JPH02191284A - 抗菌用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明扛ペニシリン酸１．１−ジオキシドからなる薬
剤當＃≠番書物に関する。

最もよく知られかつ広く使用されている抗濾剤の一群は
いわゆるβ−ラクタム抗生物質である。

これら化合物はチアゾリジンまたはジしドロー１．３−
チアジン環いづれかに融合し７？、２−アゼチジノン（
β−ラクタム）環からなる核を有することを特徴とする
。核がチアゾリジン積ヲ有するときは、化合物は通常ペ
ニシリンと呼ばれ、また核がジヒドロチアジン環を有す
るときは化合物は通常セファロスポリンと呼ばれる。臨
床実施に通常用いられるペニシリンの典盤的な例はベン
ジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペ
ニシリン（ペニシリンＶ）、アンピシリンおよびカルベ
ニシリンであり、通常のセファロスポリンの典盤的な例
はセファロチン、セファレキチンおよびセファロジンで
ある。

しかしながら、価値ある化学療法剤としてβ−ラクタム
抗生物質が広く用いられ広く受は入れられているのにも
かかわらず、これらはある椙の化合物Ｆｉある種の微生
物に対して活性ではないという重大な欠点を有する。特
定の微生物が与えられたβ−ラクタム抗生物質に対して
耐性があるのは微生物がβ−ラクタマーゼを生成するか
らだと考えられている。このβ−ラクタマーゼとはペニ
シリンおよびセファロスポリンのβ−ラクタム環を開裂
し抗菌活性を有さない生成物を与える酵素である。しか
しながら、特定の物質はβ−ラクタマーセヲ阻害する活
性を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤をペニシリンおよび
セファロスポリンと組合わせて使用するとき、これは特
定の微生物に対するベニシリンジよびセファロスポリン
の抗菌効果を増加向上できる。β−ラクタマーゼ阻害物
質およびβ−ラクタム抗生物質の組合わせによる抗菌活
性が個々の成分の抗菌活性の合計より著しく大き−とき
抗醒効果の向上があるとみなされる。

ペニシラン酸１．１−ジオキシド、その医薬として適当
な塩および生体内で容易に加水分解し得るエステルは微
生物のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤である。この発
明によれば、ペニシラン酸１．１−ジオキシド、その医
薬として適当彦塩、あるいは生体内で容易に加水分解し
得るエステルからなるセファロスポリン抗生物質である
７−（Ｄ−２−（４−エチルピペラジン−２，３−ジオ
ン−１−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド）−３−（（１−メチル−５−テト
ラゾリルコチオメチル）−６−ジスアセトキシメチルセ
ファロスポラン酸およびその医薬として適当ｌｋ塩の効
力増強剤が提供される。

ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリンおよ
びそれらの特定なエステルの１．１−ジオキシドは米国
特許第３，１９７．４６＜５号、同第３．５３６，６９
８号およびグワダールら（Ｇｕｄｄａｌｅｔ　ａｌ、）
　　によるテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ａｒｏｎ　Ｌｅｔｉｅｒａ）　＆９．３８１　（１９６
２）（以１・余白） 中の論文に開示されている。ハリソンら（Ｈａｒｒｉａ
ｏｎ　ａｔ　ａｌ、）はザ・ケミカ／１／１１ソサエテ
ィ（ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈａｍ
ｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｚｙ）〔ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ
）　）、パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）　Ｉ、１７７２（１
９７１）中で、例えばメチルフタルイミドペニシラネー
ト１．１−ジオキシド、メチル６．６−ジプロムペニシ
ラネーＨ，１−ジオキシド、メチルペニシラネート１α
−オキシド、６，６−ジプロムペニシラン酸１α−オキ
シドおよび６，６−ジプロムペニシラン酸１β−オキシ
ドを含も各種のペニシリン１．１−ジオキシドおよび１
−オキシドを開示した。

この発明によれば、哨乳鎗におけるβ−ラクタム抗生物
質７−（Ｄ−２−（４−エチルピペラジン−２，３−ジ
オン−１−カルボキサミド〕−２−〔４−ヒドロキシフ
ェニル〕アセトアミド）−３−（〔１−メチル−５−テ
トラゾリルコチオメチ／Ｉ／）　−３−ｆスアセトキシ
メチルセファロスボラン酸およびその医薬として過当な
塩の効力増強剤が提供される。実際に扛β−ラグタム抗
生物質の効力を増強する量の式 （式中Ｒは水素および生体内で容易顛加水分解し得るエ
ステル形成残基からなる群より選択される。） の化合物ま九はその医栗として適当な塩基ｔｌＡを轟該
β−ラクタム抗生物質とともに哨乳動吻に投与する。

（枢子４４Ｉ２ 本ｆ！ＡＩＩｍｖ中で用いられる「生体内で容易に加水
分解され得るエステル形成残基（ｅｓｔｅτ−ｆｆｏｒ
ｍｉｎｇｒｅｓｉｃｌｕｅｓ　ｒｅａｄｉｌｙ　ｈｙｄ
ｒｏｌｙｚａｂｌｅ　ｉｎ　ｎ１ｖｏ）Ｊという語は哨
乳動物血液および組織内で容易に開裂し、て対応する遊
離酸（すがわち、式ＩでＲが水素である化合物）′に放
出する無毒のエステル残基金意味する。Ｒとして使用で
きるこのような容易に加水分解され得るエステル形成残
基の典型的な例は、炭素原子３〜８個のアルカノイルオ
キシメチル、炭素原子４〜９個の１−（アルカノイルオ
キシ）エチル、炭素原子５〜１０個の１−メチル−１−
（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子６〜６制のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個の
１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭ＦｆＬ
Ｊｊｊ：子５〜８＠の１−メチル−１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、戻禦原子６〜９個のＮ−（ア
ルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０
個の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニルコアミノ）エチ
ル、６−フタリジル、４−クロトノラクトニルおよびｒ
、−ブチロラクトン−４−イルである。

この発明は式Ｉで表わされる新規化合物に関するもので
あり、これらはこの明細書中、下記の構造式で表わされ
るペニシラン酸の誘導体を意味する。

ている。

式ＶにおいてＧ−６における水素は二猿式核平面より下
にある。誘導され７′Ｉ：、語であるデスアセトキシセ
ファロスポラン酸および３−デスアセトキシメチルセフ
ァロスポラン＃Ｆｉ各々構造弐■を意味するのに用いら
れる。

式■において、破線で示した置換基と二猿式核の結合は
置換基が二猿式核平面より下にあることを意味する。こ
のような置換基はα−配置と呼はれる。反対に、実線で
示した置換基と二猿式核の結合は置換基が核の平面より
上にあることを意味する。仁の配置はβ−配置といわれ
る。

ｔｘこの明細書においては、下記式で表わされるセファ
ロスポラン酸の特定な誘導体が参照されクロトノラクト
ニルおよびｒ−ブチロラクトン−４−イルは各々構造式
■およびＩＫｔ−意味する。波状［ａ２′！４１のエピ
マーおよびその混合物各々食意味する。

式Ｉで表わされる化合物においてＲが生体内で容易ρ０
水分解、され得るエステル形成残基であるときは、この
ようη式Ｉで表わされる化合物におけるＧＯＯＲ１部分
がエステル基を表わす九めに、弐Ｒ１−ＯＨで表わされ
るアルコールから概念的に誘導される基である。さらに
ＲＦｉＧＯＯＲが生体内で容易艮開裂して遊離カルボキ
シル基（ＣＯＯＨ）を放出するような性質を有する。す
なわち、Ｒ１は式Ｉ中Ｒが生体内で容易艮加水分解され
次エステル形成残基である化合物が咄乳動物の血液また
は組織に曝されたとき、式Ｉ中Ｒが水素である化合物が
容易に生成するタイプの基である。基Ｒ１はペニシリン
技術においてよく知られている。

はとんどの場合、これらはペニシリン化合物の吸収特性
を改善する。さらし、Ｒにこれが式Ｉの化合物に薬学的
に適当な性質を句与し、生体内で開裂し友とき薬学的に
適当なフラグメントを放出するような性質を有していな
ければならない一上述したように、基Ｒはペニシリン技
術分野でよく知られ容易に確認されうるものである。例
えば西独公開特許第２，５１７．３１６号を参照された
い。Ｒとして典益的な基に６−フタリジル、４−クロト
ノラクトニル、γ−ブチロラクトンー４−イルおよび式 （式中、Ｒ３およびＲ４は俗々水素および炭素原子１〜
２個のアルキルからなる群から選ばれ、Ｂ５は炭素原子
１〜６個のアルキルである。）で表わされる基である。

しかしながら、好ましいＨ基は炭素原子３〜８個のアル
カノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個の１−（アル
カノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個の１−メ
チル−１＝（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子６
〜６個ノアノアルコキシカルボニルオキシメチル素原子
４〜７個の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル
、炭素原子５〜８個の１−メチル−１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、炭素原子６〜９（ｍ（ＯＮ−
（アルコキシカルボニル）アミノチチル、炭素原子４〜
１０個の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニルコアミノ）
エチル、３−７タリジル、４−クロトノラクトニルおよ
びｒ−ブチロラクトン−４−イルである。

式ＩでＲが上記と同一の意義を有する化合物は式■また
は弐■でＲが上記と同一の意義を有する化合物のいずれ
かを酸化することにより製造できる。スルホキシドをス
ルホンに酸化するのにこの分野で知られた各種酸化剤が
本性のために使用できる。しかしながら、特に都合のよ
い試薬は過マンガン酸金属塩、例えば過マンガン酸アル
カリ金属塩および過マンガン酸アルカリ土類金属塩およ
び有機ペルオキシ酸例えば有機ペルオキシカルボン酸で
ある。都合のよい個々の試薬は過マンガン酸ナトリウム
、過マンガン酸カリウム、６−クロル過安息香酸および
過酢酸である。

式■または式■でＲ１が上記と同一の意義を有する化合
物を過マンガン酸金属［−用いて対応する式ｌで表わさ
れる化合物に酸化するとき、反応は式■またはｍの化合
物を適当な溶媒系で約０．５〜５モル当量、好ましくは
約１モル当量の過マンガン酸塩で処理すること艮より通
常行われる。追歯な溶媒系は出発物質および生成物と不
都合に反応し合わないものであり、通常水が用いられる
。

もし所望ならば、水と混和するが、過マンガン酸塩とは
反応し合わｆｉｌｎ共溶媒、例えばテトラヒドロフラン
を添加できる。反応は通常約−２０°Ｃから約５０°Ｃ
の範囲の温度、好ましくは約０°Ｃで行われる。約０°
Ｃでは反応は通常短時間、例えば１時間以内Ｖこ通常実
質的に完結する。反応は中性、塩基性または酸性条件下
で行うことができるが、式Ｉの化合物のβ−ラクタム環
系の分解を防ぐために実質的に中性祭件下で行うのが好
ましい。実際、反応媒体のｐＨ１（中性付近に緩衝剤で
調整するのが応々國して有利である。生成物は通常の技
術により回収する。過剰の過マンガン酸塩があれば亜硫
酸水素ナトリウムで通常分解し、次いでもし生成物が析
出していればｒ取する。これは、これを有機溶媒中艮抽
出し、溶媒を留去することにより、二酸化マンガンから
分離される。あるいは、もし生成物が反応終了時に析出
していなければ通常の溶媒抽出方法により単離する。

式■ま友は■で、Ｂ　が上記と同一の意義を有する化合
物を有機ペルオキシ酸例えばペルオキシカルボン酸を用
いて対応する式ｌの化合物に酸化する場合、反応は通常
式■または■の化合物を反応不活性溶媒中約１〜４モル
当量の、好ましくは約１．２モル当量の酸化剤で処理す
ることにより行う。典型的溶媒は塩素化炭化水素、例え
ばジクロルメタン、クロロホルムおよび１．２−ジクロ
ルエタンおよびエーテル類、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロ７ランおよび１．２−ジメトキシエタンで
ある。反応は通常約−２０６０から約５０℃の温良、好
ましくは約２５°Ｃで行う。約２５′Ｃにおいて、反応
時間約２〜１６時間が通常用いられる。

生成物は通常真空蒸発により溶媒を除去することにより
単離される。生成物はこの分野でよく仰られた通常の方
法で精製する。

同様にして、式ＩでＲが上記と同一の意義を有する化合
物は式 （式中、Ｒは上記と同一の意義を有する。）で表わされ
る化合物を酸化すること顛より製造される。これは酸化
剤′に通常２倍使用することを除けば式■ま７’Ｃは■
の化合物の酸化につき記載したのと全く同一の方法で行
える。

式■でＢ　が生体内で容易に加水分解され得るエステル
形成残基、である化合物は、式ｌでｂ　が水素である化
合物から、これをエステル化することにより直接製造で
きる。選択された特定の方法は通常エステル形成残基の
正確な構造に左右されるが、適当な方法は当業者に容易
に選択される１、ｌ　が３−７タリジル、４−クロトノ
ラクトニル、ｒ−ブチロラクトン−４−イルおよび式■
、ＸおよびＸでＨ，Ｆｔ　　およびＲが上記と同一の意
義を令する基からなる群より選ばれる場合、これらは式
ＩでＲが水素である化合物を３−７タリジルハライド、
４−クロトノラクトニルハライド、ｒ−ブチロラクトン
−４−イルハライドま７ｔは式（式中１．Ｑはハロゲン
であり　Ｈ３、Ｈ４およびＲ５ｈ上記と同一の意義を有
する。）で表わされる化合物でアルキル化することによ
り製造できる。

「ハライド」および「ハロ」という語は塩素、臭素およ
びヨウ素の誘導体を意味する。反応は式ＩでＨｌが水素
である化合物の塩を適当な極性有機溶媒、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド艮溶解し、次いで約１モル当量
のハライドを添加することにより都合よく行える。反応
が実質的に完産するまで進行してしまつ几ら生成物ｋｍ
ｍ葉枝技術より単離する。これは単に過剰の水で反応媒
体を希釈し、次いで生成物を水と混合しない肩壁溶媒に
抽出し、次いでこれを溶媒蒸発により回収するだけでし
ばしば十分である。通常使用される出発物質の鳩はアル
カリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、およ
び第三アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ−メチル
モルホリン塩である。反応扛約０６Ｃ〜１００°Ｃの範
囲の温度、通常的２５′Ｇで行われる。反応完結氏必要
な時間は反応体の濃屓および試薬の反応性のような４Ｓ
種因子により異なる。かくして、ハロ化合物を考慮する
とき、ヨウ化物は臭化物より早く反応し、ま几臭化物は
塩化物より早く反応する。実際、塩素化合物を用いると
１１モル当貴以下のアルカリ金属ヨウ化物を添加するの
が有利である。これは反応を促進する効果がるる。以上
の因子を十分考庶し、約１〜２４時間の反応時間が通常
用いられる。

ペニシラン酸１α−オキシド、すなわち弐ｎでＲ１が水
素である化合物ハロ、６−ジブロムペニシランｔＩ１１
α−オキシドの脱臭素化により製造できる。脱臭素化は
通常の水添分解技術を用いて行うことができる。例えは
、６．６−ジプ薗ムペニシラン酸１α−オキシドの溶液
を、水素または窒素もしくはアルゴンのような不活性希
釈剤と混合し几水素の雰ｌ気中で、触媒量のパラジウム
担持炭酸カルシウム触媒の存在下で攪拌または振盪する
。

この脱兵素化艮都合のよい溶媒は低級アルカノール、例
えばメタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
およびジオキサン、低分子量エステル、例えば酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチル、水およびこれら溶媒の混合物であ
る。しかしながら、ジブロム化合物が溶解する条件を選
択するのが通常である。水添分解は通常室温で大気圧か
ら約３．５に９／ａＪ　（５０ｐ、ａ、ｉ、）　　の圧
力で行う。触媒は通常ジブロム化合物の約１０重量％か
らジブロム化合物と同重量までの量で存在するが、より
多量でも使用できる。反応は普通約１時間かかりその後
で式■中Ｒが水素である化合物が単にＶ過次いで溶媒の
真空除去により回収される。

６．６−ジプロムペニシラン酸１ａ−オキシドはハリソ
ンら（ｈａｒｒｉａｏｎ　ａｔ　ａｌ）のジャーナル・
オプ・ザ・ケミカル・ソサエティ（ロンドン）バーキｙ
　（Ｐｅｒｋｉｎ）　Ｉ、１７７２（１９７６）に記載
された方法により、テトラヒドロ７ラン中０〜２５′Ｇ
で約１時間６．６−ジブロムペニシラン［−１当量の３
−クロル過安息香酸で酸化することにより製造できる。

６．６−ジブロムペニシラン酸はクレイトン（Ｃ１ａｙ
ｔｏｎ）の方法、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソ
サエティ（ロンドン）（Ｃ）２１２３（１９６９）によ
り製造される。

ペニシラン酸１β−オキシド、すなわち弐■でＲ１が水
素である化合物はペニシラン酸の制御さｔｌｌ酸酸化よ
り製造できる。例えば、これはペニシラン酸を不活性溶
媒巾約０°Ｃで約１時間、３−クロル過安息香酸１モル
轟量で処理することにより製造できる。使用できる典凰
的な溶媒には塩素化炭化木葉、例えばクロロホルムおよ
びジクロルメタン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランおよび低分子量エステル、
例えに酢酸エチルおよび酢酸ブチルが含まれる。

生成物は通常の技術で回収される。

ペニシラン酸社英国特許第１，０７２，１０８号中に開
示されているように製造される。

式■および■でＲが生体内で容易に加水分解され得るエ
ステル形成基である化合物は標準的な方法を用い几エス
テル化により式■またはｍでＲ１が水素である化合物か
ら直接製造できる。Ｒが３−７タリジル、４−クロトノ
ラクトニル、ｒ−ブチルラクトン−４−イルおよび式Ｘ
およびＸでＲ，Ｆｔ　　およびＲが上記と同一の意義を
有する基からなる群より選ばれる場合、これら１７式■
または■で表わされ式中Ｒが水素である適当な化合物を
３−７タリジルハライド、４−クロトノラクトニルハラ
イド、ｒ−ブチロラクトン−４−イルハライドまたは式
ＭまたはＸ■の化合物のアルキル化により製造できる。

反応はペニシラン酸１．１−ジオキシドの３−７クリジ
ルハライド、４−クロトノラクトニルハライド、ｒ−ブ
チロラクトン−４−イルハライドま窺は式ＸＩＬ　　Ｘ
Ｆ／またはＸｖの化合物ｒ（よるエステル化のところで
記したのと全く同一方法で行える。

あるいは、式■で表わされＲが生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基である化合物は６．６−ジブ
ロムペニシラン酸の適当なエステルの酸化、次いで脱臭
素化により製造できる。

６．６−ジブロムペニシラン酸エステルは標準的方法恍
より６．６−ジブロムペニシラン酸から製造される。酸
化は例えｔｆ　６．６−ジプロムベニシラン酸ｔ−６，
６−ジプロみペニシラン＃１α−オキシド恢酸化すると
ころで記し友ように１モル油量の３−クロル過安息香酸
による酸化によＶ行え、ｔた脱臭素化は６．６−ジプロ
ムベニシラン酸１α−オキシドの脱臭素化のところで記
し几ように行える。

同様の方法により、弐■で表わされＲが生体内で容易に
加水分解され得るエステル形成残基である化合物がペニ
シラン酸の通常なエステルの酸化区より製造できる。こ
のペニシラン酸エステルは標準的な方法によりペニシラ
ン酸をエステル化することにより容易に酸化できる。例
えは酸化は３−クロル過安息香酸１当量により、ペニシ
ランｔＲｋペニシラン酸１β−オキシドに酸化するとこ
ろで記し皮ように酸化することにより製造できる。

別法として、Ｒが水素または生体内で容易に加水分解さ
れ得るエステル形成残基である式■の化合物は下記段階
よりなる２段階工程により製造できる： （Ｊｌ）　　下記式よりなる群から選択された化合物ま
九はその塩基塩をアルカリ金属過マンガン酸塩、アルカ
リ土金属過マンガン酸塩および有機ペルオキシカルボン
酸からなる群より選択された試薬を接触させて下記式の
化合物 　　Ｏ （式中、Ｘはクロル、ブロムおよびヨードからなる群よ
り選択される。）ｔたはその塩基塩を生成し； （ｂ）　　成層または瓶の化合物あるいはそれらの混合
物を脱ハロゲン化する。

段階（ｂ）を行う好適な方法は、段ｒｆｉｔ　（ａ）の
生成物を、不活性溶媒巾約１ないし約１００１Ｃｔ／ｃ
、ｉの圧力、約０ないし６０ｃ′Ｏの温良、約４〜９の
ｐＨで、水添分解触媒の存在下し水素と接触させること
からなる。この水添分解触媒は通常上記ハロースルホン
艮もとづいて、約０．０１〜約２５重量％、好ましくは
約０．１〜約ｔｏ重量％存在する。Ｘの好適な基はブロ
ムで６って、段Ｊｌｉｌａ）を行うに好適な試薬は過マ
ンガン酸カリウムおよび３−クロル過安息香酸でｂる。

さらに他の方法として、Ｒが水素または生体内で容易艮
加水分解され得るエステル形成残基である式■の化合物
仁下記段階からなるさらく他０２段階工程によって製造
で皐る： （ｃ）式 の化合物ｉたはその塩基塩をアルカリ金属過マンガン酸
塩、アルカリ土金属過マンガン酸塩および有機ペルオキ
シカルボン酸からなる群より選択された試薬と接触させ
て式 の化合物またはその場基塩を形成し；（式中Ｙおよび２
は各々クロル、ブロムおよびヨードよりなる群から選択
されるが、Ｙと２が両方ともクロルであることばなく、
またＹと２は両方ともヨードであることはないｒ、） （ｄ）　　式ＸＸ［の化合物を脱ハロゲン化する。

段階（ｄ）會行う好適が方法に段階（ｃ）の生成物を不
活性溶媒中で、約１〜約１００Ｋｇ／Ｊの圧力、約０〜
６０°Ｃの温度１．ｐＨ約４〜９で水添分解触媒の存在
下に水素と接触させることからなる。この水添分解触媒
に通常上記ジハロ−スルホンにもとづいて約０．０１〜
約２．５重量％、好ましくは約０．１〜約１．０重食％
の量で存在する。

Ｙと２について好適な基はブロムであり、段階（Ｃ）を
行う医好適な試薬は過マンガン酸カリウムと３−クロル
過安息香酸である Ｙと２が両方ともり筒ルである場合、式ＸＸの化合物？
碍るのが困難である。ＹとＺが両方ともヨードである場
合、上記方法の段階（Ｃ）は不都合な１１ど艮低速度で
進行する 式１．ｎ、および■で表わされ、Ｒが水素である化合物
は酸性であり、塩基性試案と塩會形成する。仁れらの塩
Ｆｘ標準的方法、例えば酸性および塩基性成分を通常は
１：１モル比で適当に水性、非水性もしくは部分的に水
性の媒体中で接触させること４’Ｌより製造できる。次
いでこれらは適当なｒ過（１−より、非溶媒による析出
次いで一過顛よりま７ｔは溶媒蒸発により、あるいは水
溶液の場合は親液性化することにより回収される。塩形
成に好ましく用いられる塩基性試薬は有機または無機タ
イプの両者に属し、アンモニア、有機アミン、アルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アルコ
キシド並びにアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水
素化物およびアルコキシドが含まれる。このような塩基
の典盤的な例に第一アミン、例えばｎ−プロピルアミン
、ｎ−ブチルアミン、アニリン、ジクロヘキシルアミン
、ベンジルアミンおよびオクチルアミン；第三アミン、
例えばジエチルアミン、モルホリン、ピロリジンおよび
ピペリジン：第三アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ
−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１．
５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン；水
酸化物、例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム
、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウム；アルコキ
シド、例えばナトリウムエトキシドおよびカリウムエト
キシド：水素化物、例えば水素化カルシウムおよび水素
化す）　ＩＪウム：炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウム；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムお
よび重炭酸カリウムおよび長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩
、例えばナトリウム・２−エチルヘキサノエートである
。

式■、■および■で表わされる化合物の好ましいａｈナ
トリウム、カリウムおよびトリエチルアミン塩でめる◎ 上述し友ように、式ＩでＲが水素または生体内で容易に
加水分解され得るエステル形成残基である化合物は中庸
な効力會有する抗菌剤である。。

式ｌでＲが水素である化合物の試験管同活性は６抛の微
生物に対する最少抑制濃度（ＭＩＧ）をｒｎｃｆ／ａｄ
として測定することにより示すことができる。行う方法
はザ・インターナショナル・コラボラテイブ・スタデイ
・オン・アンチバイオティック・センシティビテイ・テ
スティング（ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｚｉｏｎａｌ　Ｃｏ
１１ａｂｏｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｎＡｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅｓｔｉｎｇ
）　（エリツクノン・アンドΦシエリス（Ｈ：ｒｉｃｃ
＝ｏｎ　ａｎｄＳｈｅｒτ１ｇ）、アクタ・パンロジカ
・エト・ミクロビオロシア（Ａｃｔａ　Ｐｈａｔｈｏｌ
ｏｇｉｃａ　ｅｚ　Ｍｉｃｒｏｂｉ　−ｏｌｏｇｉａ）
　　スカンジナビア補遺版２１７、ＡおよびＢセクショ
ン、６４〜６８（１９７１））が推めるものであり、脳
−心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天および接凍装＆を用いる。

−晩培養した管を１００倍に希釈し、標準接種物（約０
．００２ｍｊ中２叩ｏ。

〜１０，０００個の細胞全寒天の表面に置く。２０ｒＪ
　Ｂ　）ｉ　Ｉ寒天／皿）とする。試験化合物の１２回
の２倍希釈液を用い、試験薬の初期濃度ケ２００ｍｃ５
Ｌ／ｍｊζする。単独集落は３７°Ｃで１８時間後プレ
ートに読むとき無視する＠試験微生物の感受性（ＭＩＣ
）け因測判定により完全な生育阻止を起させる化合物の
最少ｄｏｔとして認められる。数穐の微生物し対するペ
ニシラン酸１．１−ジオキシドのＭＩＣｊｌｉを第１表
に示すつ 第１表 黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕａ）スト
レプトコッカス　ファエカリス （Ｓｔｒｅｐｔｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）スト
レプトコッカス　パイオゲネス （Ｓ　ｔｒｅｐｔｃＯｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）大
腸菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）プソイドモナス
　アルカノール （ＰｓｅｕｄｏＩＴｌｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）クレブシエ２　ニューモニアエ （Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕ：＋＋ｏｎｉａｅ）
プロテウス　ミラビリス （Ｐｒｏｔｅｕａ　ｍ１ｒａｂｉｌｌｉｓ）〉２００ プロテウス　モルガニ （Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉ） サルモネ２　タイフイムリウム （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）パ
スツレラ　ムルトシダ （Ｐａｓｚｅｕｒｅ＋、ｔａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）セ
ラシア　マルセセンス （Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎａ）エンテロ
バクタ−アエロゲネス （Ｅｎｔｅｒｏｍｃｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎａｓ）エン
テロバクタ−クロカニ （Ｅｎｔｅｒｏｋｎｃｔｅｒ　ｃｌｏｃａｅ）シトロバ
クタ−フロインシー （Ｃｌｔｒｏｍｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）フロビデ
ンシア （Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ） スタフィロコッカス　エピアルミス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｘｍｉｓ
）グツイドモナス　プチダ （ＰｓｅｕｄＯｒｒｔ３ｍｓ　ｐｕｔｉｄａ）〉２００ ヘモフィルス　インフルエンザエ　　　　　　　　　　
　）５０（Ｈｅｍｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ
）淋　　　＠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．３１２（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅ
ａｅ）式ＩでＲが水素まｆｃは生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基である化合物は生体内で抗菌
剤として活性である。このような活性を決定する場合、
５％雄豚胃粘素に８濁させた試験微生物の標準化培養液
をマウス（（腹腔内接種することにより、マウスにおい
て急性の夾験的感染が作り出される。感染の程屓を標準
化してマウスにＬＤ１００量の１〜１０倍の微生物を投
与するようにする。（ＬＤｌｏｏ：病気に侵された治療
を受けていがい対照用マウス１００％會−貞して殺すの
１必要な微生物の最少接￥１１量）。試験化合物を罹患
し几マウスｒｔ−複数回投与する。試験終了時、化合物
の活性ケ、治療しｆｃＩｌｈ物のうちの生存数？Ｉ−数
えて生存する動物の百分悪として化合物の活性全表わす
こと（（より評価する。式Ｉで機わされＲ１が水素であ
る化合物は試験管内抗菌活性があるので、工業的殺菌剤
、例えば水処理、スライム防除、塗料保存および木材保
存として、並びに消毒剤として局所用途に有用でるる。

この化合物を局所用途に用いる場合は活性成分を無禅の
担体、例えば植物性ま７ｔは鉱物注油、または緩和剤ク
リームと混合すると応々にして都合がよい。同様にして
、これは水、アルカノール、グリコールまたはこ才りら
の混合物のような液体希釈剤または溶媒し溶解または分
散できる。はとんどの場合、全組成物に対して約０．１
〜１０ｉｔ％の活性成分濃ばを用いるのが適当である。

式Ｉで衣わされＲが水素または生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基でらる化合物は生体内抗菌活
性があるので経口、非経口投与形態いづれによっても、
人間も含む哨乳類民おける細菌感染の防除に、適当であ
る。これらの化合物は罹病性細菌により起る感染、例え
ば淋菌（Ｎｅｉａｓｅｒｉａ　ｇｏｎＯｒｒｈｏｅａｅ
）の菌株顛よって起る感染の防除く有用性がある。

式■で表わされる化合物ｔｘはその塩の捕乳類、％に一
人間における治療的用途を考えるとき、化合物は単独で
投与できあるいは薬学的に適当が担体または希釈剤と混
合できる。これらは経口的Ｋまたは非経口的に、すηわ
ち筋肉内に、皮下Ｋまたは腹腔内に投与できる。担体ま
たは希釈剤は目的とすゐ投与形態に基づいて決定できる
。例えば、経口投与形態を考、えるとき、本発明のペナ
ム化合物を錠剤、カプセル剤、μｔンジ剤、トローチ剤
、粉剤、シロップ剤、エリキシル、水性溶液および懸濁
液等の形を標準的な薬学的実施方法に従って使用できる
。活性成分対担体の比は活性成分の化学的性質、溶解性
および安定性並びに計画中の投薬量により異なる。しか
しながら、式Ｉで表わされる抗菌剤を含有する薬学的組
成物は約２０〜９５％の活性成分を含有する。α日用錠
剤の場合は通常使用される担体は乳糖、クエン酸ナトリ
ウムおよびリン酸塩等である。でんぷんのような各種砕
解剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、滑石のような潤滑剤が通常錠剤生民用いられる。

カプセル剤形態で経口投与するため艮は、有用な希釈剤
は乳糖および高分子量ポリエチレングリコチルである。

経口用途に水性邂濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤
および＠濁剤と混合される。所望ならば特定の甘味およ
び／ま友社風味剤を添加できる。非経口投与は、筋肉内
、腹腔内、皮下および静脈内投与を含むが、この場合Ｖ
Ｌは活性成分の滅区溶液が通常調製され、溶液のｐＨは
逼ａＫｖ４整され緩衝化される。静脈内使用には溶質の
全調度は調製剤が等張になるように調節しなければなら
ない。

この発明の抗菌剤ａ罹病性微生物１対して人間において
有用性がある。処方箋ｔ−書く医者がある与えられた人
間に対して適当な投与ｉｔ最終的に決定するが、これは
各患者の年令、体重および応答並びに患者の症状の性質
および激しさによって変化することが予想される。この
発明の化合物は通常経口的に扛１日につき体重Ｋｔあ几
り約１０〜２００Ｉ９の投薬量で用いられ、非経口的ｖ
Ｌは１日につき体重〜あたり約１０〜４００■の投薬量
で用いられる。しかし、これらの融字は例示的なもので
あるから、場合によりこれらの限界よりはずれ九投薬量
葡用いることが必要なときもある。

しかしながら、上述したよう氏、Ｒが水素または生体内
で容易に加水され得るエステル形成残基である化合物は
微生物β−ラクタマーゼの強力な阻害剤であり、またこ
れらの化合物は７−（Ｄ−２−（４−エチルピペラジン
−２，６−シオンー１−カルボキサミド）−２−（４−
ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）−３−（［１−／
チルー５−テトラゾリル］チオメチル）−３−デスアセ
トキシメチルセファロスポラン酸およびその医薬として
適当な塩の抗菌活性を増強する。このセファロスポラン
酸化合物は次式で表わされ、２Ｈ５ （ＸＸｎ） その製法は米国特許第４．０８７，４２４号およびベル
・ギー特許第８３７．６８２号會し記載されている。

弐Ｗの化合物に言及する場合、その医薬として適当１に
塩も包含するものとする。

式Ｉで表わされる当該化合物が穴居の化合物の効果を高
める方法は式戻の化合物単独のＭＩＣおよび式ｌで表わ
される化合物単独のＭＩＣ，ｉ測定する実験を参照して
認めることができる。次いでこのＭＩＧ−ｉ式謀の化合
物訃よび式■の化合物ｔｌ１合わせて得られたＭＩＣ値
と比較する。組合わせの抗菌力が個々の化合物から予想
できるよりｔ著しく大きい場合は、これは活性の向上を
なすと考えられる。組合せのＭＩ（４１は米国微生物学
学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｏｃｉｓｔｙ　ｆｏｒ　Ｍ
ｓｃｔｏｂｉｏｌｃｇｙ）発行のレネット（Ｌｅｎｅｔ
ｔｅ入スポールデイスポールディングｃｌｉｎｇ）およ
びトルーアント（Ｔｚ　ｕａｒ、　ｒ、　）編、第２版
、１９４７年中の［臨床微生物学の手引（Ｍａｎｕａｌ
　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
）Ｊ中バリー（ｂａｒｒｙ）　２よびサバス（Ｓａｂａ
ｔｈ）　ＦＬ記載された方法を用いて測定される。

大腸＠　（Ｋｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）および
バクテロイデス種（Ｂａｃｉｅｒｃｉｄｅａ　ｓｐａ、
）のアンピシリン耐性菌株に対する弐烏の化合物の抗菌
活性を増強させるのに特艮有用である。

式ｌで表わされＲか水素または生体内で容易ｒ（加水分
解され得るエステル形成残基である化合物は生に円で式
店の化合物の抗菌効果を高める。

すなわち、どれらは致命的な特定β−２クタマーゼ生成
細菌の接種物に対してマウスを保護するのｒ（必要な弐
居の化合物の量を減少させる。

式ＩでＲが水素ま友は生体内で容易に加水分解され得る
エステル形成残基である化合物はβ−ラクタマーゼ生成
細菌艮対する大扉の化合物の効果を高める能力がある九
め、喘乳類、特顛人間における細菌性感染の治療におい
て穴居の化合物と共同投与すると効果がある。細菌性感
染の治療艮は式Ｉで表わされ九当該化合物は式ＸＸＩの
化合物と混合することができ、かくして２種の薬剤は同
時に投与される。あるいは、式ｌで表わされる当該化合
物は弐焉の化合物による治療中に別箇の薬剤として投与
してもよい。場合ｒ（より、穴居の化合物による治療を
始める前に式Ｉで表わされる化合物を被験体に予め投与
するのが有利である。

式■の化合物また扛そのｊ３！ｔ−穴居の化合物による
治療過程の関に別個の薬剤として使用する場合、式ｌの
化合物は経口または筋肉内、皮下および腹腔内を含む非
旺口経路で投与できる。これらの目的のためには、式ｉ
の化合物またはその塩は標準的彦医薬用担体ま７ｔは希
釈剤とともに投与するのが好ましい。単味の抗菌剤とし
て式ｌの化合物全使用する６際して前述し次製剤方法が
適用できる。式Ｉの化合物ま友はその塩と大成の化合物
と′（＋−哨乳類にいっしょに投与するためし混合する
場合、医薬用′ｍ体またげ希釈剤を添刀口することも好
ましい。さら匝この場合、式ＸＸＩＩの化合物は非経口
的に投与する方が効果が大でめるので、非経口用製剤な
り４製することが好都合である。非経口用途とは筋肉内
、皮下および腹腔内投与でろる。

これらの目的のために、式ｌの化合物またはその塩、お
よび式Ｅｌの化合物を、非経口用途ＶＬ返した式Ｉの化
合物の医薬組成物の￥Ｊ４製の皮めに前述し穴方法を用
いて配合する。医薬用担体、穴居の化合物および式ｌの
化合物またはその塩からなる医薬用組成物は通常約５〜
約８０重量係の医薬用担体を含有している。

処方する内科医が最終的に式朕の化合物および式！の化
合物あるいはその塩の投与量を決定するが、これら２つ
の化合物の１日当りの投与量の重量比は通常的１＝６な
いし約６：１、好ましくは１：２ないし２：１である。

さらに、各成分の１日当り非経口投与量は通常体重１に
当り約５ないし約１００■、好ましくは約１０ないし約
５０■である。式ｌの化合物ｉ友はその塩の１日当り経
口投与量は体重１に当り約５〜約１００９、好ましく性
的１０〜約５０Ｒ９である。しかし、これらの数値は説
明的に述べたもので、ある場合にはこの範囲をはずれ几
投与量を用いることが必要である。

本発明の組成物に使用された化合物のＬＤ５゜は次のよ
５Ｋして得られた。

化合物人　：　　Ｒ＝Ｉｌ！ 化合物Ｂ　　：　　Ｒ＝ＣＨ２−０−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３
）３試験方法 化合物ム 化合物人のナトリウム塩の急性独口毒性が雄および雌の
７クスおよび雄のラットで試験されたｄこれらの動物を
、化合物を投与する前の１８時間絶食させた。絶食後、
雄のマウスの体重は２２〜２８ｆであ〕；雌のマウスの
体重は、２０〜２３Ｐでありｉラットの体重は６０〜８
４ｔであつ・た。化合物ムのナトリウム塩を２０チ水溶
液としてゾンデによって投与された。各々１０匹の雄の
マウスからなる２群に各々６？／Ｋｙと１０９−／に！
の化合物人を投与した。各９１０匹の雌のマウスからな
る２群に同じ量を゛投与した。８匹の雄のラットからな
る１群ＶＣ２Ｐ／Ｋｙを投与し、８匹のラットからなる
もう１つの群に４　ｆ　／ＫＦを投与した。

化合物Ａのナトリウム塩の静脈内投与によ・る急性毒性
を雄のマウス（１８〜２１？）および雄のラット（４４
〜７４５’）で試験した。マウスの静脈内ＬＤ５ｏおよ
び１９／２０信頼限界は最尤法を使用したコンピー−タ
ー用プｄグラムによって決定された。この計算は７つの
投与レベルにもとづいておシ、各投与レベルに対して１
０匹のマウスを使用した。

化合物人のナトリウム塩のすべての投与量は１００１ｎ
９の原末は９２．４ｍ９の化合物Ａの活性を有する（す
なわち該原末は力価９ＳＬ４％）ものとして計算した。

経口投与用および静脈内投与用の溶液は投与直前に調製
され、静脈内投与用溶液は０．２２μｍの滅菌され使い
捨てできるフィルターで濾過゛した。経口投与される溶
液はｆ過しなかった。投与後７日間被験動物の死亡率を
観察した。

結　　果 化合物人のナトリウム塩の経口Ｉ、Ｄ５６は雄および雌
の両方のマウスにおいてｌ　Ｏｆ°／）’４より大であ
）、雄５のラットで４１／Ｋｙより大であった。

化合物Ａのナトリウム塩の静脈内ＬＤ５ｏは雄のマウス
において３．６０４　Ｐ／Ｋｙであル、雄のラットにお
いて３．１’／ＫＦより大であった。

この投与量ではラットは何ら死亡しなかった。

化合物Ｂ 方法 化合物Ｂの経口ＬＤ５ｏの測定方法は、水溶液の代）に
水性懸濁液を投与したことおよび化合物の力価を１００
チとして計算したこと以外は化合物人の経口ＬＤ５゜の
測定方法と同じであった。

結　　果 化合物Ｂの経口ＬＤ５ｏはマウスで１３　Ｐ％５ｍであ
り、ラットで８ｙ−／にノより大であった。

構造式 化合物Ｃの危性毒性を雄および雌のアル、ピノマウス（
１投与量当シフ〜１２匹）および雄および雌のアルピノ
ラット（１投与量当ル５〜１２匹）で試験した。

マウスはｄｄＮ系を、ラットはスプラグ−ドーリ−系を
使用した。これらのマウスおよびラットは薬物投与の時
点で６退会であった。体重は雄のマウス２０〜３０？、
雌のマウス１５〜３０　）　１　′ＭＡ（１）５　ｙト
１２０〜１４１’、雌ノラット９０〜１１０ｙ−であっ
た。

いずれのマウス又はう゛ットにも絶食期間をもうけなか
った。

化合物Ｃのナトリウム塩を正常生理塩水に溶解し、静脈
内、腹腔内、皮下または経口投与した。試験動物を投与
後７日間観察し、ＬＤ５ｏ値をプロビット法によル計算
した。

結　　果 １、化合物Ｃの急性静脈内ＬＤ５０は雄お・よび雌のマ
ウスで３．８４〜４．７６９／Ｋ）であシ、雄および雌
のラットで４．２６〜４．３１５’／に２であった。

λ　化合物Ｃの急性腹腔内ＬＤ５０は雄および雌のマウ
スで８．２０〜９．５２Ｐ／に２であシ、雄および雌の
ラットで１２　ＰｌＫＷよシ大であった。

３、化合物Ｃの急性皮下ＬＤ、、）は雄およびＲのマウ
スで１３　Ｐ／ＫＦよシ大ズあシ、雄および雌のラット
で１２　Ｐ／ＫＰよシ大であった。

４、化合物Ｃの急性経口ＬＤ５ｏは雄および雌のマウス
でｌｏ・５．９−／ＫＦよル大であシ、雄および雌のラ
ットで１２？ＺＫＰよシ大であった。

（以ド余白） 以下の実施例汀さら艮説明する目的のみのものである。

赤外線（ＩＲ）スペクトルは臭化カリウムディスク（Ｋ
Ｂｒ、ディスク）としてｔ７ｔｔｆｆヌジョールとして
測定し、特性吸収帯は波数（））で示した。核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＥ（）ｔ；！重クロロホルム（ＣＤＣ
ｘ３）、重ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ−ａ６）ま
た汀重水（Ｄ２０）中の溶液艮つき６ＱＭ）ｉｚ　　で
測定し、ピーク位ｆｉｔはテトラメチルシラン（（ＯＨ
３）４Ｓｉ）ま九は２．２−ジメチル−２−シラペンタ
ン−５−スルホン酸ナトリウムより低磁場側のｐｐｍ　
　で表わし友。ピーク波形については以下の省略を用い
た。Ｂｗ−重線、ｄ＝二重線、を−三重線、ｑ−四重線
、ｍ＝多重線実施例ｔ ペニシラン酸１．１−ジオキシド ６．５１　ｔ　（４１ｍｍｏｌｅ）の過マンガン酸カリ
ウムを１３０翼ｊの水および４．９５　Ｕｔの氷酢酸に
溶解した溶液を約５°Ｃに冷却し、これＧ’Ｌ４．５８
５’（２１ｍｍｏｌａ）のペニシラン酸ナトリウム塩を
５０ｄの水％’Ｌ溶解した冷溶液（約５°Ｃ）を添加し
た。混合物を約５０°Ｇで２０分間攪拌し、次いで冷却
浴ｔはずした。亜硫酸水素ナトリウムを、過マンガン酸
カリウムの色が消えるまで添加し、次いで混合物ｖｆｆ
遇し友。水性溶液にその容積の半分の飽和塩化ナトリウ
ム溶液を添加し、次いでｐＨを１．７民調整した。酸性
溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、次いで
真空下で蒸発させることにより表題化合物３．４７Ｆを
得友。水性母液を塩化ナトリウムで飽和し、さらに酢酸
エチルで抽出し次。酢酸エチル溶液を乾燥し、真空下で
萎発させることにより、さらに０．２８５’の表題化合
物を侵た。従って総収量に３．７５５’（収率７８％）
であった。この生成物のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ　６　）は以下に吸収葡示した。

１．４０（ｓ、３Ｈ）、１５０（−ｉ、３Ｈ）、３．１
３　（ｄ’８のｄｓ　ＩＨ＊　Ｊ　１−１６Ｈｚｔ　Ｊ
２−２Ｈ２）、３．６５　（ｄ’ｓのｄ　、　ｉ　Ｈ、
Ｊ　１−１６ＨｚｅＪ　２　＝　４　Ｈｚ　）、４．２
２（ｓ、ＩＨ）および５．０６（ｄ／　ｓのｄ、　ｌ　
Ｈ，Ｊ１＝４Ｈｚ、　Ｊ２−２）１ｚ）ｐｐｍ。

冥り例２゜ ベンジルペニシラネート−１，１−ジオキシド６．８５
　？　（２４ｍｍｏｌｅ）のベンジルペニシラネートを
７５ｙｎｌのエタノール不含クロロホルムに溶解した溶
液全窒素雰囲気中、水浴中で攪拌しながら、これに数分
間の間隔をあけて２度に分け４．７８？０８５％純度の
６−クロル過安息香酸を添加した。水浴中で３０分間攪
拌を続け、次いで外部冷却せず氏４５分間攪拌した。反
応混合物をアルカリ水溶ｇ　（ｐＨ８，５）で洗浄し、
飽和塩化す）　リウムで洗浄し、次いで乾燥し、次いで
真空下で蒸発させることｒ（よ！７７．０５　？の残渣
に得た。この残渣會試販し次ところ、ベンジルペニシラ
ネート１−オキシドおよびベンジルペニシラネート１．
１−ジオキシドの５．５：１混合物であることがわかっ
た。

上記の５．５：１スルホキシド−スルホン混合物４．８
５Ｐ’ｔ５０１１１のエタノール不含クロロホルムに溶
解した溶液を窒素中で攪拌しながら、これに３．２９−
０８５％純度の３−クロル過安息香酸を室温で添加し友
。反応混合物ケタ。５時間攪拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し文。得られた混合物ケｐＨｓ、ｏで水に添加し、
次いで層分離した。有機層ｖｐＨ８，０で水洗した後、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム食
用いて乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させること九より
、表題化合物３．５９　？ｋ１４）友。生成物のＮＭＲ
スペクトル（ＧＤＧｘ３中）は以下に吸収を示した。１
２８（ａ、５Ｈ）、１５Ｂ（ｓ、３）ｉ）、３．４２（
ｍ。

２）１）、４．３７（ａ、ＩＨ）、４．５５（ｍ、ＩＨ
）、５．１８　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−１２Ｈｚ）および７
．３５（ａ、５）１）ｐｐｍ・ 実施例６゜ ペニシラン酸１．１−ジオキシド ８．２７１のベンジルペニシラネート１．１−ジオキシ
ドに４０ｔｔｔｌのメタノールおよび１０１１１１の酢
酸エチルの混合物中に溶解しｔ溶液を攪拌しながら、こ
れＶＬｌｏ−の水、次いで１２？の５％パラジウム担持
炭咳カルシウム萱除々ｒ−ＥＳ加した。混合物を水素雰
囲気中で３．６５　）Ｃｆ／　ｃｊ　（５２ｐｓｉ　）
で４０分間振盪し、スーパーセル（ケイソウ土）で１過
した。濾過ケーキをメタノール、次いでメタメール水溶
液で洗浄し、洗浄後をＰ液に合せ友。

合せた溶液を真空下で蒸発させることにより有機溶媒の
大部分を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間でＰ）１２
．８で分配した。酢酸エチル層を取り出し、水相をさら
に酢酸エチルで抽出し友。合せた酢酸エチル溶液ｔ−飽
和基化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｗｔ酸ナトリウムを用
いて乾燥し、次いで真９下で蒸発させた。残ｆｆｉ’に
酢酸エチル−エーテルの１：２混合物中にスーラリー化
することにより融点１４８〜１５１℃を有する表題化合
物２．６７デをｐ６友。酢酸エチル−エーテル混合物を
蒸発させること（−よりさらに２．１７）の生成物を碍
た。

実施例４゜ ピバロイルオキシメチルペニシラネート１．１−ジオキ
シド ０．６１５　Ｐ　（２，４１ｍｍｏｌｅ）のペニシラン
酸１．１−ジオキシドｔ２−のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アルミド忙添加したものＬ　０．２１５　？　（２，５
ｎｍ　ｔｏ）のジイソプロピルエチルアミンｋｔｆ５加
し、次いで０．３６５ｍｊのビバル酸クロルメチルを添
加した。

反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで酢酸工・チ
ルおよび水で希釈した。酢酸エチル！＠全分離し、水で
３回洗浄し、飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で１回洗浄し
た。次いで酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウム溶液
を用いて乾燥し、真空下で蒸発させることにより０．７
０（ｌの表題化合物ｋＡｔ１点１０３〜１０４°Ｃの固
体として得た。生成物のＮＭＨスペクトル（ＣＤＣｌ３
中）は以下に吸収を示した。１．２７（ｓ、９Ｈ）、ｔ
４７（ｓ、３Ｈ）、ｔ６２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ
、２Ｈ）、４．４７（ｓ、ＩＨ）、４．７０（ｍ、ＩＨ
）、５．７３（ｄ。

１Ｈ，Ｊ−１５，ＱＨｚ）および５．９８（ｄ、１ｕ、
Ｊ−６，０Ｈｚ）。

実施例５゜ 実施例４．ｒ（おいてピバロイルオキシメチル・クロリ
ド’ｔ−％々等モル量のアセトキシメチルクロリド、プ
ロピオニルオキシメチル・クロリドおよびヘキサノイル
オキシ・クロリド４代えた以外は実施例４の方法ケ繰返
すこと１より、各々アセトキシメチルペニシラネート１
．１−ジオキシド、プロピオニルオキシメチルペニシラ
ネート１．１−ジオキシドおよびヘキサノイルオキシメ
チルペニシラネート１．１−ジオキシドを得た。

実施例６゜ ３−フタリジルペニシラネート１．１−ジオキシド０．
７８３　ｔ　（３，３６ｍｍｏｌ、ａ）のペニシラン酸
１．１−ジオキシドｉ５ｄのＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド氏添加し皮ものｅ’ｔ−０，４７−のトリエチルア
ミンを添加し、次いでｒ）、７１５Ｐの３−ブロム７タ
リドを添加した。反応混合物ｔ２時間呈室温攪拌し、次
いでこれｔ酢酸エチルおよび水で希釈した。水相のＰＨ
’に７．ＯＫ−上げ、Ｍ金分離し友。酢酸エチル層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、次いで硫
酸す）　ＩＪウムを用いて乾燥した。酢酸エチル溶液を
真空下で蒸発させることにより表題化合物を白色泡状物
質として得た。生成物のＮＭｆｌスペクトル（ＣＤＣｌ
２　中）は以下艮吸収を示した。１．４７（ａ、６１（
）、３．４３（ｍ。

１）１）、４．４５（ｓ、ＩＨ）、４．６２（ｍ、ＩＨ
）、７、４０および７．４７Ｃ２ｓ’ｓ、ＩＨ）および
７．７５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ・ ３−ブロム７タリドを４−ブロムクロトノラクトンおよ
び４−ブロム−ｒ−ブチロ２クトンに各々代えることに
より６々４−クロトノラクトニルペニシラネート１．１
−ジオキシドおよびｒ−ブチロラクトン−４−イルペニ
シラネート１．１−ジオキシド″ｋＡた。

実施例１ １−（エトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１．１−ジオキシド ０．６５４？のペニシラン酸１，１−ジオキシド、０．
４２ｘｉ１のトリエチルアミン、０．４１２５’の１−
クロルエチルエチルカーボネート、０．３０（ｌの臭化
ナトリウムおよび３−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合物を室温で６日間攪拌した。次いでこｆ″Ｌｔ酢
酸エチルおよび水で希釈し、ＰＨ全８．５に調整した、
酢酸エチル層を分離し、水で３回洗浄し、飽和塩化ナト
リウムで１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを真空下蒸発させることしより除去し
、衣層化合物０．３９０５’を油状物質として得た。

上記の生成物を、同様の実験から得友同様の物質のほぼ
等量と合（た。合せた生成物をクロロホルムに溶解し、
１ゴのピリジンを添加し友。混合物を室温で１晩攪拌し
、次いでクロロホルムを真空下蒸発させることにより除
去し友。残渣會ＰＨ８で酢酸エチルおよび水の間で分配
した。分離し乾燥させ皮酢酸エチルは次いで真空下で蒸
発させることにより１５０ダの表題化合物（収率的７％
）ｔ−ＩＪ８た。この生成物のｌｌ−１スペクトル（フ
ィルム）は１８０５および１７６３α１ｒｔ−吸収を示
した。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ：ｘ３）は以下艮吸収を
示した。１．４３（ｍ、１２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ
）、３．９　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−７，５）１ｚ）、４．
３７（ｍ。

１８）、４．６３（ｍ、ＩＨ）および６．７７（ｍ。

Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍ　。

実施例８゜ 実施例７の方法Ｇおいて１−クロルエチルエチルカーボ
ネートを等モル量の過歯な１−クロルアルキルアルキル
カーボネート、１−（アルカノイルオキシ）エチルクロ
リドまたは１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エ
チルクロリド（−代えた以外は実施例７の方法をくりか
えずことｒ（より各々下記の化合物を碍た。

メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 エトキシカルボ冊ルオキシメチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 イソブトキシカル、ボニルオキシメチルペニシラネート
１．１−ジオキシド、 １−Ｃ）　トキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネ
ート１．１−ジオキシド、 １−（７’）キシカルボニルオキシ）エチルペニシラネ
ート１．１−ジオキシド、 １−（アセトキシ）エチルペニシラネー）　１．１−ジ
オキシド、 １−（７”チリルオキシ）エナルペニシ５ネ−）１．１
−ジオキシド、 １−（ピバロイルオキシ）エチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 １−（ヘキサノイルオキシ）エチルペニシラネ−）　１
．１−ジオキシド、 １−メチル−１−（アセトキシ）エチルペニシラネート
１．１−ジオキシドおよび １−メチル−１−（イソブチリルオキシ）エチルペニシ
ラネート１．１−ジオキシド。

実施例９ 実施例４１．おいてピバル酸クロルメチルを等モル量の
臭化ベンジルおよび臭化４−ニトロベンジ；に各々代え
た以外は実施例４の方法を繰返すこと艮より、各々ペン
ジルペニシ２ネー）１．１−ジオキシドおよび４−ニト
ロベンジルペニシラネート１．１−ジオキシド１−得皮
。

実施例１０゜ ペニシラン酸１ａ−オキシド １．４？の予備水素添加し友５％パラジウム担持炭酸カ
ルシウムｒ５０−の水軒（添加し几ものに、１．３５１
（Ｄベンジル６．６−ジプロムペニシラネート１α−オ
キシドｈｓｏＲ１のテトラヒドロフラン艮溶解した溶液
を添加し次。混合物を水素雰囲気巾約３．１６　Ｋｆ／
　ｅ−１（４５ｐ、ｓ、ｉ）で２５′Ｃで１時間振盪し
、次いで濾過し友。Ｖ液を真空中で蒸発させることによ
り、テトラヒドロ７ラン大部分全除去し、次いで水相を
エーテルで抽出した。エーテル抽出物全真空下蒸発させ
ることｒ（より、０，５？の物質ヲ得几。このものは主
にベンジルペニシラネート１α−オキシドのようであっ
た。上記のベンジルベニクラネート１α−オキシドをさ
ら艮２．０？のベンジル６．６−ジプロムペニシラネー
ト１α−オキシドと混合し、５Ｑｄのテトラヒドロフラ
ンｒ（溶解した。溶ｇｗ４．０９−０５％パラジウム担
持炭酸カルシウムを５０ゴの水艮添加し友もの艮添加し
た。得られ次混合物を水素雰囲気中で約３．１６　Ｋｇ
／　ｏＡ　（４５ｐ、ａ、ｉ、）で約２５°Ｃで１晩振
盪した。混合物を１過し、ｉｉ液をエーテルで抽出した
。抽出物？真空下で蒸発し、残渣２シリカゲル會用い次
クロマトグラフィーｒ（よりクロロホルムで溶出する仁
とｒ（より精製した。これにより０．５０Ｐの物質が得
られ友〇 この帰られ友物員ｋ　５．１６　Ｋｑ／　ａｄ　（４５
ｓ、ｐ、ｉ）で約２５°Ｃで水−メタノール（１：１　
）中、０．５０？０５％パラジウム担持炭酸カルシウム
で、２時間水素添刀口した。この時点でさらに０．５０
Ｐの５係パラジウム担持炭酸カルシウムを添加し、水素
添加を！１．１６　Ｋｆ／　ｃｄ　（４５８，ｐ、ｉ、
）で２５℃で１時間続けた。反応混合物ｒＰ遇し、エー
テルで抽出し、抽出物を捨て次。残つ友水相’ｋＰ）ｉ
ｉ、５に一調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を乾燥しくＮ、２ＳＯ４）、次いで真空下
で蒸発させることにより、０．１４５’のペニシラン酸
１α−オキシド？舟几。ＮＭＦｔスペクトル（ＣＤＣ１
３／ＤＭＳＯ−ｄ　６）は１．４（５，３）１）、１．
６４（ｓ。

３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｓ、ＩＨ）お
よび４．５４　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　ｐｐｎｌ吸収を示
Ｌ７ｃ。

生成物のＩｆ（スペクトル（ＫＢｒ　　ディスク）は１
７９５および１７４５ｃｒｎ　　Ｋ吸収を示した。

実７４例１ｔ　　ペニシラン酸１αオキシド１．０２の
予備水添した５％パラジウム担持炭酸カルシウムに３０
ｄの水１１Ｃ−Ｇ加したものｒｉ、ｏｙノロ、６−ジプ
ロムペニシラン酸１α−オキシドの溶液ケ添加し友。混
合物を水素雰囲気中で約３．１６ｈ／　ｃｚＩ（４５ｓ
、ｐ、ｉ）で約２５′Ｃで１時間振盪した。

次いで反応混合物ｔｆ！遇し、１１ｇ、は真空上濃縮す
ること艮よりメタノールを除去した。残った水相を等量
の水で希釈し、ＰＨ７Ｔｉ調整し、エーテルで洗浄した
。次いで水相ｒ希塩酸でＰＨ２Ｌ酸性化し、酢虐エチル
で抽出し穴。酢酸エチル抽出物全乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ
４人真壁下で蒸発させることによりペニシラン酸１α−
オキシドｒ得友。

実施例１２゜ ペニシラン酸１β−オキシド ２．６５５’　（１２，７ｍｍｏｌｅ）のペニシラン散
音り・ロロホルムし溶解した溶液を０″Ｇで攪拌しなが
ら、これｒ、２．５８５’の８５％純度の６−過安息香
酸を添加し友。１時間後、反応混合物を濾過し、ｒ液？
真空下で蒸発させた。残渣ケ少量のクロロホルムｒ（溶
解し次。溶液を沈澱か現れ始めるまで徐々に濃縮した。

この時点で蒸発を停止し、混合物をエーテルで希釈し友
。この沈澱ｋｄ’取し、エーテルで洗浄し、乾燥するこ
とＫより０．６１５Ｐのペニシラン酸１β−オキシド（
融点１４０〜１４３’Ｃ）　＊得７ｊ、生成物のＩＦＩ
スペクトル（ＣＨＣ１３溶液）會１７７５および１７２
０ｃｒｎ−１に吸収を示した。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（
ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ−＋１６）ｔｘｌ、３５（ｓ、３
Ｈ）、’Ｌ７６Ｃ８，３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、
４．５０（ｓ、ＩＨ）および５．０５（ｍ、１８）ｐｐ
ｍ　　＜吸収を示し友。ＮＭＦＩスペク°トルから、生
成物は約９０％の純度であるようでめつ几。

クロロホルム−エーテル母ＴＫ’ｒ試験したところ、こ
れはさらにペニシラン酸１β−オキシドおよびまたはい
くらかのペニシラン酸１α−オキシドを含んでいること
がわかつ友。

実施例１３゜ ペニシラン酸１α−オキシドまたハヘニシラン酸１β−
オキシドｋＷｎ例に従って必要なアルカノイルオキシク
ロリドで適宜エステル化することにより以下の化合物ケ
得友。

アセトキシメチルペニシラネート１ａ−オキシド、 プロビオニルオキシメチルベニシラネ−）１α−オキシ
ド、 ピバロイルオキシメチルペニシラネート１α−オキシド
、 アセトキシメチルペニシラネート１β−オキシド、 プロピオニルオキシメチルペニシラネート１β−オキシ
ドおよび ピバロイルオキシメチルペニシラネート１／−オキシド
。

実施例１４゜ ペニシラン酸１α−オキシトマたニペニー７２７酸１β
−オキシドを６−ブロムフタリド、４−ブロムクロトノ
ラクトンまたは４−ブロム−ｒ−ブチロラクトンで適宜
反応させることｖしより、以下の化合物勿得几。

３−７タリジルベニシラネート１α−オキシド、４−ク
ロトノラクトニルペニシラネート１α−オキシド、 ３−フタリジルペニシラネート１β−オキシド、４−ク
ロトノラクトニルペニシラネート１β−オキシド　およ
び ｒ−ブチロラクトン−４−ペニシラネート１β−オキ７
ド。

実施例１５゜ ペニシラン！１α−オキシ）’ｔ７ｔｌ”ｌ［ヘニ’／
う７酸１β−オキシドを冥施例７の方法（従って必要１
１−クロルアルキルアルキルカーボネートまたｆｌｌ−
（アルカノイルオキシ）エチルクロリドと反応させるこ
と１−より下記の化合物ｗ％た−１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルペニシラネート１α−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１α−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１α−
オキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート１
α−オキシド、 １−（メトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１α−オキシド、 １−（ブトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１α−オキシド、 １−（アセトキシ）エチルペニシラネート１α−オキシ
ド、 １−（ブチリルオキシ）エチルペニシラネート１α−オ
キシド、 １−（ピバロイルオキシ）エチルペニシラネート１α−
オキシド、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１α−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１β−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１β−
オキシド、 イソブトカルボニルオキシメチルベニシラネート１β−
オキシド、 １−（メ）キシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１β−オキシド、 １−（ブトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１β−オキシド、 １−（アセトキシ）エチルベニシラネート１β−オキシ
ド、 １−（ブチリルオキシ）エチルペニシラネート１β−オ
キシド　および １−（ピバロイルオキシ）エチルペニシラネート１β−
オキシド、。

Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノメチルペニシラネー
ト１α−オキシド、 Ｎ−（エトキシカルボニル）アミンメチルペニシラネー
ト１α−オキシド、 Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニル）アミノメチルペニシ
ラネート１α−オキシド、 １−（Ｎ−（メトキシカルボニル〕アミンエチルベニシ
ラ＄−）１α−オキシド、 １−（Ｎ−［イソプロポキシカルボニルコアミノエチル
ペニシラネート１α−オキシド、１−（Ｎ−（ヘキシル
オキシカルボニル〕アミンエチルペニシラネート１α−
オキシド、Ｎ−（メトキシカルボニル）アミンメチルペ
ニシラネート１β−オキシド、 Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノメチルペニシラネー
ト１β−オキシド、 Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニル）アミノメチルペニシ
ラネート１β−オキシド、 １−（Ｎ−（メトキシカルボニルコアミノエチルペニシ
ラネート１β−オキシド、 １−（Ｎ−（ブトキシカルボニルコアミノエチルペニシ
ラネート１β−オキシド　および１−（Ｎ−（ヘキシル
オキシカルボニルコアミノエチルペニシラネート１β−
オキシド。

実施例１６゜ ペニシラン＃！１α−オキシドおよびペニシラン酸１β
−オキシドを実施例４の方法ｒ（従って臭化ベンジルと
反応させることにより、各々ベンジルペニシラネート１
α−オキシドおよびベンジルペニシラネート１β−オキ
シドｗ％た。

同様りして、ペニシラン酸１α−オキシドおよびペニシ
ラン酸１β−オキシドｒ実施例４の方法Ｋ［つて４−ニ
トロベンジルプロミドと反応させることＶこより、各々
４−ニトロベンジルペニシラネート１α−オキシドシよ
び４−ニトロペンシルペニシラネート１β−オキシドｔ
％た。

実施例１Ｚ ペニシラン！　１．１−ジオキシド ２１７　Ｓ’（１０：ｎｍ＊ｌｅ）のペニシラン酸１ａ
−オキシドｖ３０−のエタノール不含クロロホルムｒ（
添加したもの１約０″Ｃでｔ７３　ｔ　（１０ｍｍｏｌ
ｅ）の３−クロル過安息香酸を添加した。混合物を１時
間約０°Ｃで攪拌し、次いで約２４時間２５″Ｃで攪拌
した。ｒ過し九反応混合物を真空下で蒸発させること艮
よｐペニシラン＃！１，１−ジオキシドを得几。

実施例１８゜ 使用したペニシラン酸１ａ−オキシドを下記五記載の化
合物ｒ（代えた以外は、実施例１７の方法を繰返すこと
により、各々下記Ｂ記載の化合物を得た。

Ａ、ペニシラン酸１β−オキシド、 アセトキシメチルペニシラネート１α−オキシド、プロ
ピオニルオキシメチルペニシラネート１α−オキシド、 ヒハロイルオキシメチルペニシ５４−）１α−オキシド
、 アセトキシメチルペニシラネート１β−オキシド、 プロピオニルオキシメチルペニシラネート１β−オキシ
ド、 ビバロイルオキシメチルベニシ５ネー）１β−オキシド
、 ６−フタリジルペニシラネート１α−オキシド、６−７
タリジルベニシラネート１β−オキシド、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチルペニシラネート１ａ−オキ
シド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１α−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート１α−
オキシド、 インブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１
α−オキシド、 １−（／チルオ千ジカルボニルオキシ）エチルペニシラ
ネート１α−オキシド、 １−（プ）キシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１α−オキシド、 １−（アセトキシ）エチルペニシラネート１α−オキシ
ド、 １−（ブチリルオキシ）エチルペニシラネート１α−オ
キシド、 １−（ピパロイルオキシ）エチルベニシラネート１α−
オキシド、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１β−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１β−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート１β−
オキシド、 インブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１
β−オキシド、 １−（メトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１β−オキシド、 １−（メトキシカルボニルオキシ）エチルベニシラネー
ト１β−オキシド、 １−（アセトキシ）エチルペニシラネ−）１β−オキシ
ド、 １−（７’チリルオキシ）エチルペニシ９ネー）１β−
オキシド　および １−（ピバロイルオキシ）エチ５ペニシラネート１β−
オキシド１、 Ｂ、ペニシラン酸１．１−ジオキシド アセトキシメチルペニシラネート１．１−ジオキシド、 フロピオニルオ中ジメチルペニシラネート１．１−ジオ
キシド、 ピバロイルオキシメチルペニシラネート１．１−ジオキ
シド、 アセトキシメチルペニシラネート１．１−ジオキシド、 フロビオニルオ中ジメチルベニシラ＊−ト１，１−ジオ
キシド、 ビパロイルオキシメチルペニシラネー）１．１−ジオキ
シド、 ３−フタリジルペニシラネート１．１−ジオキシド、 ３−フタリジルペニシラネート１，１−ジオキシド、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１．１−ジオキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 工ｌｌシカルボニ、ルオキシメチルペニシラネート１．
１−ジオキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１
．１−ジオキシド、 １−（メトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１．１−ジオキシド、 １−（７”）＝？ジカルボニルオキシ）エチルペニシラ
ネート１．１−ジオキシド、 １−（アセトキシ）エチルペニシ５：＊−）１．１−ジ
オキシド、 １−（ブチリルオキシ）エチルペニシラネート１．１−
ジオキシド、 １−（ピパロイルオキシ）エチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチルペニシラネー
ト１．１−ジオキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１．１
−ジオキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート１
．１−ジオキシド、 １−（メトキシオキシカルボニルオキシ）エチルペニシ
ラネート１．１−ジオキシド、１−（７’）キシカルボ
ニルオキシ）エチルペニシラネート１．１−ジオキシド
、 １−（アセトキシ）エチルペニシラネート１．１−ジオ
キシド、 １−（ブチリルオキシ）エチルペニシラネート１．１−
ジオキシド　および １−（ピパロイルオキシ）エチルペニシラネート１．１
−ジオキシド。

実施例１９ ベンジルペニシラネート１α−オキシドおよびペンジル
ベニシフネート１α−オキシドを実施例１７の方法に従
って３−クロル過安息香酸で酸化することｒ（より、い
づれの場合もベンジルペニシラネート１．１−ジオキシ
ドを得た。

同様１−シて、実施例１７の方法６従って、４−二トロ
ペンジルベニシラネート１α−オキシドおよび４−ニト
ロベンジルペニシラネート１β−オキシドを３−クロル
過安息香酸で酸化することにより、４−ニトロベンジル
ベニシラ４−）１．１−ジオキシドを１４）皮。

実施例２α ペニシラン酸１．１−ジオキシド 実施例３の方法に従って、４−ニトロベンジルペニシラ
ネート１．１−ジオキシドの水添分解によりペニシラン
酸１．１−ジオキシドを帰た。

実施例２１゜ ペニシラン！！１．１−ジオキシドのナトリウム塩３２
．７５　Ｐ（０，１４ｍｍｏｌｅ）のベニ’ｙラン酸１
．１−ジオキシド１に４５０１１Ｌｔの酢酸溶液に溶解
し友溶ｍｋ攪拌しながら、これＬ２５．７５’のナトリ
ウム２−エチルヘキサノエート（Ｑ、　１５５　ｍｍｏ
ｌｅ）奮２００−の酢酸エチルに溶解し几溶液を添加し
た。

得られ几溶液を１時間攪拌し、次いでさらし１０％過剰
のナトリウム２−エチルヘキサノエート全少量の酢酸エ
チルに溶解して添加した。生成物は友だち艮沈澱しはじ
めた。攪拌ｔ−３０分間続分間−で沈澱ｔＰ取し几。こ
れを酢酸エチル、１：１酢ａエチル−エーテルおよびエ
ーテルで順次洗浄した。次いで固体を五酸化隣町より約
０．１ｆｉ）ｉ？および２５°Ｃで１６時間乾燥するこ
とｒＬより、少量の酢酸エチルを不純物として含有する
表題化合物ナトリウム塩を得几。酢酸エチル分は真空下
１００°Ｃで３時間加熱することｒ（より減少させた０
この最終化合物のＩＦ（スペクトル（ＫＢｒ　　ディス
ク）は１７８６および１６０８Ｄｒ１　４’Ｌ吸収ケ示
し友、ＮＭＦｔスペクトル（Ｄ２０）は１．４８（ｓ。

３Ｈ）、１．６２（ε、６Ｈ）、３．３５（ａ’ｓＬ／
）ａ。

Ｉ　Ｈ、Ｊ　１−１６Ｈｚ、　Ｊ　２−２Ｈｚ　）、３
．７０　（ｄ’ｓのｄ、　　１Ｈ，Ｊｌ−１６Ｈ２，Ｊ
２−４ＭＺ）、４．２５（ｓ。

１）１）および５．０３　（ｄ’８のｄ、　１Ｈ，Ｊ１
＝４Ｈｚ。

Ｊ２＝２）１ｚ）ｐｐ；ｎに吸収を示し友。

この表題化合物ナトリウム塩はまた酢酸エチルの代りに
アセトンを用いても製造できる。

実施例２ｚ ペニシラン酸１．１−ジオキシド Ｚ６００−の水および２８９−の氷酢酸の混合物Ｌ、３
７９．５Ｐの過マンガン酸カリウムを少量づつ添加した
。混合物を１５分間攪拌し、次いで０ｕＣｒＬ冷却し皮
。次いでこれｆｌｕ、２７０５’のペニシラン酸、２６
０１Ｌｇの４Ｎ水酸化ナトリウムおよび２，４００１１
４の水から製造しくｐＨ７，２）、８°Ｃに冷却させ友
混合物を攪拌しながら添加し几。この添加中に温Ｊｌ：
ｖ１５’Ｇ（−上げた。得られ几混合物の温度’に５°
Ｏｒ−下げ、攪拌ｖ３０分間続けた。

次いで反応混合物中ｒ−１０分間で亜硫酸水素ナトリウ
ム１４２．１Ｐｋ少量ずつ添加し几。混合物？１００Ｃ
で１０分間攪拌し、１００？のスーパーセル（ケイソウ
土）ケ添加した。さらに５分間攪拌した後、混合物ｔｆ
５過した。ｆ液ｒＬ４．ｏｊの酢酸エチルを添加し、水
相のｐＨｙ＜５Ｎ塩酸ケ用いること１（より１５５し下
げた。酢酸エチル層を取出し、さらｒ（数回の酢酸エチ
ルと合わせ友。合わせ几有機層を水洗し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ４）、真空下でほとんど蒸発乾固し次。かくして得
られたスラリに７００ｒＬｔのニーテルトとも１１０°
Ｃで約２０分間攪拌し、次いで固体音ｖ取し友。これ艮
より融点１５４〜１５５．５℃（分解）を有する表題化
合物８２．／）？（収率２６％）を得几。

実施例２６゜ ピバロイルオキシメチルペニシラネート１．１−ジオキ
シド ４０ＩＬｔのクロロホルムｒ、ｔ２５ｓ’のピバロイル
オキシメチルペニシラネート全溶解した溶Ｍｋ約−１５
°Ｃに冷却し、これに０．８？の６−クロル過安息香酸
ｒ添加した。混合物全豹−１５°Ｃで２０分間攪拌し、
これ’に室温まで戻し友。得られた溶ｆｉ［ＮＭ）１分
析により１α−および１β−オキシドいづれも含有して
いることを示した。

クロロホルム溶液？約２０１に濃縮し、さらにｊ、ａｙ
−の６−クロル過安息香酸χ添加し友。混合物を室温で
一晩攪拌し、次いで溶媒全て？真空下で留去した。残渣
を約４　ｒｊのジクロルメタン艮再溶解し、０．４？の
３−クロル過安息香酸を添加し次。混合物に３時間攪拌
し、次いて溶媒ｋＸＸ上下留去し友。残？ＩＺｗ酢酸エ
チルと水の間でＰ）１．ｌＳ、０で分配°し、過酸化物
の存在試験が陰性（（なるまで亜硫酸水素ナトリウム塩
リウ、ム。水相のＰＨ′に８．０に上げＩ−分離した。

有機層１食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、真空下で蒸発嘔せ几。残ｆｆｉ’Ｔｈエーテル
中で溶解し、ヘキサンの添加１’Ｌより再沈澱した。得
られた固ｔ＊にエーテルから再結晶することＬより、０
．３５７５’の表題化合物を得た。

生成物のＮｕスペクトル（ＣＤＣ１３）は１６２３（ａ
、９Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ。

３Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、１８）
、５．２５（ｍ、ＩＨ）および５．７８（ｍ、２Ｈ）ｐ
ｐｍ　　Ｋ−吸収ｒ示した。

実施例２４゜ ３−フタリジルペニシラネート１．１−ジオキシド７１
３ダの３−フタ、リジルペニシラネート′に３−のクロ
ロホルムに溶解した溶液ＫＯ，４３０５’の３−クロル
過安息香酸を約１０°Ｇで添加した。混合物ｔ−３０分
攪拌し、次いでさらに０．５１３Ｐの６−クロル過安息
香酸を添加した。混合物ｔ−ｍ温で４時間攪拌し、次い
で溶媒を真空下で蒸発させることＶ、より除去した。残
ｆｋ酢酸エチルと水との間でＰＨ＜Ｓ、０で分配し、亜
硫酸水素す）　ＩＪウムを添加して残っている過ｉａｒ
分解し友。水相のＰＨｋ８．８ｅｆＬ上げた。層全分離
し、有機層全真空下で蒸発させ友。これにより表題化合
物を泡状物質として將た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１
３）は１．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、４
．５２（ｐ、ＩＨ）、５．２３（口、１Ｈ）および７．
６６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ　　に吸収？示し次。

実施例２５゜ ２．２．２−　）　リクロルエチルベニシラネートｉ、
ｉ−ジオキシド １００７１！９＋７）２，２．２−　）　’）クロルエ
チルペニシラネートに少量のクロロホルムに添加し、こ
れに５０−の６−クロル過安息香酸を添加し、混合物ｔ
−３０分間攪拌し几。この時点で反応生成物全試験した
ところ、これはほとんどスルホキシドであることがわか
つ几。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は１６（ｓ、３
Ｈ）、１７７（ａ、３Ｈ）、３．３８（・ｍ、２Ｈ）、
４．６５（ｓ、１）Ｌ）、４．８５（ｍ。

２Ｈ）および５．３７（ｍ、ＩＨ）ｐｐｍに吸収に示し
次。さらＬｌｏｏ−の３−クロル過安息香酸全添加し、
混合物音−晩攪拌し友。次いで溶媒全真空下で蒸発させ
ることにより除去し、残渣を酢酸エチルと水との間でＰ
Ｈ６，０で分配した。過剰η過酸全分解するのに十分な
亜硫酸水素ナトリウムを添加し、次いでｐＨｈａ、ｓ（
−上げ友。真空下で蒸発させること（（より６５ダの表
題化合物を得た。

ＮＭＨｘベクトル（ＣＤＣｉ１３）は１．５３（Ｓ、３
Ｈ）、ｔ７２（ａ、３）１）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、
４．５（ｓ、１Ｍ）、４．６（ｍ、１１（）および４．
８（ｍ。

２　）１　）　ｐｐｍ　　で吸収を示し友。

実施例２６゜ ４−ニトロベンジルペニシラネー）１．１−ジオキシド ４−ニトロベンジルペニシラネートのクロロホルム溶液
を約１５°ＣＬ冷却し、１当量の６−クロル過安息香Ｒ
１ｔ添加し九〇反応混合物に２０分間攪拌し友。この時
点で反応混合物′ｋＮＭＲスペクトル法により試験する
ことしより、これが４−二トロベンジルペニシラネート
１−オキシドを含有していることがわかった。さらに、
１当量の６−クロル過安息香酸を添加し、反応混合物１
４時間攪拌し次。この時点でさらに１当量の３−クロル
過安息香酸を添加し、次いで反応混合物？−晩攪拌し友
。溶媒を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルと水との
間でＰ）ｉ８．５で分配した１、酢酸エチル層に分離し
、水洗し乾燥し蒸発させることにより粗生成物′に得た
。粗生成物はシリカゲル上でクロマトグラフィーを行な
い酢酸エチル／クロロホルム１：４混合物で溶出するこ
とｒ（よりａ製した。

生成物のＮＭＦｌスペクトル（ＣＤＣ１３）は１．３５
Ｃ８，５Ｈ）、１５８（ａ、３Ｈ）、３．４５（ｍ。

２）ｉ）、４．４２（ｓ、ＩＨ）、４．５８（ｍ、ＩＨ
）、５．３０（ａ、２Ｈ）および７．８３（ｑ、４Ｈ）
ｐｐｍ　　Ｋ吸収を示し友。

′！ｌ！施例２７゜ ペニシラン１１１．１−ジオキシド ０．５４５’（７）４−ニトロベンジルペニシラネート
１、′１−ジオキシド’ｔ　５０　ｒｊのメタノールお
よび１０−の酢酸エチルｒ（添加したものに、０．５４
５’の１０％パラジウム担持カーボンに添加した。次い
で混合物を約３．５　ｈｅｃＩｉ（５０ｐ、ａ、ｉｏｇ
、）の圧力で、水素吸収が停止するまで水素雰囲気中で
振盪し友、反応混合物全１過し、溶媒を蒸発により除去
し友。残′ｔＩＬ１ｒ酢酸エチルおよび水との間でＰＨ
８，５で分配し、水層を取り出し友。新しい酢酸エチル
ｒ添加し、ｐＨｌｌ−１，５に、調整した。酢酸エチル
層に取り出し、水洗し乾燥し、次いで真空下で蒸発させ
た。これにより結晶体固体として０、１６８　Ｐの表題
化合物ＩＩ−得た〇実施例２８゜ ペニシラン酸１．１−ジオキシド ５１２１１９ｏ４−ニトロベンジルペニシラネート１．
１−ジオキシド１１−５；ｄのアセトニトリルおよび５
−の水の混合物に溶解した溶液を攪拌しながら０８ＯＮ
冷却し、これ艮４８４１１Ｑの亜ニチオン酸ナトリウム
ｒ１．４−の１．ＯＮ水酸化ナトリウム１（溶解した溶
液を数分間しわたって少量づつ添加した。

反応混合物ｒさらＬ５分間攪拌し、次いでＰ　Ｈ８，５
で酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を取り
出し、真空下で蒸発させること艮より３００■の出発物
質１ｒ得た。新しい酢酸エチル全水相（（添加し、Ｐ）
ｌｋ１５ＬｐＩ整し友。酢酸エチルに取り出し、乾燥し
蒸発させること艮より５０■の表題化合物ｔ−得た。

実施例２９ １−メチル−１−（アセトキシ）エチルペニシラネート
１．１−ジオキシド ２．３１のペニシラン酸１．１−ジオキシドに５ｄのＮ
Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加したもの（ｇ、１．９
　＠１ｔｙ）エチレンジイソプロピルアミンを添加し、
次いで約２０°Ｃで１．３７５’の１−メチル−１−（
アセトキシ）エチルクロリド全滴下した。

混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで混合物１酢酸エ
チルおよび水で希釈した。層ｋ　５＋離し、酢酸エチル
Ｍ’ｔＰＨ９で水洗し友。酢酸エチル溶液１次いで乾燥
しくＮ、２８０４）、真空下で蒸発させることにより、
１．６ＳＰの粗生成物髪油状物質としてｆｌｉｔ。油状
物質全冷蔵庫内で放置することにより固化させ声。次い
でこれをクロロホルムおよびエーテルの混合物から再結
晶することにより９０〜９２’Ｏの融点を有する物質χ
得几。

粗生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は１．５（
ａ、３Ｂ）、’Ｌ６２Ｃｓ、３８）、ｔ８５　（ｓ。

３８）、ｔ９３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（８，３Ｈ）、
３．４３（ｍ、２）１）、４．３（ａ、ＩＨ）および４
．５７（ｍ、　　１８）ｔ）Ｐｍ　　ｒ−吸収に示した
、実施例３０゜ １−メチ／−−１−（アセトキシ）エチルクロリドに遍
当１１−メチル−１で（アルカノイルオキシ）エチルク
ロルビ４代え窺以外は実施例２９のの方法ｒ繰返すこと
により以下の化合物を得次。

１−メチル−１−（プロピオニルオキシ）エチルベニシ
ラ＊−ト１，１−ジオキシド、１−メチル−１−（？”
バロイルオキシ）エチルペニシラネート１．１−ジオキ
シド　および１−メチル−１−（ヘキサノイルオキシ）
エチルペニシラネ−）１．１−ジオキシド。

実施例３ｔ ペニシランｍ１．１−ジオキシド １７８？のペニシラン酸の水溶液（ＰＨ７，５）′に攪
拌しなからｔ４６−の４０％過酢酸を添加し、さらｒ−
２，９４ｍｔｆ）４０％過酢酸に３０分後ｒ（添加した
ー１反応混合物を室温で６日間攪拌し、これに酢酸エチ
ルおよび水で希釈し友。固体亜硫酸ナトリウム１添加し
、過剰の過酸を分淋し、次いでｐＨｈｔｓに調整し友。

酢酸エチル層を取り出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
真空下で蒸発させ友。残漬ｆｌヘニシランａ１，１−ジ
オキシドとペニシラン酸１−オキシドの６：２混合物で
あった。

実施例３２゜ ピバロイルオキシメチルペニシラネ−）１．１−ジオキ
シド ５９５１ｎ９のビバロイルオキシメチルペニシラネー）
　１．１−ジオキシドｔ５−の酢酸エチルｒ（溶解した
溶液に攪拌しながら約−１５°Ｇ　ＩＬ冷却し、５ダの
アセチルアセトンマンガンを添加し友。得られた暗褐色
の混合物Ｌａ分間で０．８９１Ｌｔの４０％過酢酸を少
量づつ添加、シ友。４０分後、冷却浴に取りはずし、混
合物を周囲温度で３日間攪拌し友。

混合物ｋＰ８８．５で酢酸エチルおよび水で希釈し、乾
燥し真空下で蒸発させた。これｒ（より１７８１ｅｇの
物質を得た。これけＮＭＲスペクトル法艮よりピバロイ
ルオキシメチルペニシラネート１．１−ジオキシドおよ
びピバロイルオキシメチルペニシラネート１−オキシド
の混合物であることがわかった。

上記の物質を酢酸エチル艮再溶解し、０．９１９の過酢
酸および５Ｉ９の７セチルアセトンマンガンを用いて上
述のように、１６時間の反応時間ｒ要して再酸化させた
。反応混合物１上述のように仕上けた。これにより１８
６′Ｉ９のピバロイルオキシメチルペニシラネート１．
１−ジオキシドに得り。

実施例６ろ。

Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノメチルペニシラネー
ト１．１−ジオキシド ３ｄのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中６１５〜（２，
４１ミリモル）のペニシランｆ：！１１．１−ジオキン
ドＬ２１５ａｖ（２，５０ミリモル）ジイソプロピルエ
チルアミン、既いて３５０■１５４ミリモρ）のＮ−（
エトキシカルボニル）アミノメチルクロリドお工び２０
ダのヨウ化ナトリウムχ加えた。この反応混合物全室温
で２４時間攪拌し、酢酸エチルおよび１０％重炭酸ナト
リウム水溶液で希釈した、この酢酸エチル層ｒとり水洗
し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空蒸発さ
せて表題化合物を帰几。

実施例６４゜ 実施例６６の方法？使用して、Ｎ−（エトキシカルボニ
ル）アミノメチルクロリドの代りＬ＃モル量の次の出発
化合物： Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノメチルクロリド、Ｎ
−（インブチロキシカルボニル）アミノメチルクロリド
、Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニル）アミノメチルクロ
リド、１−（Ｎ−（メトキシカルボニルコアミノ）エチ
ルクロリドおよび１−（Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニ
ルコアミノ）エチルクロリドを使用して各々次の目的物
″に得た。

Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノメチルペニシラネー
ト１．１−ジオキシド、 Ｎ−（インブチロキシカルボニル）アミンメチルペニシ
ラネート１．１−ジオキシド、Ｎ−（ヘキシルオキシカ
ルボニル）アミノメチルペニシラネート１．１−ジオキ
シド、１−（Ｎ−（メトキシカルボニル〕アミン）エチ
ルペニシラネート１．１−ジオキシドおよび１−（Ｎ−
（ヘキシルオキシカルボニルコアミノ）エチルペニシラ
ネート１．１−ジオキシド。

実施例６５゜ ペニシラン［１，１−ジオキシド １００　ｒｐｉｌｏ水ｒｙ　９．４　ｔの６−α−ブロ
ムペニシラン酸１．１−ジオキシドｒ２２’″Ｃで加え
、続いてｐＨｙ７．３ｒ、するに十分量の４Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム溶！に加えた。得られた溶液ＶＬ’１２５
Ｐの炭担持５％パラジウムを加え、次ｒ、６．９５’の
燐酸二ナトリウム三水和物を加えた。この混合物を水素
雰囲気下に３．５〜ｔ８Ｆ−ｒ／ｅ７の圧力で振盪した
。水素消費が止んだ時１．固体χｒ去し、水溶−！ｒ１
０゜−の酢酸エチルで覆つ皮。ｐＨ２６Ｎ塩酸で５．０
から１５１’Ｌ低下せしめ次。これらの層？分離し、水
性層にさらに酢酸エチルで抽出し友。酢酸エチル層にい
っしょｒＬ　してプラインで洗い、無水の硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をエーテル中です
り砕き固体ｔＰ取した。こｆｉにより４．５５４（収車
６５％）の表題化合物に得た。

元素分析値： 計算値（Ｃ，）１□１Ｎｏ５Ｓとして）：Ｃ１４ｔ２０
；Ｈ，４，７５；Ｎ、　６．００　；Ｓ１１３．７５％
実測値二Ｃ１４１，１６；）ｌ、４．８１；Ｎ、６．１
１；Ｓ、１３．５１％実施例６６゜ ペニシラン酸１．１−ジオキシド 製造例９で得られ友６，６−ジプロムペニシラン酸１．
１−ジオキシドの酢酸エチル溶液ｒ７０５ｄの飽和重炭
酸す）ＩＪウム溶液ｒ８．８Ｂｙ−の炭担持５％パラジ
ウム触媒といっしょにした。この混合物全水素雰囲気下
ｒ（約５に４／ｃ、！の圧力で１時間撮盪した。この触
媒ｋＰ去し、Ｐ液の水性相のＰＨ’に６Ｎ塩酸で１２に
調整した。この水性相に塩化ナトリウムで飽和した。層
１分離し、水性相ｔさらｒｕ２００−づつの酢酸エチル
で３回抽出した。

これらの酢酸エチル溶液ｔいっしょにしてＭｇ５０４で
乾燥し、真空蒸発により３３．５Ｐ（６−アミノペニシ
ラン酸から計算して５８％の収率）のペニシラン酸１．
１−ジオキシドに得友。この生成物音６００ｄの酢酸エ
チルｒＬ溶解し、溶液を活性炭全使用して脱色し、溶媒
を真空蒸発しより除去した。

この生成物ｒへキサンで洗った。これしよ！７５１．０
？の純粋な生成物が得られ友。

実施例３７゜ ７−（Ｄ−２−（４−エチルピペラジン−２，６−シオ
ンー１−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド）−３−（［１−メチル−５−テト
ラゾリルコチオメチル）−３−デスアセトキシメチルセ
ファロスポランＱの抗菌活性ｒ一対するペニシラン酸１
．１−ジオキシドの効果 ペニシラン酸１．１−ジオキシド（Ｐ　Ａ　１．１−ジ
オキシド）単独および７−（Ｄ−２−（４−エチルビ、
ぺ２ジン−２，６−ジ−オン−１−カルボキサミド）−
２−［：４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）−５
−（（１−メチル−５−テトラゾリッジコチオメチル）
−３−デスアセトキシメチルセファロスポラン酸（Ｔ−
１５５１）単独の最小阻止濃［（ＭＩＣ）ｋ耐性大腸菌
（Ｅｓｃｈ９ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）３０菌株に対し
て測定した◎これらのＭＩＣｒ上記２つの化合物の組合
せ１５よって帰られたＭＩＣ値と比較した。この結果は
次表のとおりでおる。

これらのＭＩＣＦｘ抗生物質感受性試験についての国際
的協同研究（Ｅｒｉｃｃｓｏｎ　ａｎｄ　５ｈｅｒｒｉ
ｓ。

Ａｃｔａ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ　ｅｔ　Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖ　、５ｕｐｐ　
、２１７　、５ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ、　６４〜（５８（１
９７１））から推奨される方法艮よって測定された。こ
の方法では脳心臓浸出液寒天および接種反復装置を使用
する。−晩生前させた試験内容物に１０倍４希釈しにも
のｔ標準的接種物として使用した。試駿化゛合物の２倍
希釈物１２個を使用した。試験薬物の当初濃度は２００
　ｒｎｃｆ／ｘｔｊとした。６７°Ｇ１８時間後のプレ
ー）ｋ観察する際、単独コロニーに無視し次。試験化合
物のＭＩＣは肉眼で判断して完全な生育阻止を生せしめ
る化合物の最低徽度として定義した。上記組合せの場合
のＭＩＧｑ”マニュアル・オン・クリニカル・ミクロバ
イオロジー”レネット、スポールディングエンド　トル
アント出版・第２版、１９７４．アメリカ微生物学会（
”Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａ１ＭｉｃｒＣ１
１ｎｉｃａ１”ａｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｌａｎｅｔｔｅ、
　Ｓｐａｕｌｄｉｎｇａｎｄ　Ｔｒｕａｎｔａ、２ｎａ
　ｅｄｉｔｉｏｎ、　　１９７４　。

Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　　ｆｏｒ　Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　　）　　においてバリーとサバス
（Ｂａｒｒｙ　ａｎｄ　５ａｂａｔｈ）によって記載さ
れている方法全使用して測定した。

製造例Ａ ６．６−ジプロムペニシラン酸１α−オキシドハリノン
ら（ｔ（ａｒｒｉｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル拳
オン・ザ・ケミカル・ンサエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ＝、ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）（ロ
ンドン）パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）　Ｉ、１７７２（１
９７６）の方法に従って６．６−ジブロムペニシラン酸
をテトラヒドロフラン中１当量の５−クロル過安息香酸
で酸化することにより製造し几◎ 製造例Ｂ ベンジル６．６−ジブロムペニシラネート５４　Ｐ（０
，１６５ｍｏｌｅ　）の６．６−ジブロムペニシランａ
ｋ５５０ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解し
た溶液ｒ−２２，９ＪＬＩｌ！（０，１６５ｍｏｌｅ）
のトリエチルアミンを添加し、溶液に４０分間攪拌Ｌ７
ｊ。臭化ベンジル（１−９６ｙｎｌ、０．１６５　ｍｏ
ｌｅ　）を添加し、得られた混合物ｒ４８時間室温で攪
拌した。沈澱したトリエチルアミン臭化水素酸塩にｍ）
’ＭＬより除去し、ＰＨｋＰＨ’ｌｒ（調整Ｌ７を氷−
水１５００１Ｌｔ艮添加しに０混合物ｔエーテルで抽出
し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水
で順次洗浄した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）エーテル溶液
奮真空下で蒸発させること艮より帯黄白色固体Ｙ得た。

これｒイソプロパツールから再結晶させた。これにより
７０．　ＯＰ、（収率９５％）の融点７５〜７６℃の表
題化合物に１４）た。ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　　ディ
スク）ｔｘ１７９５および１７４０ｔ”Ｆｆｌ−１ｒ（
ａ収り示り、り。ＮＭＲｘべＩトル（ＣＤＣｘ３）に１
．５３（ｓ、３Ｈ）、ｔ５８　（ｓ。

３）１）、４．５０（ｓ、１）１）、５．１３（ｓ、２
Ｈ）５．７２（ｓ、１Ｂ）および７．３７（ｓ、５Ｈ）
ｐｐｍ　　艮吸収を示した口 製造例Ｃ ベンジル６．６−ジプロムペニシラネート１α−オキシ
ド １３．４５’（０，０！１００１６　）のベンジル６．
６−ジブロムペニシラネートに２００ｒｊのジクロルメ
タンｒ−溶解した溶液管攪拌しながら１．これＬ６．１
２）（０，０３ｍｏ’ｌｅ）の３−クロル過安息香＃ｖ
１００−のジクロルメタンに溶解し几溶液全約０°Ｇで
添加し几。攪拌を約０℃で１５時間続け、次いで反応混
合物χｒ過した。ｆ液ｔ５％炭酸水素ナトリウムおよび
水で順次洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎ５Ｌ２Ｓｏ４）
。溶媒を真空下で蒸発除去することにより、１２．５５
’の表題化合物を油状物質として得窺。油状物質はニー
゛チル゛中で粉砕すること（（より固化させ几。次いで
Ｖ遇することＶこより１Ｑ、５Ｐ　ｆ）　６．６−ジプ
ロムペニシラネート１α−オキシドを固体としてｖ６た
。工Ｒスペクトル（Ｇ）ＬＧ１３）ｔ−！１８００およ
び１７５０ｃｒｎ　　ＶＬ吸吸収来示た。

生成物ｙ）ＮＭＩ（ｙ、ベクトル（ＣＤＧ１３）は１．
３（ｓ。

３Ｈ）、ｔ５（ｓ、３ｆ（）、４．５（ｓ、ＩＨ）、５
．１８（ａ、２Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）および７．３
（ａ、５Ｈ）ｐｐｍ　　Ｌａ収ｒ示り、り。

製造例Ｄ ４−ニトロペンジルペニシ５ネ−） 製造例Ｂの方法ｒ（従い、ペニシラン酸のトリエチルア
ミン塩に４−ニトロベンジルプロミドと反応させること
により４−二トロベンジルベニシラネートを得交・ 製造例Ｅ ２、２．２−トリクロルエチルベニシラ＊−ト４０６？
のペニシラン酸ヲ１０１１１１のジクロルメタンＬ溶解
した溶液ｒ（２５”９のジイソプロピルカルボジイミド
？添加し、０．１９４の２．２．２−トリクロルエタノ
ールを添加した。混合物を一晩攪拌し、次いて溶媒を真
空下で蒸発させることにより除去した。粗生成物はシリ
カゲルに吸収剤としてまたクロロホルムを溶出４１とし
て用いてカラムクロマトグラフィーを行うことｒ（より
精製した。

製造例Ｆ ６−フタリジルペニシラネート ５０６■のペニシラン酸ｔ２−のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解し次溶液に−０，４７６Ｒ１のジインプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いで５３６ダの３−７
タリジルプロミドｗｌｆｓ加し友。混合物を一晩攪拌し
、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。ＰＨｋ３．Ｏ
Ｋ調整し、層ｉ分離し友。有機層を水洗し、次いでｐ）
１８．０で水洗し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し次。乾燥酢酸エチル溶液全真空下で蒸発させるこ
とＫより７１３？の表題エステルを油状物質として得友
。ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｘ　３）は１６２（ｍ、６
Ｂ）、３．３（ｍ、２Ｍ）、４．５２（ｓ、ＩＨ）、５
．２６（ｍ、ＩＨ）および７：６３．（ｍ、　５　）１
　）　ｐｐｍ　　に吸収を示した。

製造例Ｇ ピバロイルオキシメチルペニシラネート３．５８Ｅｌの
６，６−ジブロムペニシラン散音１０ｄのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに添加したものに、ｔ８−のジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いでｔ４０−のビバル
酸りロルメチルχ添加した。混合物に一晩攪拌し、次い
で酢酸エチルおよび水で希釈し友。有機層ｉ取出し、　
ＰＨ３，０およびｐＨ８，０で順次水洗し友。酢酸エチ
ル溶液χ乾燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、次いで真
空下で蒸発させることにより、ピバロイルオキシメチル
６．６−ジブロムペニシラネートｔコ・ハク色の油状物
質（３，１′ｙ−）として得た。これは徐々に結晶化し
友。

上記のデスチルに１００−のメタノールに溶解し、次い
で３．１１の１０％パラジウム担持カーボンおよび１３
１？の炭酸水素カリウムに２［３ｍの水に入れ友ものｒ
添加した。混合物に水素の吸収が停止するまで大気圧下
水素中で振盪した。反応混合物′ｋＰ遇し、メタノール
全真空下蒸発させることにより除去した。残渣にＰＨ８
，０で水および酢酸エチル間で分配し、有機層に取出し
友。これＩＩ−乾燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ、０４　）、
真空下で蒸発させることにより１２５？の表題化合物′
ｆｒ−得た。、８ＭＲｘベクトル（Ｃ：ＤＧｘ３）はｔ
２３（ｓ、９Ｂ）、ｔ５（ｇ、５）１）、１．６７（ｓ
、５）１）、３．２８（ｍ。

２）１）、４．４５（ｓ、ＩＨ）、５．２５（ｍ、ＩＨ
）および５．７８　（ｍ、　２Ｈ）　ｐｐｉ　　に吸収
に示した〇製造例Ｈ ４−ニトロベンジルペニシラネート ２．１４５’のペニシラン酸および２．０１ａｊのエチ
ルジイソプロピルアミン１−１０−のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶解し几溶液を攪拌しながら、これに２
．３６Ｐの４−ニトロベンジルフ゛ロミドを約２０°Ｃ
で滴下した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで酢
酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、酢酸エチル層
ｈｐ）１２．５で水洗し、次いでＰＨ８，５で水洗した
。酢酸エチル溶液を次いて乾燥し、ＣＮ１１２ＳＯ４）
、真空下で蒸発させることにより５．５６Ｊの表題化合
物ｖ１４．た。

生成分のＮＭＲ，％−ベクトル（ＧＤＣ１３）は１．４
５（ａ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３）Ｌ）、３．３２（
ｍ。

２）１）、４．５０（ｓ、ＩＨ）、５．２３（ｍ、１）
１）、５．２５（ｓ、２Ｈ）および７．８５（ｑ、４）
（）ｐｐｍ　　に吸収を示した０ 製造例エ ローα−ブロムペニシラン酸１．１−ジオキシド５６０
ＩＬｔの水！１００　ｍｌのジクロルメタンおよび５６
．０ｆｆ）６−α−ブロムペニシラン屯の混合物にＰ）
ｌが７．２に安定するまで４Ｎ水酸化ナトリウムを加え
丸。５５−の水酸化すｌラムｒ要した。

この混合物ｈｐ）１７．２で１０分間攪拌しＰ遇した。

これらの層を分離し、有機層を傾瀉し、水性相全欠のよ
うに調整しておいた酸化混合物に攪拌しながら急いで注
加した。（３リツトルのフラスコ中で６３．２５’の過
マンガン酸カリウム、１０００ｉＪの水および４８．０
５’の酢酸奮混合した。この混合物を１５分間２０℃で
攪拌し、０°ＯＫ冷却した。）６−α−ブロムペニシラ
ン酸溶ＷＬに上記酸化混合物に添加後、この反応゛混合
物に一１５’Ｃの冷却浴につけた。最初温度は１５°Ｇ
に上昇し、２０分かけて５℃に低下し友。この時点で３
０．０５’のメタ重硫酸ナトリウム′？ｔ１［１分間１
０°Ｃで攪拌しながら加えた。１５分後この混合物をｒ
退し、Ｖ液のＰＨχ１７０ｄの６Ｎ塩酸の添加によって
１．２まで低下させ皮、この水性相にクロロホルムで次
いで酢酸エチルで抽出し友。これらのクロロホルム抽出
物と酢酸エチル抽出物とｔ無水の硫酸マグネシウムで乾
燥し真！蒸発させた。このクロロホルム溶液から１０．
０）（収率１６％）の表題化合物が得られた。この酢酸
エチル溶液から５７２の油状物が得られ、これｔヘキサ
ンで丁りつぶした◎白色固体が生じ友。これ１ｆ取し、
融点１３４°Ｃ（分屏）の表題化合物４１．５Ｐ（収率
６６％）を慢た。

製造例Ｊ ６．６−ジブロムペニシラン酸 ５℃に冷却し７ｔ５００ｍのジクロルメタンに１１９．
５１０臭素、２００ｍｏ２．５ＮｉＭおよび３４．５５
’の硝酸ナトリウムを加えた。この攪拌された混合物に
次いで５４．０９−の６−アミツベニシラン酸を少しづ
つ６０分かけて加えた。この間温度に４〜１０ｔ′Ｃに
維持した。３０分間５℃で攪拌を続け、４１０１１ｔＯ
Ｄ１．ＯＭ重硫酸ナトリウム溶液ｔ５〜１０°Ｃで２０
分間滴加し友。これらの層奮分離し、水性相に１５０ｄ
のジクロルメタンで２回抽出した。もとのジクロルメタ
ンＪ＠ヲこれら２つの抽出物といっしょにして６．６−
ジブロムペニシラン酸溶液とした。この溶￥Ｌ全製造例
Ｋにおいて直接使用し九〇 製造例に ６．６−ジプロムベニシ２ン＆　１．１−ジオキシド製
造例Ｊから得られ友６．６−ジプロムペニシラン酸のジ
クロルメタン溶液に３００−の水を加え、続いて３Ｎ水
酸化ナトリウム１０５１７に３０分かけて滴加し友。Ｐ
ＨはｚＯで安定した。この水性相を除去し、有機層を水
１００−づつで２回抽出し友。これらの水溶！１いっし
ょにしたものに−５”ｃで５９．２５　Ｆの過マンガン
酸カリウム、１８−の濃燐酸および６００　ｍｌの水か
ら調整したプレミックス溶液を過マンガン酸塩のピンク
色が残存するように攻るまで加え几。この添加に５０分
かか９５００−の酸化剤が必要で６つ次。この時点で５
００−の酢酸エチルを加え、Ｐ）１２１０５ｍｌの６Ｎ
塩酸の添加によって１．２６に低下させ丸。

次いで１０〜１５分かけて約１０°Ｃで１Ｍ重硫酸ナト
リウム２５０Ｆ４に加えた。この重硫酸ナトリウムの添
加の間に、ｐＨ１６Ｎ塩酸で１２５〜１．６５に維持し
次、この水性相を塩化ナトリウムで飽和し、２相に分離
した。水性相ｔさらに１５〇−づつの酢酸エチルで２回
抽出し、これら酢酸エチル溶液ｔいっしょにしてプライ
ンで洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し几。これによって６１．
６−ジプロムペニシラン酸１．１−ジオキシドの酢酸エ
チルｆ＆ｒｇｋ得た。この６．６−ジプロムベニシラン
酸１．１−ジオキシドを溶媒の真臣除去により単離でき
丸。

同機の製造工程により単離された試料ｆ−ｉ融点２０１
°Ｃ（分解）で、あつ几。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤ
Ｇ１３／ＤＭＳＯ−ａ６）は９．３５（ｓ、ＩＨ）、５
．５０　（５，１’Ｈ）、４．４２（ｓ、ＩＨ）、１．
６６（ａ、５）１）および−１，，５０（ａ、　３）１
　）　ｐｐｍ　　で吸収χ示し皮。Ｉ′Ｆｔスペクトル
（ＫＢｒ　　ディスク）は３８４＜Ｓ−２５００，１８
ｆ　８．１７５４、て吸収を示した口 手続補正力 平成元年１０月９日 性増強剤 ３、補正をする名 串打との関係

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素または生体内で容易に加水分解され
   得るエステル形成残基である。〕 の化合物またはその医薬として適当な塩基塩からなる、
   ７−（Ｄ−２−〔４−エチルピペラジン−２，３−ジオ
   ン−１−カルボキサミド〕−２−〔４−ヒドロキシフェ
   ニル〕アセトアミド）−３−（〔１−メチル−５−テト
   ラゾリル〕チオメチル）−３−デスアセトキシメチルセ
   フアロスボラン酸またはその医薬として適当な塩の抗菌
   活性増強剤。
2. （２）Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第１項記載の
   増強剤。
3. （３）Ｒ＾１が炭素数３〜８のアルカノイルオキシメチ
   ル、炭素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）エチル
   、炭素数５〜１０の１−メチル−１−（アルカノイルオ
   キシ）エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオ
   キシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキシカルボニ
   ルオキシ）エチル、炭素数５〜８の１−メチル−１−（
   アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数３〜９の
   Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素数４
   〜１０の１−（Ｎ−〔アルコキシカルボニル〕アミノ）
   エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニルまた
   はガンマ−プチロラクトン−４−イルである特許請求の
   範囲第１項記載の増強剤。
4. （４）Ｒ＾１がピバロイルオキシメチルである特許請求
   の範囲第３項記載の増強剤。
5. （５）Ｒ＾１が１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
   ルである特許請求の範囲第３項記載の増強剤。