JPS6168469A - ６‐クロロ‐ｎ‐メチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１ｈ‐３‐ベンズアゼピンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、６−クロロ−Ｎ−メチル−２，３，４，５−
テトラヒトａ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの新規製造方
法に関する。この化合物は、４０ｔ２−拮抗物質として
の有用性、即ち、有用な心血管系活性のブロードなスペ
クトルで示される薬理学的作用を有することが判明しで
いる。この化合物は、抗高血圧症剤として特に有用であ
る。（米国特許第４４６５６７７号参照） 発明の背景 前記特許においで、標記化合物は、フリーゾルタラフッ
反応の条件下にて、Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−クロロフ
ェニル）エチル］−２−クロロエチルアミン塩酸塩の環
化により製造される。

環化反応工程は、塩化アンモニウム溶融物中、塩化アル
ミニウム等のルイス酸を用いで行なわれる。

米国特許第４２５１６６０号および第４２００７５４号
はテトラヒドロイソキノリン類の製造法を開示しでいる
。これらの特許は両方とも環化剤としで塩化アルミニウ
ムを用いでいる。米国特許第４２５１６６０号では、該
反応は有機溶媒の非存在下にで行なうことが示されでい
る。米国特許第４２００７５４号では、該反応は、通常
のフリーデルクラフッ溶媒、即ち、塩化メチレン、テト
ラクロロエチレンまたはジクロロエタンを用いで行なう
ことが開示されでいる。フリーデルクラフッ反応に用い
られる他の公知の溶媒は、ニトロベンゼンまたはデカリ
ンである。

前記方法は、反応工程中」通常の溶媒かまたは溶融物の
いずれかを用いるが、６−クロロ−Ｎ−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを
製造するために用いる場合は、商業的に満足のいくもの
ではない。これらの先行技術の方法は、収率が非常に悪
く、即ち、相対的（ど０〜約２５％で、望ましくない異
性体および他の不純物が生成する。

前記の通常のフリーデル・クラフッ溶媒以外に、塩素化
有機溶媒、例えば、モノクロロおよびジクロロベンゼン
でも試みられたが、収率は低い。

発明の記載 本発明の新規製造方法では、トリクロロベンゼンを溶媒
としで用いるが、先行技術の観点からは予期し得ないも
のである。該製造方法では、所望の６−クロロ異性体が
選択的に、９０％以上の収率で生成する。７−クロロ異
性体の形成等の異性化はほとんど起こらない。分解して
液体および黒色固体になる通常のフリーデル・クラフッ
溶媒と異って、トリクロロベンゼンを用いた場合、分解
は起こらず、はぼ定量的な収率が得られる。該工程はク
リーンで容易に商業的規模（こ適合させることができる
。さらに、該工程では先行技術に比べて原価効率がよく
、収率も顕著に増加する。

本発明の化学的製造方法は、次の反応式により示される
： ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　■前記方
法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−クロロフェニル）
エチル］−２−ヒドロキシエチルアミン（式１）をトリ
クロロベンゼン中、五塩化リン等の塩素化試薬で塩素化
しで、Ｎ−メチル−Ｎ−〔シー（２′−クロロフェニル
）エチルクー２−クロロエチルアミン塩酸塩（式■）に
変える。これを単離せず、塩化アルミニウムを反応混合
物に添加することにより、直接、Ｎ−メチル−６−クロ
ロベンズアゼピン塩酸塩（式［）にか！る。反応は、約
１８０℃〜約２１５℃の温度（還流温度）にで、温度、
圧力、および塩化アルミニウムの濃度等の条件に応じて
約３〜８時間行なう。

圧力を加えることにより高濃度の塩化アルミニウムを用
いることができ、従って、反応時間が相当、即ち４倍以
上減少する。有利（こは、圧力は２気圧以上である。水
性アルカリ溶液で処理した後の塩酸塩から得られる遊離
塩基を、蒸留し、次いで塩酸塩にかえ、メタノール／酢
酸エチルから再結晶することにより精製する。

反応混合物は通常どおり、所望により公知の方法で仕上
処理される。通常、この処理は、反応混合物をクエンチ
し、アルミニウム塩を除去し、次いで抽出し、最終生成
物を精製することからなる。

本発明の方法は、トリクロロベンゼンの異性体を用いで
うまく行なうことができる。例えば、トリクロロベンゼ
ンの１．２，４　：　１，２，３　：または１，３゜°
５５異性あるいはその混合物を溶媒としで用いた場合、
反応は予想どおり進行する。有利（こは、工業グレード
１．２．４異性体を用いる。というのは、該異性体は最
も低い融点（１７℃）を有するので液体として使用でき
る範囲が最大となるからである。

結晶化剤は塩化アルミニウムで、これはフリーデル−ク
ラフッ錯体を形成し、これが次に結晶化して所望の生成
物を形成する。化学量論量の塩化アルミニウムを用いつ
る。実際には、出発物！（式１）に対して約２．４〜３
モル当量の塩化アルミニウムを用いる。過剰量の塩化ア
ルミニウムは反応に対して不利とはならない。

以下の実施例は、本発明の製造方法を示すものであるが
、これに限定されるものではない。

実施例 １．２．４−トリクロロベンゼン１２１１およびＮ−メ
チル−Ｎ−（２′−クロロフェニル）エチル〕−２−と
ドロキシエチルアミン１９．５ｋｇ（７５，０モル）の
混合物を２０〜３０℃の温度にで攪拌し、均質な溶液を
得る。五塩化リンフ、２ｋｇ（３４，６モル）を添加し
、１１０℃に昇温する。

Ｎ−メチル−Ｎ−（２′−クロロフェニルＣ）エチル〕
−２−クロロエチルアミンを含有する前記溶液に、温度
を９５℃〜１１０℃に保ちながら塩化アルミニウム２４
．４　ｋｇ　（１８，３モル）を添加する。次いで反応
溶液を還流温度である２０５℃に昇温し、６時間加温す
る。

攪拌しながら酸性水性混合物（Ｈ２Ｏ４５０１、Ｈｃｔ
ｌｓｉ）を用い、８０℃に冷却することにより２時間か
けて反応をクエンチする。クエンチした溶液を静置し、
トリクロロベンゼン相を分離する。

水性クエンチ相にトルエン１２０１ヲ加工、５０％水性
水酸化ナトリウムを用いて、二相混合物のｐＨを少なく
とも１１にする。

水性相をトルエン１２０−で抽出し、分液する。

水性洗浄液を除去し、トルエン相を少量ずつ蒸留する。

トルエンを除去した後、留出物を１３４℃〜１４３℃、
かま温１２６℃〜１４０℃、蒸気圧１５〜２０トルで合
し、遊離塩基の６−クロロ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（収率９
１％）を得る。

前記トルエン中油状塩基を無水塩化水素で処理し、次い
でメタノール／酢酸エチルから再結晶しで、６−クロロ
−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を邊る。

融点２６８〜２７０℃（分解）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２′−クロロフェニル
   ）エチル〕−２−クロロエチルアミンを塩化アルミニウ
   ムおよびトリクロロベンゼンの溶液中で反応させる工程
   からなることを特徴とする６−クロロ−Ｎ−メチル−２
   ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピン
   の製造方法。
2. （２）１，２，４−トリクロロベンゼンを用いる前記第
   （１）項の方法。
3. （３）約１８０℃〜約２１５℃の温度にて約３〜約８時
   間反応を行なう前記第（１）項の方法。
4. （４）Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２′−クロロフェニル
   ）エチル〕−２−ヒドロキシエチルアミンをトリクロロ
   ベンゼン中、五塩化リンと反応させることにより該クロ
   ロエチルアミンを製造する前記第（１）項の方法。