JPH02202816A - 心灌流液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はパーフルオロカーボン化合物を有効成分とする
心音流液に関する。

［従来技術・発明が解決しようとする課題〕パーフルオ
ロカーボン化合物は酸素運搬能に優れた物質であること
が知られており、このパーフルオロカーボン化合物を適
当な乳化剤を用いて乳化したもの（以下、パーフルオロ
カーボン化合物乳剤）は人工血液、酸素運搬輸液として
臨床上に利用することができる。

ところで、冠動脈血行障害時の血流回復法として臨床的
によく用いられているＰＴＣＡ　（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓＴｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　
Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）の施行時において、パーフル
オロカーボン化合物乳剤を併用することにより良好な成
績を得ていることが報告されている。

例えば、バルーン拡張時に酸素化したパーフルオロカー
ボン化合物乳剤（パーフルオロデカリンおよびパーフル
オロトリプロピルアミンの混合型、商品名フルオシ−ル
ーＤＡ）を注入して心筋梗塞を防止した例、犬を用いた
基礎実験においてフルオゾール＝ＤＡが心筋細胞の障害
に改善効果を示した例（八ｍ、　Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｌ
、、　５７．１２０２　（１９８６））、同じく心機能
の低下に対する改善効果を示した例などが報告されてい
る。

そこで、本発明者らはさらに種々研究を行った結果、パ
ーフルオロカーボン化合物の心臓に対する直接作用およ
び酸素供給能のデータから、パーフルオロカーボン化合
物、特にその乳剤が心音流液として優れた効果を有して
いることを見出して本発明を完成した。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明はパーフルオロカーボン化合物を有効成分とする
心憎流液である。

本発明におけるパーフルオロカーボン化合物の使用形態
としては各種の剤型が知られているが、好ましくは適当
な乳化剤で乳化したもの（以下、パーフルオロカーボン
化合物乳剤という）が用いられる。

本発明において使用されるパーフルオロカーボン化合物
乳剤としては人の血管内に投与できる程度の粒子径を保
持し、臓器蓄積性、臓器および血流中での障害性のない
液状フルオロカーボン化合物の乳化製剤であれば特に限
定されず、たとえば酸素運搬用輸液として提案されてい
るものが広く使用可能である。

好ましいパーフルオロカーボン化合物乳剤としては、パ
ーフルオロカーボン化合物の単独または適当な混合物を
高分子非イオン界面活性剤および／またはリン脂質を乳
化剤とし、要すれば炭素数８〜２２の脂肪酸化合物（酸
自体、そのアルカリ金属塩またはモノグリセライド）を
乳化補助剤として、粒径０．３ミクロン以下に乳化して
作られた乳剤があげられる。これらの乳剤は例えば特開
昭５０−６９２１９号、特開昭５２−９６７２２号、特
開昭５８−２２５０１３号、特開昭５８−３９８７０号
、特開昭５１−４６２１８号の各公報に詳細に記載され
ている。

本発明で使用されるパーフルオロカーボン化合物として
は、酸素運搬機能を持ち、かつ生体に対する有害反応の
低いものであればいずれも使用可能である。かかるパー
フルオロカーボン化合物の好適な例としては、炭素数９
〜１２のパーフルオロ炭化水素、炭素数９〜１２のパー
フルオロ第三級アミンが例示される。パーフルオロカー
ボン化合物の具体例としては、たとえば、パーフルオロ
シクロアルカン、パーフルオロアルキルシクロアルカン
、パーフルオロシクロヘキサン、パーフルオロデカリン
、パーフルオロアルキルデカリン、パーフルオロアルキ
ルテトラハイドロピラン、パーフルオロアルキルテトラ
ハイドロフラン、パーフルオロアルカン、パーフルオロ
クーシャルアルキルアミン、パーフルオロＮ、Ｎ−ジア
ルキルシクロヘキシルアミン、パーフルオロアルキルピ
ペリジン、パーフルオロアルキルモルホリン、パーフル
オロアダマンクン、パーフルオロアルキルアダマンクン
等（特開昭５０−６９２１９号公報参照）が例示される
。特に非アミン系のパーフルオロカーボン化合物を主要
成分とし、パーフルオロ第３級アミンを少量成分とする
乳剤は血漿増量剤、好適にはデキストラン、ハイドロオ
キシスターチ、修飾ゼラチンなどの添加により沈澱を生
ずることがなく、特に好ましい（特開昭５２−９６７２
２号公報参照）。また、パーフルオロ−Ｎ−メチルパー
ヒドロキノリン、パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイド
ロイソキノリン、パーフルオロ−４メチルオクタハイド
ロキノリジン、パーフルオロ３−メチルオクタハイドロ
キノリジン、パーフルオロ−２−メチルオクタハイドロ
キノリジン、パーフルオロ−１−メチルオクタハイドロ
キノリジン、パーフルオロ−９ａ−メチルオクタハイド
ロキノリジン、パーフルオロ−４−エチルオクタハイド
ロキノリジン等も好ましいパーフルオロカーボン化合物
として例示される。

パーフルオロカーボン化合物乳剤用の乳化剤としては、
分子量的２．０００〜２．００００の高分子非イオン系
界面活性剤、例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等お
よび／または卵黄リン脂質および大豆リン脂質のような
リン脂質が用いられる。

乳化補助剤としての脂肪酸化合物としては炭素数８〜１
２の脂肪酸およびこれらの脂肪酸の生理学的に受は入れ
られるナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩また
はモノグリセライドが例示される。これらに含まれるも
のとしては、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、ベヘ
ン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、ア
ラキドン酸およびそれらのナトリウムまたはカリウム塩
およびそれらのモノグリセライドである。

これらの脂肪酸化合物は単独でまたは２種以上の混合物
で用いることができる。

上記乳剤のうちパーフルオロデカリンまたはバーフルオ
ロメチルデカリン、好適には９５〜５０重量部に対して
、炭素数４〜６のアルキル基を持つパーフルオロ−Ｎ−
アルキルピペリジン、炭素数５〜７のアルキル基を持つ
パーフルオロ−Ｎノ′ルキルモルホリン、パーフルオロ
・ターシャリアルキルアミン（例、パーフルオロトリプ
ロピルアミン等）よりなる群から選ばれるパーフルオロ
カーホンの第３級アミンまたはパーフルオロアダマンク
ンを、好適には５〜５０重量部を乳化してなる乳剤、パ
ーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリン乳剤
が現時点では最も好ましい。

当該乳剤の好ましい組成は、パーフルオロカーボン化合
物１０〜５０ｗ／ｖ％、乳化剤２〜５Ｗ／Ｖ％、乳化補
助剤として脂肪酸化合物を０．００４〜０．１ｗ／ｖ％
からなる乳化水溶液であり、これを生理学的水溶液、例
えばその組成がＮａＣ１□３〜７％、ＣａＣｌ２０．１
５−０．４％、ＭｇＣｌ　２０．１〜０．５％、Ｄ−グ
ルコース０．７〜２．０％、ＫＣＩ　０．３〜０．５％
、ＮａＨＣＯ３２〜４％から成る高張電解質溶液、要す
ればこれに血漿増量剤を加えた溶液で生理学的等張に調
整することによって好適な製剤が得られる。

本発明の心憎流液は、ヒＩ−および動物（ウシ、ウマ、
ラット、マウス、イヌなど）に対する心憎流液として使
用される。ここに心憎流液とは心臓に潅流させるための
液であり、心筋の変性、壊死を起こすことなく心臓に酸
素を供給することを意図するものである。その剤型は、
好適には乳剤の態様であり、−船釣には静脈内投与され
る。その投与量は、例えばヒト成人、１回１００〜２０
００ｍ　ｌ（ただし、パーフルオロカーボン化合物の含
量が乳剤中１０〜５０ｗ／ｖ％の場合）である。

なお、パーフルオロ化合物乳剤の安全性は酸素運搬輸液
の分野においてずでに確立されている。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

実施例］ ポリオキソエチレンポリオキシプロピレン共重合体（分
子量８，３５０）３００ｇを衆留水８Ｐで？岩屑し、こ
の７夜にパーフルオロデカリン３ｋｇとパーフルオロト
リプロピルアミン３００ｇ、大豆油リン脂質４０ｇ、オ
レイン酸カリウム２ｇを混合した混合フルオロカーボン
を加え、ミキサーで撹拌し粗乳化液を製した。この粗乳
化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）の液槽に
入れ循環させ、２００〜５００ｋｇ／ｃｆｌの高圧下で
液温を３５±５°Ｃに保ちながら乳化を行った。得られ
た乳剤中のパーフルオロデカリン濃度は３０．５　ｗ　
／　ｖ％、パーフルオロトリプロピルアミン濃度は２．
９ｗ　／　ｖ％であった。遠心沈降法によって測定した
平均粒子直径は０．０９〜０．１μであり、注射用バイ
アルに分注して施栓し、これを回転滅菌器に入れ１１５
°Ｃ１２分間加熱滅菌を行っても粒子径の増大はみられ
なかった。

実施例２ 卵黄リン脂質４００ｇを乳酸化リンゲル液８．５！中に
添加し、ミキサーでかきまぜ粗乳化液を調製し、この液
にパーフルオロ−４−メチルオククハイドロキノリジン
２．５　ｋｇを加え、更にミキサで強くかきまぜ粗乳化
液を製した。この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴ
ーリン社製）の液槽に入れて循環させ、液温を５０±５
°Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤のパーフ
ルオロ化合物の濃度は２７．３　ｗ　／　ｖ％であった
。遠心沈降法によって測定した粒子径は０．０５〜０．
２５μであり、注射用バイアルに分注して施栓し、これ
を回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても粒子径の顕
著な増大は認めなかった。

実施例３ 卵黄リン脂質４００ｇとパルミチン酸ナトリウム４ｇを
乳酸化リンゲル液８．５ｐ、中に添加し、ミキサーでか
きまぜ粗乳化液を調製し、この液にパーフルオロ化合物
（パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリン
）　２．５　ｋｇを加え、更にミキサーで強くかきまぜ
粗乳化液を製した。この粗乳化液を噴射式乳化機（マン
トンゴーリン社製）の液槽に入れて循環させ、液温を５
０±５°Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤の
パーフルオロ化合物の濃度は２７．３ｗ／ｖ％であった
。遠心沈降法によって測定した粒子径は０．０５〜０．
２５μであり、注射用バイアルに分注して施栓し、これ
を回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても粒子径の顕
著な増大は認めなかった。

実験例１ 本発明心憎流液の心臓に対する作用をランゲルドルフ法
による摘出心臓標本で検討した。

（ｉ）動物 ハートレー系雄性モルモット（体重４００〜６００ｇ、
１群５匹）を使用した。

（１１）使用薬剤 本発明心憎流液として以下に示した組成ｌおよび組成２
の乳剤を調製した後に、純酸素を用いて酸素化を行った
。また、対照としてバブリング法で酸素化したロックリ
ンゲル液を使用した。

〔以下余白〕

表１ 還流液の組成（ｗ／ｖ％） （ｉｉｉ）実験方法 後頭部を打撲して屠殺した動物より、心臓を摘出し、大
動脈から３７°Ｃに加温した被検液を一定流速（０，５
，１，２ｄ　／　ｇ　ｈｅａｒｔ／ｍ１ｎ）で潅流した
。

この標本を右心房に装着した電極より３００ｃ／ｍｉｎ
、６Ｖ、２　ｍ５ｅｃの矩形波で電気刺激し、心筋収縮
力０゜供給量、潅流圧を測定した。

心筋収縮力は心尖部に装着したセルフインよりＦＤピッ
クアップ（日本光電）を介してポリグラフ上に記録した
。値は各標本のロックリンゲル液２ｍｌ　／　ｇ心臓／
分ｉｎ権流時の収縮力を１００として示した。０２供給
量は心臓潅流前後の被検液をサンプリングし、ＬＥＸ　
　０７ＣＯＮ　（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔ　ｃｏｒｐ、製）を用いて０２含量を測定し、下の
式から算出した。

した。

（ｉｖ）結果 表２ 心筋収縮力（％） ａ：ロックリンゲル液群に対する有意差Ｐ＜０．０５ｂ
：ロックリンゲル液群に対する有意差ｐ＜ｏ、ｏｔ（ｐ
ａｉｒｅｄ　ｔ−ｔｅｓｔ） 表３　酸素供給量（μＩＶ、／ｇ心臓重量／心臓重量正
分被検集権流用に大動脈に挿入したチューブの側枝より
圧トランスデユーサ−（ＳｔａｔｈａｍＰ−５０，Ｇｏ
ｕｌｄ社製）を介してポリグラフ上に記録ａ：コロツク
リンゲル液群対する有意差Ｐ＜０．０１表４　潅流圧（
ｍｍ　Ｈｇ　） ａ：ロックリンゲル液に対する有意差ｐ＜０．０１実験
例２ 本発明心潅流液の心臓組織に対する影響をランゲルドル
フ法による摘出心臓標本で検討した。

（１）動物 ハートレー系雄性モルモッ）（体１１＆４００〜６００
ｇ）を使用した。

（１１）使用薬剤 実験例１に同じ。

（ｉｉｉ　）実験方法 動物を後頭部打撲にて層殺し直ちに心臓を摘出した。大
動脈より３７°Ｃに加温した潅流液を１ｍρ／ｇ心臓／
分で２時間定速潅流した。心臓は右心房に装着した電気
刺激用電極を介してペーソング（条件：３００Ｃ／分、
６■、２ｍ５ｅｃ）を行い、心収縮力（方法：ＦＤ−ピ
ンクアップ）、および潅流圧（装置：　Ｓｔａｔｈａｍ
　Ｐ　−５０）を測定する。

潅流液ばあらかしめメディデンクスハック中で３７°Ｃ
に加温し純酸素による酸素化を行い、心臓通過前後にお
ける酸素含量をＬＥＸＯ７ＣＯＮで測定し、酸素消費量
を算出した。潅流終了後直ちに、１％ゲルタールアルデ
ヒド加１０％中性緩衝ホルマリンで潅流固定しＨＥ染色
による組織検査を行った。

（１■）結果 （リンゲルロック液潅流液の場合） ２０倍率では心組織に広範囲の心筋の変性、壊死が認め
られる。４００倍率では心筋線ｍＬＩ濃縮、凝固し、細
胞核の濃縮が見られる。

（本発明心潅流液＜Ｍｉ成Ｉ）の場合）２０倍率では心
筋の変性、壊死の範囲はロックリンゲル液潅流後の心絹
織に比べて狭い範囲に限局していることが認められた。

４００倍率では心筋細胞に著変は認められない。

（本発明心潅流液（組成２）の場合） 組成１の乳剤の場合に同じ。

（Ｖ）結果のまとめ 心筋組織のＨＥ標木を病理組織学的に検索したところ、
ロックリンゲル液潅流群において広範囲の心筋変性、壊
死像が観察された。本発明心痛流液潅流群においても心
筋の変性、壊死像が観察されたもののその範囲および程
度は上記のロックリンゲル液潅流群に比べ明らかに減弱
していた。無処置群にはこのような心筋の変性、壊死像
は観察されなかった。

以上の結果は、本発明乳剤がロックリンゲル液に比べ心
臓の潅流液として優れたものであることを示唆すると考
えられる。

〔効果〕

本発明のパーフルオロカーボン化合物を有効成分とする
心潅流液、特に乳剤態様の心憎流液を用いれば心筋の変
性、壊死等を起こすことなく、心筋に酸素を供給するこ
とができる。

従って、パーフルオロカーボン化合物、待にその乳剤は
、心憎流液、特にＰＴＣＡ施行時の心憎流液として極め
て有用である。

従って、本発明のパーフルオロカーボン化合物を有効成
分とする心憎流液、特にその乳剤態様の心憎流液は、極
めて優れた心憎流液であり、特にＰＴＣＡ施行時の心憎
流液として極めて有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. パーフルオロカーボン化合物を有効成分とする心潅流液
   。