JPH0219323A - 鼻粘膜保護剤の製造にリゾチームを使用する方法 - Google Patents
鼻粘膜保護剤の製造にリゾチームを使用する方法Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は繊毛上皮の機能の改善のために鼻粘膜保護剤の
製造にリゾチームまたはリゾチーム塩酸塩を使用する方
法に関する。
製造にリゾチームまたはリゾチーム塩酸塩を使用する方
法に関する。
（従来の技術）
大気汚染、煙等の種々の外的作用または内的害毒物特に
気道の感染および炎症によりならびに変性作用により鼻
粘膜に対する障害作用が起こり得る。それと共に所謂繊
毛上皮（正常ではいかなる種類の粘膜−不純物をも咽頭
に向かって搬出しそれ故重要な除去機能を果たす）の機
能低下が一般に起こる。繊毛上皮の活動力が低下すると
さらに障害を与えるそして幾分有毒な物質の蓄積が起こ
り得る。該物質は再度粘膜に障害を与え得る。この結果
悪循環が生じ、ついには長期間にわたる鼻粘膜の傷害（
萎縮）に、あらゆるその好ましくない結果と共に導く。
気道の感染および炎症によりならびに変性作用により鼻
粘膜に対する障害作用が起こり得る。それと共に所謂繊
毛上皮（正常ではいかなる種類の粘膜−不純物をも咽頭
に向かって搬出しそれ故重要な除去機能を果たす）の機
能低下が一般に起こる。繊毛上皮の活動力が低下すると
さらに障害を与えるそして幾分有毒な物質の蓄積が起こ
り得る。該物質は再度粘膜に障害を与え得る。この結果
悪循環が生じ、ついには長期間にわたる鼻粘膜の傷害（
萎縮）に、あらゆるその好ましくない結果と共に導く。
（課題を解決するための手段）
本発明者は驚くべきことにリゾチームを鼻腔に人工的に
供給することによって鼻粘膜の繊毛上皮の分泌運動機能
が改善され、その際全く特異的に咽頭腔への自然分泌が
促進されかつ強化されることを見出した。
供給することによって鼻粘膜の繊毛上皮の分泌運動機能
が改善され、その際全く特異的に咽頭腔への自然分泌が
促進されかつ強化されることを見出した。
リゾチーム ［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
５ｙｓｔｅａ＋ Ｎｒ。
５ｙｓｔｅａ＋ Ｎｒ。
９００１−６３−２； Ｅ、Ｃ，（エンザイムコード）
３．２．１．１７］はムコペプチドグルコヒドロラ
ーゼである。異名：ムラミダーゼ、Ｎ、Ｏ−ジアセチル
ムラミダーゼ、Ｎ−アセチルムラモイルヒドロラーゼ。
３．２．１．１７］はムコペプチドグルコヒドロラ
ーゼである。異名：ムラミダーゼ、Ｎ、Ｏ−ジアセチル
ムラミダーゼ、Ｎ−アセチルムラモイルヒドロラーゼ。
リゾチームは多数の生物組織中に存在する。豊富なリゾ
チーム源にはヒトの白血球および鶏卵白がある。り一ゾ
チームは僅かな濃度で涙液、唾液、血清、乳、肺臓、腎
臓、骨、胎盤および鼻粘膜にも含まれ、その際リゾチー
ムは非特異性免疫予防に明白に役割を果たす。鶏卵白か
らのリゾチームはその溶菌性に基づいて感染の治療に使
用される。リゾチームは１２９個のアミノ酸からなる分
子量約１４，５００の１つのポリペプチド鎖からなり、
４個のジスルフィド架橋および多数個の水素架橋によっ
て折れ曲がり球状タンパク質になっている。
チーム源にはヒトの白血球および鶏卵白がある。り一ゾ
チームは僅かな濃度で涙液、唾液、血清、乳、肺臓、腎
臓、骨、胎盤および鼻粘膜にも含まれ、その際リゾチー
ムは非特異性免疫予防に明白に役割を果たす。鶏卵白か
らのリゾチームはその溶菌性に基づいて感染の治療に使
用される。リゾチームは１２９個のアミノ酸からなる分
子量約１４，５００の１つのポリペプチド鎖からなり、
４個のジスルフィド架橋および多数個の水素架橋によっ
て折れ曲がり球状タンパク質になっている。
咽頭腔への分泌の促進および強化に特異的に向けられて
いる、鼻粘膜の繊毛上皮の分泌運動機能の強化は知られ
ていなかった。本発明者によるこの発見は偶然の観察結
果に基づき、次いでこの観察結果を二重空試験で科学的
に確認した。
いる、鼻粘膜の繊毛上皮の分泌運動機能の強化は知られ
ていなかった。本発明者によるこの発見は偶然の観察結
果に基づき、次いでこの観察結果を二重空試験で科学的
に確認した。
二重空試験：
１４人の健康な被検者に５ ｍｇ ／ Ｉｎｌのリゾチ
ームを含む緩衝水溶液を配量してまたは同容積のリゾチ
ーム不含のビヒクルを鼻の中にスプレーする。１０分後
１ ｍｇのサッカリン錠剤を前鼻甲介に適用する。
ームを含む緩衝水溶液を配量してまたは同容積のリゾチ
ーム不含のビヒクルを鼻の中にスプレーする。１０分後
１ ｍｇのサッカリン錠剤を前鼻甲介に適用する。
ここで、サッカリンが鼻腔によって咽頭腔にそしてその
結果舌の口蓋型に達しそして強い甘味として知覚される
までの時間を測定する。次の日に実験を繰り返し、その
際第１日日の実験でリゾチーム溶液で処置した被検者を
今度はプラセボで、即ちリゾチーム不含のビヒクルで処
置しまたはその逆を行う。
結果舌の口蓋型に達しそして強い甘味として知覚される
までの時間を測定する。次の日に実験を繰り返し、その
際第１日日の実験でリゾチーム溶液で処置した被検者を
今度はプラセボで、即ちリゾチーム不含のビヒクルで処
置しまたはその逆を行う。
実験施設は無作為に選び、実験指導者および被検者がそ
れぞれいつリゾチームでそしていつ空のビヒクルで処置
されたかをわからないように二重盲検法で行った。
れぞれいつリゾチームでそしていつ空のビヒクルで処置
されたかをわからないように二重盲検法で行った。
結果を以下の表に記載する。
被検
者Ｎ。
処置後甘味を知覚
するまでの時間（分）
リゾチーム
溶液
ビヒクル
溶液
リゾチーム溶液処理
とビヒクル溶液処理
による甘味の知覚の
間の時間差Δ（分）
１９分
９分
１２分
１０分
１３分
１４分
１１分
１０分
１６分
１４分
１３分
１１分
１２分
１０分
３２分
１４分
１４分
２４分
１７分
１８分
１７分
１９分
２３分
１８分
１８分
１９分
１８分
１５分
平均 １２分２６秒 １９分
（１−１４） （１７４分） （２６６分）６６
分３４秒 （９２分） 判定：全被検者が、空のビヒクル溶液で処置した後より
も鼻粘膜をリゾチームで処置した後に短時間でサッカリ
ンの甘味を知覚した。時間差は非常に大きくかつリゾチ
ームでの処置後の甘味の知覚までの時間の半分よりも大
であった。
分３４秒 （９２分） 判定：全被検者が、空のビヒクル溶液で処置した後より
も鼻粘膜をリゾチームで処置した後に短時間でサッカリ
ンの甘味を知覚した。時間差は非常に大きくかつリゾチ
ームでの処置後の甘味の知覚までの時間の半分よりも大
であった。
このことから、鼻粘膜をリゾチーム溶液で処置すること
によって繊毛上皮（繊毛器官）の機能が改善され得るこ
とかつそれ故鼻から咽頭腔への異物の輸送が特異的に促
進されることが推論され得る。
によって繊毛上皮（繊毛器官）の機能が改善され得るこ
とかつそれ故鼻から咽頭腔への異物の輸送が特異的に促
進されることが推論され得る。
ヒトの鼻粘膜に対するリゾチームのこの特異的作用の発
見に基づき患者に新規な有効な治療薬を提供することが
でき、患者は当該治療薬により妨害された粘膜機能およ
び繊毛機能の症状例えば外皮形成または乾燥鼻を抑える
ことができる。それと共に鼻または鼻粘膜の、フィルタ
ー（フィルターからは周期的または継続的に固定された
微粒子及び／又は呼吸気の小滴形不純物が除去されなけ
ればならない）としての機能は自然にかなり改善される
かまたは回復される。主観的な健康そして同時に呼吸気
による感染に対する防護は改善されそして生体に対する
汚染された空気の有害な作用が減ぜられる。
見に基づき患者に新規な有効な治療薬を提供することが
でき、患者は当該治療薬により妨害された粘膜機能およ
び繊毛機能の症状例えば外皮形成または乾燥鼻を抑える
ことができる。それと共に鼻または鼻粘膜の、フィルタ
ー（フィルターからは周期的または継続的に固定された
微粒子及び／又は呼吸気の小滴形不純物が除去されなけ
ればならない）としての機能は自然にかなり改善される
かまたは回復される。主観的な健康そして同時に呼吸気
による感染に対する防護は改善されそして生体に対する
汚染された空気の有害な作用が減ぜられる。
鼻から咽頭腔への増大した分泌が促進されかつ外界孔を
経て外への病理学的排泄が減少または妨害されるように
、感冒にかかった患者に対してリゾチームで鼻粘膜を処
置することは効果がある。
経て外への病理学的排泄が減少または妨害されるように
、感冒にかかった患者に対してリゾチームで鼻粘膜を処
置することは効果がある。
鼻腔を経て外への分泌は患者にとって不快でありかつ非
衛生的でありかつ第三者にとって感染の危険があるため
にこのことは重大である。
衛生的でありかつ第三者にとって感染の危険があるため
にこのことは重大である。
それ数本発明は繊毛上皮の機能を改善するために鼻粘膜
保護剤の製造にリゾチームまたはリゾチーム塩酸塩を使
用することに関する。作用物質として主として鶏卵白か
ら得られたリゾチームが使用される。
保護剤の製造にリゾチームまたはリゾチーム塩酸塩を使
用することに関する。作用物質として主として鶏卵白か
ら得られたリゾチームが使用される。
本発明によるリゾチームの使用は点鼻薬または配量スプ
レー、軟膏、粉薬および散薬の形で行われる。軟膏とし
てはチューブまたは特定の配量塗布器内のクリーム、ゲ
ル、乳化ゲルが挙げられる。
レー、軟膏、粉薬および散薬の形で行われる。軟膏とし
てはチューブまたは特定の配量塗布器内のクリーム、ゲ
ル、乳化ゲルが挙げられる。
粉薬および散薬は感冒に適用され得る（感冒薬）。
作用物質の用量決定に関して、ｉ（ｍｇ）がリゾチーム
の作用にとって決定的であるばかりでなく、いわゆる糖
単位（Ｓｕｇａｒ ｔｌｎｉｔｓ（ＳＵ））の含有分も
リゾチームの作用に対して決定的であることを考慮すべ
きである。ＩＳＯは１ｍｇのリゾチーム塩酸塩（２５°
Ｃでかつ４５０ｎｍの光度測定波長で一定のＭｉｃｒｏ
ｃｏｃｃｕｓ−Ｌｙｓｏｄｅｉｃｔｉｃｕｓ懸濁液の光
学濃度の減少を０．００１／分だけ引き起こす）の酵素
作用に該当する。
の作用にとって決定的であるばかりでなく、いわゆる糖
単位（Ｓｕｇａｒ ｔｌｎｉｔｓ（ＳＵ））の含有分も
リゾチームの作用に対して決定的であることを考慮すべ
きである。ＩＳＯは１ｍｇのリゾチーム塩酸塩（２５°
Ｃでかつ４５０ｎｍの光度測定波長で一定のＭｉｃｒｏ
ｃｏｃｃｕｓ−Ｌｙｓｏｄｅｉｃｔｉｃｕｓ懸濁液の光
学濃度の減少を０．００１／分だけ引き起こす）の酵素
作用に該当する。
良好なリゾチームの生物学的作用度は少なくとも２２，
５００ ＳＯ／ｍｇである。
５００ ＳＯ／ｍｇである。
この前提条件のもとに、用量決定は、投薬形１ｍ２また
は１ｇあたりリゾチーム０．１〜１０ｍｇであり最適範
囲は０．５〜５■である。リゾチームは通常リゾチーム
塩酸塩として使用される。
は１ｇあたりリゾチーム０．１〜１０ｍｇであり最適範
囲は０．５〜５■である。リゾチームは通常リゾチーム
塩酸塩として使用される。
製剤は作用物質のリゾチームに加えて、溶剤、賦形剤及
び／又は充填材さらに鼻粘膜の保護に役立つ別の物質例
えば海塩または感冒の場合には粘膜収縮剤及び／又は抗
生物質または消毒薬を含有することができる。
び／又は充填材さらに鼻粘膜の保護に役立つ別の物質例
えば海塩または感冒の場合には粘膜収縮剤及び／又は抗
生物質または消毒薬を含有することができる。
溶剤としては水、生理食塩水または、グリセリン、液体
ポリエチレングリコールまたは部分エステル化グリセリ
ンまたはポリエチレングリコールのような油状溶液が挙
げられる。
ポリエチレングリコールまたは部分エステル化グリセリ
ンまたはポリエチレングリコールのような油状溶液が挙
げられる。
粉薬および散薬用賦形剤としては澱粉、ケイ酸塩、ステ
アラード等が使用され得る。
アラード等が使用され得る。
軟膏およびクリームの基剤としては、ワゼリン、パラフ
ィン、植物性または動物性油脂、ロウ、合成グリセリド
、カルボキシビニルポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏ Ｉ）お
よびポリアルキルシロキサンが挙げられる。特に液体お
よび固体のマクロゴール〔例えばポリエチレングリコー
ル；ポリ（オキシエチレンオキシアジボイル）、ポリ（
オキシエチジンンオキシスクシニル）、マクロゲルステ
アラード、マクロゲルグリセロールヒドロステアラード
のようなポリエチレングリコールエステル〕の混合物か
らなる親水性軟膏が適している。クリームはこの場合親
油性相および水性相（油中水型乳化剤例えばラノリン、
ソルビタンエステルおよびモノグリセリドまたはナトリ
ウム−またはトリエタノールアミン石鹸、硫酸化脂肪ア
ルコール、ポリツルパートまたはカルボキシビニルポリ
マーを含有する）からなる調製物である。ゲルは、適当
な膨潤物質例えばトラガント、澱粉、セルロース誘導体
、カルボキシビニルポリマーまたはマグネシウムアルミ
ニウムケイ酸塩と、グリセリンまたはプロピレングリコ
ールからなる。
ィン、植物性または動物性油脂、ロウ、合成グリセリド
、カルボキシビニルポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏ Ｉ）お
よびポリアルキルシロキサンが挙げられる。特に液体お
よび固体のマクロゴール〔例えばポリエチレングリコー
ル；ポリ（オキシエチレンオキシアジボイル）、ポリ（
オキシエチジンンオキシスクシニル）、マクロゲルステ
アラード、マクロゲルグリセロールヒドロステアラード
のようなポリエチレングリコールエステル〕の混合物か
らなる親水性軟膏が適している。クリームはこの場合親
油性相および水性相（油中水型乳化剤例えばラノリン、
ソルビタンエステルおよびモノグリセリドまたはナトリ
ウム−またはトリエタノールアミン石鹸、硫酸化脂肪ア
ルコール、ポリツルパートまたはカルボキシビニルポリ
マーを含有する）からなる調製物である。ゲルは、適当
な膨潤物質例えばトラガント、澱粉、セルロース誘導体
、カルボキシビニルポリマーまたはマグネシウムアルミ
ニウムケイ酸塩と、グリセリンまたはプロピレングリコ
ールからなる。
鼻保護剤は矯味矯臭薬例えばカンフル、ユーカリ油また
はチョウジ油あるいは、チロスリシン、バシトラシンま
たはアンホマイシンのような抗生物質及び／又は塩化ベ
ンゼトニウムクロリドまたはデクアリニウムクロリド（
Ｄｅｑｕａｌｉｎｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄ）のような消毒
薬を添加され得る。
はチョウジ油あるいは、チロスリシン、バシトラシンま
たはアンホマイシンのような抗生物質及び／又は塩化ベ
ンゼトニウムクロリドまたはデクアリニウムクロリド（
Ｄｅｑｕａｌｉｎｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄ）のような消毒
薬を添加され得る。
以下、本発明を実施例を用いて説明する。
例１
１旧［ｌ
リゾチーム塩酸塩 ２．５ｇデ
クアリニウムクロリド ０．００５
ｇポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎ Ｋ２Ｏ”’
） １０．０ ｇ海塩
１０．Ｏｇカンフル
０．５ユーカリ油
０．０５プロピレングリコール
２０．０２回蒸留した水
ａｄ １，００００．０デクアリニウムクロリド、リ
ゾチーム塩酸塩および海塩を蒸留水に溶解しそしてポリ
ビニルピロリドンと混合する。カンフルおよびユーカリ
油をプロピレングリコールに溶解する。両方の溶液を混
合し、蒸留水で１ 、０００ｇにし、スプレーびんまた
は滴下びんに移す。
クアリニウムクロリド ０．００５
ｇポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎ Ｋ２Ｏ”’
） １０．０ ｇ海塩
１０．Ｏｇカンフル
０．５ユーカリ油
０．０５プロピレングリコール
２０．０２回蒸留した水
ａｄ １，００００．０デクアリニウムクロリド、リ
ゾチーム塩酸塩および海塩を蒸留水に溶解しそしてポリ
ビニルピロリドンと混合する。カンフルおよびユーカリ
油をプロピレングリコールに溶解する。両方の溶液を混
合し、蒸留水で１ 、０００ｇにし、スプレーびんまた
は滴下びんに移す。
例２
見軟且
リゾチーム塩酸塩 ０．２５セチ
ル軟膏（軟膏セチル） ４０．００流動
性パラフイン １０．００白色ワ
ゼリン ４０．００デクア
リニウムクロリド ０．５カルフル
０．０５ユーカリ油
５．０２回蒸留した水 ａｄ １００．００ ｋｇ 脂肪相をユーカリ油およびカンフルと混合する。
ル軟膏（軟膏セチル） ４０．００流動
性パラフイン １０．００白色ワ
ゼリン ４０．００デクア
リニウムクロリド ０．５カルフル
０．０５ユーカリ油
５．０２回蒸留した水 ａｄ １００．００ ｋｇ 脂肪相をユーカリ油およびカンフルと混合する。
リゾチーム塩酸塩およびデクアリニウムクロリドを蒸留
水に溶解しそして脂肪相中で乳化する。軟膏をチューブ
または特定の塗布器に移す。
水に溶解しそして脂肪相中で乳化する。軟膏をチューブ
または特定の塗布器に移す。
例３
鼻３冒り二Ｊユ
リゾチーム塩酸塩 ２．５ｇセチ
ラン（Ｃｅｔｙｌａｎ） ５０
．０ ｇ硬化落花生油 ３
００．０ ｇプロピレングリコール
１００．Ｏｇカンフル
０．５ ｇユーカリ油
０．０５ ｇデクアリニウムクロリド
０．００５ｇ蒸留水
ａｄ １，０００．Ｏｇ脂肪相を融解しそしてカンフ
ルおよびユーカリ油と混合する。リゾチームおよびデク
アリニウムクロリドを水に溶解しそして脂肪相と合わせ
冷時攪拌する。得られたクリームをチューブ、たは特定
の塗布器に移す。
ラン（Ｃｅｔｙｌａｎ） ５０
．０ ｇ硬化落花生油 ３
００．０ ｇプロピレングリコール
１００．Ｏｇカンフル
０．５ ｇユーカリ油
０．０５ ｇデクアリニウムクロリド
０．００５ｇ蒸留水
ａｄ １，０００．Ｏｇ脂肪相を融解しそしてカンフ
ルおよびユーカリ油と混合する。リゾチームおよびデク
アリニウムクロリドを水に溶解しそして脂肪相と合わせ
冷時攪拌する。得られたクリームをチューブ、たは特定
の塗布器に移す。
例４
鼻立〕ビ。
リゾチーム塩酸塩
デクアリニウムクロリド
ナトリウムカルボキシメチルセルロースプロピレングリ
コール カンフル ユーカリ油 蒸留水 ａｄびんま ２５．００ ｇ ０．０５ ｇ ３００．００ ｇ ２００．００ ｇ ５．００ ｇ ０．５０ ｇ １０．００ｋｇ リゾチームおよびデクアリニウムクロリドを水に溶解し
、この溶液にナトリウムカルボキシメチルセルロースを
加えて攪拌する。カンフルおよびユーカリ油をプロピレ
ングリコールに溶解しそして水性ゲルと混合する。得ら
れた鼻ゲルを適用に適した貯蔵器に移す。
コール カンフル ユーカリ油 蒸留水 ａｄびんま ２５．００ ｇ ０．０５ ｇ ３００．００ ｇ ２００．００ ｇ ５．００ ｇ ０．５０ ｇ １０．００ｋｇ リゾチームおよびデクアリニウムクロリドを水に溶解し
、この溶液にナトリウムカルボキシメチルセルロースを
加えて攪拌する。カンフルおよびユーカリ油をプロピレ
ングリコールに溶解しそして水性ゲルと混合する。得ら
れた鼻ゲルを適用に適した貯蔵器に移す。
例５
１１沫
リゾチーム塩酸塩
カンフル
ユーカリ油
米澱粉
２．５
０．５
０．０５
ａｄ １，０００．００
カンフルおよびユーカリ油を約半分の澱粉と練る。澱粉
の他の半分をリゾチームと練るのに使用する。画部分を
一緒にし均質化し混合しそして適当な貯蔵器に移す。
の他の半分をリゾチームと練るのに使用する。画部分を
一緒にし均質化し混合しそして適当な貯蔵器に移す。
例６
例２のようにして得られた軟膏はデクアリニウムクロリ
ドのかわりに同量のベンゼトニウムクロリドおよび１ｇ
のチロトリシンが添加された。
ドのかわりに同量のベンゼトニウムクロリドおよび１ｇ
のチロトリシンが添加された。
前述した例に記載した鼻粘膜保護剤は、軟膏、クリーム
またはゲル約２〜ｌＯ滴または０．１〜約１ｇの投与量
で外鼻孔を経て鼻に適用される。
またはゲル約２〜ｌＯ滴または０．１〜約１ｇの投与量
で外鼻孔を経て鼻に適用される。
粉末状の投薬形は外鼻孔を経て吸引され得る。
Claims (3)
- （１）繊毛上皮の機能の改善のために鼻粘膜保護剤の製
造にリゾチームまたはリゾチーム塩酸塩を使用する方法
。 - （２）鶏卵白から得られるリゾチームを使用する請求項
１記載の方法。 - （３）点鼻薬、スプレー、軟膏、粉薬および／または散
薬に薬剤１ｍｌまたは１ｇあたり０．１〜１０ｍｇの量
でリゾチームを使用する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3818094.4 | 1988-05-27 | ||
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