋
白の節約効果がより顕著である。
応用例４
６３才の女性の肺炎患者の栄養管理において実施例５に
おいて調製した高カロリー用基本輸液（Ａ液）と実施例
６において調製したアミノ酸配合輸液（Ｂ液）を試験し
た。
おいて調製した高カロリー用基本輸液（Ａ液）と実施例
６において調製したアミノ酸配合輸液（Ｂ液）を試験し
た。
対照として、高カロリー用基本輸液として市販のハイカ
リンク２号＠（テルモ製）及びアミノ酸配合輸液として
市販のアミバレン０（大塚製薬製）を用いた。投与は第
４表のプロトコールで行ない、この間抗生剤投与は変更
しなかった。
リンク２号＠（テルモ製）及びアミノ酸配合輸液として
市販のアミバレン０（大塚製薬製）を用いた。投与は第
４表のプロトコールで行ない、この間抗生剤投与は変更
しなかった。
投与の結果、患者の尿中の窒素排泄量は第４図に示した
ように、Ａ液、Ｂ液を用いた３日間で顕著に減少し、全
身的な感染にともなう体蛋白異化を抑制する効果が認め
られた。以後、尿中の窒素排泄量は減少に転じ、患者の
全身状態の改善に寄与したと考えられる。
ように、Ａ液、Ｂ液を用いた３日間で顕著に減少し、全
身的な感染にともなう体蛋白異化を抑制する効果が認め
られた。以後、尿中の窒素排泄量は減少に転じ、患者の
全身状態の改善に寄与したと考えられる。
以上の通り、（Ｒ）型の立体配置を持つ３−ヒドロキシ
酪酸もしくはその塩は顕著な自己蛋白異化の抑制効果を
示す０本発明の輸液製剤を上記記載の患者らに適用する
ことにより、これらの患者の体力維持及び免疫機能の改
善に大きな効果をもたらすものである。
酪酸もしくはその塩は顕著な自己蛋白異化の抑制効果を
示す０本発明の輸液製剤を上記記載の患者らに適用する
ことにより、これらの患者の体力維持及び免疫機能の改
善に大きな効果をもたらすものである。
本発明の輸液製剤は、これまでに輸液製剤としての検討
が行われたことのない全く新しい輸液製剤であり、生理
学的見地又は栄養学的見地から見て掻めて酒漬の高い発
明である。
が行われたことのない全く新しい輸液製剤であり、生理
学的見地又は栄養学的見地から見て掻めて酒漬の高い発
明である。
第１図は広範囲熱傷例における受傷後１週間の累積窒素
平衡を示すグラフ、第２図は静脈血中のグルコース、ア
ミノ酸、ＮＥＦＡ濃度の経時的変化を示すグラフ、第３
図はアラニンの血中濃度の経時的変化を示すグラフ、第
４図は尿中総窒素、尿素窒素排泄量の推移を示すグラフ
である。 特許出願人 鐘淵化学工業株式会社 第４ 図
平衡を示すグラフ、第２図は静脈血中のグルコース、ア
ミノ酸、ＮＥＦＡ濃度の経時的変化を示すグラフ、第３
図はアラニンの血中濃度の経時的変化を示すグラフ、第
４図は尿中総窒素、尿素窒素排泄量の推移を示すグラフ
である。 特許出願人 鐘淵化学工業株式会社 第４ 図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（Ｒ）型の立体配置を持つ３−ヒドロキシ酪酸もし
くはその塩を少なくとも１つ含有してなり、生体内蛋白
異化亢進状態にある患者にエネルギーを補給するための
輸液製剤。 ２、３−ヒドロキシ酪酸塩が３−ヒドロキシ酪酸ナトリ
ウム、３−ヒドロキシ酪酸カリウム、３−ヒドロキシ酪
酸のＬ−リジン塩、３−ヒドロキシ酪酸のＬ−ヒスチジ
ン塩もしくは３−ヒドロキシ酪酸のＬ−アルギニン塩で
ある請求項１記載の輸液製剤。 ３、（Ｒ）型の立体配置を持つ３−ヒドロキシ酪酸もし
くはその塩が、（ＲＳ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくは
その塩又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩
として与えられる請求項１又は２記載の輸液製剤。 ４、請求項１乃至３記載の輸液製剤が、細胞外液補充輸
液又は維持輸液への添加を目的として、３−ヒドロキシ
酪酸、３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び３−ヒドロキ
シ酪酸カリウムから選択される少なくとも１種を０．５
〜２モル／ｌの濃度となるように蒸留水に溶解し、ｐＨ
を６〜８の範囲に調製してなる輸液製剤。 ５、請求項１乃至３記載の輸液製剤が、無機電解質を含
有し、細胞外液補充液としてのｐＨ及び浸透圧を有する
ように調節して直接的に静脈への投与を可能とした輸液
製剤。 ６、請求項１乃至３記載の輸液製剤が、糖類及び無機電
解質を含有し、維持輸液としての熱量、ｐＨ、浸透圧を
有するように調節して直接的に静脈への投与を可能とし
た輸液製剤。 ７、請求項１乃至３記載の輸液製剤が、アミノ酸もしく
はアミノ酸と糖類及び無機電解質を含有し、維持輸液と
しての熱量、ｐＨ、浸透圧を有するように調節して直接
的に静脈への投与を可能とした輸液製剤。 ８、無機電解質が塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化
カルシウム及び塩化マグネシウムからなるアルカリもし
くはアルカリ土類金属塩、及びリン酸−水素ナトリウム
（カリウム）、リン酸二水素ナトリウム（カリウム）か
らなる緩衝塩から選択される少なくとも１種である請求
項５乃至７記載の輸液製剤。 ９、糖類がブドウ糖、マルトース及び果糖からなる還元
糖、Ｄ−ソルビトール、マンニトール及びキシリトール
からなる非還元糖、及びデキストランのようなデンプン
分解から得られる多糖体から選択される少なくとも１種
である請求項６又は７記載の輸液製剤。 １０、アミノ酸がＬ−アミノ酸である請求項７記載の輸
液製剤。 １１、生体内蛋白異化亢進状態にある患者が、身体に侵
襲が加わった患者、肝機能が低下した患者、経口摂取不
能の患者もしくは栄養障害のある患者である請求項１記
載の輸液製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-185725 | 1988-07-26 | ||
| JP18572588 | 1988-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02191212A true JPH02191212A (ja) | 1990-07-27 |
| JP2831043B2 JP2831043B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=16175764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1193202A Expired - Fee Related JP2831043B2 (ja) | 1988-07-26 | 1989-07-26 | ３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2831043B2 (ja) |
| CA (1) | CA1334575C (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495598B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-12-17 | Ophtecs Corporation | Perfusate preparation for ophthalmic operation |
| WO2008053982A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Ophtecs Corporation | Composition for treating allergy |
| JP2017201906A (ja) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | 大阪瓦斯株式会社 | 栄養剤組成物及び栄養補助食品 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0761924A (ja) * | 1993-08-24 | 1995-03-07 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 腸内細菌の血中転移を抑制する輸液製剤 |
| JP4598203B2 (ja) | 1995-12-01 | 2010-12-15 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 脳機能改善剤 |
| CN1315473C (zh) * | 1997-03-17 | 2007-05-16 | 英国技术集团国际有限公司 | 治疗组合物 |
| DE69922206T2 (de) | 1998-07-22 | 2005-11-24 | Metabolix, Inc., Cambridge | Nahrungs- und therapeutische verwendung von hydroxyalkanoat oligomere |
| CN112341331B (zh) * | 2019-08-07 | 2023-04-07 | 辽宁科硕营养科技股份有限公司 | 一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用 |
-
1989
- 1989-07-25 CA CA000606567A patent/CA1334575C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 EP EP19890113786 patent/EP0355453A3/en not_active Withdrawn
- 1989-07-26 JP JP1193202A patent/JP2831043B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495598B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-12-17 | Ophtecs Corporation | Perfusate preparation for ophthalmic operation |
| WO2008053982A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Ophtecs Corporation | Composition for treating allergy |
| JP2017201906A (ja) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | 大阪瓦斯株式会社 | 栄養剤組成物及び栄養補助食品 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0355453A3 (en) | 1992-05-06 |
| EP0355453A2 (en) | 1990-02-28 |
| CA1334575C (en) | 1995-02-28 |
| JP2831043B2 (ja) | 1998-12-02 |
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