JPH02202896A - リン脂質ヌクレオシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、製薬化学、合成有機化学および薬剤の分野に
属し、ある種のジフルオロヌクレオシドの新規なリン脂
質誘導体を提供するものである。

何年もの間、ある種のヌクレオシド類は、抗癌剤および
抗ウィルス剤として有用であることが知られていた。一
連の２”−デオキシ−２゛２′−ジフルオロヌクレオシ
ド類は、バーチル（Ｈｅｒｔｅｌ）の米国特許第４，５
２６，９９８号および第４，６９２、４３４号によって
開示された。本発明者らはこれらのジフルオロヌクレオ
シド類を修飾し、本０、りロワまたはヨードであり； Ｒ２はヒドロキシまたはアミノであり・Ｒ３は水素、ブ
ロモ、クロロまたはヨードでありＸは水素、アミン、ヒ
ドロキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロであり Ｒ４はＣｌ−０３アルキルまたはＲｏでありＲ８はＣＯ
（ＣＨ＝）ｍｃ　Ｈａであり；ｍは１２から１８の整数
であり； Ｒ５は（ＣＨ、）ｎＣＨ，またはＲ７でありＲ７はＯ−
ＣＯ−（ＣＨ、）ｍｃ　Ｒ３であり：ｎは１４から２０
の整数である。

ただし、Ｒ５が（ＣＨ、）ｎＣＨ３である時、Ｒ４はＣ
。

Ｃ，アルキルであり、Ｒ５がＲ７である時、Ｒ４はＲ８
である］ で示されるリン脂質誘導体またはその薬学的に許容し得
る塩類を提供するものである。

本発明はまた、活性化形部の式（ＩＩ）。

発明のリン脂質誘導体を得た。

本発明は、式（Ｉ）： ＯＨＯＨ ［式中、Ｒは式 ＯＨ のいずれかで示される塩基であり Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ３アルキル、ブロモ、フル第で示
される中間体と式（ＩＶ） ＣＨ２−０−ＰＯ３Ｈ３ ［式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である］で示さ
れるリン脂質中間体を反応させることからなる式（Ｉ）
の化合物の製造方法を提供するものである。

本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物と薬学的に許
容し得る担体を含有してなる医薬製剤、および式（Ｉ）
で示される化合物の有効量を、新生物の処置を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における
感受性新生物の処置法を包含する。

本発明は更に、上記式（ｎ）で示される化合物をも提供
する。

一 更に、本発明は、式（Ｉ［Ｉ） で示されるヌクレオシドと大過剰量のＰＯＣＱ３を、ト
リーＣ，−Ｃ３−アルキルホスフェートの存在下で反応
させることによる式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供
する。

本明細書では、全ての温度を摂氏塵で記載する。

百分率、濃度等の全ての表現は、特に断らない限り重量
単位である。

前記の式は、本発明化合物の立体化学を示すものではな
く、立体化学は本発明の重要な態様ではない。従って、
ある種の立体化学的特異性がその他の配向より有効であ
ると見いだされる可能性かあることを考慮した上で、本
明細書は全ての可能な立体化学的配向の化合物を意味す
ることか理解されるであろう。

例えば、式（ＩＩ）で示されるジフルオロヌクレオシド
のβ−形はα−形より効率がよいということが見いださ
れた。従って、β−ジフルオロヌクレオシドは本発明の
リン脂質誘導体を製造するための好ましい出発化合物て
あり、対応する式（Ｉ）のβ生成物も同様に好ましい。

式（ＩＩＩ）で示されるジフルオロヌクレオシドは、バ
ーチルの米国特許節４．６９２．４３４号に記載されて
いる。本明細書の読者は、出発化合物の説明、その合成
方法、および例えば好ましいジフルオロヌクレオシドに
ついて、該特許を参照することができる。しかしながら
、最も好ましいジフルオロヌクレオシドは、該特許の実
施例８で製造される２　−デオキソ−２’、　２’−ジ
フルオロシチジンであることに言及しておく。

前記の式は全くわかりやすく、有機および製薬化学者は
、本発明に包含される化合物を直ちに理解し得ると思わ
れる。しかしながら、理解を確実にするために、多数の
例示的化合物を以下の表に示す。化合物の区別は、式中
の種々の記号を使用して示す。なぜなら、この方法はヌ
クレオシドの名称より理解が容易であると思われるから
である。

本発明の化合物の内、ある種のタイプがとりわけ好まし
い。以下のリストに、化合物における種々の変数につい
ての好ましい定義を記載する。好ましい化合物は、好ま
しい群を選択することによって製造されるということは
理解されるであろう。

更に好ましい化合物は、更により限定された好ましい群
を生み出すように好ましい定義を組み合わせることによ
って得られる。

１、　　Ｒは塩基Ｃである″ ２、　Ｒは塩基Ａ、ＣまたはＥである。

３、Ｒは塩基ＢまたはＤである ４、　Ｒは塩基ＡまたはＣである ５、Ｒ’は水素である； ６、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ５は（ＣＨ，
）ｎＣＨ３であるニ ア、Ｒ′はＣ，−Ｃ２アルキルであり、ｎは１５１９で
ある； ８、Ｒ４はＣ，−Ｃ３アルキルであり、ｎは１６−１８
である； ９、Ｒ４はＲ８であり、Ｒ５はＲ７であり、ｍは１３−
１７である： １０、　　Ｒ’はＲｏであり、Ｒ５はＲ７てあり、ｍは
１４−１６である １１、化合物はβ形である： １２、化合物は塩である １３、化合物は遊離の塩基である； １４、化合物はハロゲン化水素酸塩である。

化合物のリン含有部分は、実際には記載された以外の形
態であるかもしれないということは理解されるであろう
。即し、記載されている各リン原子はＯＨおよび−０を
有するが、水素原子が失われて陰イオンを形成している
か、または塩形成基によって置換されていることもある
が、得られた化合物の有用性に影響はない。この様な塩
形成部分は、酸性物質と塩を形成することがよく知られ
ている部分から選ばれ、例えば、アルカリおよびアルカ
リ土類金属イオン、アミンおよび４級アンモニウム基を
包含する。例えば、カリウム、リチウム、ナトリウム、
カルシウム等のイオン、更にジエチルアミン、ジェタノ
ールアミン、メチルアミン、テトラエチルアンモニウム
、ペンシルトツメチルアンモニウム、テトラブチルアン
モニウム等はこの様な塩を形成することができる。しが
しながら、リン含有基は酸または陰イオンの形態であっ
て、この様な塩が形成されないのが好ましい。

一方、化合物の塩基と酸性物質の反応によって、薬学的
に許容し得る塩を形成するのが好都合であり、しばしば
望ましい。ハロゲン化水素酸塩、とりわけ、塩酸塩およ
び臭化水素酸塩は好ましい塩である。しかしながら、製
薬化学において一般的である様に、リン酸、硫酸、トル
エンスルポン酸、酢酸、シュウ酸、グリオキサル酸、マ
レイン酸、マロン酸、プロピオン酸、ギ酸、硝酸、亜硝
酸、メタンスルホン酸等の酸を包含する、広範な鉱酸お
よび有機酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を形成する
のは全く実用に適する。

ホスフェート中間体は、前記のバーチルのジフルオロヌ
クレオシドから製造される。本発明の化合物はホスフェ
ート中間体から製造されるので、化合物のヌクレオシド
部分に関する上の議論は、ホスフェート中間体にも適用
し得る。即ち、好ましいホスフェート中間体は、好まし
い化合物を製造するために使用される中間体であり、ホ
スフェート中間体を別個に議論する必要はない。

本発明のリン脂質誘導体の合成のための出発化合物は入
手し得るか、または当該技術分野の知識によって容易に
製造される。最終的な出発化合物は、前記のバーチルの
特許に教示されているジフルオロヌクレオシドである。

ヌクレオシドの塩基部分における置換骨は、バーチルの
特許より本明細書のほうがより広範に記載されていると
いうことに気付かれるであろう。ヌクレオシドの製造方
法および本発明化合物の製造におけるその使用は同一な
ので、この事実は合成上、影響がない。出発化合物は遊
離塩基の形態であっても塩の形態であってもよいが、ジ
フルオロヌクレオシドのハロゲン化水素酸塩、もっとも
好ましくは塩酸塩を使用するのが好ましいと思われる。

出発化合物とＰ　ＯＣＱ、をトリアルキルホスフェート
の存在下で反応させる。大過剰量の塩化ホスボリルを反
応混合物に加える、本発明の新規な方法を使用するのが
好ましい。本発明のこの態様では、ヌクレオシドに基づ
き、理論量の約１０〜約５０倍の範囲で過剰量の塩化ホ
スボリルを使用する。

塩化ホスホリルとの反応は、式（ＩＩ）で示される５　
−ポスフェートを与え、望ましくない３°−ホスフェ−
１をごく少量与えるだけである。即ち、反応は非常に選
択的であり、短時間で優れた収量で進行する。反応は、
約−１０°〜約２０°の範囲、好ましくは５°近い、中
程度の低温で行われる。

反応混合物における溶媒として、トリアルキルホスフェ
ート、好ましくはトリメチルホスフェートを使用するの
が好ましい。

大過剰量の塩化ホスボリルを使用すると、反応が実質上
終了した時点で、反応混合物中に相当量の無機残留物を
生じる。下記の実施例かられかる様に、式（ｎ）で示さ
れる中間体は、クロマトグラフィーによって、またはよ
り簡便に、メタノールおよび無水エタノールで交互に残
留物のスラリーこの方法の最終工程は、活性化ヌクレオ
シドである５゛−ホスフェートと式： ％式％ で示されるリン脂質中間体を反応させることである。

Ｒ’がＲ’であり、Ｒ５がＲ７であるビスアルカノイル
型の式（ＩＶ）の中間体は、天然の脂肪酸の変換によっ
て入手することができる。この様なビスアルカノイルホ
スファチジン酸の製造を示す文献例は、ターコツト等（
Ｔｕｒｃｏｔｔｅ　ｅｔ　ａｌ、）のＢｉｏｃｈｅｍＢ
ｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　６１９．６０４−１８（
Ｉ９８０）である。Ｒ４およびＲ５の両者がアルキルで
ある式（ＩＶ）のジアルキル中間体は、ボンシュクリア
ン等（Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎｅｔ　ａｌ）の米国特許
筒４．６５９．８５９号のりｏ。

ホスフェートから好適に製造することができる。

下記の製造例は、例えば水性反応混合物中、ピリジンで
単に加水分解することによる、該特許のクロロホスフェ
ートを、式（ＩＶ）のホスファチジン酸化を繰り返すこ
とによって、無機残留物から好適に分離することがそき
る。

次工程で効率よい反応を得るためには、式（ＩＩ）の５
”−ホスフェートを活性化形態に変換しなければならな
い。リン酸エステルの活性化のために通常使用される基
は本発明で有効であり、好適な活性化エステル基はモル
ホリンである。モルホリンを包含する活性化エステル部
分との反応は、とりわけジシクロへキシルカルボジイミ
ドの如きカルボンイミドの様なカップリング試薬の使用
によって好適に得られる。反応は、適当な不活性溶媒、
とりわけ水性アルカノール中、中程度に高められた温度
で容易に行われる。最も適切な温度は、周囲圧における
還流温度である。得られた５′−ホスフェートヌクレオ
シドのモルポリンエステルは、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドとモルホリンとの１１コンプレツクスの形態で
あると予想することかできる。このコンプレックス形態
は次の反応に影響を有さす、妨害を生じることなく行う
ことかできる。

へ戻す変換を示す。

活性化５°−ホスフェートエステルと式（ＥＶ）のホス
ファチジン酸の反応は、塩基性反応媒体中で容易に行わ
れ、該媒体の内、ピリジンが好ましい。

反応は、周囲温度および周囲圧で好適に進行しするが、
約００〜約５０°の範囲の中程度の温度で行うことかで
きる。所望により、例えば、反応混合物のコストを低下
させるために、反応混合物に不活性有機溶媒を使用する
ことができるが、純粋なピリジン、または周囲条件で液
状であるその他の有機強塩基中で反応を行うのが好まし
い。

生成物の単離は、シリカゲルクロマトグラフィーの様な
製薬化学における常法によって行われる。

以下の例は、単離および精製を説明し、それが容易に行
われることを示す。

以下の製造例および実施例は、本発明の製造法および化
合物を更に詳細に説明する。

実施例１２゛−デオキシ−２’、　２’−ジフルオロシ
チジン、５−シハイドロンエンホスフエート リン酸トリメチル１０ｍ（！および塩化ホスホリル６７
５顧を含有している５°の１００好フラスコに、激しく
撹拌しながら２′−デオキシ−２″　２ジフルオロシチ
ジン塩酸塩５００ｍｙを少量ずつ加えた。温度を一定に
維持し、混合物を約２時間撹拌し続けた。時々、少量の
反応混合物をとり、重炭酸ナトリウム水溶液およびジエ
チルエーテルの混合物に加え、水層中のヌクレオシド種
をデュポン・ゾルパックスＯＤＳカラムによる高速液体
クロマトグラフィー（溶離剤：１／９　メタノール／酢
酸アンモニウム水溶液、２５４　ｎｍで溶出液を観察）
によってモニターし、反応の進行を追跡した。１ｍＱ１
分の流速において、所望の生成物の保持時間は２．９４
分であり、出発物質の保持時間は５２５分である。

反応混合物を分液ろうと中の脱イオン水７０ｍＱに注ぎ
、ジエチルエーテル１５０ｉ１２を加え、混合物を注意
深く振盪した。水層を再び別のジエチルエーテルで抽出
し、溶液を３０’以下に維持しながら、濃水酸化アンモ
ニウムでｐＨ６，５に中和して同定したところ、（Ｍ＋
１）”は質量３４４であり、ＣＤ３０Ｄ＋１０％Ｄ２０
中、核磁気共鳴（ｎｍｒ）分析によると、δ８．２（ｄ
、Ｈ−６）、６．２５（ｄＨ−５）、６．０（ｍ、Ｈ−
１’）、’　４．４（ｍ、Ｈ−３′）。

４、１−４．３（２ｍ、Ｈ−４°および２Ｈ−５’）で
特性を示した。

製造例Ｉ　Ｎ、Ｎ”−メタンテトライル−ビス（シクロ
ヘキサンアミン）モルホリンとコンプレックス形成した
２゛−デオキシ−２’、　２’−ジフルオロ５”−〇−
（ヒドロキシ−４−モルホリニルホスフィニル）シチジ
ン（Ｉ：１・１） 脱イオン水３ｘＱに実施例１の生成物１００ｍ７を入れ
た溶液に、乾燥ｔ−ブタノール３ｎσ中モルポリンＯ、
’１　ｒｎＱを加えた。この溶液を加熱還流し、乾ｉｔ
−フタノール４．３ｍＱ中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド０．２４ｇをシリンジポンプにて４時間で加えた
。次いで、更に、モルポリン０２ｍσおよびジシクロへ
キシルカルボジイミド２４１１ｇを加え、還流を更に１
．５時間続けた。次に、この混合物を冷却し、−夜装置
した。次いて、混た。次いで、これを、ジエチルエーテ
ル（３度目）で抽出し、水層を３０’またははそれ以下
にて減圧濃縮し、白色粉末とした。

残留物をメタノール５０叶で１時間スラリー化し、濾過
した。次に、濾液を減圧下で蒸発させて固形物を得、固
形物を最少量の水にとり、ダイアイオン（ＤＩＡＩＯＮ
）ＨＰ−２０樹脂（ミツビシ）の３／２５ｃｍカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤、脱イオン水）に付した。生
成物含有フラクションを合し、減圧下で濃縮して固形物
を得た。部分的に脱塩した固形物をメタノール１０靜て
１０分間スラリー化し、次に濾過した。このメタノール
性濾液を減圧下で濃縮して固形物を得、この固形物を周
囲温度にて無水エタノールに約１００　ｍ９／　ｙｔｔ
Ｑでスラリー化した。生成物はエタノールに溶解せず、
濾過後の固形物中に見いだされた。メタノールおよびエ
タノールにスラリー化することを繰り返し、所望の生成
物４１４ｚｇを得た。

生成物をファースト・アトム・ボンバードメント・マス
・スペクトロスコピー（ＦＡＢＭＳ）によっ合物を濾過
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を水に溶解し
、ジエチルエーテルで数回抽出し、次に水層を再び減圧
濃縮した。メタノール２１１ｇを加えて残留物を溶解し
、無水ジエチルエーテルでトリチニレートし、得られた
白色固形物を濾集し、減圧乾燥して、所望の生成物１７
７巧を無定形かつ吸湿性固形物として得た。この固形物
は、ＦＡＢＭＳで質量７０６（活性化ヌクレオシド）お
よび９９８（コンプレックス）の（Ｍ＋１）”を示し；
シリカゲルＴＬＣ（溶離剤ｎ−プロパツール／ＮＨ４Ｏ
Ｈ／水２０／１５／１．５））てはそのＲＩは０５であ
り；Ｄ２０中、３００ｍＨｚでのｎｍｒ分析では以下の
特性を示した：６７．８５（ｄ、ＩＨ）；６．２５（ｔ
、ＩＨ）；　６．１４（ｄ、ＩＨ）；　４．４５（ｍ。

ＩＨ）；　４．２０（ｍ、ＩＨ）；　４．１０（ｍ、Ｉ
Ｈ）：　３９４（ｍ、ＩＨ）＋３．９０−３．７０（ｍ
、７Ｈ）；３゜６０（ｍ、　ＩＨ）；　３．５０−３．
３０（ｍ、７Ｈ）；　３゜１０（ｍ、３Ｈ）；　２．０
０−１．６０（ｍ、１２Ｈ）；　１４５−１．１０（ｍ
、　１２Ｈ）。

実施例２２°−デオキシ−２”、２“−ジフルオロンチ
シン、５’−［Ｐ’−Ｌ−（２，３−ビス［バルミトイ
ルオキシ］プロピル）ジホスフェートＬ−２，３−ビス
（パルミトイルオキシ）プロピルリン酸２９および製造
例１の生成物２．３９を蒸留ピリジン４０７ＩＱと一緒
に２００ｍＱのフラスコに入れた。次いで、溶液を減圧
下で濃縮乾固させ、更に４０ｘＱのピリジンを加えた。

混合物を素早く撹拌し、再び減圧濃縮した。次に、得ら
れた乾燥粉末をピリジン７５１１１σに再溶解し、周囲
温度で４日間放置し、その後、溶媒を減圧留去し、残留
物を高減圧下で２時間維持した。得られた固形物をクロ
ロホルム／メタノール（Ｉ／１）２５０ｘ（ｊに再溶解
し、０．ＩＮ塩酸約Ｌｏｏ叶を加えた。混合物を素早く
撹拌し、有機相を取り出した。水相をクロロホルム／メ
タノール（Ｉ／１）で更に２回洗浄し、合した有機相を
冷水で注意深く洗浄した。

次に、有機相を減圧濃縮し、粗生成物３．１７ｇを得、
クロロホルム中で調製した３／８ｃｍシリカゲルカラム
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラ
ムをクロロホルム／メタノール（９１２（ＣＨ，（ＣＨ
，）、７ＣＨ（ＱＣ，Ｈ，）ＣＨ，）”の（Ｍ＋１）４
を示した。

本発明の例示的化合物を、雌性マウスにおけるマウス性
腫瘍を使用して試験し、その抗新生物効果を調べた。こ
れらの試験では数種類の腫瘍系を使用し、化合物を多種
類の投与スケジュールで投与した。通常、全ての試験は
、雌性マウスに腫瘍を皮下接種することによって開始し
た。数日後、試験化合物の腹腔内投与を開始した。各処
置群は１０匹のマウスからなり、全ての試験に非処置対
照群を含ませた。処置期間が終了した時点で、対照群お
よび処置群のマウスの腫瘍を測定し、測定値からそれら
の総量を算出した。データは、非処置対照群マウスの腫
瘍に基づき、腫瘍の増殖の阻害百分率として報告する。

各処置群における毒性の徴候を示した動物数も報告する
。

試験例１ この試験における腫瘍はＭ−５卵巣癌であり接種の２日
後に１回投与として化合物を投与し；接種の１３日後に
腫瘍を測定した。

８／１）で溶離して不純物を除去し、クロロホルム／メ
タノール（７−６，５／１）で溶離し、純粋な生成物を
得た。生成物の収量は１．１５９であった。所望の生成
物の元素分析は以下の通りであった。

元素分析（Ｃ，４Ｈ７ｏＮＩＦ２０．、Ｐ、・２Ｈ２０
として）理論値：　Ｃ，５２，２７、Ｈ，８，２１：Ｎ
、　４．１５実測値：Ｃ，５１，６４；Ｈ，７，８０；
Ｎ、４．１３クロロホルム／メタノール／水／酢酸（２
５／１５　／　４．　／　２　）によるシリカゲルＴＬ
、ＣにおけるそのＲｆは０．６３であった。

実施例３２°−デオキシ−２，２−ジフルオロシチジン
、５″−（シハイドロジエンジホスフエート）、Ｐ’−
（２−エトキシエイフシル）エステルリン酸、モノ（２
−エトキシエイコシル）エステル１２７ｍｇおよび製造
例１の生成物２３５ｍｙを、乾燥ピリジン５ｙｎＱと一
緒に５０ｎＱ、フラスコに入れた。実施例２の方法に従
って所望の生成物９５＋。

を得、ＦＤマススペクトロスコピーによって分析したと
ころ、質１１２６４．（ヌクレオシド）および３供合惣
　　艮昼里　　　１宵　　　醜 実流側２　５０ｍ９／ｋｇ　　８７％　４／１０実施例
２　２５　　　　７２　　０／１０実施例３１００　　
　６４％　０／１０実施例３　５０　　　　５３　　０
／１０試験例２ 実施例２の化合物をＭ−５卵巣癌に対して試験した。接
種の５．１０および１３日後に３回の投与を行い、１５
日日目腫瘍を測定した。

反旬里　　　阻査　　　舵 ３０ｍ９７ｋｇ　９９％　２／１０ １５　　　　　９２　　　０／１０ ７．５　　　　６１　　　０／１０ ３．８　　　　５５　　　０／１０ １．８　　　　２２　　　０／１０ 試験例３ 実施例２の化合物を、接種後５白目から１４日日目で毎
日投与し、Ｍ−５卵巣癌に対して試験した。１５日日目
腫瘍を測定した。

艮旬里　　　　阻宵　　　　毒性 １０ｍｆｔ／に’ｉ　　　−−１０／　ｌ　Ｏ５１００
％　　　Ｏ／１０ ２．５　　　　　６９　　　　０／１０１．２　　　　
　５８　　　　０／１００．６　　　　　４２　　　　
０／ｌ０試験例４ 実施例２の化合物を、接種後１．５および９日目に投与
し、１００日目腫瘍を測定して、６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉
腫に対して試験した。

葉昼員　　　阻害　　　雌性 ３０ｍ９／に９９８％　　７／１゜ ＋５　　　　　６０　　　０／１０ ７．５　　　　４７　　　０／１０ ３．８　　　　３２　　　０／１０ １．８　　　　２１　　　０／ｌ０ 試験例５ 実施例２の化合物を、接種後３．８および１１１日目投
与し、１３３日目腫瘍を測定して、結腸癌２６に対して
試験した。

戊昼里　　　　朋　　　毒性 ３０所／に９　１００％　６／１０ １５　　　　　　６０　　　０／１０ ７．５　　　　　２２　　　０／１０ ３．８　　　　　　０　　　０／１０ １．８　　　　　　０　　　０／ｌ０ 試験例８ 実施例２の化合物を、接種後１．５および９日目に投与
し、１１１日目腫瘍を測定して、マジソン肺癌（Ｍａｄ
ｉｓｏｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）に対して試
験した。

煉ケ単　　　■　　　毒性 ３０ｖｒ９／ｋｇ　　７６％　４／１０１５　　　　　
６８　　　０／１０ ７．５　　　　３３　　　０／１０ ３．８　　　　１８　　　０／１０ １．８　　　　１２　　’　　Ｏ／１０試験例９ 実施例２の化合物を、接種後１．５および９日目に投与
し、１１１日目腫瘍を測定して、ルイス像ケ里　　　■
　　　観 ３０ｍｇ／に；ｔ　　　８９％　　８／１０１５　　　
　　　６６　　　０／１０ ７．５　　　　　２８　　　０／ｌ。

３．８　　　　　’２１　　　０／１０１．８　　　　
　　０　　　０／ｌ０ 試験例６ 実施例２の化合物を、接種後１．５および９日目に投与
し、１１１日目腫瘍を測定して、Ｘ−５５６３形質細胞
骨髄腫に対して試験した。

戊旬屡　　　　阻宵　　　雑 ３０７１ｇ／ｋｑ　　１００％　　９／１０１５　　　
　　　８４　　　１／１０ ７．５　　　　　６８　　　０／１０ ３．８　　　　　　２　　　０／１０ １．８　　　　　　０　　　０／ｌ０ 試験例７ 実施例２の化合物を、接種後１．５および９日目に投与
し、１１１日目腫瘍を測定して、Ｃ３Ｈ乳房腺癌に対し
て試験した。

肺癌（Ｌｅｗｉｓ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）に
対して試験した。

像蔓里　　　　■　　　換作 ３０　ｙｎｇ／ｋｇ４１％　　４／１０１５　　　　　
　　０　　　０／１０ ７．５　　　　　　０　　　０／１０ ３．８　　　　　　０　　　０／１０ １．８　　　　　　６　　　０／ｌ０ 本発明は、新生物の処置を必要とする哺乳動物に式（Ｔ
）の化合物の薬学的有効量を投与することからなる、哺
乳動物における感受性新生物の処置法を提供する。この
方法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内ま
たは経鼻経路を包含する、好ましくは経口、皮下、静脈
内または筋肉内である種々の経路によって本発明化合物
を哺乳動物に投与することからなる。

本明細書に定義されるパ薬学的有効量゛なる語句は、哺
乳動物に化学療法を与え得る式（Ｉ）の化合物の適切な
量を意味する。この活性化合物は広範な投与量範囲で有
効である。例えば、１日当たり投与量は通常、約５〜約
５００ｍｇ／ｌｎ２体表面の範囲内となろう。ヒト成人
の治療においては、約］Ｏ〜約５０Ｈ／ｙｎ’の範囲を
１回てまたは数回に分けて投与するのが好ましい。しか
しながら、実際に投与される化合物の量は、治療される
条件、投与される化合物の選択、選択された投与経路、
個々の患者の年令、体重および応答、および患者の症状
の重篤度を包含する関連する状況に照らし、医師によっ
て決定されるものであり、従って、」１記の投与量範囲
はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するもの
ではないということは理解されるであろう。

本明細書で定義される“感受性新生物゛°なる語句は、
式（Ｉ）の化合物によって処置され得る、哺乳動物にお
ける組織の病的な増殖を意味する。式（Ｉ）の化合物は
固形および非固形の両タイプの腫瘍に対して有効であり
、この化合物は化合物の細胞毒性のために、急速に分裂
している細胞の増殖の制御に有効である。これらの化合
物は広範スペクトルの活性を有し、従って、癌、腺癌、
白血病、黒色腫、肉腫、リンパ肉腫、および骨髄腫を包
含ル、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム、ア
ルギネート類、トラ力カント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息
香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に、潤滑剤、湿潤
剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤および着香剤
を含有させてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
周知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速にまたは徐々に放出するように製剤化することができ
る。

本発明の組成物は、各投与剤型か約５〜約５０Ｏｎ、よ
り通常は約２５〜約３００ｘｙの活性成分を含有するよ
うな単位投与剤型に製剤化されるのが好ましい。“′単
位投与剤型゛′なる語句は、各々の単位が、所望の治療
効果を生じるよう計算された予め決定された量の活性物
質並びに適当な医薬担体を含有している、ヒトの患者お
よびその他の哺乳動物のための均一な投与剤型として適
切な物する種々の腫瘍に有用である。

本発明方法の化合物は、医薬製剤として投与されるのが
好ましい。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物お
よびその薬学的担体を含有してなる、哺乳動物における
感受性新生物の処置に有用な医薬製剤を提供するもので
ある。

活性成分を製剤中、約１重量％から約９０重量％の範囲
で含有させる。活性成分を通常、担体と混合するか、担
体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙またはそ
の他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希釈剤と
してはたらく時、それは、活性成分のための賦型剤、補
薬または媒体として役立つ固形、半固形または液状物質
であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、火剤
、粉剤、ロセンシ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤
、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、ゼラチン軟および
硬カプセル剤、層剤、滅菌注射用溶液および滅菌封入粉
剤の形態であってよい。

好適な担体の例には、ラクトース、デキストロース、シ
ュクロース、ソルビト−ル、マンニド−理的に独立した
単位を意味する。

以下の製剤例は、本発明方法に包含される化合物を使用
する具体的な医薬製剤を示す。これらの製剤は、活性化
合物として式（Ｉ）のいずれの化合物を使用してもよい
。これらの製剤例は単なる例示であって、いかなる意味
においても本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
・ 量（ｍ９／カプセル） 実施例２の化合物　　　　　　　　　２５０乾燥デンプ
ン　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　１０上の成分を混合し、４６０　ｍｇ
含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。

製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する：量（ＩＮ９／錠
） 実施例３の化合物　　　　　　　　　２５０微結晶セル
ロース　　　　　　　　　４００二酸化ケイ素（フユー
ムド）　　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　　５成分を混合し、圧縮して各々６６５即
の錠剤を製造する。

製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量％ 第１表の化合物４　　　　　　　　　　０．２５エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラン
ト２２　　　　　　　　　　７０．００（クロロジフル
オロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０°Ｃに冷却して充填装
置に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
量のプロペラントで希釈する。

次に、バルブ装置を容器に取り付ける。

製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０Ｒ９を含有する錠１５０
π９の錠剤を得る。

製剤例５ 以下の様にして、薬物８０ｍｇを含有するカプセル剤を
製造する： 第１表の化合物１２　　　　　　　　８０即デンプン　
　　　　　　　　　　　　　　５９゜微結晶セルロース
　　　　　　　　　　５９ｔ９ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　２所活性成分、セルロース、デンプン
およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５
メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、２００ｕ含有量でゼラ
チン硬カプセルに充填する。

製剤例６ 以下の様にして、薬物２２５ｍｇを含有する層剤を製造
する： 第１表の化合物１４．　　　　　　、　　２２５所飽和
脂肪酸グリセリドを加えて２ｇとする。

本発明のヌクレオシドをＮｏ、６０メツシュＵＳ、ふる
いに通し、必要最低限の熱を使用して予め融解しておい
た飽和脂肪酸グリセリドに懸濁す剤を製造する： 第１表の化合物７　　　　　　　　６０荒９デンプン　
　　　　　　　　　　　　　４５゜微結晶セルロース　
　　　　　　　　３５ｍｇポリビニルピロリドン　　　
　　　　　４１１ｇ（Ｉ０％水溶液として） カルボキシメチルデンプン ナトリウム　　　　　　　　　　　　　４　、５ｍ９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　０．５゜タルク　
　　　　　　　　　　　　　　　１ａｇ本発明のジフル
オロヌクレオシド、デンプンおよびセルロースをＮｏ、
４５メツシュＵ、Ｓ　ふるいに通し、十分混合する。得
られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次
にＮｏ、１４メツシュＵ、Ｓ　ふるいに通す。得られた
顆粒を５０６０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１．８メソシュＩ
Ｊ、Ｓ、ふるいに通ず。次いで、予めＮｏ、６０メツシ
ュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮してる。次
いて、この混合物を公称２ｇ容量の層剤型に注ぎ、放冷
する。

製剤例７ 以下の様にして、用量５順当たり薬物５０ｍｇを含有す
る懸濁剤を製造する・ 第１表の化合物１６　　　　　　　５０次９カルボキシ
メチルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　　　５０１ｇシロッ
プ　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍ＋！安息香
酸溶液　　　　　　　　　　　０．１０好香料　　　　
　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　　　　
　　　　　　　適量精製水を加えて５酎とする。

薬物をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、、ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料
および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える
。次いで十分量の水を加えて必要容量とする。

製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造する第１表の化合物
１９　　　　　　　　　１００７１９等張性食塩水　　
　　　　　　　　　１０１００Ｏ上の成分の溶液を、感
受性新生物の処置を必要とする哺乳動物に、ｆＱ１分の
速度で静脈内投与する。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニ 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは式： （Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれかで示される塩基であり； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、ブロモ、フル
   オロ、クロロまたはヨードであり； Ｒ＾２はヒドロキシまたはアミノであり； Ｒ＾３は水素、ブロモ、クロロまたはヨードであり；Ｘ
   は水素、アミノ、ヒドロキシ、ブロモ、フルオロまたは
   クロロであり； Ｒ＾４はＣ＿１＿−Ｃ＿３アルキルまたはＲ＾６であり
   ；Ｒ＾６はＣＯ−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３であり；ｍは
   １２から１８の整数であり； Ｒ＾５は（ＣＨ＿２）ｎＣＨ＿３またはＲ＾７であり；
   Ｒ＾７はＯ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３であり；ｎ
   は１４から２０の整数である。 ただし、Ｒ＾５が（ＣＨ＿２）ｎＣＨ＿３である時、Ｒ
   ＾４はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり、Ｒ＾５がＲ＾７
   である時、Ｒ＾４はＲ＾６である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ２、請求項１に記載の化合物を活性成分とし、薬学的に
   許容し得る担体をともに含有してなる医薬製剤。 ３、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒは請求項１と同意義である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。