JPS5832829A - 血管造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生体内蓄積性がなくかつ宿性の少ない臭素化パ
ーフルオロカーボン乳剤からなる血管造影剤に関する。

造影剤とはＸ線写真により体内の器官を観察する場合こ
の器官と周囲組織との間ＫＸ線透過率の差を作り、その
器官の形態的および機能的な観察を可能にする薬剤であ
る。これ釦は陽性造影剤と陰性造影剤があるが、血管造
影剤としては現在のところ前者が主に使用され、なかで
も有機ヨード化合物を主成分とするものがもっばら用い
られている。

血管造影剤としての重要な条件はＸ線吸収率の高いこと
であるが、その他に化学的な安定性、効率的な排泄性、
大量投与の可能性―及び低粘稠度性のものであり、かつ
血管刺激性と肝腎障害性の低いことなどが要求される。

血管造影剤はすでに多種にわたって開発され、造影能と
安全性はかなり進歩している。最近になってＴｒｌｉｏ
ｄｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ　　誘導体の製剤が頻用さ
れているが、その他も現在問題とされている副作用は多
く、例えば注入血管の血管痛（灼熱感）、口中灼熱感、
苦味感、全身熱感、紅潮、悪心、嘔吐、腹痛、心悸光進
、胸肉圧迫感、発疹等を発生することが多い。中でも血
管痛およびそれに関する放散病は９はとんどすべての症
例で発現する症状であり、一過性のものではあるが、患
者への苦痛は大きいものがある。

又悪心、嘔吐、腹痛等はかなり強い副作用として発生す
る。この副作用の発現率は８〜１０％との報告もあり、
無視できないものである。これらの副作用の原因の１つ
は、従来の血管造影剤が著るしく高浸透圧（高張）であ
ることによる。従って血管造影剤の浸透圧を下げて生理
浸透圧に近づければ、副作用を大きく軽減させることが
可能である。

さらに血管造影剤はその検査部位により造影剤可能であ
り、特に心臓に関しては不整脈や心機能の低下等がしば
しば認められる副作用である。これは血管造影剤に基づ
く無酸素状態（Ａｎｎｏｘｌａ　）Ｋより心停止や重篤
なショック状態に陥るためと推定されるが、このように
死に到るような重篤な副作用の発生頻度もおよそ０．３
５％′）の報告があり、血管造影剤の使用にあたっては
十分な術前テストが必須である。

このように血管造影剤においては無視できないかなりの
副作用があり、種々の血管造影剤が開発されたにもかか
わらず、多くの問題が残っている。

現段階において血管造影剤の改良の主要点は、副作用の
軽微化、大量注入の可能化、持続的な造影剤注入時間の
延長化などである。一 本発明者らは血管造影剤の改良に取組み、種々の研究を
１「ねた結果公知の造影剤に添加物として酸素運搬機能
を有するフルオロカーボン化合物乳剤を加えると、副作
用の軽微化および目的に応じた必要鼠の注入が可能であ
ることを見い出し、造影剤とフルオロカーボン化合物乳
剤の組成物からなる血管造影剤（特開昭５５−１００３
１２号）をすでに提案した。

血管造影剤の別の技術として化合物自体で造影効果を発
揮するものがあり、それはパーフルオロカーボンのフッ
素を１つ又は２つの臭素で置換しンの性質と臭素の性質
をドツキングさせたもので、化学的に不活性、非壽性、
低粘度、揮発性及び不溶性等の性状を有し、そのうえ放
射綜不透過性を有するのである（特公昭５３−４７０３
１）、、この臭素化ＰＦＣはそれ自体血管造影剤として
すぐれたものであるが、その化学的性状から製剤化がき
わめて困難である。臭素化ＰＦＣを血管造影剤として人
体に投与するときは乳剤の剤型で用いるが、その乳剤の
平均粒子径が０．４μ以下でない限り動物に投与して生
命を維持させることはできない。ところが臭素化ＰＦＣ
は乳化が困難なうえに安定性に乏しく、人体に投与する
のに必要な乳剤の粒子径０．４μ以下を長期間保持する
ことは不可臭素化ＰＦＣを乳化する方法を種々研究し、
好適な乳化補助剤を見い出すことにより本発明を完成し
た。

本発明は臭素化ＰＦＣと乳化剤及び乳化補助剤を含むフ
ルオロカーボン乳剤からなり、浸透圧を生理的等張に調
整しうる血管造影剤を提供しようとするのである。

本発明にて使用する血管造影能を有する臭素化ＰＦＣは
、庚１１＃８〜１２個の炭素原子を有するパーフルオロ
カーボンのフッ素を１つ又は２つの臭素で置換したもの
で、肝臓や肝臓などの臓器内への蓄積性がなく、臓器へ
の好１しくない障害を与えないものであれば何ら限定さ
れない。これらを１炭素数が８から１２で分子中に少な
くとも１又は２個の臭素原子を有する臭素化パーフルオ
ロカーボン」と総称することができ、その具体例の幾つ
かを次に挙げる。

（６１ＣＦＢ　（ＣＦ２　）　６　ＣＦＩ　Ｂｒ（７１
Ｂｒ＠ＣＦｉ（ＣＦｉ）６ｃｒ”２＠１３ｒ、オ（８）
　　ＣＦ３（ＣＦｉ）６ＣＦ２Ｂｒ臭素化ＰＦＣ類及び
その製法は公知であって、例えばエンサイクロペディヤ
　オブ　ケミカル・テクノロジー９　、７４８〜７５０
（第２版）に記載されており、本発明は臭素化ＰＦＣ自
体及びその製法とは関係はない。

この状態で長時間保存することは困鎚である。本発明は
選択された上記臭素化ＰＦＣの・乳化剤としてリン脂質
又は／及び高分子非イオン系界面活性剤を用い、これに
ＷＩ量の脂肪酸又は脂肪酸塩あるいは脂肪酸モノグリセ
ライド等の脂肪酸化合物を乳化補助剤として添加し、こ
れにより長時間安定な超微粒子の臭素化ＰＦＣ乳剤を製
し得るようＫなったのである。

乳化剤としてのリン脂質は卵黄リン脂質もしくは大豆リ
ン脂であり、高分子非イオン系界面活性剤は分子ｆｆｉ
　２，０００〜２０，０００のもので、例えばポリオキ
シエチレン働ポリオキシプロピレンコボリマー、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンア
ルキルアリルエーテル等が用いられる。

乳化補助剤としての脂肪酸化合物は炭素数８〜２２の脂
肪酸又はその脂肪酸の生理学的に受は入れられるナトリ
ウム塩、カリウム塩あるいはそれらのモノグリセライド
である。炭素数８〜２２の脂肪酸に含まれるものとして
例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミ
トレイ４５亡 ン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸があり、
これらの脂肪酸化合物は単独書又は２種以上の混合物で
用いることができる。

本発明血管造影剤は臭素化ＰＦＣ５〜５０　Ｗ／Ｖ％、
乳化剤２〜６兄４′％、乳化補助剤０．００１〜０．Ｉ
Ｗ／Ｖ％からなり、この組成の乳化水溶液を生理学的水
溶液例えば組成がＮａＣ１３〜７　％、ＣａＣｌ２０．
１５〜０．４％、ＭｇＣＩＱ　０．１〜０．５％、Ｄ−
グルコース０、７〜２．０％、ＫＣＩ！０．３〜０．５
％、ＮａＨＣＯ３２〜４％からなる高張電解質溶液で生
理学的等張に調整する。本発明はまずは所定量の塩類溶
液例えば生えて粗乳化し、この粗乳化液に臭素化ＰＦＣ
をフし、この粗乳化液を乳化機で粒子径が０．０５〜０
．４μとなるように均質化することによって超微粒子の
臭素化ＰＦＣ乳剤を製造する。本発明においては０．４
μより大きい粒子は実質的に形成されることはないが、
万一を考えて０．４μより大きい粒子を除くため、乳剤
を製した後遠心分離の操作を加えてもよい。

本発明血管造影剤の使用法は次の通りである。

投与方法は造影部位の種類に応じて例えば四肢動脈や静
脈の造影には経皮的に動静脈内に穿刺注入し、胸部や腹
部の大動脈参分校動脈の造影には経皮的に穿刺注入し又
は経股動脈カテーテルで注入し、心血管や肺血管の造影
には肘静脈内に穿刺注入し又は心臓カテーテルで注入す
る。使用量は１回５〜１００＋ｎｌ’で、注入は全量を
必要に応じ急速注入又は持続注入する。

本発明に係る血管造影剤は臭素化ＰＦＣの酸素補給が行
われるから、無酸素状態“（Ａｎｎｏｘｉａ　）　　に
よる心停止や重篤なショック状態を防止でき、長時間に
わたって大量の投与しても障害を生じないからコンピュ
ーター・トモグラフィーが可能となる。本発明に用いた
臭素化ＰＦＣは生体内に投与されたとき速かに呼気から
排泄されるので４体内網内系臓器への長期にわたる蓄積
は全く認められない。さらに本発明による血管造影剤は
粒子径が０．０５〜０．４＆微粒子であり、しかも長期
保存中に粒子が粗大化しないから被投与動物に対して粒
子の粗大化に伴う障害がなく、高度の安全性が保証され
る。

以下、実施例を挙げて本発明の製法を具体的に説明する
。

実施例１ 卵黄リン脂質３５０ｖとパルミチン酸ナトリウム３．５
ノを乳酸前リンゲル液Ｓ、　Ｏｔ　拳に添加し・ミキサ
ーでかきまぜて粗乳化液を調製し、この液にパーフルオ
ロオクチルブロマイド２．５　Ｋ９を加え、さらにミキ
サーで強くかきまぜて粗乳化液を製した。この粗乳化液
をマントンゴーリン型噴射式乳化機の液槽に入れて循環
させ、液温を４５±５℃に保ちながら乳化を行った。得
られた乳剤の臭素化ＰＦＣの濃度は２９．９　Ｗ／Ｖ％
であった。遠心沈降法によって測定した平均粒子径は０
．１２μであり、注射用バイアルに分注して施栓し、こ
れを回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行いｈ４℃で３か
月保存しても粒子径の顕著な増大は認められなかった。

実施例２ 大豆リン脂質３００グとカプリン酸５グを生理食塩液９
．Ｏｌに加え、ミキサーでかきまぜて粗乳化液を調製し
、この液にモノブロムパーフルオロデカリン２．０即を
加え、さらに激しくかきまぜてパーフルオロメチルデカ
リンの濃度ハ２１．５　Ｗ／Ｖ％であり、平均粒子径０
．１６μであり、加熱処理を行って４℃で３か月保存し
ても粒子径０．１６μを維持した。

実施例３ パーフルオロオクチルブロマイド２０％、ポリオキシエ
チレン・ポリオキシプロピレンコポリマー（平均分子量
８．３５０、プルロニックＦ６８）３．４％、卵黄リン
脂質０．６％、オレイン酸カリウム０、００４％、Ｎａ
Ｃ１６％、ＮａＨＣＯ３２，１％、ＫＣｌ０．３３６％
、ＭｇＣｌ２０．４２７％、ＣａＣｌ２０．３５６％、
の乳剤は４℃で３か月保存しても粒子の粗大化はみられ
なかった。

実施例４ 乳化剤として平均分子［３，５００のポリオキシエチレ
ンオクチルエーテル３．４％を含有し、これ以外は実施
例３と同じ組成で乳剤を調製した。その平均粒子径は０
．０９μである。この乳剤は４℃で３か月保存しても粒
子の粗大化はみられなかった。

各実施例の組成と平均粒子径及び乳化補助剤を加えない
場合の平均粒子径を比較すると第１表の通りであり、こ
れにより本発明に係る乳化補助剤が粒子の微細化並びに
その安定性に顕著な効果を発揮することが判る。

【以下余白） 第１表　各実施例の組成と平均粒子径 （乳化補助剤の有無の比較） 安全性実験 実施例１で調製した血管造影剤に酸素を飽和させたもの
及び対照（血管造影剤としてウログラフイン７６％、単
独）を使用し、体重約２０に９の雄ビーグル犬を用いて
選択的に冠状動脈の造影を行った。血管造影剤の注入器
は圧縮空気式自動注入器を用い、５０　ｃｃを０．４〜
０．６　ｍｅ　７秒の速度で左冠状動脈に注入した。そ
の結果対照においては貯留１５秒で完全に心室細動に移
り、その後死亡したが、本発明に係る血管造影剤を注入
したピーグル犬は２４０秒後においても副作用等の特記
すべき変異は認められなかった。

出願人　　株式会社　ミ　トリ十字 ２、発明の名称　血　！　遣　影　斉Ｊ３、補正する者 事件との関係　出　願　人 株式会社ミドリ十芋 ４、代理人 ７、補正の内容 明細４ｓｖＪ８頁５行目のｒ町」の後に１質」を挿入す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 炭素数が８から１２で分子中に少なくとも１個又は２個
   の臭素原子を有する臭素化パーフルオロカーボンと、卵
   黄リン脂質もしくは大豆リン脂質又は／及び分子量約２
   ，０００〜２０，０００の高分子非イオン系界面活性剤
   から選ばれた乳化剤及び、乳化補助剤として炭素数８〜
   ２２の脂肪酸又は脂肪イ 酸塩或は脂肪酸モノグリセラ玲を含有し、粒子径が０．
   ０５〜０．４μのフルオロカーボン乳剤からなる血管造
   影剤。