JPH02193676A - 癌の治療のためのカテーテル及び使い捨てキット - Google Patents

癌の治療のためのカテーテル及び使い捨てキット

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JPH02193676A
JPH02193676A JP1270477A JP27047789A JPH02193676A JP H02193676 A JPH02193676 A JP H02193676A JP 1270477 A JP1270477 A JP 1270477A JP 27047789 A JP27047789 A JP 27047789A JP H02193676 A JPH02193676 A JP H02193676A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の詳細な説明〕 体の一般循還を汚染することなく体の器官に高濃度の抗
癌剤を潅流し、器官から流出血液と共にそれらを除き、
汚染した血液を体外回路に輸送し、体外回路において血
液を処理して汚染を除き、処理した血液を体に戻す方法
である。この方法は薬剤の有毒水準が体の一般wJ還に
入るのを防ぐ一方でMIINに薬剤の致死量を与える。
そのような汚染した血液の体内及び体外処理を遂行する
種々な装置が記述されている。
(発明の背景) 肝臓の原発癌(肝細胞腫瘍、肝癌)は多くの治療法を加
えても容赦なく病状が進行する見通しのUaい病気であ
る。米国ではまわであるが(年間約14.000の新規
症例)、肝癌は世界で最も人[1の多い国々において最
も流行する病気である。
それはFサハラアフリカ、東南アジア、日本、太平洋諸
島、ギリシャ及びイタリアで極めて普通である。これら
の患者は外科的に切除することができず、平均生存LI
数は約8週間である。北アメリカにおいては、この悪性
疾患はアルコール性又は壊死後肝硬変の初老の患者に最
も四通に起こる。
しかしながら、世界の他の地域においては、それは表皮
性であり、しばしば若い患者に起こる。この人Y」統計
学的変動は肝細胞腫瘍が最も普通である地域における高
頻度の若年児童のB型肝炎ウィルスによる感染と関連す
る。
米国においては、原発性肝癌の頻度は高くないか結11
&lの癌が大きな健康問題であり、患者の約50%は結
腸の癌が肝臓に達する。年間1403000以上の新し
い症例が診断されている。−旦病気が拡がると治療は無
効であり、全患者の約50%が診断から5年以内にこの
病気で死亡する。15%ないし20%の患者は診断の時
点で腫瘍が肝臓に拡がっており、50%以上の患者にお
いては5結賜癌はfbM瘍が他の部位に拡が)ていなく
ても結局肝臓転移に拡がる。腫瘍細胞は門脈を経由して
肝臓に達し、恐らく腫瘍脈管形成因子(1つ又は複数)
の作業により肝動脈からの血液供給を確立する。
結腸癌の肝臓に与える影響は厳しい。肝臓転移が診断さ
れると、平均生存期間は治療しない場合4〜9力月に落
ちる。他の器官に発生する腫瘍はそわほどしばしば肝臓
に転移することはないが、それらが肝臓に達するとその
見通lノはやはり非常に悪くなる。多くの医学研究は肝
臓における腫瘍の有効な治療は生存期間を延ばし、生命
の質を改良し、この病気の経済的及び感情的衝撃を減少
させると考えている。
化学療法の有効性は動脈内注入により改善されることは
後述するように広く支持されている見解てあり5現在そ
れに基づいて実行されている。しかしながら全身毒性の
ため薬剤耐容性は限定される。化学療法剤を含む血液の
解毒はこの発明に至るまで開発されなかった。
肝臓に転移する結腸腫瘍に対する現在の治療は不満足な
ものである。結腸癌の孤立した転移性沈着は外科的切除
により最良に処置され、80%は1年の生存率に又40
%は3年の生存率の結果となる。しかしながら95%の
症例に多数の転移性病変が存在する。全身的化学療法は
これらの転移性病変に対して持続する効果をほとんど爪
さない。ある種の薬剤が種々な研究において活性を示し
ても、より高い投与借を使用するとその全身毒性のため
効果は打消される。これらの同じ薬剤はその全身R+”
Eを避けることができれば、はるかにより有効となる可
能性がある。腫瘍を高い抗新生物性薬剤濃度に曝し、次
いで全身的曝露の前に血液から桑刑を除く治療は肝臓に
おける癌の有効な治療法となる可能性がある。
現在外科的切除は肝癌治癒の唯一の機会を提供する。切
除を可filとするためには少なくとも−っの肝臓断片
は残さなければならない。この含まれない肝臓の断片は
肝硬変のないものでなけわばならない。不幸にして有効
に切除可能なI11!瘍を持っ思考は少ない。
化学療法剤の肝動脈住人(HAI)は広範囲にω]究さ
れている。5−FIJ及びFLIDRの動脈注入は薬剤
をそれが全身循還により希釈される前に肝臓IIIM瘍
細胞C直接与えられるのてその効果が増加する。この方
法は肝細Qm瘍はしばしば肝臓に局在I7ているので魅
力的であり、又大部分の化学療法剤のように5−FUは
用量応答的効果を示し、すなわち用量を増加すると比例
的に効果のより大きな増加が得られる。又フッ素化ピリ
ミジン、ドキソルビシン(doxorubicin)な
どを含むある種の薬剤は肝臓によって代謝され、胆道を
経て分泌され、そわによって全身的薬剤毒性は軽減され
る。
当初化学療法剤は外部ポンプを使用し、経皮的に填り付
けられたカテーテルを経由して与えられた。肝臓に転柊
した結腸癌患者においてこの形体の治療により得られた
反応率は一般に同一薬剤を静脈内に投与した場合に得ら
れるそれより勝れ、34%〜83%の患者に目的の反応
が認められた。外科的に取り付けたカテーテルと移植し
たポンプを使I11するより最近の研究は肝臓に転位し
た結腸癌患者で50%〜60%の反応率を示した。
フッ素化ピリミジン(5−FU及びFUDR)は延長さ
れた(1〜2週間にわたる)HAIに最も一般的に使用
される薬剤であり、一方マイトマイシンC(Mitom
ycin C)などの薬剤は単独又はこれら薬剤と組み
合わせて肝動脈への間欠大量注射により投5−される。
今lコまで、無作為化された比較研究によりフッ素化ピ
リミジンの)IAI投与が全身的投与薬剤より治療的に
勝わていることが証明されていない。局所及び全身毒性
が動脈経路で投与、できる場合でも治療の量をill限
する。
消化管における局所毒性(肝動脈以外の動脈、最も多く
は胃又は十二指腸潰瘍への故意でない薬剤の注射により
生ずる毒性)は胃又は十二指腸潰瘍、胃出血及び/又は
胃穿孔、重篤な消化不良、胃炎及び下痢を含む。これら
の局所毒性が現わた患者の多くはカテーテル先端が誤っ
て取り付けられ又は移動していることが認められた。こ
れらの場合、薬剤は胃動脈を経て胃と十二指腸の大部分
を潅流していた。消化管毒性は胃動脈が肝動脈から分離
され結紮されているかカテーテルを取り付ける際塞栓さ
れると起こらない。フッ素化ピリミジンの全身毒性であ
る下痢は動脈と静脈(A−■)の吻合を30%又はそれ
以上行った患者でより旨通に起こる。A−V吻合は薬剤
が作用する肝細胞を避けて通り、肝臓により代謝される
ことを回避し、それによって全身的薬剤曝露が増加する
ことを可能にする。
局所肝胆汁性毒性(肝炎5胆真炎、Jlu嚢硬化症、狭
窄)は通常のHAIによる5−FU又はFUDR化学療
法を受ける患者の50%以上に起こる。JI!!真と胆
管樹(biliary tree)はその血液供給のす
へてを肝動脈から受けるが、肝臓はその血液供給の約1
/4を肝動脈から受けるに過ぎない。JIFI道毒性は
胆管樹への血液供給を肝動脈の結紮により絶たれた患者
においてより普通であるように見える。コリアンギオグ
ラフィー(Choliangiography) 、 
CTスキャンユング法及びアルカリホスファターゼ値の
上昇が胆道毒性が起こりそうな患者を確認するための有
効な監視手段であることが認められた。吐気、嘔吐、腹
痛及び肝臓トランスアミナーゼとビリルビンの上昇した
血中濃度を伴う黄桓により証明される肝炎は通常のHA
Iにより5−FU又はFUDRの投与を受ける患者に起
こった。肝炎は肝動脈薬剤注入の用量と期間に関連する
ように見える。
HAf化学療法の全身毒性は5−FU及びFUDRのよ
うな高い肝臓抽出比を持つ薬剤では大きな問題ではなく
、それらは全身毒性により規定される通常の投与■で与
えられた。最初の通過で肝臓によりほとんど代謝されな
い薬剤は動脈内投与によりしばしば全身毒性を起こし、
それは主に骨髄抑制である。明らかに1代謝されない薬
剤を除く解毒装置を使用しないため大部分の薬剤はより
高い恐らくより有効な用量をHAI経路で用いることが
できなかった。
肝細胞腫瘍の全身的化学療法は残された治療のチャレン
ジ分野である。多くの薬剤についてフェーズ■試験が行
われたが、治療に対して目的とする反応が得られたのは
まれであった。
5−FLJとドキソルビシン(アドリアマイシン(八d
riamycir+) )は常に顕著な活性を示した唯
の薬剤である。東アフリカ黒人の最初の報告では、3週
間毎に75mg/m’のドキソルビシンで治療した50
人の患者の内22人の患者が目的の反応を達成する結果
が得られたく3人は完治)。この用量でドキソルビシン
を使用するとかなりの毒性が生じた。従って他の大部分
の研究は3週間毎に60 m g / m 2のドキソ
ルビシンを使用した場合を報告している。この用量で患
者の約20%に目的とする治療反応が認められた。
^usman、R,に、  、    の   した 
  の   虹4 )  (Devclo menL 
of a technic forjsclaLed 
 erfusion of the 1iver) 、
 NY 5LateJ、Mcd、  (1961年)、
61巻、3993ページは肝静脈を含む下大静脈の部分
を外科的に分離することにより肝臓を分離し、牌動脈及
び通常の肝動脈を経由して肝臓に化学療法剤を注入し、
下大静脈の分離した部分から化学療法剤を集めることを
開示している。この参考例は血液から化学療法剤を解毒
する方法については開示していない。
X、Sch*emmle とに−Aigner1敬什工
還1す(17(Recent  Re5u1t、s  
 in  CancCr  Research)(Sp
ringer−Verlag(Berlin)  19
86年刊)、100巻、229〜233ページにおいて
、結腸直+1&l癌の伝染した肝臓転移に苦しむ2人の
患者に分離肝lba潅流を利用したと述べている。彼等
はその研究とそれに先立って実行した内容を特徴付けて
次のように述べている。
r肝臓転移に対する切除、動脈内注入、分111潅流又
は化学塞栓のような種々な治療法の中で、分離潅流は全
身投与の際許容されるより高い用量で化学療法剤を潅流
回路に投与することができる。用量の上限は局所毒性の
みである。肝臓転移は主として肝動脈により血管化され
るので、抗癌剤の動脈内注入は全身化学療法で達成され
るよりはるかに高い薬剤濃度を与えることができる。」
「化学療法薬剤の最大用量での動脈内治療法を開発する
ため、我々は以前発表した方法[4−6]により動物実
験による肝臓の分m潅流を開始した。最適の外科術式と
薬剤毒性をイヌで研究した。動物によるこれらの研究で
方法が実施可能且つ安全であることが判明した後、19
81年11月結腸直腸癌の伝染した肝臓転移[1]に苦
しむ2人の患者で分離肝臓潅流を実施した。これらの、
@者が併発症を伴うことなく5力月間生存した後、他の
38人の患者につき化学療法剤[2]による肝臓の分離
高温潅流を行った。」 r分I!1潅流回路において肝動脈と門脈を潅流し、肝
静沫戻りを単一静脈ラインを経て集める。分離潅流の間
、アンモニウムが門脈上から濾別される門脈大静脈吻合
(第1図)が確認されている。最近状々は濾過装置を除
いた。J [腹部中央線切開を通じての手術操作の間、肝臓、肝七
二指腸靭帯及び下大静脈が露出される。
止血帯が肝十二指腸動脈と門脈の周囲及び腎静脈の下と
1−の大静脈の周囲並びに心膜内に置かれる。」 「肝静脈流出血を集めるため二チャンネルのカテーテル
を腎静脈の下から大静脈に挿入する。この特殊なカテー
テルは心静脈戻りを維持するため大静脈を分流するより
長いチャンネルと分離肝臓静脈戻りのための第二のより
短いチャンネルとから成る。門脈大静脈短終管を大静脈
チャンネル中に挿入し、2つの横め開口部から腎臓から
の静脈戻りを集める。」 「大静脈に潅流用カテーテルを挿入した後、門脈中に双
方向にカニユーレを挿入する。末梢カテーテルをローラ
ーポンプと血液濾過装置とから成るIII脈大静脈濾過
装置に接続する。約300〜400mj2の流速で門脈
上を濾過し、適当に液量置換して大静脈分流管に戻す。
かくしてアンモニウムの血中水準は分離肝臓潅流の間正
常水準に保たれる。全身循還へ漏洩かある場合抗癌剤の
一部は同様に前記門脈大静脈吻合で濾別される。分流が
確証されると直ちに通常の肝動脈を締め、部分回路中の
中央門脈カテーテルを経て潅流を開始する。次いで動脈
カテーテルを胃十二指腸動脈に挿入し、2つの動脈ライ
ンにより、すなわち肝動脈で200〜350mIl/分
と門脈で!50mIL/分の流速で肝臓に4′tftす
る。潅流回路を加熱して肝組織の温度を上げる。?jA
度は40℃を越えてはならず、左右の肝葉に針プローブ
を用いて測定する。最初の31例の分離肝臓潅流におい
ては5−フルオロウラシル(5−FU)のみを500及
び11000rnの用量で使用した。@後の8人の患者
にはマイトマイシンCと5−FUの組合せを使用した。
」 [分履肝N潅流後起こった混乱は少なかった。3人の患
者は手術後間もなく死亡した。1人の患者は片側肝別除
と組み合わせた分画肝臓潅流後処置不可能な出血のため
2時間後に死亡した。腫瘍が既に大静沫に浸潤していた
。他の患者では潅流後6日目に敗血症と呼吸困難が起こ
った。第3の患者はa流後2週間に腎不全のため死亡し
た。彼の剖検は腫瘍の90%の退行を示していた。この
場合肝組織の70%は転移に含まれていた。最後の30
人の患者には致命的な結果はなかった。」 「組合せの群においては生存時間が増加したにもかかわ
らず、不幸にも治療後肝臓外に転移が拡がった。10例
(83%)では肺に転移が拡がった。患者の半数に腹膜
II!瘍又は肝十二指ll!S靭帯に少なくとも陽性の
リンパ節が認められ、又3例(25%)に結腸直腸吻合
又は会陰巖痕に再発が認めらねた。J [結論として、我々は肝臓潅流に次の利点を認める。
1 他の方法例えば間欠的又は連続動脈内注入によって
は達成することができない高い抗癌投与量を使用するこ
とができる。
2、抗癌111)の投与は肝動脈と門脈の両方を経て行
う。
3 温熱療法との組合せができる。」 「この方法の最も重要な欠点は潅流は繰返すことができ
ないという事実である。しかしながら、動脈内注入及び
/又は化学木栓による治療は何時でも継続することが可
能である。」 次の「11行物は一般に個々の器官を化学療法剤で潅流
することに関する。
CrpCchら、Annals of Sur er 
 (1958年10月)、148巻(4号)、616〜
632ページにおける632ページの次の要約に注目す
べきである。
「癌の化学療法は腫瘍に著しい影習を与えるに十分な量
の投与は骨髄や消化管に重大な毒性を学えるためまった
く満足できるものではなかった。」11ealy 、 
Sur er −G necolo  0bsLetr
ics  (1965年6月)、120巻く6号)、1
187〜1193ページ 1lealyら、JSR(1961年7月)、1巻(2
号)、111〜116ページ(特に肝臓分離を扱う) Pierpontら、 J、Thoracic  an
d  Cardiovas、Sur  。
(1960年2月)、39巻(2号)、159〜165
ページ ShingleLonら、Annals of 5ur
−pry  (1960年10月)、1528(4号)
、583〜593ページ 分離器官を通過した血液を解毒し、解毒した血液を患者
に戻すことについては何等開示されていない。
次の刊行物は特殊な器官に化パを療法剤を使用し、一般
に患者から血液を集め、血液を解毒し、血液を患者に戻
すことについて開示をしてぃない。
Kalaidonoら、  The 、Iournal
 o(1Jrolo  (1984年)、s3t@、3
6〜40ページ、及びInvestL【l」y!II 
r o l oBy、19巻(3号)、176〜178
ページ AHishi (利用について次の様に述べている。
[抗癌剤の選択的供給は、その他端が担癌器官の供給動
脈に挿入されている手術により移植した血管接近[Iの
薬削チャンバーに1 m g / k gのマイトマイ
シンCを経皮注射することにより達成される。」 「藁剤の除去は活性炭血液?3!流の通常の方法により
実行する。しかしながら、抗癌効果を増加するため、1
3.56MH,の高周波発振器を利用する局所温熱療法
が確立されている。J)(Miles Pharrna
ceutical Oncology News Up
date。
1987年) Kremenjz、 (:ancer (1986年)
、57@(3号)、416〜432ページには潅流法に
よる領域化学療法の発達についての綜説が発表されてい
る、著者は動物において外科的に実施した肝U潅流につ
き次のように述べている。
「肝臓潅流の技術は複雑であり、大きな腹部外科手術を
代表する。実験動物のために開発し患者に応用する我々
の技術は、先端を縛ったFoley気球カテーテル(B
ard Urological Division、M
urray旧+ 1 、 NJ)を大腿静脈から肝静脈
に近い点まで大静脈中を通すことにより肝臓を分離する
ことを含む。大静脈は横隔膜の上で肝静脈の下に位置す
る気球の上で、腎静脈の上に置かれる係蹄(snare
)でふさぎ(第7図)、肝静脈排出液はカテーテルを通
ってポンプ貯槽に戻した。肝動脈は一時的に締め、酸素
飽和血液及びポンプからの酸素飽和血液及び化学療法剤
は近接する門脈を通って肝臓に供給した。遠(i7の門
脈及び大静脈からの血液は大腿静脈から外部頚静脈へ行
く付属のバイパスを通って心臓に戻した。我々は実施の
過程で肝臓潅流を臨床的に使用することに固執しなかっ
たが5他の研究者は別に人間肝臓の潅流の技術を開発し
た。Aignerと共同研究者が開発した方法は外管で
III静脈血を集め、内管を通って遠位の大静脈血をバ
イパスする二重管腔の管を使用する。動豚血と化学療法
剤は肝動脈と近接する門脈を通って肝臓に供給される。
この方法は特に西ドイツにおいて目下研究されており、
受容可能な疾病率で安全に実行された。」 !■気球カテーテルは一般に次の文献に記述されている
。
Wc1klらに1986年3月4日特許された米国特許
第4,573,966号−と1986年9月9日に特許
された米国特許第4.610,662号は狭窄症を治療
するための二重気球カテーテルの使用について記述して
いる。
5olarに1985年10月15日特許された米国特
許第4,546,759号は右心室機能を助ける三重気
球カテーテルに関する。
11usscinらに1984年5月1日特許された米
国特許第4,445.892号は視覚装置の使用を便利
にするため気球の間で血管に分離された操作領域を作る
ため血管に挿人する二重気球カテーテルに関する。
[1aranらに1984年1月3日特許された米国特
許第4,423,725号は色々な用途があると言われ
ている多重の外科用カフ(cuff)について記述して
いる。
8etancourLに1979年12月25日特許さ
れた米国特許第4,180,076号は2つの膨張可能
な容器を含む鼻管式カテーテルについて記述している。
ドイツ公告公報第28 34 956号並びにロシア特
許(nussian Patents)第651817
J+及び第511951号は肝臓の分離に際して肝臓か
ら血流を遮断する目的に二重気球カテーテルを使用する
ことを記述している。カテーテルは動脈を経て血流が維
続することができるようにバイパスが備えられている。
ロシア特許′:JIJ5119519iは肝臓から血液
を除きこれをポンプを経て分離するために、又肝臓を薬
液と冷却剤で潅流することと関連して、潅流液を集めポ
ンプを経て肝臓に戻すために穿孔壁を備えたカテーテル
の使用について記述している。
移植可能なポンプは最近流行している。しかしながら、
研究の結果は大部分の患者に化学療法の全身幻影ツによ
る毒性が現れていることを示している。
要約すると、化学療法は原発性又は転移性肝臓癌の治療
に劇的な影響を与えなかった。ある種の薬剤と生物学的
薬剤は種々な研究においてかなりの活性を示しているが
、それらの効果は全身毒性のため打消されている。これ
らのあるものはその全身毒性が消去されねばよりはるか
に有効となる可能性がある。
腫瘍を高濃度の抗新生物性の薬剤と生物学的薬剤に曝し
、次いで全身的fJAn航にぞれらを血液から除く治療
が可能であれば、それは肝臓における癌治療の前進とな
るであろう。更に、体に対する耐容性として従来認めら
れた以上の高水準の用量で種々な薬剤と生物学的薬剤を
用いるHA!療法を探る機会が得られる方法を持つこと
は望ましいことであろう。肝臓に対する化学療法剤の種
類と用j4の変動をiiJ能にする方法はそのような癌
の治療における著しい進歩となるであろう。一般の麻酔
や外科的方法を必要とせず、十分に非侵害的であフてし
ばしば治療を反復することが可能な方法は著しい技術の
進歩であろう。ここでそのような利益を提供する方法を
記述する。
(発明〕 この発明は体の一般循還を汚染することなく腫瘍を含む
体の器官を通じて高濃度の抗癌剤を潅流し、器官から流
出血液と共にそれらを除き、汚染した血液を体外回路に
輸送し、体外回路中において+m液を処理して汚染を除
き2処理した血液を体に戻す方法に関する。この方法は
薬剤の有毒水準が体の一般循還系に入るのを防ぐ一方で
IIfi瘍に千わらの致命量を与える。そのような汚染
した血液の体内及び体外処理を行うための種々な装置を
記述する。
この発明の方法は手術によらず且つ十分に非侵害的な体
内及び体外装置の組織を包含し、所望ならしばしば治療
を反復することが可能であり、それは 抗癌剤を11Φ石に潅流し、 腫瘍から出される汚染した血液を体に一般循還させるこ
となく集めて包含し。
汚染した血液を体から体外処理装置に輸送し、 体外処理装置において血液から抗癌剤を除き、 処理した血液を体に戻すことから成る。
ここには化学療法剤のような抗癌剤をそれが全身光速に
入る前に肝静脈血から除くことができる技術を記述して
いる。この技術は化学療法剤の細胞毒的水準のような抗
癌剤の通常より大きい濃度を肝臓の癌の治療のため肝動
脈に安全に注入することを可能にする。しかしながらこ
の発明は最も広義には、全身毒性を回避しながら化学療
法剤のような抗癌剤で種々な担II!1石器官を治療す
ることを可能にする。
この発明は 81体器官中のII!i瘍を1つ又は複数の抗癌剤の通
常より高い濃度に曝し、 b、器官に与えた薬剤で汚染された器官流出血液から体
に全身的暴露することなく除き、C1器官の支静脈から
の流出血液を i、流出血液の心臓への通路をふさぐために備えられた
少なくとも1つの膨張可能な気球と、 ii、支静脈を通る流出血液の量を調節するためにト分
な多数の開口部又は大開口部のようなカテーテル中の通
路 とを含むカテーテルを備えたより大きい静脈に通し、 d、汚染した流出血液をカテーテルを通し、従って体か
ら体外回路に輸送し、 C1体外回路において血液を解毒シバ f、解毒した血液を体に戻すことがら成る器官部位腫瘍
を治療する方法を含む。
より詳しくは、この発明は 80体器官中のlIf!瘍を1つ又は複数の抗新生物剤
又は生物学的応答修正剤のような抗癌剤の通常より高い
濃度に曝し、 b、器官に与えた薬剤で汚染された器官流出血液から体
に全身的暴露することなく除き、C1器官の支静脈から
の流出血液を i、前記支静1派のI−と下の大静脈をふさぐために備
えられた間隔を置いて置かれた膨張可能な気球と、 i、支静脈を通る流出血液の量を調節するために十分な
、気球の間のカテーテル中にある多数の開口部又は大関
[1部のような通路とを含むカテーテルを備えたより大
きい静脈に通し、 d、汚染した流出血液をカテーテルを通じ、従って体か
ら体外回路に輸送し、 C8体外回路において血液を解毒し、 f、解毒した血液を体に戻すことがら成る器官部位11
11瘍を治療する方法を含む。
定義した治療法に関連して、体外回路又は治療装置は(
a)汚染した血液の輸送のための装置から(b ) +
m液から薬剤濃度を分離し、又脱汚染した血液を体に戻
す装置までを含む。
この発明は抗新生物剤の抗癌性水準を治療のため肝動脈
中に安全に注入することができ、又全身毒性は回避でき
ることから肝臓の腫瘍の抗新生物剤治療に特に重要であ
る。この発明は抗新生物剤の肝臓の動脈内注入と抗新生
物剤が全身循還(入る前にそれを肝静脈血から除去する
ことを含む。
この発明は特殊な二重気球カテーテルを下大静脈に経皮
挿入することを含む。カテーテルは肝静脈の上と下で下
大静脈をふさぐための2つの適当に間隔を置いて位置す
る膨張可能な気球を含む。肝静脈血はカテーテル壁の窓
を通って引き出され。
カテーテルの管腔と開放的につながっている体外回路に
入る。血液はこの回路で説汚染され、次いで鎖骨下静凛
、外頚静脈、l−大静脈又は右心房を経て全身循還に戻
される。
この発明は血液潅流カートリッジ、血液透析、血液濾過
、及び抗体もしくは生物学的リガンドもしくはそわらを
無毒化し及び/又は血液から抗新生物剤を除去し、患者
自身の解毒した血液の再投与を可能にする分子による血
液吸着の1つ又は複数のような解;に装置の使用を含む
。この発明は二重気球カテーテルから管を経てポンプに
入る汚染した血液の通過を包含し、前記ポンプは汚染血
液が吸着付固体のような種々な物質の1つを含む血液潅
流カートリッジ、及び/又は血液から薬剤を除く血液透
析ユニットのような解毒装置へ通過するのを助ける。処
理した血液は適当な大口径静脈を経て体に戻される。
又5この発明は二重気球カテーテル、解毒装置、管及び
バルブから成る例えば癌患者のいる入院施設で使用する
ことができる使い捨てキットを含む。キットは案内ワイ
ヤ、ヘパリン及び他の関連する装置を含むことができる
。
この発明は a、下火静脈内に経皮的に挿入し、 b、肝静脈からの汚染した血液の流れを閉止し、 C肝静脈から汚染した血液を回収することができる二重
気球カテーテルを包含する。
治療のため抗癌剤を潅流した腫瘍を含む器官から得られ
る汚染した血液を回収し、血液を体の外で解毒し得るよ
う汚染した血液を除くために使用することができる種々
な新規カテーテルにつき記述する。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の方法は汚染した血液の流れを分離し、前記血液
をより清浄化した条件で患者に戻すことを外科的方法を
避けて行う。結果として、本発明の方法は長時間にわた
り、実際同じ腫瘍の治療に従来使用したより長時間にわ
たって使用することができる。
本発明の方法は腎臓、肝臓、膵臓、牌臓及び骨盤の腫瘍
のような多くの腫瘍の治療に応用することができる。原
発性及び転移性肝臓腫瘍は特に本発明の方法で治療可能
である。上で指摘したように、それらの多くは化学療法
剤に対して反応性を示した。
最も好ましい例においては、この発明は1つ又は複数の
化学療法剤及び/又は生物学的薬剤のような抗新生物剤
を使用し、薬剤の全身循還を避けるため肝臓からの静脈
血を精製することによる肝臓における腫瘍の治療に向け
られる。これは下大静脈へ挿入し、肝臓からの静脈血流
出を分離し、抗新生物剤で汚染された血液をポンプで体
から除くことを可能にすることに適している気球カテー
テルの使用を含むことができる。汚染した血液は解毒装
置を通じてitAされ、次いで横隔膜の−Fの位置にあ
る大(:1径全身系静脈を経て患者に戻される。原発性
肝細胞と転移性肝腫瘍はその血液供給を肝動脈から受け
るので、腫瘍は高濃度の例えば5−FU又は生物学的薬
剤のような化学療法剤で潅流されるであろう。正常な肝
臓はその血液供給の4分の3を門脈から受けるので、薬
剤又は生物学的薬剤はそれが正常なIII瘍のない肝細
聰に到達する前に約3倍に希釈され、それによってそれ
らは肝心性から保護される。
ト述のようじ、この方法の重要な要素は人間で試験され
た。いわば、組織の各構成要素(化学療法剤の)IAI
動脈カテーテル注入、気球力デーテルによる肝静脈の血
液力学的分離、5−FUの血液濾過、及び鎖骨下静脈挿
入)は人間で使用した。しかしながら、肝分離を伴う体
外薬剤除去方法は開腹術によってのみ行った。
〔カテーテル〕
上述のように、本発明の方法は特異な設計の二重気球カ
テーテルを経皮的に取り付けることを含む。こわらのカ
テーテルは静脈を分離する器官及びその静脈の大きさと
位置により種々な設計と大きさを使用することができる
。二重気球カテーテルの1便な機能は治療を受けるII
I瘍を持つ器官からの流出血液を運ぶ静脈から血液の流
わを分離することである。静脈分層は汚染した血液の全
身潅流を排除する。従って二重気球カテーテルの先端は
治療を受ける器官からの静脈流出血が心臓へ流れるのを
妨げるように体中に取り付けなければならない。2つの
気球の間の間隔は治療される器官から汚染した血液の七
分量を除くことができるように予め決められる。気球の
間の間隔は、中央の所定位置の気球は心臓への汚染した
静脈血の流れを遮断するよう最も中央の排出静脈の位置
にあり、末梢の所定位置の気球は汚染していない血液の
流れが汚染した静脈血の流れに行くのを遮断するように
最も中央の排出静脈の末梢に位置するように十分大きく
取る。治療を受けていない器官からの静脈はポンプと波
過装置が追加の量の血液を調節できる間は有害な影響を
与えることなく気球の間の部分に入ることができる。治
療を受けている器官又は近接する器官の静脈の解剖学的
構造は、必要により1官造影塞栓又は取りはずし可能な
気球又はステンレスコイルを含む材料を使用する剥離法
でふさぐことにより変えることができる。
気球の間のカテーテルの管腔は周囲の静脈に開口的に接
続するか、又は開口的に接続して作ることができる。更
に同じカテーテルの管腔を体外回路に開口的に接続する
か又は開口的に接続して作ることができ、それにより静
脈から体外回路への汚染した血液の自由な流れが作られ
る。かくしてカテーテルは静脈流出(1つ又は複数)か
ら体外回路への汚染した血f流の導管として働く主要管
腔を持つ。
主要管腔の大きさはそれを作る材料、輸送する血液量、
それを取り付ける静脈の直径により決められる。主要管
腔は体外回路に開口的に接続する末梢気球の中にある開
環又は半環とすることもできる。この型のカテーテルは
中央棒又は棒状軸を気球を支えるために備えている。
カテーテルは補助管1t2を持つこともできる。補助管
腔は主要管腔より大きさすなわち直径又は断面積か小さ
い。そわらは方法の中の多くの補助的機能のいずれかを
果すことができる。例えば1つの設計においては、補助
管腔はカテーテルの経皮挿入に望ましい誘導ワイヤを調
節する目的のため力テーブルの全長にわたって通じてい
る。各気球はその膨張のために使用する補助管腔を備え
ることができ、又は1つの補助管腔を2つの気球を膨張
させるため液体を供給するのに使用することができる。
追加の補助管腔を静脈流出液の圧力を連続的に測定する
圧力モニターに接続するために使用することがてきる。
この管腔は、注射装置を調節できる接続器を備える場合
造影剤の注射に使用1−ることもできる。ある設計にお
いては、主要管腔は上記機能の1つ又は複数のために使
用することができる。この多機能性はカテーテルを作る
費用低減に役立ち、装置を簡略化する。この主要及び/
又は補助管腔はカテーテル中に通した分離された管又は
カテーテルの構造中に成型した通路として作ることがで
きる。他の補助管腔は解毒した血液を一般循還に戻し、
他の静脈のバンクを避けるため使用することができる。
気球の間のカテーテルの部分の壁(1つ又は複数)は静
脈血か主要管腔に入るのを可能にする窓を備えている。
窓の数、形状及び大きさはカテーテルの大きさ、輸送す
べき血液の速さと量、カテーテルの構造の材料によって
変更することができる。窓の形状と大きさは血液が窓を
通って主要管腔に流れ込む場合の乱流効果を考慮に入れ
なければならない。窓が小さ過ぎると血液ジヌソイド圧
がL昇する可能性があり、文意が大き過ぎるとカテーテ
ル壁が弱くなり、カテーテルの完全性をそこなうことが
ある。
1つの実際的な二重気球カテーテルの設計は1つの大き
な中央管腔と2つのより小さい管腔と2つの膨張可能な
気球を持ち、前記気球は孔を持つカテーテルの長さ方向
に約9〜10cmの間隔を置いて離れている。カテーテ
ルは上大静脈(IVC)中に中央気球が膨張した場合丁
度肝静派の上でIVCをふさぐように取り付けられる(
蛍光透視誘導により)ように設計されている。
末梢気球は膨張した場合下度肝静脈の下でivcをふさ
ぎ、かくして肝静脈血を全身循還から分離する。2つの
膨張した気球の間のカテーテルの孔を経て血液は大きい
中央カテーテル管腔から変速ポンプと濾過装置に送られ
る。主要管腔を通る下大静脈造影は大静脈に近く肝静脈
から遠い位置での完全なふさぎを証明するのに使用する
ことができる。肝臓から体外回路への血液の通過の有効
性は中央カテーテル管腔の圧力測定により監視すること
ができる。変速ポンプは正常な肝静脈圧力と流わを維持
するように調節される。解毒装置は血液中の5−FUの
ような化学療法剤を、血液が全身循還に戻る而に無毒水
準に減少させる。
他の設計においては、独立の戻り管腔が主要管腔を通っ
ている。戻り管腔の一端は体外回路の出口に接続されて
おり、他端は横隔膜の上の位置て静脈に開[l的に排出
される。二重気球カテーテルがIVCに取り付けられて
いる場合、この戻り管腔は主要管腔の末端を越えて右心
房まで延びている。この構成においては、戻り管腔は主
要管腔の内側にあって、カテーテルの端の孔を通る別の
管から成る。戻り管腔は解毒装置から患者に戻す血液の
全量を運ぶための十分の大きさを持つ。発明の他の具体
化においては、有効に解毒された血液の戻り流れの一部
は戻り管腔を通じて供給され、残りは上でXrcmen
tが記述したように鎖骨下静脈の1つに供給する別のカ
テーテルのような別の供給系を経て患者に供給される。
重気球カテーテルは一旦体に適切に屯り付けられると、
そわは皮膚を通って体の外側に延びる。その末端はLu
erのすり合せ及び停止コックのような遮断バルブに終
っている。体外回路は二重気球カテーテルから分離し、
所望により再接続することができる。気球が膨張してい
ないときはIVCを通る血流は維持される。気球が膨張
しているとき末梢気球の下の血液は心臓への第二の流路
に変わる。
肝動腫への供給カテーテルを経皮挿入することにより化
学療法剤を肝動脈を経て肝臓の動脈側から供給し、供給
カテーテルの管末端を患者の皮膚の丁度下に移植しそこ
に外科的に結んだプラスチック製受容器に置くことによ
り、この方法の供給の側面においてこの利便性は倍加す
る。プラスチック製受容器は多重投与用バイアルに使用
するのと同じlfi類の再封性膜を持ち、1つ又は複数
の針を体の外側から経皮的に進入させることにより疾病
器官への化学療法剤の流入を再開させることができる。
そのような装置の例は824Twelfth Aven
ue、Bethlehem、PA18018に所在する
口urron Medical Inc、がら発売され
ているIrnplanLofrx  Drug Del
ivcry Systemである。
重気球カテーテルはSeldinger法をfryいて
大腿静脈に導入することができる。ステンレス鋼で作っ
た誘導ワイヤを経皮的に静脈内に挿入した針の中を最初
に通過させる。単一気球を持つカテーテルを誘導ワイヤ
上に挿入し、経皮的好路を二重気球カテーテルを移動さ
せるさやの直径まで広げるため気球を膨張させる。プラ
スチック製のさや状〆1?を単一気球カテーテルを除い
たとき誘導ワイヤ上に通す。さやが静脈中に一部に入っ
た後、m気球カテーテルをさやの中の誘導ワイヤ上に挿
入し、治療すべき器官との関連で適当な位置に進める。
二重気球カテーテルのすべての操作は蛍光透視制御下で
行う。下大静脈造影はIVCに平行な造影定規(opa
que ruler)上に横たわる患者についてカテー
テル挿入前又は気球膨張前に行うことができる。肝静脈
と腎静脈は造影定規により確認し、その位置を決めるこ
とができる。
蛍光透視誘導下で、カテーテルは中央気球が膨張した場
り肝静脈の丁度上でIVCをふさぐように取り付けられ
る。末梢気球は、膨張した場合肝静脈の丁度下でIVC
をふさぐ。六塩水のような希釈造影剤を気球膨張のため
と定規どの関連で正確な位置決めを確実にするために使
用する。
この発明の特別な具体化においては、二重気球カテーテ
ルは3つの管腔を含んでいる。1つの管腔は血管造影話
導ワイヤを送り、経皮挿入のために使用される。主要管
腔は気球の間の窓から体外回路へ肝静脈血を運ぶ。第3
の管腔は窓の所で終り、圧力測定又は造影剤注入に使用
される。この管に堆り付けた圧力監視装置は気球膨張の
前とその間の大静脈の分離した部分の圧力を測定する。
気球膨張面測定される圧力は全身静脈圧である。
気球膨張後で体外回路を開ける前の圧力は閉塞肝静脈圧
に等しく、門脈圧と等しいと考えられている。この測定
により門脈高血圧症の有無を決定することができる。気
球膨張後で体外回路を流れている間に測定される圧力は
肝静脈圧である。肝静脈圧は薬剤注入の間連続的に監視
することができる。体外回路のポンプの速さは肝静脈圧
を全身静脈圧より高<1」つ門脈圧より低く維持するよ
うに調節することができる。このことは肝臓ジヌソイド
萱血の起こるのを防ぐ。気球カテーテルと体外回路の管
の口径は血液の必要量を最小の抵抗で輸送するのに十分
な大きさであることを保証するように計算される。
気球膨張後、典型的には下大静脈造影(造影剤をド大静
脈に注入する)を二重気球カテーテルを通じて注入前に
行い、肝静脈と近遠静脈のふさぎを証明し肝静脈の解削
学的構造を実際に示す。肝静脈の試料は一般に二重気球
カテーテルの圧力口より1人開始直後、及び典型的には
注入の間1時間以内の間隔で、及び注入後少なくとも3
時間にわたって吸収採堆し、試料の化学療法剤濃度を分
析する。解毒後体外回路から同時血液試料を採取し、血
液を全身循還に戻す前血液からの薬fllJの除去にお
ける解毒装置の効率を証明するため薬剤濃度を分析する
。更に末梢静脈から血液試料を採取し、全身循還に到達
した薬剤濃度を評価する。次いで全身薬剤濃度を注入凌
24ないし48時間にわたって測定する。
他の二重気球カテーテルの設計においては、体外回路に
血液を輸送するのに2つの補助管腔と1つの主型管腔の
みを利用することができる。各補助管腔は気球の1つに
液体を供給することができる。
〔ポンプ〕
静脈圧は血液の体外回路へ通行のための圧力を提供する
。ポンプの機能は体外回路で血液の移動を維続し患者に
そわを戻すことである。血液は重力的移動と外法血圧の
組合せにより体から除かれる。ポンプは陰圧を発生せず
血液を体から引き出さない。体外回路から全身静脈系へ
の戻り流れの圧力は約300mmHg以下とすべきであ
る。
多種の適当なポンプを商業的に入手することができる。
好ましい設計は回転する羽根に頼ることなく平滑な表面
の回転子を利用する遠心心肺バイパスポンプである。こ
れらのポンプは心臓バイパス長期間支持と肝臓移植に使
用された。その上うな設計は次の米国特許に示さhてい
る。
1970年1月6日に特許された第3,487゜784
号 1976年311 z s日に再特許された再特許第2
8.742号 1972年3月7日に特許された第3,647゜324
号 1975年2月4目に特許された第3,864゜055
号 1976年5118日に特許された第3,957.38
9号 1976年7月20日に特許された第3,970.40
8号 1977年7月26日に特許された第4,037.98
4号 そのようなポンプはMinneapolis、MN55
344に所在するIlio−Mcdicus、IDCか
ら入手することができる。このポンプは圧力変化に自動
的に反応し、又幾つかの個有の安全機能を持つ。遠心機
は容量依存的であり、又ポンプは静脈排出液が阻止され
た場合流速を減少させることができる。又ポンプは流れ
に対する抵抗があまりに大きい場合そわ自身減速するこ
とができる。例えば700mmHgの抵抗の場合であり
、平滑回転子ポンプは出口流を零に減らす。電源故障の
場合、ポンプは自動的にバッテリー電源に変りポンプ作
動を阻止されないことが可能である。この型のポンプは
体から血液流を引き出し、血液の化学に悪影響を与える
陰圧を与えることはない。それらはここでは平滑回転子
ポンプと特徴付けられ、この発明では「平滑回転子ポン
プ」と呼称する。
他の有用な型のポンプはAnn Arbor、Ml 4
B!06に所在する5arns rns 73Mから発
売されているベーン(インペラ)設計の遠心ポンプであ
る。他の型のポンプはローラー軸受ポンプである。発明
の方法を実施するのに好ましいポンプは平滑回転子ポン
プである。
〔血液の解毒) 二重気球カテーテルで捕えた汚染した血液は管を通って
ポンプへ次いで血液解毒段階に供給される。この方法は
抗癌剤が血液から完全に除かわなくても成功したと言え
る。重要な点は血液中の抗癌剤の量を毒性水準以下に保
つことである。如何なる薬剤も100%除去することは
ほとんど不可能であり、又一般に実際的でない。血液の
汚染除去は多くの当該技術分野で公知の方法により実行
することができる。これらは血液潅流カートリッジ及び
/又は血液透析及び/又は血液濾過及び/又は抗体もし
くは生物学的リガンドもしくはそれらを無毒にするか又
は血液から抗癌剤を除き、患者自身の解毒した血液を再
投与することを可能にする分子による血液吸着のような
解毒装置の使用を含む。解毒段階は血液中の抗癌剤の濃
度を除去し、血液を全身毒性を起こすことなく体に戻す
ことができる任意の方法から成る。
血液潅流は汚染物質を吸着又はイオン交換により分層す
る解毒剤粒子の固体表面を汚染した血液を通過させるこ
とを含む、種々な解毒剤は当該技術分野で公知である。
一般的なそれは炭素又は黒鉛である。活性炭はこの目的
に一般に使用される。そのような粒子の使用についての
一般的事項は1977年9月!り日にC1arkに特許
された米国特許第4,048,064号のコラム1.8
〜23ページに次のように記載されている。
[この方法は最初は非常に有効であるが、そのような血
液潅流の以前の試みは極めて高度の白血球と血小板の損
失並びにカラムにおける血液の凝固、汚泥化、チャンネ
リング(chaロロeling)に悩まされた。次いで
カラムは効力がなくなり、患者は血小板減少症に苦しむ
。更に微細な解毒剤粒子は血液中に放出され、血管と肺
臓、牌臓及び腎臓のような器官で塞栓するようになる。
JClarkは粒子上に半透過性コーティングを作るた
め炭素粒子好ましくは活性炭にヘパリンを加えたポリマ
ーをコーティングしたものの使用を記述している。次い
でコーティングした粒子の塊をナイロン製網袋に入れ、
袋は一端に入[1と他端に出口を持つ容器に入れる。次
いで血液を容器に供給しコーティングした活性炭粒子の
ベツドを通過させると、血液はポリマーのコーティング
に侵入してヘパリン処理を受け、汚染物質は吸着により
除去される。
Winchesl:erら、Cl1nical Tox
jcolo  、17巻(4号)、557〜569ペー
ジ(1980年)には汚染物質が化学療法剤(薬剤)で
ある場合汚染した血液の血液潅流により解毒のための種
々な吸着剤の使用をJ5述している。この報文はポリマ
ーをコーティングした及びコーティングしていない粒子
状解毒剤を使用して血液の汚染を著しく減少させること
ができたとしている。C1arkのようにアクリルとド
ロゲルを粒子のコーティングに使用した。非イオン性界
面活性剤についても報文の中に記述されている。著者は
ある種のビロール化レジンが有効な吸着剤であることを
見出した。
C1arkと Winchesterらは先行例として
ここに組み入れる。言うまでもないが、C1arkとW
inchesterらによって示唆された分離用カニス
ターの設計変更は血液の流速と薬剤濃度の程度に支配さ
れる。血液の流速が吸着剤のベツド又は塊の入った分離
用カニスターにおいて吸着剤の粒子強度より高い場合、
吸着剤の処理法又は分離操作法を変える町きである。例
えば吸着剤が血液潅流のA程で破壊される場合は粒子を
より大きくし、又ベツドに入り通過する汚染血液の流速
を低くすべきである。そのような問題の他の解決法はヘ
パリンのような濾過性物質をポリマーコーティングから
除くことである。このことはコーティングに破壊に対し
てより抵抗性を与えることになる。又この問題はより強
いコーティングの使m例えばこの目的のためこの技術分
野で通掌使用されているよりわずかに架橋度の高いポリ
マーを使用することが解決の一助となり得る。
癌治療に従来使用された血液潅流についてはGal 1
etti、    L/た   ′におけるび血   
 Dial sis and hemOerfusio
n of贈因、23巻、762〜842ページを参照さ
れたい。
血液濾過は1分に明らかにされた技術であり、多くの−
F物に特徴が記述されている。それには膜壁を通じての
抗新生物剤で汚染された血液の濾過が含まれる。方法の
実施のための方法と装置の詳細は特に Malchesky  、   血     −Mem
brane Plasma Sc aration:C
r1t、1cal l5Sues、Thera euL
ic Aheresis:A  Cr1t、1cal 
 Look(Y、No5e’P、S、Malchesk
y、J、W、S+n1th 編集、 JSAOPres
s(C1eveland、0hio。
U 、 S 、八、)1984年刊)、304号、93
〜101ページ、 Vassilicffら1回 する 1″J−ッた  
と肚又井1.12巻、20〜24ページ、1966年、
及びWinchesLerら、毒]1及*朶(7)’」
尼及肘11.四−し、304号、102〜114ページ
naffら、血 の に する バ Ge1fandら、1111將  血 によ インビボ 、同一し、304号、115〜!21ページ、■旦す、
肘よ、304号、171〜175ページ、 号、217〜240ページに記述さねている。血液濾過
の主題に関する詳細な総説はItenneら、血■、阻
、304月、202へ・207ページ、Fabbriら
、 サギにおけ ヘパリンとプロ 164〜179ページに記載されている。これらの参考
例の開示は血液潅流特に体外回路のそれに関連し、先行
例としてここに組み入ゎる。
IIIL液?I!過と血液透析のすぐわた総説はHor
ton、304号、208〜216ページ、及び肚圧桂
吋」加□−慝旦sy (1988年6月)、45巻、1
361〜1368ページに提示されてぃる。抗新生物剤
を除くために血液透析と血液潅流の使用はKaIIid
onoら、ttrr  ’*  h*’ m貞p−同−
*”1tona!  Chemothera Given  B InLraarterial 身の解i!j Lツノど617&の11投−′、量を可
rIシにする。これらの装置はこの技術分野で広屍囲の
検討がなされており、それらの記述は次の文献に見出す
ことかできる。
981年)、19巻(3号)、176〜178ページに
記載されている。
血液濾過と血液透析はMinneapolis 、 M
n5544]に所在するrenal sysLams、
a c!1vision of Minntcch C
orporationがら発売ざゎているrerial
 llamafill、ration Systemで
実施することができ台。
化学療法剤又は免疫調節生物学的物質の沈澱のための化
学的、物理的又は免疫学的手段は抗体もしくは生物学的
リガンドもしくはそれらを無毒にし又は血液から抗新生
物剤を除くことができる分子を使用する血液IJ&着に
上る分層を含み、患者自5ion  (AI;In  
11.1、iss、Inc、  (150Fifth 
 Avenuc、NewYork、 NYlooII)
 1982年刊)、  af)i 〜373ページ 5aalら、u k−全一血の      ExLra
cor orealModification  Of
  Plasma  And  1lholc  Bl
ood  、  S上、375〜384ページ Messcrsc++lll1dtら、幅・の  にお
けるプロ385〜390ページ これらの参考例の開示は化学療法剤又は免疫調節生物学
的物質の化学的、物理的又は免疫学的手段に関連してお
り、先行例としてここに組み天才lる。
体外回路で解毒した後の血液の圧力は管内で測定する。
管内の圧力は全身静脈圧よりにに維持しなけわばならな
い。解毒した血液は経皮的に取り付けられたカテーテル
を経由し、鎖骨下静脈を通って体に戻す。又は、血液は
二重気球カテーテルを通り、解毒した血液を右心房又は
上大静脈に供給する戻り管腔を紅て戻すこともできる。
〔器官の化学療法〕
従来技術は化学療法剤を悪性■!n瘍を含む器官に供給
する種々な方法を示している。これらの方法はこの発明
の方法の実施に使用することができる。例えばSeld
tnger法を用いてm滝川カテーテルを大腿動脈に差
し込むことができる。蛍光透視と標準の動脈造影法によ
り、カテーテルを肝動脈又は、もし腫瘍が存在する場合
は腫瘍に供給する肝動脈の枝に操作することができる。
動脈血は正常の肝細胞に2つの源、肝動脈と門脈静脈か
ら到達する。正常な個体では正常肝細胞に潅流する動脈
血の85%は門脈により供給され、一方肝動脈は約25
%のみを供給する。カテーテルはその位置を保つため鼠
径の皮膚に縫合することができる。このカテーテルは適
当な抗癌剤を腫瘍に供給する動脈中に直接注入するため
に使用することができる。この方法はそれが臨床的に有
用である限りしばしば反復することができる。
この発明の実施に使用する適当な化学療法剤の例はアド
リアマイシン(ドキソルビシン)2フツ素化ピリミジン
(5−FU又はフロクスウリシン(floxuridi
ne  (F U D R) ) 、シスプラチン(c
isplatin)、マイトマイシンC、シクロホスフ
ァミド(cyclophosphamide) 、メソ
トレキセート(mCLhoLrexaLc) 、ビンク
リスチン(vincrisLinC)、プレオマイシン
(B 1eoa+yc in)、FAMT及び他のイー
1意の抗癌剤である。上述のように、この発!11は癌
治療の一部として生物学的薬剤(免疫調節剤)を器官の
治療に使用することができる。この発明での使用に適す
る免疫調節的生物学的物質の例はアルファーインターフ
ェロン(alpha inLerferon) 、ベー
ターインターフェロン(beta jnterfero
n)、ガンマ−インター7 z o ン(gamma 
inむCrferon) 、インターリューキン2 (
1nterleukin−2)、インターリューキン3
 (ir+terleukin−3)、腫瘍壊死因子、
グラニュロサイトーマクロファージコロニー促進因子な
どである。
選択的動脈造影を薬剤注入前及びカテーテル除去前に再
度動脈注入カテーテルを経て行い、供給動脈の解剖学的
構造分布を示し、又腫瘍又は肝臓の血管における何等か
の初期変化を評価することができる。1腸間膜動脈又は
左胃動脈又は両方から肝臓へ補助的血液供給を受けてい
る患者においては、腫瘍の主要な部分に供給する血管が
注入をする血管である。1本以上の動脈が腫瘍に大量の
血液を供給している場合、2つの注入用カテーテルを使
用することができ、1つは各大腿動脈を経て置き、2つ
のカテーテルの間で薬剤の注入量を分割する。
動脈カテーテルは注入後動脈造影直後に除くことができ
、又大静脈カテーテルは最後の肝静脈血試料を採取した
後除くことができる。ヘパリンは体外回路を開放する少
なくとも15分前に静脈内に投与することができ、又気
球収縮後で静脈カテーテルを除< OiTに停止するか
又はプロタミンで及転することができる。
肝機能試験は治療前、治療後3日間短目、又次いで少な
く共3カ月間に月に1回実施し、潅流技術、薬剤毒性の
結果又は11!i瘍増殖の結果として肝臓の機能変化の
可能性を評価する。
この発明の方法は数カ月又は数年にわたって所望により
しばしば反復して使用することができ、これはカテーテ
ルは穿刺部位、動脈注入の部位、又は気球が膨張した部
位に解剖学的構造の変化を起こさないからである。
第1図には本発明の方法の実施に使用する本発明の装置
アセンブリーの構成要素を人体2との関連で示している
。肝臓3には肝動脈5に取り付けたカテーテル6に導か
わる管を経て注射筒4から癌治療剤か供給される。化学
療法剤の抗癌濃度を含む肝静脈血は肝静脈7を得てIV
CIに取り付けた二重気球カテーテルに通過する。二重
気球カテーテルの気球は肝静脈7−の中央と末梢部に位
置1ノている。汚染した血液は二重気球カテーテルを経
、管17へ軽て体2の外部へ出、次いでポンプ21に到
達するが、ポンプ21は例えば48m1の呼び水量を持
ち、2つの回転子コーンを含み、5リットル/分の最大
流速を与えるOio Medicusから発売され、て
いるBP−508in Punρである。ポンプ21は
体外回路を通じて比較的一定の低圧で血液を移送し、肝
静脈がら体への戻りに通ずる全回路の流体圧が上昇又は
低下するを回避するのが目的である。汚染した血液は管
4量を経て解毒ゾーン43に輸送され、それはこの場合
活性炭を含む血液潅流カートリッジである。適当なカー
トリッジシステムはNew叶1eans、LA、701
21に所在するC1ark Re5earch and
 Development、Inc。
及びd−7450Hcchingen、Federal
 Repubjic of Germany AUT2
24に所在するGambro DialysaLore
n KG(ADSORBA  の商標で発売)がら人手
することができる。解毒した血液は管44を通って当該
技術分野で通常の方法により鎖骨下静脈(図示せず)を
経て注入される。
第2図には下大静脈1の肝臓3、肝静脈7、門脈5に対
する関係が示されている。肝動脈は図示していない。二
重気球カテーテル9は中央気球11と末梢気球12とか
ら成り、各々は円筒窓割りゾーン8と並んでいる。ゾー
ン8は総面積において肝静脈血をカテーテル9内に完全
に除くに十分な窓13を持つ。カテーテル9の内孔(主
要管腔)は肝背圧を上昇させることなく肝静脈から血液
を完全に除くに十分な大きさである。カテーテル9は導
管!5を備え、これは気球11と12に液体を注入して
膨張させ又は液体を抜き出して収縮させるのに使用する
。静脈流はカテーテル9を経て開[I的に接続した管1
7に通過する。管17は体外回路の後部に設置され後述
するアセンブリーAと同一の圧力監視装置によって阻止
される。管17は図のようにポンプ21又はY字形すり
合せ19に直接接続することができる。Y字形すり合せ
19には補助フィード系Bも接続されており、そわは管
23.7字形すり合せ25、及びそわぞれ管30と31
に接続された多重IVスパイク29と33から成り、又
各々はクランプ27と28をそわぞれ備えている。この
系は必要により医薬の導入に使用することができる。
ポンプ21は平滑回転子ポンプ設計であり、特に望まし
いポンプはBio Medicusから発売されている
B P −50Bio Pumpであり、48m1の呼
び水量を持ち、2つの回転子コーンを持ち、5リットル
/分の最大流速を与える。汚染血液は平滑回転子37の
間をゾーン35に穏やかに押し出され、ポンプから門3
9を経て管41に供給される。管41はカートリッジ又
はカニスター43に接続さね、前記カニスター43には
ヘパリン含有アクリル樹脂でコーティングした網袋が人
っており、こねについては上のC1arkを参照された
い。
カートリッジ43からの流出液は管45へ次いで管47
に供給され、これは圧力監視アセンブリーAに接続され
ている。圧力監視アセンブリーAは流体膜容器53に接
続された圧力監視ゲージ55から成り、前記流体膜容器
53はゲージ55を容器53中の11[血液から分離し
、容器53中の血液の流体圧に反応する薄膜を内包して
いる。この反応はゲージで読む。容器53は停止コック
52に接続する管57に接続されている。停止コック5
2は可撓性管59に接続され、管59は順に停止コック
51に接続され、停止コック5工はすり合せ49に固定
されている。
管47からの血液は管6量を経てY字形コネクタ63に
、次いで管65と67に通過する。管65と67は各々
カテーテル69に接続され、他のカテーテル(管65に
接続されている)は図示されていない。こわらのカテー
テルは清浄にした血液を31骨下静脈に戻すために備え
られている。
第3図には外径8 mm (24フレンチ(Frenc
h(Fr)))までなることができる二重気球カテーテ
ルが示されている。ゾーン100は固体プラスチック管
102に明けた窓を備えている。開口端118でカテー
テルは終っている。開I]@l18は血管造影誘導ワイ
ヤの口径に先細りになり、前記誘導ワイヤは蛍光透視制
御下で血管内面を傷付ける危険なしにカテーテルが大腿
静脈から上大静脈の適当な位置まで府道することを可能
にする。適当な誘導ワイヤは直径が0.89mm(0,
035インチ)、o、97mm(0,038インチ)、
又は1.14mm(0,045インチ)である。処理中
カテーテルの末端孔は標準の血管造影装置(先端閉塞ワ
イヤ)を使用しで閉じ、これはカテーテルの長さを通過
するに十分な長さの細いワイヤであり、その末端はステ
ンレス鋼ビーズであってそわがカテーテル内に進入した
場合丁度カテーテルをふさぐに十分な大きさである(進
入した場合洗面台の排出口をふさぐ金属ストッパと同じ
である)。
別に末端孔を戻りカテーテルを調節するために直径を2
,3〜4 mm (7〜12フレンチ)に作ることがで
きる。戻りカテーテルは処理した血液を全身循還に戻す
ことができる。戻りカテーテルは案内ワイヤを越えて二
重気球カテーテルの主管腔を通り、又末端孔118を経
て右心房又は上大静脈に面進する。戻りカテーテルは内
径を一定にしその壁厚を減少させることによりその外径
を徐々に先細りにすることができ、こねは戻りカテーテ
ルの先端の位置は重要ではないからである。カテーテル
の先細りにする長さは任意である。カテーテルの先端が
最も狭い外径となり、又外径は大腿静脈に向って増加す
る。この戻りカテーテルが主要カテーテルの管腔を通っ
て進入するにつれて、先端は二重気球カテーテルの末端
孔118を通って容易に通過する。戻りカテーテルの先
細りの末端はそれが末端孔118をふさぐまで先進し、
気球が膨張した場合全身血が二重気球カテーテルに入る
のを防ぎ、戻りカテーテルを通る開口したカテーテルは
血液が汚染血液と混合することなく分離した静脈部分を
越えて戻るために残す。
カテーテルの管(体)はポリプロピレン、ポリエチレン
、ポリ塩化ビニル、エチレンビニルアセテート共重合体
、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタンなどのよ
うな種々なプラスチック材料で作ることができる。戻り
管腔を含むカテーテル用の好ましいプラスチックの組合
せは高密度ポリエチレンと線状低密度ポリエチレンの均
一な混合物である。この組合せは好ましい通常条件下で
の剛性を与え、特に薄い壁厚での使用を可能にする。カ
テーテルが気球と接着するのが困難なプラスチックで作
られCいる場合5プラスチツクは接着を可能にする公知
技術の1つ又は複数の方法により最初に処理することが
できる。この方法はプラズマ処理、オゾン処理などを含
む。気球110と114はラテックスゴム、ポリウレタ
ン、スパンデックス型ポリウレタン、EPDMゴムなど
のような多種の可塑性材料から作ることができる。
気球は典型的にはそれぞれのさや表面108と112に
接着的に結合する。広範囲の種類の接着剤を使用するこ
とかできる。ポリアクリロニトリル型接着剤、ゴムラテ
ックス接着剤などを気球をさや表面108と112に固
着するのに使用することができる。
第4図は第3図のような典型的カテーテル設計の断面図
を示している。カテーテルの内部には主要管腔120と
外壁122に成型加工した4つの追加の管腔124か含
まれている。追加の管腔は上述の種々な機能を果すため
に使用することができる。
第5図は第3図に示したような他のカテーテル設計の断
面図であり、ここでは3本の管腔のみを含んでいる。カ
テーテルの内部は主要管腔130と壁135の部分13
3に成型加工された補助管1控13量を内包している。
第6図は窓割りゾーン140におけるように外径が8 
m111(24フレンチ)であり、内径が7,3m11
1(22フレンチ)以下であることができる二重気球カ
テーテルを示している。ゾーン140にはプラスチック
管142に窓141が穿設されている。第7図は他の典
型的カテーテル設計の断面図であり、主要管腔150と
3つの補助管腔15量を示す。第8図は典型的二重気球
カテーテル161のより詳細な枚式的断面図である。主
要管腔169はその周辺に補助管腔170.171及び
173を含んでいる。補助管腔170は案内ワイヤを調
節するために、補助管腔171は圧力監視装置を調節す
るために、又補助管腔173は開口部175と177を
通って気球166と167に液体を供給するためにそれ
ぞれ使用することができる。
この発明は癌の治療を強調しながら記述したが、この発
明は広範な応用を持つことは極めて明らかである。この
発明は治療薬が体の一般循還に入った場合毒物学的影響
を起こすような任、像の器官の治療に有用である。例え
ばこの発明はカビ疾5忠のような器官の伝染性疾患の治
療に応用することができる。特別な例はアンホテリシン
Bによる肝臓カビ感染の治療である。上述の方法はこの
薬剤の著量で肝臓を治療する間にこの薬剤を体内で回収
分離して体の一般循還に入ることを防ぐために直接応用
することができる。
従って、この発明の範囲は器官を治療するために高濃度
の抗癌剤のような薬剤をそれらが体の一般循還に入るこ
となく腫瘍を含む体器官を通じて潅流し、それらを器官
から流出血液と共に除き、汚染した血液を体外回路に輸
送し、そこで血液を処理して7り染を除き、処理した血
液を体に戻することを包含する。この方法は毒性水準の
薬剤が体の一般循〕に入ることを防ぐ一方で、薬剤の致
死晴を1111瘍に与える。
【図面の簡単な説明】
第1図は本発明の方法を実行するための装置を体との関
係で示′1−模式図である。 第21Aは本発明の方法を実行するため装置集合体の半
模式図である。 第3図は本発明の方法に有用な二重気球力テーブルの一
般計の部分側断面図である。 第4図は第3図の二重気球カテーテルの軸の線断面図で
ある。 第5図は第3図の二重気球カテーテルの−・設計の喘断
面図である。 第6図は本発明の方法に有用な二重気球力テーブルの他
の設計の部分側断面図である。 第7図は第6図の二重気球カテーテルの軸の端断面図で
ある。 第8図は本発明に包含される二重気球カテーテルの内部
を示す切取側断面図である。

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)体の一般循還を汚染することなく治療を要する体
    の器官を通じて高濃度の薬剤を潅流し、器官から流出血
    液と共に薬剤を除き、汚染した血液を体外回路に輸送し
    、体外回路において血液を処理して汚染を除き、処理し
    た血液を体に戻す方法。
  2. (2)体の一般循還を汚染することなく腫瘍を含む体の
    器官を通じて高濃度の抗癌剤を潅流し、器官から流出血
    液と共に薬剤を除き、汚染した血液を体外回路に輸送し
    、体外回路において血液を処理して汚染を除き、処理し
    た血液を体に戻す方法。
  3. (3)しばしば治療を反復することが可能な手術によら
    ない十分に非侵害的な体内及び体外装置を包含し、 抗癌剤を腫瘍に潅流し、 腫瘍から出される汚染した血液を体に一般循還させるこ
    となく集めて包含し、 汚染した血液を体から体外処理装置に輸送 し、 体外処理装置において血液から抗癌剤を除 き、 処理した血液を体に戻すことから成る請求項2記載の方
    法。
  4. (4)a、体器官中の腫瘍を1つ又は複数の抗癌剤の通
    常より高い濃度に曝し、 b、器官に与えた薬剤で汚染された器官流出血液から体
    に全身的曝露することなく除き、 c、器官の支静脈からの流出血液を i、流出血液の心臓への通路をふさぐために備えられた
    少なくとも1つの膨張可能な気球とii、支静脈を通る
    流出血液の量を調節するために十分なカテーテル中の通
    路 とを含むカテーテルを備えたより大きい静脈に通し、 d、汚染した流出血液をカテーテルを通じ、従って体か
    ら体外回路に輸送し、 e、体外回路において血液を解毒し、 f、解毒した血液を体に戻すことから成る器官部位腫瘍
    を治療する方法。
  5. (5)a、体器官中の腫瘍を1つ又は複数の抗新生物剤
    及び生物学的薬剤の濃度に曝し、 b、器官に与えた薬剤及び生物学的薬剤で汚染された器
    官流出血液から体に全身的曝露することなく除き、 c、器官の支静脈からの流出血液を i、前記支静脈の上と下で大静脈をふさぐために備えら
    れた間隔を置いて位置する膨張可能な気球と、 ii、支静脈を通る流出血液の量を調節するために十分
    な気球の間にあるカテーテル中の通路とを含むカテーテ
    ルを備えたより大きい静脈に通し、 d、汚染した流出血液をカテーテルを通じ、従って体か
    ら体外回路に輸送し、 e、体外回路において血液を解毒し、 f、解毒した血液を体に戻すことから成る器官部位腫瘍
    を治療する方法。
  6. (6)通路はカテーテル中にあってその主要管腔に通ず
    る多数の孔から成る請求項4記載の方法。
  7. (7)通路はカテーテル中にあってその主要管腔に通ず
    る多数の孔から成る請求項5記載の方法。
  8. (8)通路はカテーテル中の単一の開口部から成る請求
    項4記載の方法。
  9. (9)通路はカテーテル中の単一の開口部から成る請求
    項5記載の方法。
  10. (10)通路は体へ解毒した血液を戻すための戻り管腔
    を含む請求項4記載の方法。
  11. (11)通路は体へ解毒した血液を戻すための戻り管腔
    を含む請求項5記載の方法。
  12. (12)通路は体へ解毒した血液を戻すための戻り管腔
    を含む請求項6記載の方法。
  13. (13)通路は体へ解毒した血液を戻すための戻り管腔
    を含む請求項7記載の方法。
  14. (14)通路は体へ解毒した血液を戻すための戻り管腔
    を含む請求項8記載の方法。
  15. (15)通路は体へ解毒した血液を戻すための戻り管腔
    を含む請求項9記載の方法。
  16. (16)血液から汚染を分離するために処理し、その血
    液を体に戻す装置を含む体外回路装置に汚染した血液を
    輸送するための装置から成る体内装置を備えて成る装置
    であって、体の一般循還に入ることなく人体の腫瘍を通
    じて高濃度の抗癌剤を潅流し、腫瘍が存在する環境から
    流出血液と共にそれらを除き、汚染した流出血液を体外
    回路に輸送し、そこで血液を処理して汚染を除き、処理
    した血液を体に戻すための装置。
  17. (17)体外回路装置に汚染した血液を輸送するための
    装置は血液から汚染を分離し、その血液を体に戻す装置
    への汚染した血液の通過を助けるポンプに管を通じて接
    続される二重気球カテーテルから成る請求項16記載の
    装置。
  18. (18)血液から汚染を分離するための装置は血液潅流
    、血液透析、血液濾過、抗体もしくは生物学的リガンド
    もしくはそれらを無毒にし又は血液を清浄にする能力の
    ある分子による血液吸着の1つ又は複数を含む血液解毒
    装置から成る請求項17記載の装置。
  19. (19)汚染した血液を輸送する装置は平滑回転子ポン
    プから成る請求項16記載の装置。
  20. (20)汚染した血液を輸送する装置はベーン設計を持
    つ遠心ポンプから成る請求項17記載の装置。
  21. (21)体外回路は圧力監視装置を持つ請求項16記載
    の装置。
  22. (22)血液は適当な大口径静脈を経て体に戻す請求項
    2記載の方法。
  23. (23)大口径静脈は1つ又は複数の鎖骨下静脈である
    請求項22記載の方法。
  24. (24)二重気球カテーテル、解毒装置、管及びバルブ
    から成る使い捨てキット。
  25. (25)1つ又は複数の案内ワイヤ、ヘパリン、圧力監
    視装置及び薬物を添加する収容部を持つ請求項24記載
    の使い捨てキット。
  26. (26)体の器官に1つ又は複数の抗癌剤を潅流させる
    ための回路を作る体内及び体外装置と、汚染した血液を
    体の残りの部分に一般循還させることなく処理した器官
    から出される汚染した血液を集めて且つ包含するための
    装置と、汚染した血液を体から汚染した血液の体外処理
    装置に輸送するための装置と、血液から抗癌剤濃度を分
    離するための体外処理装置中にある装置と、及び解毒し
    た血液を体に戻すための装置との組織を利用する装置。
  27. (27)器官への1つ又は複数の抗癌剤の潅流と、 汚染した血液を体の残りの部分に一般循還させることな
    く処理した器官から出される汚染した血液の捕集及び包
    含と、 汚染した血液の体から汚染した血液の体外処理装置への
    輸送と、 血液から抗癌剤濃度を分離するための体外処理装置と、 処理した血液を体に戻す装置とを提供する体内と体外装
    置の組織を包含する装置。
  28. (28)抗新生物剤を全身循還に入る前に肝静脈血から
    除くことができ、それによって抗癌性水準の抗新生物剤
    を肝臓の治療のため安全に注入することができる方法で
    あって、 肝臓への抗新生物剤の潅流と、 汚染した血液を体の残りの部分に一般循還させることな
    く肝臓からの汚染した血液の捕集及び包含と、 汚染した血液の体から汚染した血液の体外処理装置への
    輸送と、 血液から抗新生物剤を分離するための体外処理と、 処理した血液を体に戻すこととから成る方法。
  29. (29)二重気球カテーテルは下大静脈に取り付けられ
    、その中で二重気球は膨張し、カテーテルの窓割り位置
    の近くに互いに適当に間隔を置いて位置し、それによっ
    て肝静脈の上と下で下大静脈をふさぎ、抗癌剤で汚染さ
    れた肝静脈血をカテーテルの窓を通り、次いでカテーテ
    ルの管腔を通って体外回路に引き出し、この回路で血液
    を解毒し、次いで解毒した血液を大口径静脈の1つを経
    て全身循還に戻すことから成る方法。
  30. (30)血液の解毒は血液潅流、血液透析、血液濾過、
    抗体もしくは生物学的リガンドもしくはそれらを無毒に
    し又は血液を清浄にする能力のある分子による血液吸着
    の少なくとも1つを含む請求項29記載の方法。
  31. (31)解毒は血液潅流を含む請求項30記載の方法。
  32. (32)血液から抗新生物剤を除き、解毒した血液の再
    投与を可能にする血液潅流は血液潅流カートリッジの使
    用及び/又は血液透析を含む請求項31記載の方法。
  33. (33)汚染した血液は二重気球カテーテルから管を経
    てポンプに供給され、前記ポンプは汚染した血液の血液
    を解毒する吸着性固体を含む血液潅流カートリッジ又は
    血液透析ユニットへの通行を助ける請求項29記載の方
    法。
  34. (34)処理した血液は鎖骨下静脈を経て体に戻る請求
    項33記載の方法。
  35. (35)処理した血液は二重気球カテーテルの戻り管腔
    を経て体に戻る請求項33記載の方法。
  36. (36)下大静脈を遮断する十分の大きさと下大静脈に
    経皮的に挿入できる量を持ち、肝静脈からの汚染した血
    液の流れを閉止し、肝静脈からの汚染した血液の流れを
    回収する二重気球カテーテル。
  37. (37)感染性疾病のため器官を治療する請求項1記載
    の方法。
  38. (38)疾病は肝臓カビ感染である請求項37記載の方
    法。
  39. (39)治療はアンホテリシンBの使用を含む請求項3
    8記載の方法。
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