JPH02200628A - 徐放性抗腫瘍剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ヒドロキシアパタイトを充填剤として用いた
徐放性抗腫瘍剤およびその製造方法に関し、詳しくは医
療用材料として用いられる長期に渡って安定した効果を
有する徐放性抗腫瘍剤およびその製造方法に関する。

し従来技術とその解決しようとする課題］従来、癌治療
には外科的治療法と内科的治療法とがあり、患者の病状
に応じてその治療方法も種々使い分けられてきた。その
中で化学療法は近年最も進歩の著しい分野であり、その
治療成績は向上している。しかし一方、この化学療法は
その著しい副作用のため、投与中止を余儀なくされるこ
ともある。

そのため、最近では抗癌剤の局所投与が注目を浴び、癌
組織に対して直接投与して治療効果の向上を図ると共に
、前述の重篤な副作用を回避する努力が行われているが
、抗癌剤単独での直接投与はやはりかなりの副作用があ
り、また極短期間で抗癌剤が消滅するなめ余り大きな効
果が期待できないという問題点があり、生体親和性のあ
る材料を利用した徐放性の抗腫瘍剤の開発が要望されて
いる。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らはこのような現状に鑑み、上記目的を達成す
るために鋭意検討を行った結果、生体親和性の優れたヒ
ドロキシアパタイトを使用し、該化合物を使用した焼結
体の二次粒子径および細孔径を十分コントロールしたも
のを抗腫瘍剤のカプセルとして用いることにより、長期
にして安定した効果の持続する抗腫瘍剤となることを見
い出し、本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、平均粒径１００〜４００μｍの粒子
からなり、連続して繋がった開気孔を有するヒドロキシ
アパタイト多孔体の内部に抗腫瘍剤を有することを特徴
とする徐放性抗腫瘍剤、および平均粒径１５０〜５００
μｍヒドロキシアパタイト顆粒を圧潰しないよう成形し
、１１００〜１３００℃の温度で焼成した後、内部に抗
腫瘍剤を埋入することを特徴とする徐放性抗腫瘍剤の製
造方法である。

本発明の徐放性抗ｔｔｒ瘍剤の製造原料に用いられる、
平均粒径１５０〜５００μｍのヒドロキシアパタイト組
成の顆粒としては、Ｃａ／Ｐの原子比が１．４５〜１．
７０の範囲のヒドロキシアパタイト粉末を金型もしくは
ラバープレス等を用いて、１　　ｋｇ／ｃ＋１！以上の
圧力で圧縮成形して造るか、もしくは圧縮成形後粉砕、
篩分けして平均粒径１５０〜５００μｍの顆粒とする。

なお顆粒は、製品をより均一な多孔体にすることおよび
鋭利な角があると後の焼結後において、均一な気孔径と
なりにくいため、球形に近い形をした方が望ましいので
、プラスチックのボールを入れたボットミルでゆっくり
回転させてやること等により、より球形度の上がった顆
粒とすることができる。また顆粒の平均粒径は１５０μ
ｍ以下では得られる多孔体の細孔径が小さくなり、薬剤
の流出速度が小さ過ぎるため薬効が期待できず、方平均
粒径が５００μｍ以上では、細孔径が大きくなり薬剤の
流出速度が大きいため徐放剤としての効果が限られ、多
孔体の強度も低下する。

次に、顆粒を所望の形状の型枠に入れ加圧成形するが、
その圧力は製品の必要強度に応じて、顆粒が余り崩れな
い程度の範囲で自由に選択できる。

顆粒が崩れ易いときは、−旦最終焼成温度以下で焼成し
、強度を上げる処理をしてから加圧成形してもよい。ま
た、成形が難しいときは、水で湿らせて成形したり、有
機系の結合剤例えばボリアクリル酸アンモニウム、ポリ
アクリル酸、ポリビニールアルコール、ポリアクリル酸
メチル、乳酸等あるいはリン酸カルシウム系の粉末を使
用して成形してもよい。

このようにして得られた成形体を１１００〜１３００℃
で焼成することにより焼結された多孔体を得ることがで
きる。

本発明では予め原料顆粒の粒径を揃える操作を行ってい
るので、得られた焼結体中の二次粒子は、その粒子径が
焼結によって約８０％前後に減少するものの依然として
球状を保ち、気孔径分布の幅が非常に狭く、空隙率が約
３０〜４０％で、連続して繋がった開気孔を有するヒド
ロキシアパタイト多孔体となり、その二次粒子径も１０
０〜４００μｍとなる。

上述の多孔体は、水銀ボロンメーターによる細孔径分布
の測定、光学顕微鏡や走査型電子顕微鏡により確かめら
れ、例えば２８０μｍの顆粒を使用したものの細孔径分
布を測定した場合、４０μｍｎを中心に±２０μｍ以内
に７０％以上のものが入っていることかわかった。

また上記製法により得られる成形体の形は、球状、六面
体状等種々の形をとることができるが、成形し易い形と
しては、六面体状のものであり、生体に埋め込みやすい
ことを考慮すると、各辺とも数ｃｍ以下のものが適当で
ある。

抗癌剤を埋め込む方法としては、ドリル等で成形体の中
心に適当な深さの穴開は加工を行い、抗癌剤を中に入れ
た後、生体親和性を有するような封鎖材をもちいて封鎖
すればよい。

封鎖材の例としては、α−リン酸三カルシウム（以後、
α−ＴＣＰと略す。）、ヒドロキシアパタイト、硝酸、
食塩の混合物スラリーからなるセメント封鎖材等がある
。

抗癌剤は、特に限られるものではないが、その中でもシ
スプラチン（以後、ＣＤＤＰと略す。）が好ましい。

上述のように、原料の二次粒子径をコントロールにより
焼結体内の細孔の分布状態や細孔径をコントロールする
ことができ、薬剤の放出速度が−定となり、さらに放出
速度もコントロールすることができる。

本発明の抗癌剤は、外科的な手法によって腫瘍部に直接
埋め込むことによって抗癌剤の腫瘍白濃度を高め、全身
的な副作用を抑制すると同時に、生体親和性を有するの
で手術後取り出す必要がなく、また軟骨部悪性腫瘍また
は転移性骨腫瘍等の掻爬後の骨充填剤として働き切除し
た骨をもとの状態に戻すと同時に新生骨の生成を促進す
る役目も果たす。

その他、生体内に埋め込まれたヒドロキシアパタイトは
、若干体液に溶解するため、腫瘍部位のカルシウム濃度
が高くなるが、このカルシウムイオンは、腫瘍の増大を
抑える効果も有し、これら全体の働きによって、本発明
の抗腫瘍剤は極めて優れた抗腫瘍効果を奏するものとな
る。

［実施例］ 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明は係る実施例に限定されるものではない。

実施例１ 一次粒子径１５μｍ程度のヒドロキシアパタイト粉末を
ゴム製の袋に詰めた後１’０００　ｋｇ／ａａの圧力で
ラバープレスし、取り出した後に７００℃で１ｈｒ仮焼
し、軽く粉砕、篩分けを行い、更にボットミルをゆっく
り回転させて球状化操作を行い、平均粒径３００μｍの
顆粒を製造した。

次に、上述の方法により製造したヒドロキシアパタイト
（以後、ＨＡＰと略す。）の顆粒に１Δｔχのポリアク
リル酸アンモニウムををバインダーとしテ５ｗｔ！添加
し、２〜３ｋｇ／ｄの圧力テ１０×１０×１０ｍｍの六
面体の形状に成形し、１２５０℃で２ｈｒ焼成する。次
にｔｏｘ　１０（＋ａｍ）の面の中心に６φ×６１１Ｉ
ｌの大きさの穴開は加工を行った後、ＣＤＤＰ　：　１
００　ｍｇを穴の中に設置し、セメント封鎖剤［α−Ｔ
ＣＰ　：　ＨＡＰ：４Ｎ−硝酸：ＩＮ−食塩水（重量比
）＝１００＝１００：　０；６　：　７０］を約３０秒
混練した後、穴の中に投入し、封鎖を行い、ＣＤＤＰを
中に含んだヒドロキシアパタイトのカプセルを得た。

実施例２ 一次粒子径１５μｍ程度のヒドロキシアパタイト粉末を
ゴム製の袋に詰めた後１０００　ｋｇ／ｃＪの圧力でラ
バープレスし、取り出した後に７００℃でｌｈｒ仮焼し
、軽く粉砕、篩分けを行い、平均粒径２５０μｍの顆粒
を製造した。

次に、上述の方法により製造したＩＩＡＰの顆粒に１　
ｗｔＸのポリアクリル酸アンモニウムをバインダーとし
て５ｉｕｔχ添加し、２〜３　　ｋｇ／ｃＪの圧力で４
Ｘ４Ｘ３ｍｍの六面体の形状に成形し、１２５０°Ｃで
２ｈｒ焼成する。次に４　Ｘ　４　（ａｌｌ＞の面の中
心に２φ×２ｍｍの大きさの穴開は加工を行った後、Ｃ
ＤＤＰ：０．５ｍｇを穴の中に設置し、セメント封鎖剤
［α−ＴＣＰ：１（ＡＰ　コ４Ｎ−硝酸：ＩＮ−食塩水
（重量比＞　＝　１００：１００：　０．６：７０］を
約３０秒混練した後穴の中に投入し、封鎖を行い、ＣＤ
ＤＰを中に含んだヒドロキシアパタイトのカプセルを得
た。

実施例３．４ ＣＤＤＰの量を実施例３では１．０　ｍｇ、実施例４で
はＣＤＤＰをを埋入せず、その他の工程は実施例２と全
く同様に実施し、ヒドロキシアパタイトのカプセルを得
た。

実施例５ 実施例１の方法で製作した六面体状のヒドロキシアパタ
イトのカプセル２個（サンプル１、サンプル２とする。

）を用い、１Ｏｃｃの合成培養液ＨａｍＦ１２を入れた
シャーレに該カプセルを投入した後、３７℃で溶出試験
を行った。その時の液中のＣＤＤＰ濃度と経過日数の関
係を第１表に示す。溶液は第１表に示す日ごとに新しい
ものと取り替えた。従って一日で新しい溶液と取り替え
た場合もあれば、数日放置した後、取り替えた場合もあ
る。

この結果かられかるように、当然周囲の液濃度によって
溶出速度の違いはあるものの、同じ日々の間隔で測定し
たものはほぼ同じ濃度になっており、経過日数に関わら
ず安定した溶出速度を保つていることがわかる。

実施例６ 実施例２〜４で製造したヒドロキシアパタイトのカプセ
ルを用い、マウスのＢＦ移植腫瘍部に直接投与し、Ｃ０
ＤＰ大量（ＬＤ５０量）腹腔内投与と抗腫瘍効果の比較
を行った。カプセルの埋め込み方法は、まずカプセルは
エチレンオキサイドによるカス滅菌を行い、手術器具は
オートクレーブを用いて１２０℃、２０分間の滅菌を行
った。用いたマウスはＣ３１１である。

手術は両背に移植した腫瘍が直径１ｃ＋ａとなった時点
で行った。まずマウスを固定し、背部皮膚をヒビテンア
ルコールにて消毒し、腫瘍縁より約１ｃｍ離れた位置で
皮切を加え、皮下を剥離し、カプセルを移植腫瘍表面に
留置し、皮切部をフレメンにて閉鎖した。抗腫瘍効果の
判定は、腫瘍体積をもって表わし、腫瘍径をノギスで測
定し、体積（ｖ）−π×（長径×短径×高さ）ｘｉ／６
とした。

一方ＣＤ叶大量（ＬＤ５０量）腹腔内投与は、同じく腫
瘍径が約１ｃｍとなった時点で静脈注射（＋、Ｐ、）に
より行い、投与回数は一回、投与量は予備実験で求めた
Ｃ３ＨマウスのＬＤ５０．３ＤＰｇ／Ｂｏｄｙである。

効果判定は、同様に腫瘍体積をもって示した。

結果を第１図に示す。Ｃ０ＤＰ　　０１１ｇは実施例４
でＣ０ＤＰ　　０．５１ｇは実施例２で、ＣＤＤＰ　　
１．Ｏｍｇは実施例３でそれぞれ得た徐放性抗腫瘍剤を
使用して、その効果を調べたものである。この結果から
れかるように、抗腫瘍剤無添加の場合に比較して腫瘍の
増大防止の効果が著しく　、ＬＤ５０量の腹腔内より効
果があることがわかった。すなわち、本実施例の方法に
よる腫瘍部への直接投与は十分な量であるが、一方生体
中のＣＤＤＰ濃度は非常に低く、十分安全な量であるこ
とがわかった。

［発明の効果］ 本発明の徐放性抗腫瘍剤は、粒径の揃ったヒドロキシア
パタイト顆粒を焼結したものであり、従って二次粒子の
粒径が揃っており、かつ連続して繋がった開気孔を有す
るため、安定した放出速度を示し、直接腫瘍部に直接投
与することにより長期に渡って著しい抗腫瘍効果を示す
と共に、局所的な投与で十分生体には安全な量であるこ
とがわかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例６の結果で、腫瘍移植後の日数と腫瘍
体積の関係を表わすグラフである。 ３゜ 補正をする者 ４、

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）平均粒径１００〜４００μｍの粒子からなり、連
   続して繋がった開気孔を有するヒドロキシアパタイト多
   孔体の内部に抗腫瘍剤を有することを特徴とする徐放性
   抗腫瘍剤。
2. （２）平均粒径１５０〜５００μｍヒドロキシアパタイ
   ト顆粒を圧潰しないよう成形し、１１００〜１３００℃
   の温度で焼成した後、内部に抗腫瘍剤を埋入することを
   特徴とする徐放性抗腫瘍剤の製造方法。