DD146790A6

DD146790A6 - Verfahren zur verstaerkung der antibakteriellen wirksamkeit einer 7-(d-2-eckige klammer auf 4-aethylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido eckige klammer zu-2-eckige klammer auf 4-hydroxyphenyl eckige klammer zu acetamido)-3-(eckige klammer auf 1-methyl-5-tetrazolyl eckige klammer zu-thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosphoransaeure

Info

Publication number: DD146790A6
Application number: DD79216959A
Authority: DD
Inventors: Wayne E Barth
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-11-27
Filing date: 1979-11-16
Publication date: 1981-03-04
Also published as: PH15581A; EG14169A; MX5956E; IT7924438A0; JPH02191284A; GR73837B; IT1188790B; IN154073B; JPH0534336B2

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die 7-(D-2&4-Aethylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido!-2-&4-hydroxyphenyl!acetamido)-3-(&1-methyl-5-tetrazolyl!-thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansaeure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in synergistischem Gemisch mit Penicillansaeure-1,1-dioxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Esterderivat davon enthalten, worin das Penicillansaeure-1,1-dioxid oder Salz oder der Ester davon die Wirksamkeit des Cephalosporin-Antibiotikums erhoeht. Erfindungsgemaesz wird damit eine wirksame Menge eines Penicillansaeure-1,1-dioxid-Derivats der Formel I oder eines pharmazeutisch vertraeglichen Salzes davon, nach Patentanmeldung AP 140888, worin R&exp1! Wasserstoff oder ein esterbildender,leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, vermischt.

Description

2 16959 -"-

12 704 55

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Es handelt sich um die Anmeldung für ein Zusatzpatent zur Patentanmeldung 4P

Die Erfindung betrifft die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen/ die 7-(£-2 Xf3— Athylpiperazin-2,3-dion-lcarboxamido[j-2-£4-hydroxyphenylJacetamido)-3-( [l-inethyl-5-tet razo Iy I^ thiorriethyl-S-desacetoxymethylcephalospo ransäure oder ein pharmazeutisch-annehmbares Salz davon in synergistischem Gemisch mit Penicillansäure-l/l-dioxid oder einem pharmazeutisch-annehmbaren Salz oder Esterderivat davon enthalten; worin das,Penicillansäure-ljl-dioxid oder Salz oder der Ester , davon die Wirksamkeit des Cephalosporin-Antibiotikums erhöht.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen?

Eine der am besten bekannten und am häufigsten angewendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die als /3-Lactam-Antibiotika bekannte Klasse. Diese Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet/ daß sie einen Kern haben, der aus einem 2-Azetidinon(ß-Lactani)-King/ der entweder mit einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-l/S-thiazinring verschmolzen ist, besteht. Wenn der Kern einen Thiazolidinring enthält, werden die Verbindungen im allgemeinen als Penicilline bezeichnet, während die Verbindungen, wenn der Kern einen Dihydrothiazinring enthält, als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die normalerweise in der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.

16959 -2-

Doch trotz der verbreiteten Anwendung und der umfassenden Annahme der /3-Lactam-Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß einzelne Mitglieder gegenüber bestimmten Mikroorganismen nicht aktiv sind. Man nimmt an, daß diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem bestimmten /3-Lactam-Antibiotikum in vielen Fällen dadurch hervorgerufen wird, daß der Mikroorganismus eine p-Lactarnase erzeugt. Bei den letzteren Substanzen handelt es sich um Enzyme, die den /3-Lactam-Ring von Penicillinen und Cephalosporinen aufspalten und Produkte ergeben, die keine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Bestimmte Substanzen haben allerdings die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu inhibieren, und wenn ein /3-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder verstärken. Man nimmt an, daß eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit auftritt, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase inhibierenden Substanz und eines /3-Lactam-Antibiotikums erheblich großer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.

Wie in der Patentanmeldung Nr. AP C07D/205839 dargelegt wird, sind Penicillansäure-1,1-dioxid, seine pharmazeutisch-annehmbaren Salze und seine leicht in vivo hydrolysierbaren Ester potente Inhibitoren für mikrobielle /3-L.actamasen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Es wurde jetzt gefunden, daß Penicillansäure-1,1-dioxid, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und leicht in vivo hydrolysierbare Ester davon besonders nützlich zur Verstärkung der Wirksamkeit des Cephalosporin-Antibiotikums

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7-(D-2-f4-Äthylpiperazin-2_/3-dion-l-carboxarnido]-2-r4-hy/jroxyphenyl] acetamido)-3-(pL-methyl-S^tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure und seiner pharmazeutisch-annehmbaren Seize sind.

Daher liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit des ß~Lactam-Antibiotikums 7-(D-£-f4-Äthylpiperazin-2,3-dionl-carboxamido3-2-n4-hydroxyphenyl3acetamido)-3-([l-methyl-5-tetrazolyl1thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung zu stellen, das dadurch gekennzeichnet ist/ daß damit eine die Wirksamkeit des /3-Lactain-Antibiotikums erhöhende Menge eines Penicillansäure-l/l-dioxid-Derivats der Formel:

Q 0

-N.

0 ''' COOR¹

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R Wasserstoff ist/ oder eines leicht in vivo hydrolysierbaren esterbildenden Restes vermischt wird.

Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Zusammensetzungen/ die für die Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetieren von Nutzen sind, die 7(U-2-[4-Äthylpiperazin-2/3-dion-l-carboxamidoJ-2-[4-hydroxyphenylJ acetamido) -3-(fl-methyl-5-tetrazoIyI]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure oder ein pharmazeutisch annehmba-

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res Salz davon vermischt mit einem Penicillansäure-1,1-dioxidderivat der obigen Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon sowie einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthält,

Die hier gewählte Bezeichnung "esterbildender/ leicht in vivo hydrolysierbarer Rest" bezieht sich auf nicht-toxische Esterreste, die im Blut oder Gewebe eines Säugetieres leicht gespalten werden und die entsprechende freie Säure (d. h. die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist) freisetzen. Typische Beispiele für derartige leicht hydrolysierbare, esterbildende Reste, die für R eingesetzt werden können, sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffato-* men, l-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis IO Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, JN-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, l-(N-fAlkoxycarbonyl] amino)äthyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und γ~ Butyrolacton-4-yl.

Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um Derivate von Penicillansäure mit der Formel:

^CH3 IV

ο '/' eoon

2 1695

·" O "

und die Herstellung der Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren/ das in der Oxydation von Penicillansäure oder eines Esters davon oder in der Oxydation von Penicillansäure-lcS-oxid oder Penicillansäure-1ß-oxid oder Derivaten davon mit der jeweiligen Formel:

'COOR¹

II III

COOR^J

worin R die oben angeführte Bedeutung hat, bestellt/ wird in der Anmeldung jQiP, ^AQ, $Λ.%, beschrieben.

In den obigen Fonneln bedeutet das Anfügen eines Substituenten an den bizyklischen Kern durch eine gestrichelte Linie/ daß der Substituent unter der Ebene des bizyklischen Kerns liegt. Ein derartiger Substituent soll die oi-Konfiguration aufweisen. Umgekehrt bezeichnet die Anfügung eines Substituenten an den bizyklischen Kern durch eine ausgezogene Linie/ daß der Substituent über der Ebene des Kerns angefügt ist. Diese letztere Konfiguration wird als /^-Konfiguration bezeichnet.

21695

Alternativ kann eine Verbindung der Formel I durch ein Zwei-Stufen-Verfahren hergestellt werden, das durch folgende Schritte gekennzeichnet ist:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:

f..

CH,

cooir

oder

^CH3 COOR³

oder eines Salzes davon mit einem Alkalimetallpermanganat_# Erdalkalimctallpermanganat oder einer organischen Peroxycarbonsäure zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel

.N.

oder

CH,

3 'C00R^J

VII

X H

VIII

.CH

^CH

COOR

oder eines Salzes davon, worin X Chlor, Brom oder Jod ist; und (b) Dehalogenierung uer Verbindung der Formel XVIII oder XIX oder eines Gemische davon. . .

216959 -⁷-

Eine bevorzugte Form der Durchführung von Schritt (b) besteht im Umsetzen des Produktes von Schritt (a) mit -Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem im Bereich von 1 bis 100 kg/cm liegenden Druck, einer im Bereich von O bis 60 ⁰C liegenden Temperatur und bei einem zwischen 4 und 9 liegenden pH-Wert sowie in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators. Der Hydrogenolysekatalysator ist gewöhnlich in einer Menge von 0/01 bis 0,25 Masse% und vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 Masse% in bezug auf das Halogensulfon vorhanden. X vertritt vorzugsweise Brom, und die bevorzugten Reaktionsmittel für die Durchführung von Schritt (a) sind Kaliumpermanganat und 3-Chlorbenzoesäure.

Bei einer anderen alternativen Methode kann die Verbindung der Formel I mit Hilfe eines Zwei-Stufen-Verfahrens hergestellt werden, das folgende Schritte umfaßt:

(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel:

IX

oder eines Salzes davon mit einem Alkalimetallpermanganat, Erdalkalimetallpermanganat oder einer organischen Peroxycarbonsüure zur Gewinnung einer Verbindung der Formel:

16 9 5

Y H

COOR

oder eines Salzes davon, worin jedes von Y und Z Chlor, Brom oder Ood ist, unter der Voraussetzung, daß Y und 2 nicht beide Chlor sind und Y und Z nicht beide Jod sind; und (d) Dehalogenierung der Verbindung der Formel X.

Eine bevorzugte Form der Durchführung von Schritt (d) besteht in der Umsetzung des Produktes von Schritt (c) mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, bei einem im Bereich von 1 bis 100 kg/cm liegenden Druck, einer im Bereich von 0 bis 60 ⁰C liegenden Temperatur, bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 9 sowie in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators. Der Hydrogenolysekatalysator ist gewöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 2,5 Masse% und vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 Masse% in bezug auf das Dihalogensulfon vorhanden.

Y und Z sind vorzugsweise Brom, und die bevorzugten Reaktanten für die Durchführung von Schritt (c) sind Kaliumpermanganat und 3-Chlorperbenzoesäure.

Wenn Y und Z beide Chlor sind, bereitet die Gewinnung der Verbindung der Formel IX Schwierigkeiten. Wenn Y und Z beide Ood sind, läuft der Schritt (c) des obigen Prozesses unangenehm langsam ab.

2 1695

"1

Wenn R ein esterbildender_/ leicht in vivo hydrolysierbarer Rest in einer Verbindung der Formel I ist, dann besteht eine Gruppierung, die theoretisch von einem Alkohol der For-

1 1

mel R -OH abgeleitet ist, so daß die Komponente COOR in einer solchen Verbindung der Formel I eine Estergruppierung darstellt. Des weiteren hat R eine solche Beschaffenheit, daß die Gruppierung COOR leicht in vivo zur Freisetzung der freien Carboxygruppe (COOH) gespalten werden kann. Das heißt, R ist eine Gruppe des Typs, daß, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, leicht erzeugt werden kann. Die Gruppen R sind im Fachgebiet Penicillin allgemein bekannt, Siehe bei-: spielsweise westdeutsche Offenlegungsschrift Nr. 2.517.316. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionsmerkmale

j der Penicillinverbindung. Außerdem sollte R so beschaffen sein, daß es einer Verbindung der Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und pharmazeutisch annehmbare Fragmente bei der Spaltung in vivo freisetzt.

Typische Gruppen für R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl (der Formel XI), Y-Butyrolacton-4-yl (der Formel XIII) und Gruppen der Formeln XIII, XIV und XV wie anschließend gezeigt:

XII

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R³ O _n3

* Il 5 ' ·

έ⁴ i⁴

XIII XIV

und

R³ 0

¹ 'I 5 C-NH-C-O-R⁰

XV

In den obigen Formeln XI und XII sollen die Wellenlinien jedes der beiden Epimere und Gemische davon bezeichnen.

In den Formeln XIII, XIV und XV ist jedes von R³ und R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R⁵ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Gruppen für R sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, !-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l~(alkanoyloxy)öthyl mit bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, !-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy) äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl) aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-TAlkoxycarbonyl]atiiino)äthyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-ßutyrolacton-4-yl.

Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, ist

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sauer und wird mit basischen Mitteln Salze bilden. Die Salze können mit Hilfe üblicher Techniken wie Umsetzen der sauren oder basischen Komponenten, gewöhnlich in einem Molverhältnis von 1:1, in einem wäßrigen, nicht-wäßrigen oder teilweise wäßrigen Medium, wie es angemessen ist, hergestellt werden. Das Salz wird dann durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschließende Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels, oder im Falle wäßriger Lösungen auch durch Lyophilisierung gewonnen. Die vorzugsweise zur Salzbildung verwendeten basischen Mittel können organisch oder anorganisch sein und , sie umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für derartige Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-ßutylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylatnin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo (4,3,θ3ηοη-5-εη; Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoxide wie Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid? Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Hydrogencarbonate wie Natriumhydrogcncarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat.

Bevorzugte Salze der Verbindung von Formel I sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.

Die Verbindungen der Formel I, worin Π Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Ester

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ist/ sind antibakterielle Mittel mittlerer Potenz, und die Wirksamkeit der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, in vitro und in vivo wird in der Patentanmeldung Nr. ·«· beschrieben. '

Außerdem sind die Verbindungen der Formel I₁ worin R Wasserstoff oder ein esterbiidender_# leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist starke Inhibitoren für mikrobielle ft>-Lactamasen/ und erfindungsgemäß erhöhen sie die antibakterielle Wirksamkeit von 7-(D-2-f4-Äthylpiperazin-2/3-dion -l-carboxamidoJ-2-£4-hydroxyphenyl] -acetamido)-3-( [l-methyl-5-tetrazolylJ thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure und der pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon. Cephalosporansäure hat folgende Formel:

CH₂-O-C-CII₃ XVl

In Formel V liegt der Wasserstoff an C-6 unter der Ebene des bizyklischen Kerns. Die abgeleitete Bezeichnung 3-Desacetoxymethylcephalosporansäure bezieht sich auf die Formel

XVII

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7-(D-2-[^4-Äthylpiperazin.-2_/3-dion-l-carboxamido^] -2-£4-hydroxyphenylj acetamido)-3-([l-methyl-S-tetrazolylj-thiomethyl-S-dcsacetoxymethylcephalosporansäure hat folgende Formel:

ύ η

XVIII

und ihre Herstellung wird in der US-PS 4.087.424 und der belgischen Patentschrift 837.682 beschrieben. Wenn die Verbindung der Formel XVIII genannt wird/ dann sollen auch ihre pharmazeutisch-annehmbaren Salze mit einbezogen sein.

Die Art und Weise/ in der die Verbindungen der Formel I die Wirksamkeit der antibiotischen Verbindung der Formel XVIII und der pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon erhöhen/ kann mit Hilfe von Versuchen eingeschätzt werden/ bei denen die MIC (Mindestinhibitationskonzentration) der Verbindung der Formel XVIII alleine und der Verbindung der Formel I₁ worin R Wasserstoff ist/ alleine gemessen wird. Diese MIC-Werte werden dann mit den MlC-iVerten verglichen, die mit Hilfe einer Kombination der Verbindung der Formel XVIII und der Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff ist/ gewonnen wurden. V/enn die antibakterielle Potenz der Kombination wesentlich größer ist als aus den Potenzen der einzelnen Verbindun-

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gen vorauszusagen war, dann kann man das als eine Verstärkung der Aktivität auffassen. Die MIC-\Verte von Kombinationen werden mit Hilfe der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology" (Handbuch der Mikrobiologie), erschienen bei Lenette, Spaulding und Truant, 2. Aufig. 1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formel I sind für die Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit der Verbindung der Formel XVIII gegenüber ampicillin-resistenten Stämmen von Escherichia co1i und Bacteroides spp. ganz besonders wertvoll.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, und die Salze davon verstärken die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindung der Formel XVIII in vivo. Das heißt, daß durch sie die Menge der Verbindung der Formel XVIII, die zum Schutz von Mäusen gegenüber einem sonst lethalen Inokulum bestimmter /S_i_actamase erzeugender Bakterien gebraucht wird, verringert wird.

Durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, und der Salze davon, die Wirksamkeit der Verbindung der Formel XVIII gegenüber /9-Lactamase erzeugenden Bakterien zu erhöhen, sind sie für die Mitverabreichung mit der Verbindung der Formel XVIII bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetieren, vor allem bei Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer Bakterieninfektion kann die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, mit aer Verbindung der Formel XVIII ver-

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mischt werden_/ so daß die beiden Mittel dadurch gleichzeitigverabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon als getrenntes Mittel im Laufe der Behandlung mit der Verbindung der Formel XVIII verabreicht werden. In einigen Fällen wird es sich empfehlen/ den Patienten mit der Verbindung der Formel I oder dem Salz davon vor Beginn der Behandlung mit der Verbindung der Formel XVIII vorzudosieren.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon als getrenntes Mittel im Laufe der Behandlung mit einer Verbindung der Formel XVIII verwendet wird, kann die Verbindung der Formel I oral oder parenteral verabreicht werden, wozu der inr trämuskuläre, subkutane und intraperitoneale Gebrauch gehören. Für diese Zwecke wird die Verbindung der Formel I oder das Salz davon vorzugsweise in einer Formulierung mit herkömmlichen pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln verwendet.

Das Träger- oder Verdünnungsmittel wird auf der Basis der vorgesehenen Anwendungsart gewählt, Wenn beispielsweise die orale Verabreichung vorgesehen ist, kann eine ontibakteriel-Ie Einzelverbindung der Formel I in Form von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen nach der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Das anteilsmäßige Verhältnis von Wirkstoff und Träc,crn.ittel wird selbstverständlich von der chemischen Beschaffenheit, der Löslichkeit und Stabilität des Wirkstoffes sowie von der vorgesehenen Dosie-, rung abhängen. Es werden jedoch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein antibakterieiles Mittel der Formel I enthalten, wahrscheinlich 20 bis 95 fviasse%· 'Wirkstof f aufweisen. Im Falle von Tabletten für den oralen Gebrauch umfassen die nor-

2 1 & 9 S 9

malerweise eingesetzten Trägermittel Lactose, Natriumeitrat und Salze von Phosphorsäure, Verschiedene Zerkleinerungsmittel wie Stärke und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk werden normalerweise für Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und Polyäthylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Dispersionen gefordert werden! wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Auf Wunsch können verschiedene Süß- und/oder Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Für die parenterale Verabreichung, zu der der intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Gebrauch gehören, werden gewöhnlich sterile Lösungen des Wirkstoffes hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird entsprechend eingestellt und gepuffert. Für den intravenösen Gebrauch sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so gesteuert werden, daß das Präparat isotonisch wird.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon und die Verbindung der Formel XVIII zur gleichzeitigen Verabreichung an ein Säugetier vermischt werden, dann empfiehlt es sich ebenfalls, ein pharmazeutisches Träger- oder Verdünnungsmittel zuzugeben. Außerdem ist es in diesem Falle günstig, eine für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierung herzustellen, da die Verbindung der Formel XVIII bei der parenteralen Verabreichung wirksamer ist. Die parenterale Anwendung schließt den intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Gebrauch ein. Für diese Zwecke wird die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon und die Verbindung der Formel XVIII unter Anwendung der oben zur Herstellung einer für den parenteralen Gebrauch geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung einer Verbindung der Formel I beschriebenen Methode ko-formuliert. Eine pharmazeutische Zu-

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sammensetzung mit einem pharmazeutisch-annehmbaren Trägermittel/ der Verbindung der Formel XVIII und einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon wird normalerweise 5 bis 80 Masseprozent pharmazeutisch-annehmbares Trägermittel enthalten.

Wenn auch schließlich der behandelnde Arzt die Entscheidung über die Mengen der Verbindung der Formel XVIII und einer Verbindung der Formel I oder des Salzes davon treffen wird, so wird doch das" Verhältnis der täglichen Dosen der beiden Verbindungen normalerweise im Bereich von 1:6 bis 6:1 liegen/ und vorzugsweise zwischen 1:2 und 2:1, Außerdem wird die tägliche parenterale Menge jeder Komponente normalerweise in der Größenordnung von 5 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht und vorzugsweise 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen. Die tägliche orale Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon wird normalerweise 5 bis I₇OO mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht ausmachen. Diese Zahlenangaben dienen jedoch nur zur Erläuterung/ und in einigen Fällen kann es erforderlich sein, außerhalb dieser Grenzen liegende Mengen anzuwenden.

Wie oben bereits erwähnt wurde/ wird die Herstellung von Penicillansäure-1/l-dioxid und von Ester- und Salzderivaten davon besonders in der Anmeldung Nr. ... beschrieben.

Die folgenden Herstellungsmöglichkeiten 1 bis 4 zeigen zusätzliche Verfahrensweisen für die Herstellung von Penicillansäure-l,l-dioxid und ausgewählten Estern davon, und die Herstellungsmöglichkeiten 5 und 6 wiederholen die Herstel-

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lung zweier bevorzugter- Ester, die für die Herstellung von Zusammensetzungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Bei den genannten Herstellungsformen werden Infrarot(IR)-Spektren als Kaliumbromidscheiben (Kßr-Scheiben) oder als Nujol-Mull gemessen und diagnostische Absorptionsbanden in Wellenzahlen (cm ) notiert. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR) werden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochlorofortn (CDCl₃) Perdeuterodimethylsulfoxid (DMS0-d₆) oder Deuteriumoxid (D₂O) gemessen/ und Peakpositionen werden in Teilen pro Million (ppm) unterhalb von Tetramethylsilan oder Natrium-2_/2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Es werden folgende Abkürzungen für Peakformen verwendet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett/ q, Quartett; m, Multiplett.

Ausführungsbeispiele:

Die folgenden Beispiele zeigen den durch die Erfindung erzielten Einfluß auf die antibakterielle Wirksamkeit.

Herstellungsmöglichkeit 1 (a) 6- Q<-Brompenicillansäure-l_f1-dioxid

Zu einem gerührten Gemisch von 560 ml Wasser/ 300 ml Dichlormethan und 56,0 g 6-c/-Brompenicillansäure wurde 4N Natriurnhydroxidlösung solange zugegeben/ bis ein.beständiger pH-Wert von 7,2 erreicht, war. Dazu waren 55 ml Natriumhydroxid erforderlich. Das Reaktionsgeniisch wurde bei einem pH-Wert von 7,2 10 Minuten lang gerührt, und anschließend filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase verworfen.

2 16959 -is-

Die wäßrige Phase wurde dann schnell unter Rühren in ein oxydierendes Gemisch gegossen/ das folgendermaßen hergestellt worden war.

In einem 3-1-Kolben wurden 63/2 g Kaliumpermanganat/ 1000 ml Wasser und 48_#0 g Essigsäure vermischt. Dieses Gemisch wurde Minutei kühlt.

Minuten lang bei 20 ⁰C gerührt und anschließend auf 0 ⁰C abge-

Nach der Zugabe der 6-oi -BrompenicillansäurelÖsung zu dem oxydierenden Gemisch wurde ein Kühlbad um das Reaktionsgemisch herum auf -15 C gehalten. Die Innentemperatur stieg auf 15 G und fiel dann auf 5 C im Laufe von 20 Minuten ab. Zu diesem Zeitpunkt wurden 30/0 g Natriumdisulfit unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten bei etwa 10 ⁰C zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch filtriert und der pH-Wert des Filtrats durch die Zugabe von 170 ml 6N Salzsäure auf 1/2 gesenkt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Chloroformextrakte und die Äthylacetatextrakte wurden unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum eingedampft. Die Chloroformlösung ergab 10/0 g (Ausbeute 16 %) der Titelverbindung. Die Äthylacetatlösung ergab 57 g öl, das unter Hexan trituriert wurde. Es entstand ein weißer Feststoff. Er wurde abfiltriert und ergab 41/5 g (Ausbeute 66 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 134 ⁰C (Zersetzung).

(b) Penicillansäure-1 , 1-dioxid

Zu 100 ml Wasser wurden 9/4 g 6-c/-Brompenicillansäure-1/1-dioxid bei 22 ⁰C gegeben/ worauf ausreichend 4N Salzsäurelösung zur Erzielung eines beständigen pH-Wertes von 7/3

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folgte. Zu der entstandenen Lösung wurden 2,25 g 5 %iger Palladium-auf-Kohle-Katalysator und anschließend 6,9 g Dikaliumphosphattrihydrat gegeben. Dieses Gemisch wurde dann unter einer IVasserstoffatmosphäre bei einem zwischen 3,5 und 1,8 kg/cm variierenden Druck geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt, und die wäßrige Lösung wurde mit 100 ml Äthylacetat bedeckt. Der pH-Wert wurde langsam mit 6N Salzsäure von 5,0 auf 1,5 gesenkt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die zusammengenommenen Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Äther trituriert, und danach wurde der feste Stoff durch Filtration gesammelt. Dadurch wurden 4,5 g (Ausbeute 65 %) der Titelverbindung gewonnen.

Analyse; Berechnet für

C₈Ii₁₁NO₅S: C, 41,20; H, 4,75; N, 6,00; S, 13,75 % Gefunden: C, 41,16; H, 4,81; N, 6,11; S, 13,51 %

Herstellunqsmöqlichkeit 2 (a) 6,6-Dibrompenicliponsäure

Zu 500 ml auf 5 ⁰C gekühltem Dichlormethan wurden 119,9 g Brom, 200 ml 2,5N Schwefelsäure und 34,5 g Natriumnitrit gegeben» Diesem gerührten Gemisch wurden anschließend 54,0 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise im Laufe von 30 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 4 und 10 ⁰C gehalten wurde. Das Rühren Wurde 30 Minuten lang bei 5 ⁰C fortgesetzt, danach wurden 410 ml einer 1,OM Lösung von Natriumhydrogensulfit tropfenweise im Laufe von 20 Minuten

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bei 5 bis 10 C zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Dichlormethari extrahiert. Die ursprüngliche Dichlorraethanschicht wurde mit den beiden Extrakten zusammengenommen und es entstand eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure, Diese Lösung wurde in Schritt (b) direkt verwendet.

(b) 6_f6-Üibrompenicillansaure-l^l-dioxid

Zu der Dichlormethanlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure von Schritt (a) wurden 300 :nl Wasser gegeben, worauf die tropfenweise Zugabe von 105 ml 3N Natriumhydroxid in einem Zeitraum von 30 Minuten folgte. Der pH-Wert stabilisierte sich bei 7,0. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit Wasser (2 χ 100 ml) extrahiert. Zu den zusammengenommenen wäßrigen Lösungen wurde bei -5 ⁰C eine vorgemischte aus 59,25 g Kaliumpermanganat, 18 ml konzentrierter Phosphorsäure und 600 ml Wasser vorgemisehte Lösung cjegeben, bis die Rosafärbung des Permanganates bestehen blieb. Die Zugabe dauerte 50 Minuten lang und es waren ml Oxydationsmittel erforderlich. Zu diesem Zeitpunkt wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt, und anschließend wurde der piI — Wert durch die Zugabe von 105 ml 6N Salzsäure auf 1,23 gesenkt. Danach wurden 250 ml IM Natriunihydrogensulfit im Laufe von 10 bis 15 Minuten bei ca, 10 C zugesetzt. Während der Zugabe der Natriumhydrogensulfitlösung wurde der pH-Wert unter Verwendung von 6N Salzsäure auf 1,25 bis 1,35 gehalten. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit weiterem Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert, und die zusammengenommenen Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Dadurch wurde eine Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-l,l-dioxid gewonnen.

2 1695

Das ö/ö-Dibrompenicillansäure-l/l-dioxid kann durch die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum isoliert werden. Eine auf diese Weise von einem analogen Präparat isolierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 201 ⁰C (Zersetzung). Das NlMR-Spektrum (CDCl₃/DMS0-d₆) zeigte Absorptionen bei 9,35 (s, IH), 5/30 (s, IH), 4,42 (s, IH), 1,63 (s, 3H) und 1,50 (s, 3H) ppm. Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 3846-2500, 1818, 1754/ 1342 und 1250-1110 cm"¹.

(c) Penicillansäure-^l-dioxid

Die; Äthylacetatlösung von ö^-Dibrompenicillansäure-l/l-dioxid von. Schritt (b) wurde zu 705 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 8,88 g 5 %igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben. Das Gemisch wurde unter einer VVasserstoffatmäsphäre bei einem Druck von etwa 5 kg/cm etwa 1 Stunde lang geschüttelt. Der Katalysator wurde mit Hilfe der Filtration entfernt, und der pH-Wert der wäßrigen Phase des Filtrates wurde mit 6N Salzsäure auf 1,2 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteres; Äthylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Äthylacetatlösungen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingedampft, so daß 33,5 g (Ausbeute 58 % von 6-Aminopenicillansäure) Penicillansäure-l/l-dioxid gewonnen wurden. Dieses Produkt wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wurde unter Verwendung von Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt« Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen. Dadurch wurden 31,0 g reines Produkt gewonnen.

Herste 1lungsmoglichkcit 3

_i Ni-(Äthoxycarbonyl)aiiiinoiiieti)yl-penicilionat-rl_/l-dioxid Zu 615 mg (2,41 mfviol) Penicillansäure-l/l-dioxid in 3 ml

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JN/jvJ-Diinethylformamid werden 215 mg (2,50 mMol) Diisopropyläthylamin und danach 350 mg (2,54 mMoi) N-(Äthoxycarbonyl) aminomethylchlorid und 20 mg Natriumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und danach mit Äthylacetat und 10 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt und danach mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit Hilfe von wasserfreiem Natriumsulfat .getrocknet und unter Vakuum eingedampft und ergibt die Titelverbindung.

HerstcHuncjsmönlichkeit 4

Die Verfahrensweise von llerstellungsmöglichkeit 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß _N-(Äthoxycarbonyl)aminomethylchlorid durch eine äquimolare Menge N-(Methoxycarbonyl) aminomethylchlorid, ^-(Isobutyloxycarbony^aminomethylchlorid, N-(Hexyloxycarbonyl)aminomethylchlorid/ l-(N-[)viethoxycarbonyl] amino)äthylchlorid bzw. 1-(f\i-fjiexyloxycarbonyljainino)äthylchlorid ersetzt'wird. Dadurch werden ]S!-(Methoxycarbonyl)aminomethyl)penicillanat-l,l-dioxid,

N-(Isobutyloxycarbonyl)aminoniethylpenicillanat-l,l-clioxid_/ N-(Hexyloxycarbonyl)aminomethylpenicillanat-l,l-dioxid_/ l-Ci!i-[^ethoxycarbonyljamino)äthylpenicillanat-l,l-dioxid bzw. l-(N-[iHexyloxycarbonyI| amino)äthylpenicillanat-l_/l-dioxid gewonnen.

Herste!luncismöcjlichkeit 5 Piyalo.yloxynethylpenicillanat-^l-dioxid

Zu. 0,615 g '(2,41 nil-.Jol) Penicillansäure-l^l-dioxid· in 2 ml N[/]^-Diniethylforii]amid wurden 0,215 g (2,50 mMol) Diisopropylathylaniin und danach 0>365 ml Ciilormethylpivalat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raum-

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temperatur gerührt und anschließend mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösuncj gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde anschließend unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft und ergab 0,700 g des Titelproduktes in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 104 ⁰C. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 1,27 (s, 9H), 1,47 (s,3H), 1,62 (s, 3H), 3£2 (m, 2H) 4,47 (s, III), 4,70 (m, IH), 5,73 (d, IH Ο β 6,0 Hz) und 5,98 (d, IH, D = 6,0 Hz).

Herste 11 unflsmocjlichkeit 6 l-CÄthoxycarbonyloxv^thyl-penicillanat-lfl-dioxid

Ein Gemisch von 0,654 g Penicillansäure-^l-dioxid, 0,42 ml Triethylamin, 0,412 g 1-Chloräthyl-äthylcarbonat (?), 0,300 g Natriumbromid und 3 ml ^,Nl-Dimethylformamid wurde 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde danach durch Verdünnen mit Äthylacetat und Wasser aufgearbeitet, und dann wurde der pH-Wert auf 8,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, und anschließend unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und es blieben 0,390 g der Titelverbindung in Form eines Öls zurück.

Das obige Produkt wurde mit einer annähernd gleichen Menge eines ähnlichen Stoffes aus einem ähnlichen Experiment kombiniert. Das zusammengenommene Produkt wurde in Chloroform gelöst und l ml Pyridin wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Chloroform durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rück-

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stand wurde auf Äthylacetat und Wasser rait einem pH-Wert von 8 aufgeteilt. Das abgetrennte und getrocknete Äthylacetat wurde d.ann unter Vakuum eingedampft und ergab 150 mg des Titelproduktes (Ausbeute ca. 7 %)· Das IR-Spektrum (Film) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1805 und 1763 cm" , Das NiviR-Spektruin (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei .1/43 "(ro, 12H)₇ 3,47 (m, 2H) 3,9 (q, 2H, 3 s 7,5 Hz)/ 4,37 (m, IH), 4,63 (m, IH) und 6,77 (m, IH) ppm.

Beispiel

Einfluß von Penicillansäure-l/l-dioxid auf die antibakterielle Wirksamkeit von 7-(D-2-£4-Äthylpiperazin-2,3-dionl-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl_J acetamido)-3-(p.-methyl- . 5-tetrazolylJ thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure

Es wurden die Mindestinhibitionskonzentrationen (MIC'en) von Peniciilansäure-l,l-dioxid (PA-I,1-dioxid) alleine und von 7-(D-2-f4-Äthylpiperazin-2,S-dion-l-carboxamido} -2-£4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-(Cl-wethyl-5-tetrazolylJthiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure (T-1551) alleine gegenüber 30 Stämmen resistenter Escherichia coli gemessen. Diese MIC'en wurden dann mit den MIC-VVerten verglichen, die mit Hilfe einer Kombination der beiden Verbindungen ermittelt worden waren.

Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

2 169

Tabelle	Anzahl	Art-MIC	Art-MIC
Mikroorga	von	von	von
nismus	Stäm	T-1551	PA-I,1-
	men	alleine	dioxid
			alleine

Escherichia coli 30

100

50

Art-MIC'en von T 1551 & PA-l,l-dioxid in Kombination

T-1551 PA-I,1-dioxid1,56 1,56

Die MIC'en wurden mit Hilfe der im Rahmen der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Internationale Gemeinschaftsarbeit über die antibiotische Setir sibilitätsprüfung) (Ericcson und Sherris, Acta. Patnoloqica et Microbioloqica, Scandivav, Supp. 217, Section B, 64 - 68 [l97l]) empfohlenen Methode gemessen, bei der Gehirn-Ilerz-Infusionsagar und das Inokular-Replikations-Gerät verwendet wurden. Qbernacht-Kulturröhrchen v/urden zur Verwendung als Standard-Inokulum lOfach verdünnt. Zwölf Zweifachverdünnungen der Testverbindung wurden verwendet, wobei die Anfangskonzentrationen der Testsubstanz 200 mcg/ml betrug. Einzelne Kolonien wurden beim Beurteilen der Platten nach 18 Stunden bei 37 C verworfen. Die MIC der Testverbindung wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung angesehen, bei der eine vollständige Inhibition des Wachstums hervorgebracht werden kann, die mit dem bloßen Auge zu erkennen ist. Die MIC'en von Kombinationen wurden mit Hilfe der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", erschienen bei Lanette, Spaulding und Truant, 2. Aufig. 1974, American Society of Microbiology beschriebenen Methode gemessen.

Claims

12704 55 Erfindunasanspruch;

1. Verfahren zur Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit von 7-(£-2-[4~Äthylpiperazin-2,3-dion-l-carboxamido]-2 ~ [^—hydroxyphenyl] acetamido)-3-(["l-methyl-ö-tetrazolyl] thiomethyl)-3-desacetoxyniethylcephalosporansäure oder eines pharmazeutisch-annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß damit eine wirksame Menge eines Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivats mit der Formel:

O,

CH,

N I ³

" COOK¹

oder ein pharmazeutisch-annehmbares Salz davon nach Patentanmeldung AP ·*ηο 1$% worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, vermischt wird.

2. Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff ist.

3, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyll-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis S Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aniinomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen,

2t 69Sf -' **- .

l~(N-£AlkoxycarbonylJaniino)äthyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder y-ßutyrolacton-4yl ist.

4· Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch/ daß R Pivaloyloxymethyl ist.

5. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß R !-(Äthoxyearbonyloxy)äthyl ist.