JPH02193970A - ベンズアゼピン誘導体の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ラセミ体ベンズアゼピン誘導体の分割法に関
する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）フロ
イド（Ｆ　１ｏｙｄ）らの米国特許第４，７４８，２３
９号明細書には一般式Ａ で示される化合物が開示されている。上記化合物は血管
拡張剤であり、それゆえ抗高血圧剤として特に有用であ
る。

武人で示される化合物および他の同様な化合物を製造す
るうえで重要な中間体は、シス（＋）異性体である式Ｉ
゛： ■ で示される化合物である。その理由は、式Ａで示される
化合物のうちでもシス（＋）異性体が最も優れた血管拡
張作用を示すからである。式Ａで示される化合物の所望
の分割生成物を得るための幾つかの方法が、上記フロイ
ドらの特許に概説されている。

（課題を解決するための手段） 本発明の目的は、−線式■： ［式中、Ｒ３およびＲ７はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、
アリールアルコキシ基、ジアリールアルコキシ基、アリ
ールアルキル基、シアノ基、水酸基、アルカノイルオキ
シ基、 式ニー０−Ｃ−ＮＸ＋Ｘｔ（式中、Ｘ、およびＸ、はそ
れぞれ水素原子、アルキル基、アリール基またはへテロ
アリール基、またはＸｌおよびＸ、は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリンニル基、ピペリ
ンニル基またはモルホリニル基を表ず）で示さイする基
、フッ素置換アルコキン基、フッ素置換アルキル基、（
シクロアルキル）アルコキシ基、−Ｎｏ、、式−ＮＸ３
Ｘ、（式中、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ水素原子、アル
キル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテ
ロアリールカルボニル基または式 ＣＮ　Ｘ　ＩＸ　ｘ　（式中、ＸｌおよびＸ２は前記と
同じ）で示される基を表す）で示される基、−８（０）
ｍアルキル基（式中、ｍは０、■または２）、−８（０
）ｍアリール基（式中、ｍは前記と同じ）、式ＣＸ５（
式中、ｘ６は水酸基、アルコキシ基、アリールオキソ基
、アミノ基、アルキルアミノ基またはノアルキルアミノ
基を表す）で示される基または式： ０　　ＣＸｓ（式中、×６はアルキル基、アルコキン基
またはアリールオキシ基を表す）で示される基を表す。

ただし、Ｒ１が７−アルキル基であるときは環に結合し
た３級炭素原子を有している］で示される化合物の分割
されたシス（＋）エナンチオマーの製造方法であって、 （ａ）該式Ｉで示される化合物のシス（＋）およびシス
（−）エナンチオマーのラセミ混合物を（式中、Ｒ，、
、Ｒ，、ＲｏおよびＲ’は前記と同じ）で示されるラセ
ミ中間体を生成させ、 （ｂ）該−船人■で示される化合物を溶媒中にて分割剤
で処理してノアステレオマ−塩の混合物を生成させ、−
船人■・ （式中、ＲｏおよびＲ“はそれぞれ水素原子であるが、
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、
ニトロ基もしくはｌ、２．３もしくは４側のハロゲン原
子で置換されていてもよいベンゼン環を形成する）で示
される無水物で処理して一般弐■： （式中、ＲＩ、　Ｒｔ、ＲｏおよびＲ“は前記と同じ）
で示される化合物を結晶化させ、ついで （ｃ）該−船人■で示される化合物を溶媒の存在下、塩
基で処理することを特徴とする方法；−船人■ ［式中、Ｒ，、Ｒ，、ＲｏおよびＲ′面記と同じ］で示
される化合物 一般弐■ ［式中、ＲＩ、　Ｒ！、ＲｏおよびＲ＠は前記と同じコ
で示される分割されたシス（−）異性体 −線式■： ［式中、Ｒ１、Ｒ３、ＲｏおよびＲ“は前記と同じ］で
示される分割されたシス（＋）エナンチオマー・−線式
■。

［式中、Ｒ，およびＲ３は前記と同じ］で示される化合
物；および 一般式■： ［式中、Ｒ８およびＲ３は前記と同じ］で示される化合
物を提供することにある。

下記に挙げるのは、本発明を記載するのに用いる種々の
用語の定義である。これらの定義は、それら用語が個々
独立で用いられるときでもまたは一層大きな基の一部と
して用いられるときでも、特別の場合に特に言及しない
限り明細書全体を通じて用いられる。

「アルキル基」および「アルコキシ基」なる語は、直鎖
基および分枝鎖基の両方を意味する。１〜ｌＯの炭素数
を有している基が好ましい。

「アルケニル基」なる語は、直鎖基および分枝鎖基の両
方を意味する。１〜ｌＯの炭素数を何している基が好ま
しい。

「アルール基」なる語は、フェニル基または置換フェニ
ル基を意味する。置換フェニル猜の例としては、１個、
２個または３個のアミノ基（ＮＨ２）、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水
酸基、トリフルオロメチル基、アルキル基（炭素数１〜
４）、アルコキシ基（炭素数１〜４）、アルカノイルオ
キシ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換さ
れたフェニル基が挙げられる。

「アルカノイル基」なる語は、式： アルキル−Ｃ−で示される基を意味する。これらのアル
カノイル基は、２〜１１の炭素数を存するのか好ましい
。

「ヘテロアリール基」なる語は、環中に少なくとら１個
のへテロ原子を有する芳香族へテロ環堰を意味する。好
ましい基は、ピリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基などである。

「シクロアルキル基」は、３個、４個、５個、６個また
は７個の炭素原子を有する基である。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子をいう。

「フッ素置換アルキル基」および「フッ素置換アルコキ
シ基」なる語は、■または２以上の水素原子がフッ素原
子で置換されたアルキル基またはアルコキシ基（上記と
同じ）を意味する。その例としては、トリフルオロメチ
ル基、２．２２−１＝リフルオロエチル基、ペンタフル
オロエヂル基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキ
シ盾などが挙げられろ。

本発明の方法によれば、式■で示される分割されたシス
（＋）エナンチオマーを一層簡単で経済的に、かつ収率
を増加させて製造することができる。

本発明の方法を行うには、まず式ｌで示される化合物の
シス（＋）およびシス（−）エナンチオマーのラセミ混
合物を式■： （式中、ＲｏおよびＲｏは前記と同じ）で示される無水
物で処理“４る。式■で示される無水物と１．では、無
水フタル酸、無水３−ニトロフタル酸、無水テトラクロ
ロフタル酸、無水コハク酸などが挙げられるが、無水フ
タル酸が好ましい。この反応により、弐■： （式中、Ｒ１、Ｒ，ＲｏおよびＲ”は前記と同じ）で示
されるラセミ中間体が得られる。

式■で示される化合物を溶媒（メタノール、エタノール
、アセ）・ニトリル、テトラヒド口フランなど）中で分
割剤（光学活性アミンなど、５−（−）−α−メチルベ
ンジルアミンが好ましい）で処理して母液中に分割され
た式■ （式中、Ｒ１、Ｒ１、ＲｏおよびＲ”は前記と同じ）で
示される結晶塩、および母液中に溶解して含まれる式■
′： （式中、Ｒ，、Ｒ，、ＲｏおよびＲ”は前記と同じ）で
示される分割されたシス（−）エナンチオマー誘導体か
らなるジアステレオマー塩の混合物が得られる。弐■の
結晶塩を回収した後、ついでこのシス（＋）中間体を溶
媒（たとえばメタノール、水、エタノール、アセトニト
リル、テトラヒドロフランなど）の存在下に塩基（水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）
で処理して、結晶固体としての式■の所望のシス（＋）
生成物および溶液中の分割剤（たとえば５−（−）−α
−メチルベンジルアミン）を生成する。

本発明の改良法はさらに、中間体■の生成における副生
物であるシス（−）エナンチオマー誘導体を再刊用して
式■の所望の生成物をさらに生成させるための方法を含
む。

従って、本発明の方法はさらに、化合物１ｖ″のシス（
−）体を主として含む母液を溶媒（メタノール、水など
）中にて強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウムなど）で処理して式： （式中、Ｒ，およびＲ７は前記と同じ）で示される分割
されたシス（−）エナンチオマーを結晶固体として単離
し、溶液中に分割剤を残すことを含む。

ついで化合物Ｖをあらゆる都合のよい方法、たとえば、
有機塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下、溶媒
（たとえばジメチルスルホキサイド、塩化メチレン）中
で塩化オキサリルおよびジメチルスルホキサイドで処理
することにより酸化して、該ケトンの強いエノール性の
性質のためにラセミ生成物である式■ （式中、Ｒ３およびＲ３は前記と同じ）で示される化合
物を得る。この化合物ＶＩを溶媒（エタノール、メタノ
ール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなど）の
存在下、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなど）で処理
して還元し、式■で示される化合物のシス（＋）および
シス（−）エナンチオマーのラセミ混合物を得る。かく
して得られた混合物を１−記化合物■および■について
記載した方法に供することにより、式１で示される化合
物の所望のシス（＋）エナンチオマー生成物が得られる
。

弐■、■、■°、■および■でそれぞれ示される化合物
は新規化合物であり、本発明の範囲に含まれる。

本発明の改良法はさらに、光学活性アミン分割剤（たと
えば５−（−）−α−メチルベンジルアミン）を単離お
よび再利用するための方法を含む。

従って、式１で示されるシス（＋）異性体および式■で
示されるシス（−）異性体を単離した後に得られる該ア
ミンを含有する溶液を集め、ｐＨを１２．０に調節した
後、有機溶媒（エーテル、酢酸エチルなど）で抽出して
該有機溶媒中に分割剤を得ることかできる。最後に有機
溶媒を蒸発させ、ついで残渣を蒸留して分割剤である５
−（−）−αメチルベンジルアミンを得、かくして再利
用が完結する。

本発明の新規な方法の各種部分の共同性を一層よく理解
するために、フローチャート、図式Ａを以下に示す。図
式Ａは、式Ｉで示される分割されたシス（＋）化合物の
生成、出発物質であるラセミ体１化合物をさらに生成さ
せろこと、および分割剤の再利用の間に密接な相互関係
があることを概略で示している。

つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例１ 酸（３９，５３９）を加えた。得られた溶液を室温に温
め、４時間撹拌した。希塩酸（５００βＱ）で反応を停
止させると層が分離し、塩化メチレン層からの結晶生成
物を濾過し、洗浄し、真空乾燥して標記Ａ化合物（８４
，８９，９５，４％）を白色結晶固体として得た（融点
１６１−１６２℃）。

ピン−２−オン オン アルゴン下、乾燥塩化メチレン（８００ｘ□およびトリ
エチルアミン（３ＢＩＣ）にＤＭＡＰ（２，１７ｇ）お
よび（シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ３−ヒド
ロキシ−４−（４−メトキシフェニル）６−（トリフル
オロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（
６２，５１９）を加えた。撹拌後、得られた＠濁液を約
１５℃に冷却し、無水フタル加熱撹拌しながら標記Ａ化
合物（７５，０９）を９５％エタノール（１０００３１
＋２）中に溶解した。このエタノール溶液を加熱還流し
、この還流溶液に５（−）−α−メチルベンジルアミン
（ｔ８．１８９）を−度に加え、３分間撹拌した。加熱
を止め撹拌を中断した後、この溶液を真正のキラル塩で
種晶化し、室温で一夜放置した。このキラル塩を濾過に
より集め、ついで冷（０℃）エタノール（２×２５０窺
ａ）およびヘキサン（１ｘ　２００ｍＱ）で洗浄した。

この塩を５５°Ｃで一夜真空乾燥させて標記Ｂ化合物（
３７，８ｙ、４１％、理論値５０％）を白色結晶固体と
して得た。母液およびエタノール洗浄液を再利用のため
取っておいた。

メタノール（２５１ｆｆ）中の標記Ｂ化合物（３１，０
ｇ）仲蒸留水（２５０ｘ□中の水酸化リチウム（３２８
９）の溶液を加えた。機械的な撹拌を開始し、反応溶液
を６０°Ｃに加熱した。６０℃で１０分間加熱した後、
透明な溶液が劇り、生成物が溶液から沈澱し始めた。加
熱を４５分間続けｔ＝。加熱浴を取り除き、反応混合物
（白色懸濁液）を水（５００１ｇ）で希釈し、水浴で０
℃に冷却した。沈澱した固体を濾過により集め、冷（０
℃）水（２Ｘ　１００ｘ＆）で洗浄した。この水洗浄液
を濾液と一緒にし、取っておいた。ついで、この固体を
希塩酸（ａＨｃ１２０屑Ｑを２００ｘＱ、まで希釈した
もの、ｌＸ２００ｊＩＱ）およびヘキサン（２ｏＯｘＱ
）で洗浄した。この固体を６０℃にて一夜真空乾燥させ
て粗製の生成物（１６，５４？、９４％）を得た。この
固体を還流アセトニトリル（２５０肩１２）中に溶解し
、ついで結晶化が起こるまで蒸留した。この混合物を室
温で２時間放置し０℃で一夜冷却した後、重い結晶を濾
過により集め、ヘキサン中の２０％酢酸エチル（２ｘ　
５０　ｚｃ）、ついでヘキサン（１００ｄ）で洗浄した
。この結晶を室温にて一夜真空乾燥させて標記化合物シ
ス−（＋）−異性体Ｃ１４，９９，８５％）を得た。

実施例２ −２−オン ニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ実施例１、
工程Ｂの母液およびエタノール洗浄液を蒸発させて白色
固体を得、これを粉砕し、高真空下、室温にてさらに４
時間乾燥させた。実施例１、工程Ｃの手順を用いるが水
酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウムを用い、この
白色固体を加水分解し単離した。濾過後に得られた固体
を６０℃にて一夜真空乾燥させて主として（（十）に対
する（＝）の割合が約５．■）シス（−）異性体、すな
わち標記Ａ化合物（２３，９３９）をｉ尋た。この濾液
および洗浄液を一緒にして取っておいた。

間かけてさらに滴下した。溶液温度を一７０°Ｃ未満に
保ちながら、ジメチルスルホキサイド（３９Ｒ１２）お
よび塩化メチレン（２００Ｊ＋の中の標記Ａ化合物（２
９，９３ｇ）を滴下した。この添加の後、この溶液を１
０分間撹拌した。−７５℃に保ちながら、トリエチルア
ミン（３８，２＋Ｃ）を加え、ついで反応混合物を放置
して室温まで温め、蒸留水（１００ｘＱ）で２回洗浄し
た。メタノール（１００ｘｅ）を加えて溶液を清澄にし
た。塩化メヂレン層を食塩水（＋００ｉｏ、）で洗浄し
、分離し、硫酸マグネン・クムで乾燥させ、濾過し、蒸
発させて黄色の固体（２４，７１ｇ）を得た。この固体
をアセトンから結晶化させて標記Ｂ化合物（ｉ８．２６
ｙ）を黄色結晶として得た（融点２２１〜２２３°Ｃ）
。

アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（６００ｆｆ□に塩化
オキサリル（６、７ｒｘＱ）を加えた。この溶液を撹拌
し、−７８℃に冷却した。この温度および撹拌を維持し
ながら、ジメチルスルホキサイド（２０ｍＱ）および乾
燥塩化メチレン（２００ｆｆ１２）を５分イソプロピル
アルコール（２００ｘｌｉり中の標記Ｂ化合物（２０ｇ
）に水素化ホウ素ナトリウム（８，４８ｆりを撹拌しな
がらアルゴン下で少しづつ加え、水浴で定期的に冷却す
ることにより反応混合物を２５〜３０℃に保持した。Ｔ
ＬＣにより反応をモニターしたところ、４５分後に９０
％の完了をみた。この反応混合物を２５℃で合計１．５
時間撹拌し、その後、ＴＬＣにより反応が完了したこと
が示された。この反応混合物を０℃に冷却し、撹拌しな
がらアセトン（６４１ρ）を少しづつ加えて過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを破壊した。アセトンの添加が完了
したとき、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。

希塩酸（１００ｍＱ、　濃Ｈｃ１１０ｉ＆を１ｏＯｘｃ
まで希釈したもの）を０℃にて加えてｐＨ２とした。こ
の反応混合物を３ｇ容ＲＢフラスコに移し、冷（０℃）
水（１６００ｘρ）で希釈し、０℃で１時間撹拌した。

沈澱した白色固体を濾過により集め、冷（０℃）水（２
Ｘ　２５０ｘＬ２）およびヘキサン（２ｘ　２００１ｆ
２）で洗浄した。この固体を６０℃にて一夜真空乾燥さ
せて標記化合物（１８゜１９９．９０％）を得た（融点
２０５〜２０８℃）。

これはシス（＋）異性体およびシス（−）異性体のラセ
ミ混合物であった。

実施例３ 分割剤の再利用 ５−（−）−α−メチルベンジルアミンの単離実施例１
１工程Ｃおよび実施例２、工程Ａの洗浄液および濾液を
集め、３０％Ｎａ、ＯＨ溶液を加えてｐ　Ｉ−Ｉを１２
に調節した。これをエーテル（３×３００ｍ＆）で抽出
し、エーテル抽出物を集めて水（ｌｘｌｏＯｚｃ）およ
び食塩水（ｌ　Ｘ　Ｉ　００ｘ（りテ洗浄し、無水Ｍ　
ｇ　Ｓ　０４で乾燥させた。エーテルを除去し、ついで
残渣を蒸留して５−（−）−α−メチルベンジルアミン
（ｔ６．０９）を得た。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿３はそれぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ
   基、アリールアルコキシ基、ジアリールアルコキシ基、
   アリールアルキル基、シアノ基、水酸基、アルカノイル
   オキシ基、 式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＿１
   およびＸ＿２はそれぞれ水素原子、アルキル基、アリー
   ル基またはヘテロアリール基、またはＸ＿１およびＸ＿
   ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピ
   ロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基を
   表す）で示される基、フッ素置換アルコキシ基、フッ素
   置換アルキル基、（シクロアルキル）アルコキシ基、−
   ＮＯ＿２、式−ＮＸ＿３Ｘ＿４（式中、Ｘ＿３およびＸ
   ＿４はそれぞれ水素原子、アルキル基、アルカノイル基
   、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基
   または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＿１およ
   びＸ＿２は前記と同じ）で示される基を表す）で示され
   る基、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアルキル基（式中、ｍは０、１ま
   たは２）、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアリール基（式中、ｍは前記
   と同じ）、式：▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｘ＿５は水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基
   、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ
   基を表す）で示される基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＿６はア
   ルキル基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す
   ）で示される基を表す。ただし、Ｒ＿１が７−アルキル
   基であるときは環に結合した３級炭素原子を有している
   ］で示される化合物の分割されたシス（＋）エナンチオ
   マーの製造方法であって、 （ａ）該式 I で示される化合物のシス（＋）およびシ
   ス（−）エナンチオマーのラセミ混合物を 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子であるか、
   またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、
   ニトロ基もしくは１、２、３もしくは４個のハロゲン原
   子で置換されていてもよいベンゼン環を形成する）で示
   される無水物で処理して一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ’およびＲ”は前記と同じ
   ）で示されるラセミ中間体を生成させ、 （ｂ）該一般式IIIで示される化合物を溶媒中にて分割
   剤で処理してジアステレオマー塩の混合物を生成させ、
   一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ’およびＲ”は前記と同じ
   ）で示される化合物を結晶化させ、ついで （ｃ）該一般式IVで示される化合物を溶媒の存在下、塩
   基で処理する ことを特徴とする方法。
2. （２）一般式IIで示される無水物が、無水フタル酸、無
   水３−ニトロフタル酸、無水テトラクロロフタル酸およ
   び無水コハク酸よりなる群から選ばれたものである請求
   項（１）記載の方法。
3. （３）工程（ｂ）および（ｃ）における溶媒が、メタノ
   ール、エタノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロ
   フランよりなる群から選ばれたものである請求項（１）
   記載の方法。
4. （４）工程（ｃ）における塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ
   およびＫＯＨよりなる群から選ばれたものである請求項
   （１）記載の方法。
5. （５）分割剤がＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン
   である請求項（１）記載の方法。
6. （６）さらに （ｄ）一般式IVで示される結晶化合物を分離した後に、
   工程（ｂ）の母液から一般式IV’： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ’およびＲ”は前記と同じ
   ）で示されるシス（−）エナンチオマー誘導体を単離し
   、（ｅ）上記工程（ｅ）で生成した一般式IV’で示され
   る誘導体を塩基で加水分解して一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ）で示される
   化合物を生成させ、 （ｆ）一般式Ｖで示される化合物を酸化して一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ）で示される
   ラセミ化合物を生成させ、 （ｇ）一般式VIで示される化合物を還元して一般式 I
   で示される化合物のシス（＋）およびシス（−）エナン
   チオマーのラセミ混合物を生成させ、ついで（ｈ）上記
   工程（ｇ）で生成したラセミ混合物を工程（ａ）、（ｂ
   ）および（ｃ）と同様にして処理する工程を含む請求項
   （１）記載の方法。
7. （７）工程（ｅ）における塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ
   およびＫＯＨよりなる群から選ばれたものである請求項
   （６）記載の方法。
8. （８）工程（ｆ）における酸化を、溶媒中、有機塩基の
   存在下にて塩化オキサリルおよびジメチルスルホキサイ
   ドから調製した酸化剤で化合物Ｖを処理することにより
   行う請求項（６）記載の方法。
9. （９）溶媒がジメチルスルホキサイドまたは塩化メチレ
   ンである請求項（８）記載の方法。
10. （１０）有機塩基がトリエチルアミンである請求項（８
    ）記載の方法。
11. （１１）工程（ｇ）における還元を、溶媒の存在下に化
    合物VIを還元剤で処理することにより行う請求項（６）
    記載の方法。
12. （１２）還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
    ウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムおよび他の
    同様な水素化物還元剤よりなる群から選ばれたものであ
    る請求項（１１）記載の方法。
13. （１３）溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパ
    ノールおよびテトラヒドロフランよりなる群から選ばれ
    たものである請求項（１１）記載の方法。
14. （１４）さらに（ｉ）工程（ｃ）および工程（ｅ）で得
    られた洗浄液および濾液を集め、ついで （ｊ）該洗浄液および濾液を塩基で処理して過剰の分割
    剤を回収する ことにより工程（ｂ）の分割剤を再利用する工程を含む
    請求項（６）記載の方法。
15. （１５）一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ’およびＲ”は請求項（１
    ）記載の定義と同じ］で示される化合物。
16. （１６）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ’およびＲ”は請求項（１
    ）記載の定義と同じ］で示される分割されたシス（＋）
    エナンチオマー。
17. （１７）一般式IV’： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ’およびＲ”は請求項（１
    ）記載の定義と同じ］で示される分割されたシス（−）
    異性体。
18. （１８）一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項（１）記載の定義
    と同じ］で示される化合物。
19. （１９）一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項（１）記載の定義
    と同じ］で示される化合物。